Metabola syndromet 2009 Metabola syndromet 2009 bakgrund och behandlingbakgrund och behandling

Peter M NilssonAvdelningen för medicin

Institutionen för kliniska vetenskaperUniversitetssjukhuset MAS, Malmö

Malmö den 12 november 2009

Structure of Inferno

• There are nine concentric circles in Hell

• Hell is geographically divided into Upper Hell and the Lower Hell by the Walls of the Dis

Dante: Divine Comedy

Circle 3: Gluttony

• Sin: to give into one’s physical desires to eat and drink regardless of consequences

• Punishment: To be bloated and mired in filth, while filth rains down from the sky

Dante: Divine Comedy

Metabola syndrometMetabola syndromet

Arv Livsstil

Ökad risk för:

Hjärtkärlsjukdomardiabetes typ 2, kognitiv dysfunktion

Kliniska kardiovaskulära händelser som måltavla för prevention

Hjärtinfarkt, ACS Stroke/TIA

Är det Metabola syndromet mer användbart för prediktion av kardiovaskulära händelser än dess ingående delkomponenter?

Gerald Reaven, Banting Lecture 1988

Karl Hitzenberger, Wien, Österrike Beskrev Metabola syndromet 1921 på basen av studier gjorda 1915/16

Eskil K ylin

Kylin E. Studien über das Hypertonie-Hyperglykemie-Hyperurikemie-syndrom. Zentralblatt für Innere Medizin 1923;7:105

(1886 – 1975)

Cornerstones in the Insulin Resistance Syndrome (IRS)

Insulin Free Fatty Acids

Insulin resistance

Glucose

hypertension

dyslipidemia

liver steatosis (NASH)

visceral obesity

endothelial dysfunction

chronic inflammation

heredity lifestyle(genes)

Fetaltillväxt hämning

- HT?- DM2?- CVD?- IRS?- MetS?

The Barker hypothesis vs.The ”Mis-Match” hypothesis

Metabola syndromet 2009 Patofysiologi• Insulinresistens med

kompensatorisk hyperinsulinemi

• Glukosintolerans• Dyslipidemi• Bukfetma; adipokiner• Defekt fibrinolys• SNS aktivering• Störd hemoreologi• Neuroendokrina rubbningar• Inflammatorisk aktivering• Adiponektin (lågt)• Endoteldysfunktion

Epidemiologi• Olika utbredning i förhållande

till kön, ålder, social och etnisk bakgrund

• Koppling till lägre social klass• Avhängigt mindre hälsosam

livsstil• Påverkas av kronisk stress

och sömnbrist• Kan influeras av

läkemedelseffekter

Patient med Metabolt syndrom - när misstänka detta?

• Status: Bukfetma (jfr. IDF-definition 2005), BT • Dålig livsstil: inaktivitet, dålig kost, rökning• Anamnes: ex. graviditetsdiabetes, PCO, acantosis

nigricans (mörka pigmenteringar i axiller och runt mammiller)

• Familjehistoria: för DM2 och HT samt CVD• Läkemedel: BB +TD i högdos, oselektiva BB,

atypiska neuroleptika, m.fl.• Lab: IFG, IGT, ALAT , GT , urat , dyslipidemi

Metabolic factors associated with Metabolic factors associated with CVD in the postprandial stateCVD in the postprandial state

Endothelial Dysfunction

Platelet activation

Fibrinolytic resistance

Postprandial Glycemia

Postprandial lipemia

Coagulability

Inflammationens betydelse

• Inflammation är en evolutionärt selekterad mekanism för vävnadsreparation

• Markörer för inflammation är akuta fasreaktanter i plasma (C-reaktivt protein, fibrinogen, PAI-1 m.fl.)

• Dessa syntetiseras i levern och kan triggas av cytokiner, fr.a. interleukin 6 (IL-6)

• Samband föreligger mellan (buk)fetma, insulinresistens och ökade nivåer av cytokiner (IL-1, IL-6, TNF-)

• Rökning och kroniska infektioner (H. Pylori, C. pneumoniae, CMV, parodontiter?) kan förstärka inflammatoriska svar

• Vulnerabla aterosklerotiska plack har en ökad inflammatorisk aktivitet - detta kan inducera apoptos

