3er Curso de Infecciones Neonatales Santiago, 9 de junio 2017

Dra. Natalia Conca M

Dra. Natalia ConcaPediatra InfectólogoUniversidad de Chile

Meningitis Bacteriana Neonatal

Definición

¨ Infección SNC mas frecuente y seria.

¨ Afecta piamadre, aracnoides y espacio subaracnoideo

N Engl J Med 2004: 351, 1849–1859.Nat Rev Neurosci 2003; 4, 376–385.Pediatr Infect Dis J 2011; 30, 212–217.

rate per 100,000 children <5 years of age

Incidence* of Invasive Hib Disease, 1990-2010

Vacuna de HIB disminuyo la incidencia de meningitis en 55%

La PCV 7 desde el 2000 redujo la tasa de meningitis por neumococo en 59% en menores de 2 años

¨ LA tasa de MB es mas altas de en niños menores de 2 meses

Pediatrics in Review 2012, vol 36, n°12MMWR nov 19,2010; vol 59 n°RR-10Boletín ISP, Vol. 4, No. 7, Junio 2014.

La incidencia e meningitis precoz por SGB ha caido en 86% pero la tardía no ha variado

Países desarrollados 0,3 por 1000 RNVías de desarrollo 6,1 por 1000 RN

Incidencia según región

Mecanismos de desarrollo de meningitis neonatal

1. Infección primaria del tracto sanguíneo con diseminación a SNC

2. Foco primario de infección con infección secundaria tracto sanguíneo y diseminación hematógena al SNC

3. Foco infecciosos con diseminación por contigüidad al SNC

4. Infección primaria por disrupción de barreras debido a trauma , neurocirugía o defectos congénitos

Sepsis tardía (4 a 90 días de vida)

Neonatal listeriosis:UK: 5/100,000 live births Netherlands 1.3/100,000 United States 8.6/100,000

Listeria en Chile

¨ Presentación precoz es más frecuente en neonatos (62%)

¨ Rara vez aparece depués del primer mes

¨ Mortalidad 14-56%

¨ 23% discapacidad moderada a severa en seguimiento a 10 años

The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 32, Number 4, April 2013

Factores del hospedero

¨ Inmadurez de función humoral, celular y funcion fagocítica

¨ Respuesta principalmente th2 y producción de citokinas antinflamatorias

¨ Déficit en la expresión de complemento y de proteinas antimicrobianas

¨ Aumento de la permeabilidadde la BHE en desarrollo

¨ Los vasos sanguineos estanmas «fragiles» y massusceptibles a drogas toxinasy condiciones patológicas

Journal of Medical Microbiology (2013), 62, 1781–1789

Patogénesis en la meningitis bacteriana

Journal of Medical Microbiology (2013), 62, 1781–1789

Journal of Medical Microbiology (2013), 62, 1781–1789

Mecanismos de ingreso a SNC:Transcelular (E coli)Paracelular Dentro de Fagocitos (Listeria )

Factores de riesgo de meningitis en neonatos ¨ RNPT¨ Peso menor a 2500 gr¨ Endometritis¨ Colonización materna por SGB¨ Monitoreo intrauterino >12 h¨ Ruptura prolongada de membranas ¨ Parto traumático¨ Hipoxia fetal ¨ Galactosemia ¨ Alteraciones de la vía urinaria¨ Cierre anormal del tubo neural

Pediatrics in review, Vol. 36 No. 12 DECEMBER 2015

Clínica ¨ Inespecífica, variable ¨ Fiebre o hipotermia 60% ¨ Vomito y disminución por

la demanda de alimentos ¨ Decaídos , inconsolables

somnolientos o débiles ¨ Convulsiones 20-50%¨ Fontanela abombada

(18%) ¨ Rigidez de cuello

Pediatrics in Review 2015;36;514

The generalised maculopapular rash present at birth disappeared within a

few hours of life.

Ignacio Benitez-Segura et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F64

Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.

