INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLGICAS

QUMICO FARMACUTICO INDUSTRIAL

Alvarado O. Jesus, Lpez H. Alexa I. y Vzquez M. Yazmn M.

METFORMINA

Historia

La metformina es un medicamento que se ocupa, principalmente, enel tratamiento de personas con diabetes.La metformina (di-metil biguanida) se extraj de la Galega officinalis en 1922. Esta hierba se ha utilizado durante siglos para tratar muchos problemas de salud incluida la poliuria. La metformina mostr en los primeros estudios disminuir la glucemia con menos efectos adversos gastrointestinales que las sulfonilureas. Pero su aparicin coincidi en el tiempo con la aparicin del tratamiento con insulina inyectada, y el inters mdico por los comprimidos que disminuan la glucemia disminuy. En un ensayo clnico de 1957 la metformina demostr, de nuevo, disminuir la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y mantener glucemias normales en pacientes sin diabetes. Las molestias intestinales que provocaba se minimizaban mediante su introduccin con un incremento progresivo de la dosis. En ese mismo ao, 1957, un grupo americano publica similares resultados con un medicamento llamado fenformina.A partir de 1959 se publican casos de acidosis lctica y muertes asociadas a la toma de fenformina, que lleva a su retirada del mercado en Estados Unidos. El comit de evaluacin de medicamentos australiano restringe el uso de fenformina y tambin de metformina, a pesar de que la farmacocintica de los dos medicamentos era distinta. Fenformina se metaboliza en el hgado y la metformina se excreta por el rin, y la asociacin de metformina con acidosis lctica y muertes slo aparece en caso de sobredosis o en pacientes con insuficiencia renal grave.Los endocrinos de Francia y Escocia, que llevaban utilizando metformina desde los estudios favorables de 1957, continuaron prescribindola. En estudios en los que se comparaba metformina con clorpropamida encontraron que el control de la glucemia era similar pero que los pacientes con metformina tenan menos hipoglucemias y adems perdan peso. El suministro del frmaco vena de un modesto laboratorio farmacutico francs que continu producindola.Tuvieron que pasar casi 20 aos, hasta 1995, para que los beneficios de la metformina fueran redescubiertos en Estados Unidos y las restricciones de su uso en Australia fueran suspendidas. Entre los siguientes estudios con metformina el ms influyente fue UK Prospectif Diabetes Study. Es un ensayo clnico aleatorio multicntrico con 3,867 pacientes seguidos durante 10 aos que concluye que, con independencia del control de la glucemia, la metformina reduce el riesgo de infarto de miocardio y de mortalidad por todas las causas. As, a partir de 2012, en las guas americanas y europeas de diabetes la metformina se convierte en el tratamiento de primera eleccin para pacientes obesos y con diabetes tipo 2 La historia del uso mdico de la metformina no ha terminado todava, ya que los nefrlogos creen que la metformina est infrautilizada en la enfermedad renal. Incluso est en estudio su posible utilidad en el tratamiento del cncer.

Farmacodinamia

A pesar del tiempo que tiene este frmaco de estar en el mercado, su mecanismo de accin est del todo aclarado. Lo que se conoce y se ha demostrado, son los siguientes aspectos: Es 10 veces menos productora de acidosis lctica que sus anlogos. No estimula la secrecin de insulina; por ello se le considera un anti-hiperglucmico. Disminuye la absorcin de glucosa a nivel intestinal. Disminuye la produccin heptica de glucosa. Aumenta la captacin y utilizacin de la glucosa por el tejido msculo-esqueltico y adiposo. Potencializa la insulina endgena, lo que con lleva a aumentar la sntesis de glucgeno en el tejido msculo-esqueltico, sin modificar la sntesis de glucgeno heptico. Aumenta la oxidacin de glucosa en el tejido msculo-esqueltico. Aumenta la afinidad de la insulina por su receptor. Reduce glucemia en ayuno. Disminuye la hiperinsulemia y mejora la resistencia a la insulina. Disminuye la oxidacin de los cidos grasos, colesterol total, LDL y triglicridos. No provocan aumento de peso corporal, si favorece su reduccin y una vez logrado lo mantiene en ese peso. Aumenta la actividad fibrinoltica por disminucin del activador plasmingeno inhibidor 1 (PAL-1) y disminuye la adhesividad plaquetaria. Mejora la funcin endotelial. til en la prevencin o retardo para el desarrollo de la diabetes tipo 2.