IR?IL-6

TNF-

. Thin fibrous cap

. Unstable plaque

. Impaired fibrinolysis

. Increased collagen

. Endothelial dysfunction

Subcutaneous AT

Skeletal Muscle

Insulin resistance (IR)syndrome of atherogenic

dyslipidaemia

ExpandedVisceralAT

PAI-1

NEFAs

Glucose

NEFAs

Apo B Insulin Glucose

XX

IRIR LPLLPL

Liver

Triglycerides HLHL

Potential contribution of expanded visceral adipose tissue Potential contribution of expanded visceral adipose tissue to the athero-thrombotic proinflammatory profile of to the athero-thrombotic proinflammatory profile of

abdominally obese patientsabdominally obese patients

Després et al. Ann Endocrinol 2001; 61:31-38

Adiponectin

↓ ↓ AdiponectinAdiponectin

Olika definitioner av MetS

• WHO 1998

• EGIR 1999

• NCEP-ATPIII 2001 (reviderad 2005)

• IDF 2005

FPG > 6.1 mmol/L

Abdominal obesity: waist circumference > 88 cm (women) or >102 cm (men)

Triglycerides ≥ 1.7 mmol/L

HDL-chol < 1.16 mmol/L (women) or < 0.91 mmol/L (men)

Blood Pressure > 130/85 mm Hg

>3 of the following:

NCEP ATPIII CRITERIAMetabolic Syndrome (2001)

Metabolic Syndrome NCEP-ATPIII: Metabolic Syndrome NCEP-ATPIII: Prevalence Increases With Age Prevalence Increases With Age

P rev

ale n

c e, %

Age, yrAdapted from: Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359.

47 million or 23% of US Adults Have Metabolic Syndrome

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ?70

Men (n=4265)

Women (n=4559)

Adverse Prognostic Implications of Cardiovascular Metabolic Syndrome

Lakka H-M et al. JAMA. 2002;288:2709-2716.

Population-based observational study in 1209 menPopulation-based observational study in 1209 men

Metabolic syndrome presentMetabolic syndrome present Metabolic syndrome absentMetabolic syndrome absent

metabolic syndromemetabolic syndrome

234234834834

100100292292

279279288288NoNo852852866866YesYes

No. at riskNo. at risk

88 1010 12126644220000

55

1010

1515

2020

Follow-up (years)Follow-up (years)

Cu

mu

lati

ve

C

um

ula

tiv

e

Ha

zard

(%

)H

aza

rd (

%)

Coronary heart Coronary heart disease mortalitydisease mortality

RR (95% CI):RR (95% CI):3.77 (1.74-8.17)3.77 (1.74-8.17)

234234834834

100100292292

279279288288852852866866

88 1010 12126644220000

55

1010

1515

2020

Follow-up (years)Follow-up (years)

All-cause mortalityAll-cause mortality

RR (95% CI):RR (95% CI):2.43 (1.64-3.61)2.43 (1.64-3.61)

88 1010 12126644220000

55

1010

1515

2020

Follow-up (years)Follow-up (years)

Cardiovascular Cardiovascular disease mortalitydisease mortality

RR (95% CI):RR (95% CI):3.55 (1.96-6.43)3.55 (1.96-6.43)

234234834834

100100292292

279279288288852852866866

Kritik mot det Metabola syndromet

• Bristande precision i begreppet

• Prediktion av kardiovaskulära händelser kan göras med hjälp av delkomponenter av syndromet – helheten behövs ej!

• Ej inklusion av variabler som är associerade med insulinresistens, t.ex. markörer för kronisk inflammation

• Risk för medikalisering av stora befolkningsgrupper med för vida definitioner

• Avsaknad av riktad medikamentell terapi – men nu finns glitazoner och rimonabant

Kahn R, Ferrannini E et al. Diabetes Care 2005;28:2289-2304.Nilsson PM, et al. Diabetic Medicine 2007

Genes and environment in the development of type 2 diabetes and atherosclerosis - CVD

Charles Darwin

Key Neurochemical Systems Comprising Key Neurochemical Systems Comprising Brain Reward CircuitryBrain Reward Circuitry

Brain Reward System triggered…

…but also by other things!

