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METABOLISMO DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

SEMESTRE ACADEMICO: 2015-I (V CICLO)

DOCENTES: DR. COAGUILA.

DRA. CAVERO. INTEGRANTES DEL GRUPO: Alarcn Vega Nilger

Prez Arteaga Ever

Romn Velsquez Hernn

Silva Fonseca Frank

Tineo Medina Janella

FECHA DE PRESENTACION: Chiclayo 17 de mayo de 2015PIMENTEL 2014I. INTRODUCCION

Entre las biomolculas ms importantes, por su papel en el almacenamiento y transmisin de la informacin gentica, se encuentran los cidos nucleicos, los que se definen como macromolculas formadas por polmeros lineales de nucletidos.De acuerdo a la composicin qumica, los cidos nucleicos se clasifican en cidos Desoxirribonucleicos (ADN) que se encuentran residiendo en el ncleo celular y algunos organelas, y en cidos Ribonucleicos (ARN) que actan en el citoplasma.

Sabemos que los cidos nucleicos constituyen el depsito de informacin de todas las secuencias de aminocidos, de todas las protenas de la clula.

Existe una correlacin entre ambas secuencias, lo que se expresa diciendo que cidos nucleicos y protenas son colineares; la descripcin de esta correlacin es lo que llamamos Cdigo Gentico.

Los cidos nucleicos, as como las protenas e hidratos de carbono constituyen gran parte de la materia viva (biomolculas). En particular, los cidos nucleicos son los componentes ms fundamentales e importantes de la clula viva.

El metabolismo es el conjunto de reacciones bioqumicas y procesos fsico qumicos que ocurren en una clula y en el organismo.

Estos procesos son la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas actividades de las clulas: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a estmulos, etc.

Los cidos nucleicos son hidrolizados por enzimas nucleasas, liberndose los nucletidos que los constituyen. Posteriormente, otras enzimas rompen los nucletidos en sus componentes (pentosa, fosfato y base nitrogenada).

Las pentosas (ribosa o desoxirribosa) siguen en su degradacin la va de los glcidos. El cido fosfrico se excreta en parte como in fosfato, a travs de la orina y en parte se utiliza para la sntesis de ATP.

Por otro lado, las bases nitrogenadas se degradan para dar productos que son excretados. Las bases pricas (A y G) originan cido rico, que se elimina por la orina. Las bases pirimidnicas (C, T y U) se degradan liberando amoniaco o urea.

A continuacin en el presente seminario, se tratar acerca del metabolismo de los cidos nucleicos y su rol en el organismo.

II. OBJETIVOS Definir en qu consisten los cidos nucleicos.

Enumerar los elementos que forman parte de un nucletido.

Explicar cmo se realiza el metabolismo de los cidos nucleicos, segn las bases pricas o pirimdicas.

III. ACIDOS NUCLEICOS

DEFINICION

Los cidos Nucleicos son compuestos formados por C, H, O, N y P, formados por cido fosfrico, una pentosa (ribosa o desoxirribosa) y una base nitrogenada (adenina, guanina, citosina, timina y uracilo).

PENTOSA + BASE = NUCLESIDO

NUCLESIDO + ACIDO. FOSFRICO = NUCLETIDO

Los cidos nucleicos son polmeros de los nucletidos, que se unen entre s a travs del radical fosfato situado en el C 5' de un nucletido y el radical hidroxilo (OH) del carbono 3' del otro nucletido. La unin se realiza mediante enlaces fosfodister.

Existen dos tipos: ADN y ARN.

Al analizar el producto de la hidrlisis total de un nucletido se obtienen siempre tres componentes:

Una pentosa.

Una base nitrogenada.

Un fosfato.

La unin de estas tres molculas en relacin 1:1:1 constituye un nucletido, unidad bsica o monmera de los cidos nucleicos.

La pentosa puede ser: ribosa o desoxirribosa. La diferencia entre ambas reside en que el grupo hidroxilo (-OH) del carbono 2' de la ribosa es sustituido por un hidrgeno en la desoxirribosa.

COMPONENTES DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

BASES NITROGENADAS

Definicin

Las Bases Nitrogenadas, son una familia que contienen molculas cclicas derivadas de dos anillos bsicos: purina y pirimidina estas contienen la informacin gentica.

En el caso del ADN las bases son dos Purinas y dos Pirimidinas. Las purinas son A (Adenina) y G (Guanina). Las pirimidinas son T (Timina) y C (Citosina). En el caso del ARN tambin son cuatro bases, dos purinas y dos pirimidinas. Las purinas son A y G y las pirimidinas son C y U (Uracilo).

Formula de la baseBase (X=H)Nuclesido X=ribosa o desoxirribosaNucletido=ribosa fosfato

Citosina, CCitidina, CCitidina monofosfato, CMP

Uracilo, UUridina, UUridina monofosfato, UMP

Timina, TTimidina, T (solamente desoxirribosa)Timidina monofosfato, TMP

Adenina, AAdenosina, AAdenosina monofosfato, AMP

Guanina, GGuanosina, GGuanosina monofosfato, GMP

CLASIFICACIN

Bases pricas

Estn basadas en el Anillo Purnico. Puede observarse que se trata de un sistema plano de nueve tomos, cinco carbonos y cuatro nitrgenos.

Bases pirimidnicas

Estn basadas en el Anillo Pirimidnico. Es un sistema plano de seis tomos, cuatro carbonos y dos nitrgenos.

Las pirimidinas que encontramos en el ADN son Citosina y Timina. En el ARN encontramos Citosina y Uracilo.

Las pirimidinas son degradadas completamente en el agua, anhdrido carbnico y urea.

NUCLESIDOS

Se forman mediante la unin de una pentosa (beta - D - ribofuranosa o beta - D -desoxirribofuranosa), con una base nitrogenada, establecindose un enlace N - glucosdico entre el carbono 1 de la pentosa y el nitrgeno 1 de la base nitrogenada, si sta es pirimidnica, o el nitrgeno 9 si es prica.

Se nombran aadiendo la terminacin osina, al nombre de la base prica y la terminacin -idina en el caso de las bases pirimidnicas (adenosina, guanosina, citidina, uridina y timidina).

Si la pentosa es la desoxirribosa, se antepone el prefijo desoxi (ej.: desoxiadenosina).

RibosaDesoxirribosa

AdeninaAdenosinaDesoxiadenosina

GuaninaGuanosinaDesoxiguanosina

CitosinaCitidinaDesoxicitidina

UraciloUridinaDesoxiuridina

TimidinaDesoxitimidina

NUCLETIDOS

Se forman mediante la unin de una molcula de cido fosfrico y un nuclesido, a travs del grupo hidroxilo del C 5' de la pentosa.