Neonatal sepsis, The Lancet , abril 20,2017

Predictores de mala respuesta

¨ Convulsiones >72 h

¨ Coma

¨ Hipotensión con requerimientos de inótropos

¨ Recuento de leucocitos < 5000 x 109 /L

¨ Alteraciones al EEG

Morbilidad y mortalidad

¨ Mortalidad ha disminuido y morbilidad esta igual ¨ OMS estima 5 millones de muertes neonatales por año,

98% en países en vías de desarrollo¨ Mortalidad 10-15%

¤ Sepsis precoz y meningitis mortalidad 3 al 50%¤ Sepsis tardía y meningitis mortalidad 2 a 40% ¤ 2 veces mayor en RNPT (26% vs 10%)

¨ 50% alteración neurológica ¨ 25% discapacidad neurológica

Estudio LCR

¨ Cultivo es gold estándar

¨ Pacientes de UCIP 30-50% no tienen PL

¨ 75% PL post inicio antimicrobianos

Cuando hacer una PL: ¤ Sepsis precoz: a todo RN con signos

clínicos de sepsis ¤ Sepsis tardía: en todo RN con

sospecha de sepsis

¤ Que hacer en pacientes con factores de riesgo ?n 1% riesgo meningitis

¤ Que hacer en pacientes distress respiratorio ?n 7% Riesgo de bacteremia

Seminars in Perinatology , Volume 36 , Issue 6 , 445 - 453

Cuando repetir una PL

¨ No esta indicado de rutina (controversial )

¨ Realizar en todo paciente que no responde clínicamente a las 48 h de AM apropiado ¤ Mayor mortalidad si 2 pl es (+) (26% vs 7%)

¨ Meningitis por Gram (-) debe realizarse para documentar esterilización y definir tiempo de tratamiento

International Journal of Pediatrics, Vol 2011, Article ID 712150,

LCR en niños de termino y prematuros Termino Prematuros

Leucocitos (cel/mm3)N° niños 87 30Promedio/mediana /DS 8,2/5/7,1 9/6/8,2rango 0-32 0-29+/-2ds 0-22 0-24,4% PMN 61,3 57,2

Proteínas (mg/dl)n°niños 35 17Promedio (rango) 90 (20-170) 115 (65-150)

Glucosa (mg/dl)n°niños 51 23promedio (rango) 52 (34-119) 50 (24-63)

Glucosa plasma:LCRn° niños 51 23promedio (rango) 0,81 (0,44-2,48) 0,74 (0,55-1,55)

Journal of pediatrics 88: 473-477 1976

¿Qué significa una PL normal ?

¨ Amplio rango de referencia , superposición valores normales y anormales

¨ Diferencias entre LCR normales según edad gestacional y edad postnatal

¨ Mala sensibilidad y especificidad de parámetros clásicos ¤ Leucocitos LCR > 0 tiene 97% S¤ Leucocitos LCR > 21 S: 79% y E: 81%¤ Proteínas >120 S: 76% y E: 63%

Garges, Pediatrics117: 1094-1100, 2006

Interpretación PL difíciles:TRAUMATICAS¨ 30 a 46% son traumáticas

¨ «factor corrector»

¨ Usar de 500-1000 eri /1 leuco. o basarse en la relación en hemograma ?

¨ El corregir no mejora el diagnostico de meningitis bacteriana

¨ POSTERIOR A USO DE AM¨ Esterilización LCR 2 - 4 h post

dosis AM ¨ AM >24 h proteínas bajan pero

permanecen sobre lo normal ¨ La glucosa se puede

normalizar rápido , 4 h post inicio AM

Métodos de laboratorios usados en infección SNC

CULTIVO ES EL GOLD STANDARD

Sensibilidad de PCR pacientes diagnosticados clínicamente 93% vs 55% de cultivoCon uso de ATB: s pcr 89,4% vs 10,5%

Aprobado por FDA 2012

BacteriasEscherichia coli K1Haemophilus influenzaeListeria monocytogenesNeisseria meningitidisStreptococcus agalactiaeStreptococcus pneumoniae

VirusCytomegalovirus (CMV)EnterovirusHerpes virus simplex 1 Herpes virus simplex 2 Parechovirus HumanoVirusVaricella zóster (VZV)Herpes humano-6

LevadurasCryptococcus neoformans/gattii

Diag Microbiol Infect Dis Oct 2016

¨ 11 días de vida¤ 3 días de evolución de irritabilidad (cólicos) y rechazo

alimentario¤ Fiebre en 3 oportunidades últimas 24 hrs¤ Hospital de Peñaflor: cianosis perioral, 39,1º C, Sat 90% - O2

por naricera, FC 154 por min

¨ SU: 36,6º C ax, FR 68 por min, FC 139 x min, Sat 99% 2 Lt, PA: 78/52¤ Vigil, reactiva, rosada¤ Hidratada¤ Fontanela a nivel, normotensa¤ MP(+), SRA. RR2TSS¤ Abdomen normal, sin visceromegalia. Ombligo sano

RN febril

Caso Clínico

¨ Hemograma¤ Hto 45% /Hb 15 g/dl¤ 16.300 GB

n 62% seg¤ Plaquetas: 375.000

¨ Orina normal¨ Glicemia: 77 mg/dl¨ PCR 145 mg/L (VN <5)¨ Láctico: 14,4

¨ LCR¤ Opalescente¤ Proteínas: 483 mg/dl¤ Glucosa: 7,6 mg/dl¤ GB 4000

n 80% PMN

¨ Gram: NSOB

Gentileza Dra. G. Izquierdo

¿Que Hacemos ?