Prevention och behandling av Prevention och behandling av Metabola syndrometMetabola syndromet

BehandlingspyramidenBehandlingspyramiden

FarmakaFarmaka

Livsstils-Livsstils-interventionintervention

Motion rökstopp- viktstabilitet/viktreduktion måttligt med alkohol

Fysiskaktivitet

HDLHDLLipiderLipider LDL/HDLLDL/HDL

TgTgLDL-K LDL-K

BlodtryckBlodtryck

Glukos/InsulinGlukos/Insulin

Övervikt, bukfetmaÖvervikt, bukfetma

TrombogenesTrombogenes

Direkta effekterDirekta effekterpå hjärtatpå hjärtat

Effekter av motionEffekter av motion

Direkta effekterDirekta effekterpå perifer cirkulationpå perifer cirkulation

Hjärtkärl dödlighet

0

1,5

3

4,5

6

7,5

Smal Normal Övervikt

Rel

ativ

ris

k

Vältränad

Otränad

Vältränade överviktiga män löper mindre risk att dö Vältränade överviktiga män löper mindre risk att dö i hjärtkärlsjukdomar än otränade normalviktiga mäni hjärtkärlsjukdomar än otränade normalviktiga män

Total dödlighet

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Smal Normal Övervikt

Rel

ativ

ris

k

Lee CD, Blair ST, Jackson AS. Clin Nutr 1999;69:372-80.Lee CD, Blair ST, Jackson AS. Clin Nutr 1999;69:372-80.

Mål för behandlingen

• Minska den absoluta kardiovaskulära risken associerad med det Metabola syndromet, samt risken för att utveckla typ 2 diabetes hos individer med nedsatt glukostolerans

• Förbättra livsstil samt livskvalitet

• Tillämpa svenska riktlinjer från Läkemedelverket samt Socialstyrelsen (Nationella riktlinjer för diabetes och för kranskärlssjukdom), på basen av evidens (bl.a. SBU)

LMV. Behandling av typ 2 diabetes, 2003.LMV. Behandling av ateroskleros och hyperlipidemi, 2004LMV. Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom 2006

SCORE

Sammanfattning Hypertoni 2009Sammanfattning Hypertoni 2009

• Korrekt diagnos - upprepade mätningar

• Graden av organskada?

• Kartlägg riskfaktorerna (blodfetter, glukos, rökning, albuminuri)

• Börja behandla med livsstilsåtgärder, sedan med läkemedel

• ACE-hämmare, lågdostiazider, kalciumantagonist (amlodipin) är

förstahandsmedel - ofta i kombination

• Andrahandsmedel (?): beta-1 receptor blockerare, angiotensin-2 blockerare

PN 2009 PN 2009

Blodtrycksläkemedel 2009

• ACE-hämmare RAS blockad hosta 15%

• Lågdos tiazider diures, relaxation gikt, DM2

• Kalciumantagonister relaxation ödem

• Beta-blockerare minskar CO, puls bradykardi, astma

• Angiotensin-2 blockerare RAS blockad dyra (ännu)

• CNS medel minskar sympatikus oprövade

EFFEKTEREFFEKTER PROBLEMPROBLEMSUBSTANSSUBSTANS

Läkemedelsboken, Läkartidningen 2008, ESH Guidelines

Glitazoner - pros and consrosiglitazon & pioglitazon

Pros

• Riktad behandling mot metabol rubbning (IR)

• Multipla effekter med DM2 prevention (DREAM)

• Sänker blodtryck något, fr.a. hos IGT patienter

Cons

• Begränsad långtids-dokumentation

• Hög dygnskostnad• Potentiellt allvarliga

biverkningar (lever) - dock oftast sällsynta!

• CAVE! Risk för hjärtsvikt

Ridderstråle M, Groop L, Läkartidningen 2002;99:407-10NEJM 2007, Lancet 2007, N Engl J Med 2007, Lancet 2009

Telomeres at the end of the DNA helix

IntermediateLesion

Butler R, et al. Eur Heart J 1998;19:1617-1627.

Early Vascular Ageing (EVA):Early Vascular Ageing (EVA): MetS, atherosclerosis and arterial stiffeningMetS, atherosclerosis and arterial stiffening

FoamCells

FattyStreak Atheroma

FibrousPlaque

ComplicatedLesion/Rupture

From First Decade From Third Decade From Fourth Decade

Growth of the Lipid CoreSmooth

Muscle and Collagen

Thrombosis

Endothelial Dysfunction

Nilsson P, Fyhrqvist F, Läkartidningen 2007

KonklusionerKonklusioner

Det Metabola syndromet är ett koncept som vuxit fram under de senaste 20 åren, men har rötter tillbaka i observationer från tidigt 1900-tal

Insulinresistens förefaller vara en central komponent i detta syndrom

En aktuell debatt med kritiska förtecken förs just nu inom vetenskapen gällande definitioner, avgränsningar och behandlingsaspekter på det Metabola syndromet

Skattning av absolut kardiovaskulär risk via SCORE och HEARTSCORE bör användas mera

PN 2009