Los niveles teraputicos despus en la ingestin de alimentos son de 1 a 2 mcg/mL, las concentraciones plasmticas en estado estacionario se alcanzan entre 24 y 48 horas y se mantienen en alrededor de 1mcg/mL .Los niveles plasmticos mximos no exceden los 5 mcg/mL an a dosis mximas de 3000 mg.La evidencia actual indica que la metformina baja la glucosa sangunea elevada mediante los mecanismos siguientes: Disminuye la velocidad de produccin de glucosa heptica. Disminuye la gluconeognesis. Disminuye la glucogenlis. Incrementa la afinidad de la insulina a sus receptores. Potencializa la accin de insulina a nivel celular.La baja de glucosa sangunea con metformina, solo se observa en personas diabticas y con resistencia a la insulina, no tiene efecto alguno sobre las personas sanas, salvo aqullas sometidas a ayuno prolongado.

Farmacocintica

La metformina se adsorbe en el intestino delgado. Esta disminuye con mayores dosis del frmaco y a administracin conjunta con alimentos reduce o retrasa ligeramente la adsorcin. Tiene una biodisponibilidad del 50-60% con un comprimido de 500 mg tomado en ayunas. Las concentraciones plasmticas mximas (1-2 g/ml) se alcanzan una o dos horas despus de una dosis oral de 500-1000 mg. No se une a las protenas plasmticas y tiene una semivida plasmtica de 1.5 a 5 horas.Es importante destacar que no se metaboliza en el hgado y se elimina con rapidez por el rin (90% en un plazo de 12 horas). Por lo tanto, no se acumula en el organismo y es improbable que aparezcan de una funcin renal normal.El tratamiento con metformina debe iniciarse con dosis medias, preferiblemente con alimentos, incrementando la dosis del frmaco progresivamente hasta conseguir el objetivo teraputico despus de una o dos semanas, para minimizar los efectos gastrointestinales adversos.Segn los diferentes estudios realizados, los efectos mximos de la metformina se consiguen con dosis de 1.750-2000 mg al da, repartidos dos o tres veces a da.

Reacciones adversas o secundarias

Los efectos secundarios ms frecuentes de la metformina se producen a nivel gastrointestinal, pudiendo ocasionar, sobre todo, al inicio del tratamiento, diarrea, nuseas y dolor abdominal de tipo clico, apareciendo en el 25-30% de los pacientes. Este riesgo era mayor con a fenformina, siendo muy remoto con la metformina siempre que no se utilicen en pacientes en los que exista contraindicacin.

Suelen ser moderados o transitorios y minimizarse si se empieza con bajas dosis y se toma en conjunto con las comidas. Aunque los efectos secundarios gastrointestinales de la metformina desaparecen en gran medida con el tiempo, existe un porcentaje de pacientes en los que no se logra conseguir una dosis teraputica de metformina (5-10%).Otros efectos secundarios son la cefalea y la anorexia o prdida de apetito. Raramente producen hipoglucemia y eritema por hipersensibilidad. A largo plazo se ha asociado con una disminucin en la absorcin intestinal de la vitamina B12 y cido flico, aunque raramente ha ocasionado anemia megaoblstica y si aparece, suele revertirse con suplementos de vitamina B12. El principal riesgo de la metformina y por lo tanto, su efecto secundario ms grave es a posibilidad de que produzca una acidosis lctica que puede llegar a ser mortal (mortalidad que asciende al 50%). La acidosis lctica ocurre en 3 por cada 100,000 pacientes/ ao.El uso de metformina est contraindicado en presencia de insuficiencia renal (creatinina srica en mujeres inferior a 1.4mg/dl y en varones inferior a 1.5 mg/dl), insuficiencia respiratoria o cardiaca crnica y hepticas, as como embarazo, lactancia y alcoholismo.Tambin est contraindicado su uso en caso de infecciones graves y en general, aquellas situaciones que favorezcan una mala perfusin tisular. Por este motivo deben suspenderse antes de la ciruga.