¨ Ampicilina + Cefotaxima?¨ Ampicilina + Gentamicina ?¨ Cefalosporina + Dexametasona ?¨ Ampicilina + cefotaxima + vancomicina?

Tratamiento : generalidades

¨ Inicio precoz AM

¨ AM con buena llegada a SNC

¨ Elección empírica basada en definición de inicio precoz o tardío de meningitis , agentes y sensibilidades locales

¨ Ajustar terapia al tener agente

PREDICCION QUIMICA EN LA PENETRACION AL SNC

Peso molecularMoléculas más grandes tendrán mayor dificultad para atravesar la BHE

Grado de ionizaciónpKa es la fuerza que tienen las moléculas de disociarse.

Lipofilia: a mayor lipofilia mas fácil atraviesa BHE

Transporte activo: Ceftriaxona y penicilina

• El metabolismo de fármacos en el SNC podría ser poco importante.

• Los tiempos de vida media en el LCR son más prolongados que en el plasma.

• La principal vía de eliminación parece ser a través de la reabsorción del LCR.

Farmacocinética en tejido cerebral

Ceftriaxona

Conc LCR/Conc plasma4-71%

AUC LCR/AUC plasma19%

Puede existir un sistema de transporte activo.

Clinical Infectious Diseases 1998;27:1117-29

Terapia empirica meningitis neonatal

¨ Inicio precoz¤ Ampicilina + gentamicina o cefotaxima

¨ Inicio tardío ¤ Vancomicina + ampicilina + gentamicina o

cefotaxima

International Journal of Pediatrics, Vol 2011, Article ID 712150,

Terapia según agente aislado en SNCAgente Terapia indicada SGB Ampicilina

+ aminoglicocidos (hasta hc y lcr (-) L. monocytogenes Ampicilina

+ aminoglicosidos (sinergia)Enterococo Ampicilina + aminoglicosido (sinergia )

Vancomicina (resistencia )S. Coagulasa (-) (resistente) vancomicina (rifampicina en

persistencia ) Bacterias Gam (-) Cefalosporina 3 o 4 generación

(cefotaxima ceftazidima o cefepime )Carbapenémicos (BLEE)

Anaerobios Metronidazol

¨ 70-80´: In vitro y modelos animales

¨ Sinergia: ê rcto. colonias en 100 veces comparado con el ATM sólo

¨ Aceleración efecto bactericida al adicionar Genta a Ampi o PNC

¨ B lactámico facilita la entrada de AG al la subunidad 30s

Pharmacology, Lippincot 2011

Porqué preferir Cefotaxima vs Genta en Sepsis con foco meníngeo?

¨ Discutible ¨ Tratamiento empírico:

¤ Acción: SBHGB, E.coli, bacilos gram (-)n Mejor penetración que gentamicina

¤ Aumenta el espectro de cobertura a MO fuera del canal del parto (S.pneumoniae - N.meningitidis)

¨ Tratamiento específico¤ MBA por bacilos gram (-)

¨ Seguro¨ Sin niveles

Tiempos de tratamiento

¨ Lo que haga falta :¤ SGB 14 a 21 días¤ E coli 21días¤ Listeria no menos de 21días

Conclusiones respecto a uso de corticoides ¨ Terapia con corticoides reducen el riesgo de muerte

(Cualquier causa) pero no tiene efecto significativo en el desarrollo neurológico ni sordera posterior

¨ Los datos existentes son de mala calidad de 2 estudios aleatorizados

¨ No se han demostrado beneficios reales

¨ Se necesitan mas estudios robustos

Mensaje¨ La meningitis neonatal es poco frecuente pero con alta morbi-

mortalidad

¨ La causa mas frecuente es SGB y E coli en RNMBP

¨ Niños con MBA por cultivo pueden tener LCR considerados normal y Hemocultivos (-)

¨ Todo RN con sospecha de sepsis debe realizarse PL

¨ Uso de Ampicilina con o sin Gentamicina o cefalosporina de 3ª generación debe ser en dosis altas para mejorar la llegada a SNC

GRACIAS