Se nombran anteponiendo la palabra cido al nombre de la base y aadiendo la terminacin -lico (ej.: cido adenlico). Con frecuencia se emplea solamente las siglas del nombre completo (AMP, CMP, dTMP = desoxitimidn monofosfato).

En la formacin de un nucletido, la base nitrogenada se une al C 1' de la pentosa mediante un enlace N-glucosdico mientras que el grupo fosfato se une al C 5' de la pentosa mediante un enlace ster.

Los nucletidos pueden contener uno, dos o tres fosfatos, denominndose respectivamente nucletido mono, di o tri-fosfato.

TIPOS DE ACIDOS NUCLEICOS

I. ADN (ACIDO DEXOSIRIBONUCLEICO)

DEFINICION:

El ADN, est formado por nucletidos de A, C, G y T, unidos entre s por medio de enlaces fosfodister en el sentido 5' -- 3' (entre el C 3' de uno y el C 5' del siguiente). Tiene un peso molecular muy elevado

. En las clulas eucariticas, el ADN se encuentra principalmente en el ncleo, pero tambin en mitocondrias y cloroplastos.

El ADN nuclear est asociado a protenas (nucleoprotenas), siendo bsicamente histonas.

El ADN de mitocondrias y cloroplastos es similar al de c. procariotas. Aqu se asocia a ARN, histonas y protenas no histnicas, formando un nucleoide (sin envoltura).

ESTRUCTURAS DEL ADN

En el ADN se distinguen 3 niveles estructurales:

a) Estructura primaria

Es la secuencia de nucletidos. Las diferentes combinaciones constituyen la informacin gentica, informacin necesaria para la sntesis de protenas. El primer nucletido de la cadena es el que tiene libre el extremo 5' y el ltimo el que tiene libre el extremo 3'.

b) Estructura Secundaria

Es la disposicin en el espacio de dos hebras o cadenas de polinucletidos en doble hlice, con las bases nitrogenadas enfrentadas y unidas mediante puentes de H. Entre A y T dos puentes; entre C y G, tres. En cada vuelta de hlice, 10 pares de bases.

Cada pareja de nucletidos est separada de la siguiente por una distancia de 0,34 nm y cada vuelta de la doble hlice est formada por 10 pares de nucletidos, lo que supone una longitud de 3,40 nm por vuelta de hlice.

Watson y Crick elaboraron en 1953, el modelo de la doble hlice.

El ADN, segn este modelo, estara formado por dos cadenas de polinucletidos que seran antiparalelas, es decir, tendran los extremos 5'y 3' orientados en diferente sentido, complementarios y enrollados una sobre la otra en forma plectonmica o de doble hlice.

Ley de Chargaff

A + G = T + C

La doble hlice de ADN en estado natural es muy estable. Si se calienta, al acercarse a la temperatura de los 100 C se separan las hebras (desnaturalizacin). Si se baja la T y se mantiene a unos 65 C durante un tiempo prolongado, se vuelven a unir (renaturalizacin o hibridacin del ADN).Se pueden obtener molculas hbridas a partir de dos hebras de cualquier tipo de cido nucleico (ADN o ARN), siempre que exista una secuencia complementaria. Cuanto ms relacionados estn los ADN, mayor porcentaje de renaturalizacin se producir. Se conocen tres tipos de estructuras en doble hlice: B, A y Z.

B: es dextrgira, con las bases en planos horizontales. Es la normal. A: es dextrgira, con las bases en planos inclinados. Se da por deshidratacin de la anterior. Z: es levgira, en zig - zag. Se da donde se alternan muchos G - C.c) Estructura Tercearia

Son los empaquetamientos que sufre el ADN, asociado a protenas. As tenemos:

Primer nivel de empaquetamiento

En el ncleo de clulas eucariotas. Consiste en la asociacin de la doble hlice de ADN con protenas nucleares, las histonas y las protaminas. Segn las protenas y la estructura se conocen dos tipos de empaquetamiento:

1- Collar de perlas: Est en los ncleos en reposo de las clulas somticas, formando la cromatina. Se colorea intensamente.

Est constituido por una sucesin de partculas de 100 de dimetro enlazadas por una doble hlice de ADN.

El conjunto, que continuamente se va repitiendo, formado por la partcula de 100 ms el ADN espaciador se denomina nucleosoma.

Las partculas estn constituidas por un grupo de 8 histonas (octmero), y por un segmento de ADN de 146 pares de bases que describe 1,75 vueltas sobre el octmero.

El ADN espaciador o ADN Linker tiene 54 pares de bases, por lo que el ADN total del nucleosoma es de 200 pares de bases.

Cada nucleosoma se puede asociar a una molcula de una nueva histona, la H1. Esta queda fijada por los 10 primeros pares de nucletidos de cada uno de los dos extremos de ADN que salen de la partcula nuclear.

El conjunto formado por el octmero, la histona H1 y el ADN se le llama cromatosoma. La H1 no es imprescindible. Su presencia implica condensaciones de 8 o ms cromatosomas.

2- Estructura cristalina: Resulta de la asociacin del ADN con protaminas. Aparecen en el ncleo de los espermatozoides.

Las protaminas son protenas ms pequeas y bsicas que las histonas, lo que implica mayor grado de empaquetamiento (favorece la movilidad).

Segundo nivel de empaquetamiento

Es la fibra de cromatina de 300 . Se forma por enrollamiento sobre s misma de la fibra de cromatina de 100 .

Segn el modelo del solenoide, se invierten unos 6 nucleosomas por vuelta, formando un eje de 300 , acortndose 5 veces la longitud del collar de perlas.

En el ncleo, la mayor parte de la cromatina est en forma de fibra de 100 y 300 .

Niveles superiores de empaquetamiento

Con el empaquetamiento de la fibra de 300 , slo se consigue un acortamiento entre 35 y 40 veces.

Un cromosoma humano mide slo 5,5 micras de longitud y posee 4 cm de fibra de ADN, lo que supone una reduccin del orden de 7000 veces.

An no se conoce bien la estructura de los cromosomas. Es posible la existencia de un armazn o andamio protenico donde se fijan bucles de ADN, formados por la fibra de 300 .

El tercer nivel de empaquetamiento lo constituiran los bucles. Estos formaran estructuras de 600 de dimetro.

Luego 6 bucles formaran una estructura retorcida (roseta), y 30 rosetas seguidas un rodillo (4 nivel de empaquetamiento).

Por ltimo, el 5 y ltimo nivel de empaquetamiento lo formaran los cromosomas, constituidos por una sucesin de rodillos.

ADN superenrollado

El ADN adopta en ocasiones una disposicin especial, sin el concurso de histonas; el ADN superenrollado.

Se produce cuando vara el nmero de vueltas de doble hlice. Ejm.: el ADN en forma B presenta una vuelta a la derecha cada 10,4 pares de bases. Si el nmero aumenta o disminuye, se obtiene el ADN superenrollado positiva o negativamente.