Presentaciones del productoLa metformina viene en presentaciones de 500, 850 y 1.000 mg Se administra a una dosis de 500 mg hasta un mximo de 2,55 g diarios, con la menor dosis inicial recomendada.Una terapia tpica sera comenzar con un nico comprimido de 500 mg dada con eldesayunopor varios das. Si se tolera sin molestias gastrointestinales y la hiperglicemia persiste, se suele aadir un segundo comprimido de 500 mg con la comida de lacena. Si resulta necesaria aumentar la dosis despus de 1 semana, se pueden agregar otros 500 mg a ser tomada al medioda.Tambin se puede indicar el comprimido con la concentracin de 850 mg dos veces al da o incluso tres veces al da (la dosis mxima recomendada) de ser necesario. La dosis debe ser siempre dividida, ya que la ingestin de ms de 1.000 mg en cualquier momento por lo general provoca importantes efectos secundarios gastrointestinales.Forma farmacutica y formulacin:Tabletas. Cada tableta contiene: clorhidrato de metformina 500 mg y 850 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

GenricosLa metformina se puede encontrar en el mercado mundial tanto como diferentes formulaciones genricas, como en distribucin bajo los nombres farmacuticos: Glafornil, Efficib o Janumet y en otros pases:1. Argentina: Diabesil AP, Metformin Temis, DBI, Glucophage, etc.2. Bolivia: Metiogen3. Chile: Glafornil, Glucophage, Oxemet, Hipoglucin4. Colombia: Dimefor, Biguax, Diglufor, Winthrop5. Espaa: Diabex, Diaformin, Fortamet, Glucophage, Glumetza, Meglucon, Riomet, Dianben6. Estados Unidos: Glucophage, Glucophage XR, Glumetza, Fortamet, Riomet7. Mxico: Fortamet, Glucophage, Riomet, Dimefor, Akspri8. Venezuela: Glucofage, Glafornil, Glucaminol, Diaformina9. Repblica Dominicana: Diaformin, Glisulin, Glisulin XR

Produccin y/o elaboracinDe acuerdo con el procedimiento descrito en 1975 Aron patentes farmacuticas y Fabricacin Enciclopedia, cantidades equimolares de dimetilamina y 2 cianoguanidina-se disuelven en tolueno con refrigeracin para preparar una solucin concentrada, y la cantidad equimolar de cloruro de hidrgeno se aade lentamente. La mezcla comience a hervir por su cuenta, y despus del enfriamiento, el clorhidrato de metformina precipitados con 96% de rendimiento.

4CLORURO DE HIDROGENO

1MEZCLADORREFRIGERACIONDIMETILAMINA

MEZCLADOR

2CIANOGUANIDINA

3

TOLUENO

AGUA Y RESIDUOSSECADOR

5

CRISTALESPRODUCTO

6

MEZCLADODefinicinEl mezclado es una operacin unitaria de ingeniera qumica que consiste en integrar, reunir, incorporar, juntar, combinar dos o ms sustancias con el fin de obtener un producto o subproducto. Tambin se puede definir como la operacin unitaria que permite producir una distribucin al azar de partculas dentro de un sistema. En el caso de la industria farmacutica el objetivo es asegurar una distribucin homognea de los componentes de un medicamento, lo que impactar en la seguridad y efectividad teraputica del medicamento.La eficiencia del proceso de mezclado depende de la velocidad de mezclado, la seleccin del mezclador, tiempo de mezclado. La seleccin del tipo de mezclador depende del tipo de material a mezclar (caractersticas como tamao de partcula, forma, rea superficial y densidad de las partculas de un polvo o granulado son factores que deben considerarse) y del tamao del lote a producir.FundamentoTipos de mezcla

Mezclas positivas Gases o lquidos miscibles Forman espontnea e irreversiblemente una mezcla perfecta, por difusin No es necesario aplicar energa si el tiempo es ilimitado Mezclas negativas Los componentes tienden a separarse ms o menos rpidamente (suspensiones, emulsiones).

Mezclas neutras No se mezclan espontneamente No tienden a separarse espontneamente (Ej.: la mayora de las mezclas de polvos).

Mecanismos de mezclado

1. Movimiento conectivoImplica un movimiento de masas relativamente grandes de polvo. Este movimiento puede consistir en la inversin del lecho de polvo completo, en caso de mezcladores de volteo o bien puede producirse por arrastre mediante una hlice, mediante un tornillo sin -fin, etc.

2. Mezclado por difusinSe debe al movimiento aleatorio individual de las partculas.

3. Mezclado por cizallaPlanos de deslizamiento en la masa de polvo en el interior del mezclador.

Mecanismos de segregacin

1. Mezclas aleatoriasCuando las partculas de una mezcla de polvos sufren un movimiento diferencial, los distintos componentes tienden a agruparse, producindose el fenmeno de segregacin o desmezclado.

2. Mezclas ordenadas Las mezclas ordenadas (un componente adsorbido al otro, al que se llama portador), suelen ser estables, pero puede ocurrir segregacin por varias causas: Portador de diferente tamao desplazamiento por competicin y saturacin.Poco probable en la prctica

3. Mezcla aleatoriaLa probabilidad de encontrar un componente es la misma en cualquier punto del sistema e igual a la proporcin del componente en la mezcla.

Factores que intervienen en el proceso

Tamao de las partculasA menor tamao de las partculas, las fuerzas de cohesin aumentan.

Forma y rugosidad de las partculas La principal influencia de la forma y rugosidad de las partculas en el proceso de mezcla se refiere a su capacidad para transmitir la energa cintica recibida de los rganos del mezclador o de otras partculasParmetros: Esfericidad, dimensin fractal

Densidad de las sustanciasSi los componentes de la mezcla poseen una densidad diferente, por accin de la gravedad se producir una movilidad diferencial de las partculas que puede provocar la segregacin de los componentes de la mezcla. La diferencia de densidad de los componentes disminuye la estabilidad de las mezclas.

Proporcin de los componentes de la mezclaLa homogeneidad en el mezclado es tanto ms difcil de conseguir cuanto ms diferentes son las cantidades de cada componente. En la industria farmacutica ocurre con frecuencia que el componente ms importante (el frmaco) es el que se encuentra en menor proporcin, lo cual agrava el problema, ya que es precisamente la concentracin de este componente la ms difcil de homogeneizar.

Otra posibilidad consiste en mezclar el frmaco en primer lugar con el excipiente con el que guarde mayor afinidad y, a continuacin, aadirlos al resto de los componentes.

Formacin de cargas elctricasSi aparecen, se dificulta la obtencin de una mezcla homognea debido a la tendencia de las partculas a agruparse. Este fenmeno puede paliarse:1. Usando tenso activos, que hacen que las superficies de las partculas se hagan ms conductoras, facilitando la anulacin de las cargas formadas. 2. Aumentando el contenido en humedad de la mezcla.

Tiempo de mezcla De este parmetro depende la homogeneidad de la mezcla. La homogeneidad no aumenta indefinidamente con el tiempo, sino que existe un tiempo de mezclado ptimo. Esto se debe a durante el proceso de mezcla compiten mecanismos de mezclado y desmezclado o segregacin de los componentes Deben ensayarse diferentes tiempos de mezclado y realizarse pruebas de homogeneidad con cada una de las mezclas as obtenidas. De este modo se calcula el tiempo ptimo de mezcla.ClasificacinDependiendo del estado de agregacin, la tcnica de mezclado se clasifica principalmente en: La mezcla de lquidos La mezcla de sustancias lquidas y slidas La mezcla de slidos La mezcla de gases y lquidos (aireacin)De acuerdo a los procesos de produccin: Mezclado en operacin por lotes Mezclado en proceso de recirculacin Mezclado en proceso continuo