El superenrollamiento del ADN tiene dos ventajas:

Reducir la longitud del ADN

Favorecer la replicacin y la transcripcin a ARN.

TIPOS DE ADN

Segn sean las particularidades y la estructura delADN, ste puede ser clasificado de diversos modos por los especialistas.

De acuerdo a los expertos, existe unADN de hebra sencilla, otro que se conoce bajo el nombre deADN recombinante(basado en una molcula deADNartificial que se forma in vitro por la unin de secuencias deADNprocedentes de dos organismos de especies distintas) y una categora bautizada comoADN polimerasa(las cuales intervienen en la replicacin delADN).

Por otra parte, tambin es posible reconocer alADN superenrollado, el cual se caracteriza por ser una molcula de ADN bicatenarioque aparece retorcida sobre s misma y, por dicha razn, el eje de la doble hlice no sigue una curva plana sino que da origen a una sperhlice.

Claro que a medida que uno avanza en el conocimiento de este biopolmero se sabe que, adems de las clases deADNmencionadas, existen las delADN A,ADN B,ADN Z,ADN complementarioy la delADN ribosmico.

II. ARN (ACIDO RIBONUCLEICO)

Formados por nucletidos de ribosa con las bases A, C, G y U.

Se unen igual que en el ADN. Casi siempre es monocatenario (excepto en los retrovirus).

En determinadas regiones puede formar estructura secundaria en doble hlice, por complementariedad de bases y estructura terciaria al asociarse a protenas.

Probablemente el ARN fuese la primera molcula capaz de autoduplicarse

TIPOS DE ARN

1. ARN DE TRANSFERENCIA O SOLUBLE (ARNt):

Es monocatenario, presentando algunas zonas con estructura secundaria.

Tiene forma de hoja de trbol. Presenta tres brazos (uno de ellos llamado anticodon), cada uno con su asa y un brazo aceptor de aminocido.

Tiene entre 70 y 90 nucletidos y forma un 15% del total del ARN celular.

Hay unos 50 tipos y su funcin es la de transportar aminocidos especficos hasta los ribosomas.

En el extremo 5'de los ARNt se localiza siempre un ribonucletido de G. En el extremo 3', donde se localiza el aminocido, est siempre el triplete CCA.

En el anticodon hay diferentes tripletes, en correspondencia con el aminocido que capta especficamente cada ARNt.

2. ARN MENSAJERO (ARNm)

Tiene distinta estructura en procariotas y en eucariotas. En ciertas zonas tiene estructura Primaria (una sola hebra) y en otras tiene estructura Secundaria (doble hlice). Se encuentra asociado a protenas formando las partculas ribonucleoproteicas mensajeras.

El ARNm se forma a partir del pre-ARNm (o ARN heterogneo nuclear ARNhn). Este posee segmentos con informacin (exones) alternados con otros sin informacin (intrones), que luego son suprimidos y no aparecen en el ARNm. Este proceso se denomina maduracin y se produce en el ncleo.

El ARNm posee en su extremo 5' una guanosina trifosfato metilada invertida. Esta estructura (la caperuza) bloquea la accin de enzimas exonucleasas que pueden destruir el ARNm, y constituye la seal de inicio de la sntesis de protenas.

A continuacin, hay un segmento sin informacin (lder), seguido de otro segmento con informacin que suele empezar con la secuencia AUG. En el extremo 3' o extremo final posee de 150 a 200 nucletidos de A que se denomina cola de poli-A. Se considera que sirve para estabilizar frente a las enzimas exonucleasas.

Entre la sntesis y la destruccin del ARNm solamente transcurren algunos minutos. Es rpidamente destruido por la accin de unas enzimas llamadas ribonucleasas.

El ARNm eucaritico es monocistrnico, slo contiene informacin para una cadena polipeptdica. El ARNm procaritico no adopta la estructura del ARN eucaritico, careciendo de caperuza y de cola poli - A. Adems es policistrnico, contiene informacin para varias protenas.

3. ARN RIBOSMICO (ARNr)

Presenta segmentos lineales y segmentos en doble hlice (estructura secundaria). Adems presenta estructura tercearia al asociarse a protenas. Esta estructura Tercearia, est relacionada con la sntesis de protenas ya que adopta la forma adecuada para dar alojamiento a un ARNm y a los aminocidos que forman las protenas en dicho proceso.

4. ARN NUCLEAR (ARNn)

Se originan en el ncleo a partir de segmentos de ADN, uno de los cuales se denomina regin organizadora nucleolar. Se asocia a protenas y forma el nuclolo. Despus se fragmenta y da las subunidades de los ribosomas, que salen por los poros nucleares hacia el citoplasma.METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

DEFINICION DE METABOLISMO

El metabolismo es el conjunto de reacciones bioqumicas y procesos fsico qumicos que ocurren en una clula y en el organismo.

Estos procesos son la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas actividades de las clulas: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a estmulos, etc.

MECANISMO DEL METABOLISMO DE LOS NUCLEOTIDOS

Los cidos nucleicos son degradados en el intestino, sobre ellos actan enzimas denominadas nucleasas (ribo y desoxiribonucleasa) pancreticas e intestinales, dichas enzimas separan a estas macromolculas en nucletidos los cuales estn formados por una pentosa (ribosa o desoxirribosa), una base nitrogenada (purinas o pirimidinas), y un grupo fosfato.

Estos a la vez sufren entonces la accin de fosfatasas intestinales que liberan el resto fosfato de los nucletidos convirtindolos en nuclesidos, los cuales pueden ser absorbidos como tales, o ser degradados por nucleosidasas intestinales, que separan las bases nitrogenadas pricas o pirimdicas de la pentosa ribosa o desoxirribosa.

Las pentosas (ribosa o desoxirribosa) siguen en su degradacin la va de los glcidos. El cido fosfrico se excreta en parte como in fosfato, a travs de la orina y en parte se utiliza para la sntesis de ATP.

Por otro lado, las bases nitrogenadas se degradan para dar productos que son excretados. Las bases pricas (A y G) originan cido rico, que se elimina por la orina. Las bases pirimidnicas (C, T y U) se degradan liberando amoniaco o urea.

An cuando los humanos consuman una dieta rica en nucleoprotenas, las bases pricas y pirimdicas de estas no se incorporan de manera directa a los cidos nucleicos de las clulas tisulares, sino que se biosintetizan de novo a partir de intermediarios anfiblicos.

Sin embargo, los anlogos de purinas y pirimidinas inyectados (incluyendo medicamentos potenciales contra el cncer) pueden incorporarse al DNA, lo cual se utiliza como terapia curativa.

El fosfato y los azucares que se producen en la digestin de los cidos nucleicos pueden ser reutilizados, al igual que la adenina, pero la mayor parte de las bases pricas o pirimdicas se catabolizan y excretan.