TIPOS DE MEZCLADORES1. Mezcladores mvilesSe basan en el mecanismo de volcamiento del material causado por la rotacin del recipiente y fuerza de la gravedad. Para un buen mezclado en estos equipos, los polvos deben ser de dimensiones similares y de flujo fcil. La geometra asimtrica del equipo produce un movimiento lateral independiente de la accin de volcamiento caracterstico. El proceso de mezclado mejora mucho ms si a los equipos se les adaptan ejes que giran en direccin opuesta al volcamiento. Si su velocidad de rotacin es lenta, no se produce el movimiento de cascada o volcamiento en forma intensiva; por el contrario, si es muy rpida, la fuerza centrfuga mantendr los polvos en los extremos de la carcasa evitando el mezclado. La velocidad ptima depender del tamao y forma del mezclador y del tipo de material a mezclar (generalmente oscila entre30 y 100 rpm). Estos equipos nunca se deben llenar con ms del 50% de su capacidad nominal.1.1 Mezcladores cilndricos o de tambor:Consiste de una carcasa cilndrica que se puede rotar a lo largo de su eje para producir flujo cruzado del material. Si se le adicionan obstculos laterales, se incrementa el flujo cruzado y se mejora la accin mezcladora aunque dificulta su limpieza. Segn su forma los mezcladores se clasifican en:Figura 1.Mezclador de tambor.1.2 Mezcladores cbicos:El principio de cada y rebote del material es igual al del mezclador de tambor. Como estos modelos producen poca eficiencia en el mezclado, se puede aumentar est inclinando el eje de rotacin de stos modelos.

Figura 2.Mezclador cnico.1.3 Mezcladores de doble cono:Durante la rotacin el polvo se entremezcla entre cada uno de los extremos del equipo. Sus ventajas son que se puede cargar y descargar por ambos lados, adems de ser de fcil limpieza, de tener tiempos de mezclado cortos y de producir un buen flujo cruzado. Figura 3.Mezclador de doble cono.

1.4 Mezcladores en V de Calzoncillo o de Pantaln:Consiste de dos cilindros unidos en sus extremos con una angulacin que oscila entre 45 y 90. El principal mecanismo de mezclado que produce es por convencin, pero posee unas placas en el eje de rotacin que producen deslizamientos entre los planos. Este mezclador se recomienda para polvos de baja cohesividad. La rotacin del equipo ocurre en un solo plano y su accin cambia la orientacin del polvo en 90 o 45 dependiendo del modelo. El eje central intensifica la accin del mezclado, pero dificulta la limpieza del equipo. Este equipo produce un mezclado suave y por esta razn se utiliza para la adicin de aglutinantes, permitiendo la adicin uniforme del lubricante a los grnulos en un corto periodo de tiempo sin erosionarlos. Como estos equipos son hermticos, pueden producir vaco y secado adems de no contaminar ni de empolvar. Adems, poseen altas capacidades, bajo consumo de energa, son de fcil mantenimiento, son de fcil operacin y se pueden cargan con el pice invertido. Este equipo es el ms preciso de los mezcladores de carcasa mvil.Figura 4.Mezclador en v2. Mezcladores de carcasa estacionariaSon equipos donde a carcasa permanece esttica, en cuyo interior poseen una serie de elementos que ejecutan el mezclado como aire a chorro, cuchillas, tornillos o paletas; algunos de stos producen un flujo en forma de vrtex o turbulento. En general, estos equipos proporcionan un mezclado eficiente sin reduccin del tamao de partcula o generacin de calor. Estos equipos son tiles en mezclar slidos que se han humedecido (que estn en forma plstica o pastosa) y adems necesitan menos mantenimiento que los de carcasa mvil. Estos equipos son capaces de procesar desde 100 a 500 lb./h.2.1 Mezcladores de Cintas:Consiste de un tambor horizontal con un eje axial de soporte y un agitador de cintas, o en algunos casos dos ejes paralelos, tambin existen modelos con ejes en forma de espiral, paletas y de tornillo helicoidal. La rotacin alrededor del eje de una sola cinta produce un movimiento radial alrededor de la parte interna del mezclador, al mismo tiempo otra cinta curvada produce un movimiento axial alrededor de la parte interna del mezclador. En otras palabras, la cinta externa hace que el polvo se mueva a lo largo del tambor y la cinta opuesta interna hace que al mismo tiempo el polvo se mueva en direccin opuesta. Estos movimientos evitan que los polvos se acumulen en uno de los extremos. El principal mecanismo de mezclado es el de planos de las diferentes partculas rompiendo los aglomerados. Estos mezcladores son de velocidades bajas, de pequea carga y bajo consumo de energa. Entre sus desventajas esta su difcil limpieza, la abrasin y rompimiento de partculas debida al roce de las cintas y la carcasa.

Figura 5. Mezclador de cintas

2.2. Mezcladores de Tornillo vertical:Consiste de una carcasa cnica con un tornillo sin fin interno que transporta el material hacia arriba y luego el movimiento de cascada y gravitacional lo regresa hasta el fondo. El tornillo puede estar en uno de los lados interiores rotando y orbitando simultneamente dentro del cono. Como el mezclado es rpido, consume poca energa. Algunos modelos pueden llevar hasta dos tornillos simultneamente. Este mezclador puede producir algo de abrasin por la cada libre a la que se somete los grnulos y por el choque de stos contra las paredes del equipo.Figura 6.Mezclador de tornillo vertical

2.3 Mezcladores de Paletas:Consiste de un recipiente cilndrico vertical donde el material se mezcla por accin de palas o paletas unidas a un eje rotatorio central. El flujo de los polvos se produce en tres dimensiones ocurriendo un movimiento radial y axial simultneo.

Figura 7.Mezclador de paletas2.4 Mezcladores de Palas planetario:Su forma es similar al mezclador de paletas, se utiliza para el mezclado de slidos antes de introducir algn lquido (proceso de granulacin). Posee un eje vertical con paletas que rotan en una configuracin planetaria proporcionando una doble accin mezcladora. Estos equipos son muy eficientes, y tienen muchas aplicaciones para el mezclado de polvos, semislidos y lquidos.Figura 8. Mezclador palas planetario.

2.5 Mezcladores Sigma:Consiste de un cilindro vertical donde el mezclado ocurre por unas cuchillas pequeas propulsoras localizadas en su fondo. Es muy eficiente en romper los aglomerados pero su gran desventaja es que produce calentamiento del material y por lo tanto consume mucha energa. Estos mezcladores se utilizan para incorporar slidos en lquidos.

Figura 9.Mezclador Sigma

2.6 Mezcladores de Barra z:Consiste de un recipiente cilndrico horizontal con dos ejes paralelos (cuchillas espirales) que rotan en direcciones opuestas y que producen un movimiento tangencial de choque. Son muy efectivos en la distribucin de fluidos en la masa del polvo. Se aplica en el mezclado de masas pegajosas, duras y densas (gomas), granulados (CaCO3), adhesivos dentales y polmeros. Entre sus desventajas se encuentran: dificultad en el vaciado a pesar de ser el equipo inclinable, su susceptibilidad a la contaminacin, su lentitud, su alto consumo de energa, y su difcil limpieza.Figura 10.Mezclador barras z2.7 Mezcladores de Lecho fluidizado: Se basa en la accin de un chorro de aire a altas velocidades que expulsan el material a travs de una cmara donde todas las partculas se entremezclan en un flujo turbulento. Entre las condiciones del material para cargar el equipo esta que los polvos no deben ser cohesivos y la diferencia entre densidades debe ser mnima para evitar la segregacin. Si los polvos son cohesivos se formarn aglomerados. Existen algunos modelos que pueden realizar las funciones de secado y granulacin del material.Figura 11.Mezclador de lecho fluidizado.

2.8. Mezcladores de alta Intensidad:Son equipos similares a los mezcladores Sigma que combinan las operaciones de mezclado y granulacin. El material se homogeniza por el mecanismo de fallas y compactacin ejercida por el expulsor (cuchillas) que operan entre 100- 300rpm. Estos equipos son muy eficientes ya que en pocos minutos se logra el mezclado, adems, son de fcil descarga, limpieza y estn protegidos contra riesgos de explosin.

Figura 12.Mezclador de alta intensidad

Proceso y Equipo utilizado en la industria.

Las tabletas de metformina fueron elaboradas en el Laboratorio de Formas Terminadas, perteneciente al Centro de Investigacin y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM), La Habana, Cuba, e identificadas con el nmero de lote 17. Para la elaboracin de los ncleos se emple la va de granulacin hmeda, y excipientes de uso comn en la industria farmacutica; el recubrimiento de los ncleos se realiz en un bombo tipo Pellegrini (Italia) sin perforacin y como agente filmgeno un polmero de hidroxipropilmetilcelulosa.