El ser humano no depende de las bases nitrogenadas de la dieta para atender a las necesidades de la sntesis de cidos nucleicos y nucletidos libres. Las bases son producidas en casi todas las clulas con tal eficacia, que el organismo puede prescindir totalmente del aporte exgeno.

FUNCION METABOLICA DE LOS NUCLEOTIDOS.

Los nucletidos purnicos y pirimidnicos son metabolitos extremadamente importantes que participan en muchas funciones celulares. Estas funciones comprenden su actuacin como precursores de los cidos nucleicos, como almacenes de energa, agentes de transferencia de grupos, as como mediadores de las acciones hormonal y neurotransmisora; Estas son las siguientes:a. Papel en el metabolismo energtico. El ATP es la principal forma de energa qumica asequible a la clula. Se genera en la fosforilacin oxidativa y en la fosforilacin a nivel de sustrato. Esta molculas se utiliza como un agente fosforilante, para impulsar reacciones metablicas diversas. Tambin se lo utiliza como dador de fosfato necesario para la generacin de otros nuclesidos 5-trifosfato.

b. Unidades monomricas de los cidos nucleicos DNA y RNA.

c. Mediadores fisiolgicos. Los nucletidos y nuclesidos actan como mediadores de procesos metablicos claves. La adenosina es importante en la regulacin del flujo sanguneo coronario; el ADP es crtico para la agregacin plaquetaria y, por tanto, de la coagulacin de la sangre; el cAMP y cGMP actan como segundos mensajeros; el GTP es necesario para terminacin del mRNA, la transduccin de seales mediante protenas de unin al GTP, y la formacin de microtbulos.

d. Funcin como precursores. El GTP es el precursor para la formacin del cofactor tetrahidrobiopterina, necesario para las reacciones de hidroxilacin y la generain de xido ntrico.

e. Componentes de coenzimas. Coenzimas tales como el NAD+, NADP+, FAD, sus formas reducidas y la coenzima A contienen como parte de sus estructuras una porcin 5-AMP.

f. Intermediarios activados. Los nucletidos tambin sirven como portadores de intermediarios activados necesarios para diversas reacciones. Un compuesto tal como la UDP-glucosa es un intermediario clave en la sntesis de glucgeno y de las glucoprotenas.

Lo mismo sucede con el CTP, que interviene como intermediario de la sntesis de fosfolpidos. Otro intermediario es la S-adenosilmetionina (SAM), que acta como donador de metilos en las reacciones de las bases y residuos glucdicos del ARN y el DNA, as como la formacin de compuestos tales como la fosfatidilcolina.

g. Efectores alostricos. Muchos de los pasos regulados en las vas metablicas estn controlados por las concentraciones intracelulares de nucletidos. Tal es el caso, como veremos, de la sntesis de los nucletidos, donde son ellos mismos quienes regulan su biosntesis.

APLICACIONES CLINICAS DE LOS NUCLEOTIDOS

A. Las aplicaciones especficamente mdicas son el uso de anlogos de purina y pirimidina sintticos que contienen halgenos, tioles, o tomos de nitrgeno adicionales, en la quimioterapia de cncer y SIDA, y como supresores de la respuesta inmunitaria durante trasplante de rganos

B. Anlogos de nucletido sintticos se usan en quimioterapia

Anlogos sintticos de purinas, pirimidinas, nuclesidos y nucletidos modificados en el anillo heterocclico o en la porcin azcar, tienen muchas aplicaciones en medicina clnica. Sus efectos txicos reflejan inhibicin de enzimas esenciales para la sntesis de cido nucleico o su incorporacin hacia cidos nucleicos con alteracin resultante de la formacin de pares de bases.

Los onclogos emplean 5-fluorouracilo o 5-yodouracilo, 3-desoxiuridina, 6-tioguanina y 6-mercaptopurina, 5- o 6-azauridina, 5- o 6-azacitidina y 8-azaguanina, que se incorporan hacia el DNA antes de la divisin celular. El anlogo de purina alopurinol, usado en el tratamiento de hiperuricemia y gota, inhibe la biosntesis de purina y la actividad de la xantina oxidasa.

La citarabina se usa en la quimioterapia de cncer, y la azatioprina, que se cataboliza hacia 6-mercaptopurina, se emplea durante trasplante de rgano para suprimir el rechazo inmunitario.

C. Los anlogos de nuclesido trifosfato no hidrolizables sirven como instrumentos de investigacin

Los anlogos sintticos, no hidrolizables, de nuclesido trifosfatos, permiten a los investigadores distinguir entre los efectos de nucletidos, debido a la transferencia de fosforilo y los efectos mediados por la ocupacin de sitios de unin a nucletido alostricos sobre enzimas reguladas.

METABOLISMO DE LAS PURINAS Y PIRIMIDINAS

El metabolismo de los nucletidos est centrado en el anfibolismo de las bases nitrogenadas que los forman.

Como sucede con los aminocidos, en el organismo puede hacerse una separacin virtual entre exgeno y endgeno formndose dos pools metablicamente independientes.

Las bases procedentes de los alimentos son degradadas y sus productos finales excretados, mientras que la sntesis de nuevos nucletido y polinucletidos se realiza con purinas y pirimidinas formadas en las clulas.

Los cidos nucleicos del organismo, al igual que las protenas, estn en continuo recambio. Una parte de las bases liberada durante los procesos de degradacin puede ser reutilizada para la sntesis de nucletidos y cidos nucleicos, a travs de la va llamada de reciclaje. El resto termina siendo catabolizado y los productos finales son excretados.

El folato es una vitamina para los seres humanos y tiene q ser aportado en la dieta diaria; el folato tiene diversas funciones en la sntesis de los precursores de los cidos nucleicos. El acido nucleico contenido en la dieta es transformado en tetrahidrofolato (THF) por la enzima dihidrofolato reductasa la cual utiliza al NADPH como agente reductor.

El THF es derivado de la vitamina que acta como coenzima aceptora de unidades de un tomo de carbono; estas se unen al THF dando lugar a 4 coenzimas importantes:

5- metil -THF: importante en el estado de oxidacin del metanol.

5,10 metilen THF: en el estado de oxidacin del formaldehido.

5,10 metel THF: importante en el estado de oxidacin del cido frmico.

10 formil THF: importante en el estado de oxidacin del cido frmico.

A. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS

a. Biosntesis de purinas:

El anillo purnico se sintetiza de novo en las clulas del organismo utilizando como materia prima: aminocidos, como dadores de carbonos y nitrgeno, y otras molculas pequeas que completan el esqueleto de la base.

Estudios con istopos han permitido establecer el origen de cada uno de los tomos constituyentes del ncleo purina; ya que el anillo de purina queda marcado.

En esta figura se muestra esquema de las contribuciones al anillo purnico.

El ensamblaje de los segmentos se realiza en una secuencia de reacciones llevadas a cabo por enzimas que se hallan en el citosol de la mayora de las clulas (Siguiente figura). Desde el comienzo participa ribosa-5-fosfato, sobre la cual se van realizando todas las adiciones, por consecuente el producto final de la va no es una base libre, sino un nucletido (IMP).

La ribosa-5-fosfato se genera en la va de las hexosas monofosfato, sta debe ser activada para ingresar a la sntesis usando una ATP, el cual le transfiere pirofosfato en el carbono 1. Esta reaccin es catalizada por la fosforribosilpirofosfato sintetasa, dando como producto 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP), compuesto que participa tanto de la sntesis de novo de purinas y pirimidinas como en la va de reciclaje.

La siguiente reaccin, catalizada por la glutamina PRPP amidotransferasa, transfiere el grupo amida de una glutamina en el carbono donde se encuentra el pirofosfato de la PRPP, al cual desplaza formado un enlace CN que ser el enlace N-glucosdico entre el C1 de la pentosa y el N9 de la purina en el nuclesido que se ha de formar. El producto es 5-foforribosil-1-amina, la cual reacciona con glicina y ATP para dar 5-fosforribosilglicinamida, reaccin llevada a cabo por la fosforribosilglicinamida sintetasa.

Los dems tomos del heterociclo purina se agregaran en 8 etapas sucesivas. La actividad enzimtica de varios pasos de sta va, residen en dominios separados de protenas enzimticas multifuncionales. De toda estas etapas el primer nucletido que se obtiene es inosina monofosfato (IMP), cuya base nitrogenada es la hipoxantina.

A partir del IMP se produce una bifurcacin de la va de sntesis, debido a que el IMP se convertir en AMP o GMP. Posteriormente estos nucletidos formarn ATP y GTP respectivamente, utilizando las enzimas 5-monofosfato quinasa y nuclesido-5-disfosfato quinasa.

La conversin hacia uno u otro nucletido no es al azar; la formacin de GMP requiere energa de ATP, mientras que la formacin de AMP requiere GTP. Esto se interpreta como una reaccin recproca, es decir, un aumento de ATP provoca un aumento de GMP y viceversa, mucho GTP aumenta la produccin de AMP. Esto es una forma de regulacin que equilibra las cantidades de GTP y ATP sintetizadas dentro de la clula.

VISION DE CONJUNTO DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS

La dieta proporciona cantidades despreciables de purinas, debido a que se rompen en el intestino para dar acido urico. Dos vas estn implicadas en la formacin de nucletidos de purina

1. Sintesis de novo de purinas

El anillo de purina esta ensamblado con una molecula de ribosa 5- fosfato, por lo que las purinas se sintetizan como mononucleotidos en contraposicin a las bases libres. La localizacin de esta via es en las clulas hepticas (hepatocitos), en el citosol celular y hay dos estadios:

Formacion de iosina monofosfato. Se necesitan once reacciones para formar IMP , el nucletido de la hipoxantina. La primera reaccion forma 5- fosforribosil- 1- pirofosfato (PRPP). El resto de las reacciones tiene que ver con la contruccion del anillo de purina por la adicion de cinco carbonos y cuatro atomos de nitrgeno de los aminocidos (aspartato, glicina y glutamina), CO2 y derivados de THF al PRPP.

Conversion de IMP a AMP y monofosfato de guanosina (GMP)

FORMACION DEL IMP

El monafosfato de inosina (IMP) es el nucletido "progenitor" del cual se forman tanto el AMP como el GMP. La sntesis del IMP se inicia con el intermedio anfiblico alfa-D-ribosa-5-fasfato e implica una secuencia lineal de 11 reacciones

1) Adems de ser el primer intermedio que se forma en la va de novo de la biosntesis dc la purina, el 5-fosforribosil-l -pirofosfato (PRPP) (II) es un intermedio en la va de recuperacin de la purina, en la biosntesis de NAD' y NADP', y en la biosntesis de nucletidos de pirimidina. La PRPP sintetasa cataliza la fosforilacin de la ribosa -5-fosfato en la posicin C1, formando 5- fosforribosil-1- pirofosfato. Esta reaccin irreversible requiere dos molculas de ATP (El ATP se hidroliza a AMP) y sirve para activar la ribosa-5-fosfato

2) La sntesis de un enlace N-glucosdico utiliza la glutamina como donador de nitrgeno y forma la 5-fosfo-beta-D-ribosilamina (III). La PRPP amidotransferasa cataliza la adicion de un grupo amido de la glutamina a la posicin C1,desplazando el pirofosfato. Esto comienza la formacin del anillo de purina en N9 y es la reaccion irreversible limitante de velocidad de la via.

3) La condensacin de la 5-fosfo-beta-D-ribosilamina (111) con la adicin de glicina forma el glicinamida ribosil-5- fosfato (IV), requiere ATP. En esta reaccin la glicina aporta lo que sern los carbonos 4 y 5 y el nitrgeno 7 del IMP.

4) La adicin del grupo formilo del formil THF produce C8 del anillo de cinco carbonos. Una reaccin catalizada por la glicinamida ribosil-5-fosfatofomil transferasa.

5) La adicin del segundo grupo amido de la glutamina requiere ATP, forma el formilglicinamidina ribosil-5- fosfato (VI). Catalizada por la fomilglicinamida ribosil-5-fosfato cintetasa, esta reaccin agrega el tomo que ser el nitrgeno 3 del IMP.

6) En la reaccin catalizada por la aminoimidazol ribosil-5-fosfato sintetasa, la prdida de agua concomitante con el cierre del anillo forma el aminoimidazol ribosil-5-fosfato (VII). El evento inicial es la transferencia de fosforilo desde el ATP a la funcin oxo de (VI). El ataque neofilico subsecuente por eI nitrgeno adyacente resulta en el cierre del anillo y liberacin de ortofosfato inorgnico.

7) La adicin de CO2 a (VII) agrega el tomo que sera el carbono 6 del IMP. La reaccin, catalizada por la aminoimidazol ribosil -5-fosfato carboxilasa. No requiere ATP ni biotina y forma el aminoimidazol carboxilato ribosil-5-fosfato (VIII).

8) La condensacin de aspartato con (VlII). La molcula completa se une en posicin 6, requiriendo ATP. Catalizada por la succinilcarboxamida ribosil-5-fosfato sintetasa, forma el aminoimidazol succinil carboxamida ribosil-5-fosfato (IX)

9) Eliminacin del esqueleto carbono del aspartato como fumarato, dejando que el grupo amino forme el N1 del anillo de 6 carbonos. Catalizada por la adenosilsuccinasa, forma el aminoimidazol carboxamida ribosil-5-fosfato (X).