La sustancia de referencia qumica de clorhidrato de metformina utilizada fue suministrada por el Departamento de Patrones del Laboratorio de Aseguramiento de la Calidad del CIDEM, de procedencia India y como fabricante BDR PHARMACEUTICAL. Todos los reactivos respondan a la calidad analtica requerida para el estudio, segn BP 2007.Las condiciones del ensayo de disolucin utilizadas fueron las reportadas en la BPAparato: cesta, 100 rev/minMedio: solucin de fosfato de potasio monobsico a pH 6,8; 900 mLTiempo: 30 min

El equipo utilizado en el estudio fue un disolutor Erweka DT 6 RE de 6 plazas (Alemania).Para el anlisis se disolvi en solucin de fosfato de potasio monobsico a pH 6,8, una cantidad exacta de la sustancia de referencia qumica de clorhidrato de metformina, de modo que se obtuviera una concentracin de 5,5 g/mL.

Para el anlisis de las tabletas un vez que se alcanz una temperatura de 37C se adicion una tableta en cada uno de los vasos del disolutor. Trascurridos los 30 min de duracin del ensayo, se tom y filtr una alcuota de 10 mL. Posteriormente, se realizaron las diluciones necesarias con el objetivo de obtener una concentracin similar a la sustancia de referencia qumica.

La validacin del ensayo de disolucin de las tabletas de metformina 500 mg, se realiz teniendo en cuenta que el mtodo reportado en la BP 2007. Los parmetros evaluados fueron los siguientes: influencia del filtrado, especificidad, linealidad, precisin.

LinealidadPara el estudio de la linealidad de la respuesta del detector se prepar una curva de calibracin con 5 soluciones patrn de metformina en un intervalo de concentraciones de 3,0 a 7,0 g/mL, que representaron el 60, 80, 100, 120 y 140 %, de la cantidad declarada en la formulacin. Debi cumplirse que el coeficiente de correlacin (r) fuera mayor o igual que 0,9990; el coeficiente de variacin de los factores de respuesta (CVf5 %);en la prueba de significacin del intercepto, mediante la prueba de la t de Student, la t calculada (t cal) debi ser menor que la t tabulada.

PrecisinLa precisin del ensayo de disolucin se estudi mediante 6 ensayos de disolucin en los que se evaluaron las tabletas en dos das diferentes. Debi cumplirse para un mtodo lineal que los valores de t cal de cada muestra fueran menores que el valor de t tab, para g. l.: 5; p < 0,05.9Todos los anlisis estadsticos fueron procesados mediante el Programa STATGRAPHICS Plus versin 5.1, abril 2002.

Equipo de mezclado recomendado para el proceso.Al tomar en cuenta los reactivos de los que se va a partir: dimetilamina y cianoguanidina, se sabe que se encuentran en estado de agregacin lquido y slido respectivamente; por lo tanto se debe usar un mezclador para una mezcla de sustancias lquidas y slidas. Y con respecto a su clasificacin por el proceso de produccin: sera ms conveniente utilizar un mezclado en operacin por lotes. Ya que, al ser un producto farmacutico es necesario realizar un control de calidad continuo.Por sus caractersticas, el mezclador recomendado para este proceso sera un mezclador de carcasa estacionaria del tipo sigma debido a que estos mezcladores se utilizan para incorporar slidos en lquidos. *Cabe resaltar que sta solo es una propuesta del alumno, de acuerdo a los conocimientos previos adquiridos en la asignatura Temas Selectos de Operaciones Unitarias.Referencias bibliogrficas1. Escobar Jimnez Fernando [et, al.]. La diabetes mellitus en la prctica clnica. Buenos Aires: Madrid. Medica panamericana. 2009. Pgs.150 y 151.2. Coulson J.M. [et.al.]. Ingeniera qumica. Operaciones bsicas, tomo II. Editorial Revert, S.A. Espaa. 1981. Pgs. 25-33.3. Costa Lpez J. [et.al.]. Curso de Ingeniera qumica. Introduccin a los procesos, operaciones unitarias y fenmenos de transporte. Editorial Revert, S.A. Espaa. 1991. Pgs. 83-854. http://www.elea.com/files/prospectos/ae423ac50fae3701f9131e2ca0cc34e7.pdf5. http://www.espatentes.com/pdf/2202374_t3.pdf