10) Adicin de un segundo grupo formilo del fornil THF. El carbono 2 del IMP se agrega en una reaccin que implica un segundo derivado del tetrahidrofolato y una segunda forrniltransferasa.

11) EI cierre de! aniIlo de seis carbonos (XI) que se cataliza por Ia IMP ciclohidrolasa. forma el primer nucletido de la purina, esto es, el monofosfato de inosina o IMP (XII).

La formacin de IMP requiere en total de seis molculas de ATP

2. Vas de recuperacin

El recambio de acidos nucleicos da lugar a la liberacin de purinas libres. Estas bases libres son recicladas por la via de recuperacin que vuelve a unir un azcar y un grupo fosfato para reformar el nucletido

Cuando se descomponen los acidos nucleicos y los nucletidos se liberan las bases libres. La via de recuperacin recicla estas bases libres volvindolas a unir con la ribosa -5-fosfato

Se trata de una via de un paso y la ribosa 5- fosfato es transferida del PRPP a las bases libres. La liberacin de pirofosfato convierte a las reacciones en irreversibles. Solamente se necesitan dos enzimas: adenina fosforribosil transferasa (APRT) e hipoxantina guanina fosforribosil transferasa (HGPRT). La via es simple y requiere mucho menos ATP que la sintesis de novo porque las bases no tienen que fabricarse previamente.

CONVERSION DE IMP A AMP Y GMP

El IMP se convierte a GMP mediante la adicin de un grupo amino en la posicin C2, estn implicados dos pasos.

Oxidacion en C2 por la IMP deshidrogenasa , formando monofosfato de xantosina (XMP)

Insercin del grupo amino de la glutamina por la GMP sintasa para formar GMP

La sntesis de GMP requiere ATP es decir precisa al nucletido reciproco.

El AMP se forma del IMP por la conversin del grupo ceto de la posicin C6 en un grupo amino , de nuevo hay dos pasos involucrados:

Adicion de aspartartato en la posicin C6 por la adenilsuccinato sintasa. Esta reaccion requiere GTP (denuevo el nucletido reciproco).

Eliminacion del esqueleto de carbono del aspartato como fumarato, dejando atrs el grupo amino.

b. Regulacin de la sntesis de purinas.

La biosntesis de nucletidos purnicos se regula fundamentalmente por feed-back (Figura 14). La formacin de 5-fosforribosil-1-amina a partir de glutamina y 5-fosforribosil-1- pirofosfato es la etapa comprometida de la va y en la enzima que la realiza se halla el punto principal de regulacin.

La glutamina PRPP amidotransferasa es regulada alostricamente por los productos finales de la va IMP, AMP y GMP que actan como efectores negativos; mientras que los sustratos PRPP y glutamina, son efectores positivos. En realidad se podra considerar al PRPP como verdadero efector por el Km de la enzima para este sustrato.

La enzima es un monmero enzimtico activo, pero en presencia de IMP, AMP y GMP forma un dmero menos activo. La PRPP favorece la forma monomrica. La enzima posee dos centros alostricos, en uno se fijan IMP y GMP, nucletidos oxopurnicos; y en el otro AMP, nucletido aminopurnicos. La fijacin simultanea de IMP y AMP o GMP produce un efecto aditivo o sinrgico en la inhibicin del enzima.

No se conoce control alguno entre la formacin de 5-fosforribosil-1-amina y el IMP. Por el contrario si se sabe que existe regulacin en la bifurcacin del IMP a AMP o a GMP. Debido a que el IMP se convierte en AMP o en GMP, un aumento de estos productos inhibe por competicin a la enzima que los forman. Tambin debe destacarse que al usarse ATP para formar GMP y, a la inversa, GTP para formar AMP se crea un dispositivo regulador para el funcionamiento coordinado de ambas ramas. Un exceso de ATP producir un aumento de GMP y luego GTP, el cual favorecer la formacin de AMP y consecuentemente ATP. Debe haber adems otros mecanismos, hasta ahora desconocidos, que regulen el cociente ATP/GTP, dado que en la mayora de las clulas, la concentracin total de nucletidos de adenina (AMP, ADP y ATP) es de 4 a 6 veces la de nucletidos de guanina.

c. Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de purinas.

Esta es una va alternativa para formar nucletidos a partir de bases preformadas procedentes de la degradacin de cidos nucleicos en tejidos o absorbidos de la dieta. La va necesita de las enzimas fosforribosil transferasas, las cuales son dos:

1. Adenina fosforribosil transferasa (APRTasa): sus sustratos son adenina y PRPP, y su producto es AMP.

2. Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRTasa): utiliza hipoxantina o guanina ms PRPP para formar los nucletidos correspondientes: IMP y GMP.

Ambas enzimas se regulan por feed-back, inhibicin competitiva de los productos. Estas vas alternativas de sntesis de nucletidos interrumpen eficazmente la sntesis de novo de estos compuestos.

En primer lugar, por el uso de PRPP, activador de la Gln PRPPamido transferasa, lo que provoca una gran disminucin de su velocidad de catlisis; y en segundo lugar, la formacin de AMP, GMP y IMP provocan efecto negativo sobre la misma enzima. Esto evita el uso de energa innecesario, pero ms importante an, desciende marcadamente la sntesis de AMP y GMP as como el metabolito de su degradacin, el cido rico. Esto se ve reflejado en el sndrome de Lesch-Nyhan, enfermedad neurolgica hereditaria ligada al cromosoma X, donde la actividad de la HGPRTasa esta disminuida de forma importante, dando hiperuricemia, retraso mental y trastornos sensoriales que pueden llevar a la automutilacin.

d. Catabolismo de purinas.

La degradacin de DNA y RNA por nucleasas produce nucletidos (ribo y desoxiribonucletidos) y estos a su vez son sometidos a hidrlisis de nucleotidasas con accin fosfatasa dando nuclesidos libres, en el caso de las purinas, adenosina y guanosina; esta ltima es degradada a guanina y ribosa-1-fosfato por la nuclesido purnico fosforilasa.

El nuclesido adenosina, por accin de la adenosina desaminasa, se convierte en inosina, luego una nuclesido fosforilasa divide a la inosina en hipoxantina y pentosa-1-fosfato. La hipoxantina se oxida a xantina por la xantina oxidasa, flavoprotena que contiene Fe y Mo (molibdeno).

Por otro lado la guanina, por accin de la guanasa, se convierte tambin en xantina. Tanto adenina como guanina convergen en xantina. Este metabolito es sustrato de la xantina oxidasa, nuevamente en escena, que lo convierte en cido rico, producto terminal de la degradacin de purinas, el cual es escretado principalmente por orina. La figura 15 muestra la va de degradacin de las purinas.

B. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDICOS.

a. Biosntesis de pirimidinas.

De la misma forma que las purinas, el ncleo pirimidina se forma de precursores diversos. Su sntesis conduce a la formacin de uridina-5-monofosfato (UDP), a partir del cual se deriva la formacin de CTP, TMP y TTP.

Las contribuciones al heterociclo de pirimidina son las siguientes:

Aspartato: otorga el mayor aporte, los carbonos 4, 5 y 6; y el nitrgeno 1.

CO2: corresponde al carbono 2.

Amida de glutamina: aporta el nitrgeno 3.

El primer paso es la formacin de carbamoil fosfato en una reaccin catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa II (CPSII), que usa NH3 dado por glutamina, y CO2 libre, requiere adems 2 ATP.

Esta reaccin es similar al primer paso del ciclo de la urea, donde participa la carbamoil fosfata sintetasa I, la cual es mitocondrial y requiere N-acetilglutamato para funcionar, en cambio la CPSII no lo necesita y es citoslica.

Formado el carbamoil fosfato se combina con aspartato para dar carbamoilaspartato, reaccin catalizada por la aspartato transcarbamilasa (o aspartato carbamoil-transferasa), enzima alostericamente regulada, siendo el principal punto de regulacin de la va. El carbamoilaspartato se cicla y forma cido orotico, el cual reacciona con fosforibosil pirofosfato (PRPP) para formar el primer nucletido: uridina monofosfato (UMP).

La formacin de cido orotico se realiza en la mitocondria, las dems reacciones se realizan en citosol, en donde las enzimas se hallan asociadas en protenas multifuncionales, una bifuncional llamada CAD y otra bifuncional la UMP sintetasa.

La fosforilacin del UMP, por accin de la nucletido difosfoquinasa, produce UDP y UTP. Es entonces cuando el C4 de la uridina-5-trifosfato se transamina con un grupo amida de una glutamina, formando citidina-5-trifosfato (CTP), siendo la CTP sintetasa quien participa en esta reaccin.

Por otro lado, el UDP, proveniente de UMP, se reduce en el C2 por la nucleosido-5-difosfato reductasa dando 2-desoxiuridina-5-difosfato (dUDP) que luego pierde un grupo fosfato y se forma dUMP, el cual es metilado en el C5 por accin de la timidilato sintetasa, dando timidina-5-monofosfato (TMP). Por ltimo, la fosforilacin consecutiva de TMP deriva en timidina-5-trifosfato o TTP.

b. Regulacin de la sntesis de pirimidinas.

Al igual que la va de sntesis de purinas, esta va se regula por feed-back. Las enzimas que son punto de regulacin de esta cascada de reacciones son dos:

1. Carbamoil fosfato sintetasa: esta enzima es inhibida por UTP, uno de los productos finales de la va. Por el contrario es activada por PRPP, que no es su sustrato.

2. Asapartato carbamoil transferasa: por su parte, esta enzima es inhibida por UMP y CTP, tambin productos finales; y es activada por sus sustratos carbamoil fosfato y Aspartato.

Adems, se da un feed-back negativo en la formacin de CTP a partir de UTP, lo que asegura niveles equilibrados de CTP y UTP, este ltimo factible de convertirse en TTP.

c. Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de pirimidinas.

El reciclaje de pirimidinas es realizado por la pirimidina nuclesido monofosfato transferasa, cuya reaccin general se puede representar como sigue:

La biosntesis de pirimidinas posee semejanzas y diferencias respecto de las purinas, en forma sinttica se las presenta en el siguiente cuadro:

d. Catabolismo de pirimidinas.

El recambio de los cidos nucleicos da lugar a la liberacin de nucletidos de pirimidina y purina. La degradacin de los nucletidos pirmidnicos siguen la ruta que los convierte en nuclesidos por accin de fosfatasas inespecficas.

La citidina y desoxicitidina son desaminadas a uridina y desoxiuridina, por la nuclesido pirimidina desaminasa. La uridina fosforilasa cataliza la fosforlisis de la uridina, desoxiuridina y timidita, para formar las bases pirimdinicas uracilo y timina como producto final.

Las bases pirmdicas son degradadas hasta productos muy solubles y fcilmente eliminados o utilizados por las clulas.

El uracilo recibe dos hidrgenos donados por NADPH para convertirse en dihidrouracilo. Posteriormente se produce, por hidrlisis, apertura y ruptura del anillo pirimidnico para formar -alanina, CO2 y NH3 como producto final. Ninguno de estos productos es exclusivo de la degradacin del uracilo, por lo que no puede estimarse el recambio de los nucletidos de citosina y de uracilo a partir de los productos finales de esta va.

La timina es hidrogenada a dihidrotimina en una reaccin en la cual participa NADPH. Luego el ciclo se abre y se produce -aminoisobutirato, CO2 y NH3. Eventualmente, el -aminoisobutirato puede convertirse en succinil-CoA, que puede ingresar al ciclo del cido ctrico. Por otro lado, el cido -aminoisobutrico es excretado por la orina en el hombre, y se origina exclusivamente a partir de la degradacin de timina. Se puede, por tanto, estimar el recambio de DNA o de los nucletidos de timidina midiendo la excrecin de -amino-isobutirato.

Pacientes con cncer sometidos a quimioterapia o radioterapia, procesos en los que se matan grandes cantidades de clulas y se degrada DNA, excretan niveles aumentados de cido -aminoisobutirico.

COMPUESTOS QUE OBSTACULIZAN EL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS Y PRIMICOS. UTILIZACION COMO AGENTES QUIMIOTERAPICOS.

La sntesis de novo de nucletidos purnicos y pirimidnicos es crtica para la replicacin, mantenimiento y funcin celular normales. La regulacin de estas vas es importante ya que defectos en las enzimas reguladoras producen estados patolgicos.

Se han sintetizado o aislado (como productos naturales de plantas, hongos o bacterias) muchos compuestos que son anlogos estructurales de las bases o los nuclesidos utilizados en la reacciones metablicas. Estos compuestos son inhibidores relativamente especficos de enzimas implicadas en la sntesis o interconversin de nucletidos. Estos frmacos, tiles en terapia de cuadros clnicos, se han clasificados en antimetabolitos, antifolatos, antagonistas de la glutamina y otros compuestos.

Antimetabolitos: son, generalmente, anlogos estructurales de las bases o nuclesidos purnicos y pirimidnicos que obstaculizan centros metablicos muy especficos. Mucho de los actuales quimioterapicos pertenecen a este grupo.

Antifolatos: compuestos que obstaculizan la formacin de tetrahidrofolato (THF) a partir de dihidrofolato (H2folato) por inhibicin de la dihidrofolato reductasa.

Antagonistas de la glutamina: en las clulas tienen lugar muchas reacciones en las que la glutamina acta como dador de grupos amino. Estas reacciones de amidacin son muy crticas para la sntesis de novo del anillo purnico (N3 y N9), en la conversin de IMP en GMP, en la formacin del carbamoil fosfato citoslico, en la conversin de UTP a CTP y en la sntesis de NAD+. Los compuestos que inhiben estas reacciones se conocen como antagonistas de la glutamina.

El cuadro que a continuacin se presenta describe algunos agentes quimioterpicos, muchos de los cuales son de muy frecuente uso en la clnica mdica.

IMPORTANCIA BIOMDICA DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

Aun cuando los seres humanos consumen una dieta con alto contenido de nucleoprotenas, las purinas y pirimidinas de la dieta no se incorporan de modo directo hacia los cidos nucleicos de tejidos.

Los seres humanos sintetizan los cidos nucleicos, ATP, NAD+, coenzima A, etc., a partir de intermediarios anfiblicos. Sin embargo, los anlogos de purina o pirimidina inyectados, entre ellos frmacos anticncer potenciales, pueden incorporarse hacia el DNA.

La biosntesis de purina y pirimidina oxirribonucletidos y desoxiribonucletidos (NTP y dNTP) es un evento regulado con exactitud, coordinado por medio de mecanismos de retroaccin que aseguran su produccin en cantidades apropiadas, y en momentos que se ajustan a una demanda fisiolgica variable (p. ej., divisin celular).

Las enfermedades de seres humanos que incluyen anormalidades del metabolismo de la purina son gota, sndrome de Lesch Nyhan, deficiencia de adenosina desaminasa, y deficiencia de nuclesido purina fosforilasa. Las enfermedades de la biosntesis de la pirimidina son ms raras, pero incluyen acidurias orticas.

Al contrario de los uratos, los productos del catabolismo de pirimidina (dixido de carbono, amoniaco, alanina y aminoisobutirato) son muy solubles.

Un trastorno gentico del catabolismo de la pirimidina es la aciduria hidroxibutirica, debida a deficiencia total o parcial de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa.

Este trastorno del catabolismo de pirimidina, tambin conocido como uraciluriatiminuria combinada, tambin es un trastorno de la biosntesis de aminoacidos, dado que la formacin de alanina y aminoisobutirato est alterada. Una forma no gentica puede desencadenarse por la administracin del medicamento anticncer 5fluorouracilo a pacientes que tienen concentraciones bajas de dihidropirimidina deshidrogenasa.

LAS PURINAS Y PIRIMIDINAS SON NO ESENCIALES EN LO QUE SE REFIERE A LA DIETA

Los tejidos humanos son capaces de sintetizar purinas y pirimidinas a partir de intermediarios anfiblicos. Los cidos nucleicos y nucletidos ingeridos, que en consecuencia son no esenciales en la dieta, se degradan en el tubo digestivo hacia mononucletidos, que se pueden absorber o convertir en bases purina y pirimidina.

A continuacin, las bases purina se oxidan hacia cido rico, que se puede absorber o excretar en la orina. Si bien poca o ninguna purina o pirimidina de la dieta se incorpora hacia cidos nucleicos de tejidos, los compuestos inyectados s lo hacen. De este modo, la incorporacin de [3H]timidina inyectada hacia DNA recin sintetizado, se usa para medir el ndice de sntesis de DNA.

III. CONCLUSIONES

Las cadenas de polipptidos que forman una protena se encuentran enrolladas o plegadas de modo que forman una macromolcula con una conformacin especfica, tridimensional. Esta conformacin determina la funcin de la protena Los cidos nucleicos, cido desoxirribonucleico DNA y cido ribonucleico RNA, son macromolculas encargadas de almacenar y transferir la informacin gentica. Ambos estn formados por unidades llamadas nucletidos.

Un nucletido est formado por una base nitrogenada, una pentosa y un fosfato. En condiciones fisiolgicas, predominan los tautmeros amino y oxo de las purinas, pirimidinas y sus derivados. Los cidos nucleicos contienen, adems de A, G, C, T y U, trazas de 5-metilcitosina, 5-hidroximetilcitosina, seudouridina (), o heterociclos N-metilados. Casi todos los nuclesidos contienen D-ribosa o 2-desoxi-D-ribosa enlazada a N-1 de una pirimidina o a N-9 de una purina por medio de un enlace -glucosdico cuyos conformadores sin predominan. Un nmero con una prima ubica la posicin del fosfato en los azucares de mononucletidos (p. ej., 3-GMP, 5-dCMP). Grupos fosforilo adicionales enlazados al primero mediante enlaces anhidrido de cido forman nuclesido difosfatos y trifosfatos. Los nuclesido trifosfatos tienen alto potencial de transferencia de grupo, y participan en sntesis de enlaces covalentes. Los fosfodiesteres ciclicos cAMP y cGMP funcionan como segundos mensajeros intracelulares. Los mononucletidos unidos por enlaces 3 5-fosfodiester forman polinucletidos, macromolculas direccionales con extremos 3 y 5 distintos. Para pTpGpTp o TGCATCA, el extremo 5 est a la izquierda, y todos los enlaces fosfodiester son 3 5. Los anlogos sintticos de bases purina y pirimidina y sus derivados sirven como frmacos anticncer, sea al inhibir una enzima de la biosntesis de nucletido o al incorporarse en el DNA o el RNA. Varias reacciones de la biosntesis del IMP requieren derivados del folato y glutamina. En consecuencia, los frmacos antifolato y los anlogos de la glutamina inhiben la biosntesis de purina.

La oxidacin y aminacin del IMP forman AMP y GMP, y la transferencia subsiguiente de fosforilo desde el ATP forma ADP y GDP. La transferencia adicional de fosforilo desde ATP hacia GDP forma GTP. El ADP se convierte en ATP mediante fosforilacin oxidativa. La reduccin de NDP forma dNDP.

La biosntesis heptica de nucletido purina est estrictamente regulada por el tamao del fondo comn de PRPP y por inhibicin por retroaccin de la PRPPglutamil amidotransferasa por el AMP y GMP.

La regulacin coordinada de la biosntesis de nucletido purina y pirimidina asegura su presencia en proporciones apropiadas para la biosntesis de cido nucleico y otras necesidades metablicas.

Los seres humanos catabolizan las purinas hacia cido rico (pKa de 5.8), presente como el cido relativamente insoluble a pH cido o como su sal urato de sodio ms soluble a un pH cercano a la neutralidad. Los cristales de urato son diagnsticos de gota. Otros trastornos del catabolismo de la purina son elsndrome de LeschNyhan, la enfermedad de von Gierke y las hipouricemias.

Puesto que los catabolitos de la pirimidina son hidrosolubles, su produccin excesiva no origina anormalidades clnicas. Comoquiera que sea, la excrecin de precursores de pirimidina puede depender de una deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa porque el carbamoil fosfato excesivo est disponible para la biosntesis de pirimidina.

IV. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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