Lung Volumes and Emphysema in Smokers with Interstitial Lung Abnormalities

Background

Merokok dikaitkan dengan emfisema dan kelainan radiografi paru interstitial. Tingkat dimana kelainan paru interstitial berhubungan dalam mengurangi kapasitas total paru-paru dan tingkat emfisema tidak diketahui.

Methods

Kami mencari kelainan paru interstitial pada 2416 (96%) dari 2.508 resolusi tinggidihitung tomografi (HRCT) scan paru-paru yang diperoleh dari kohort perokok.Kami menggunakan regresi linier dan logistik untuk mengevaluasi hubungan antara interstitialkelainan paru-paru dan pengukuran HRCT kapasitas total paru-paru dan emfisema.

Results

Kelainan paru interstitial hadir dalam 194 (8%) dari 2.416 HRCT scan dievaluasi. Dalam model statistik disesuaikan untuk kovariat relevan, kelainan paru interstitial dikaitkan dengan penurunan kapasitas paru total (-0,444 liter; kepercayaan 95% Interval [CI], -0,596 -0,292 sampai, P <0,001) dan persentase yang lebih rendah dari emfisema didefinisikan oleh batas-paru redaman -950(normal -500) Hounsfield unit (-3%, 95% CI, -4 Ke -2, P <0,001) dan -910 Hounsfield unit (-10%, 95% CI, -12 sampai -8, P <0,001).Dibandingkan dengan peserta tanpa kelainan paru interstitial(seehat), mereka ygkelainan lebih mungkin untuk memiliki defisit paru restriktif (kapasitas paru total<80% dari nilai prediksi, rasio odds, 2,3, 95% CI, 1,4-3,7, P <0,001) dan cenderung untuk memenuhi kriteria diagnostik untuk penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) (rasio odds, 0,53, 95% CI, 0,37-0,76, P <0,001). Pengaruh kelainan interstitial paru pada kapasitas total paru-paru dan emphysema tergantung pada statusnya PPOK (P <0,02 untuk interaksi). Kelainan paru interstitial berhubungan positif dengan lebih besar paparan asap tembakau dan merokok saat ini.

Conclusions

Pada perokok, interstitial kelainan paru - yang hadir pada sekitar 1 dari setiap 12 scan HRCT - dikaitkan dengan penurunan kapasitas paru total dan lebih rendah jumlah emfisema

hubungan antara paparan asap tembakau dan obstruktif kronik penyakit paru (PPOK) baik dijelaskan. Dua manifestasi PPOK meliputi penghancuran emphysematous dari parenkim parudan langkah-langkah peningkatan kapasitas paru total.Namun, ada peningkatan kesadaran bahwa merokok juga dapat mengakibatkan daerah meningkat kepadatan paru - disebut kelainan paru interstitial - On-resolusi tinggi computed tomography (HRCT) .3,4 Sejauh mana interstisial kelainan paru-paru dapat dikaitkan denganjumlah yang lebih rendah dari emfisema dan langkah-langkah yang lebih rendah total kapasitas paru-paru daripada yang diantisipasi pada dasar paparan merokok diketahui jelas.

Kami menentukan hubungan antara radiografi kelainan paru interstitial dan Tindakan HRCT total kapasitas paru-paru dan emfisema dalam kelompok non-Hispanik kulit putih dan perokok hitam yang telah direkrut untuk COPDGene Studi dasar yang dilaporkan sendirisejarah lebih dari 10 pack-tahun merokok. Karena kita oversampled peserta atas dasarStatus COPD,

kami mengevaluasi apakah asosiasi antara kelainan paru interstitial danbaik total kapasitas paru-paru dan emfisema yang dimodifikasi menurut status PPOK.

Metode Dari November 2007 hingga April 2010, total dari 2.508 perokok (1867 [74%] non-Hispanik kulit putih dan 641 [26%] hitam) antara usia 45 dan 80 tahun dengan riwayat setidaknya 10 pack-tahun yang terdaftar di 21 pusat klinis di bawah naungan dari Studi COPDGene, yang sedang berlangsung dan telah digambarkan previously.4, 5 Peserta dengan sejarah dari setiap penyakit paru aktif selain asma, emfisema, atau COPD dikeluarkan dari penelitian. Spirometri dilakukan sesuai dengan rekomendasi dari American Thoracic Society dan European Respiratory Society.6 HRCT dilakukan pada penuh inspirasi dan pada santai pernafasan. Kuantitatif ukuran total kapasitas paru-paru dan emfisema dilakukan dengan Airway Inspektur (gratis, alat open-source yang digunakan untuk gambar CT berbasis analisis, tersedia dengan www.airwayinspector.org).The COPDGene Studi telah disetujui oleh institusional meninjau papan semua pusat berpartisipasi, dan semua peserta diberikan informed consent tertulis. Sebuah penjelasan rinci tentang metode penelitian muncul dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.

Visual Analisis HRCTKami membagi analisis HRCT visual ke dua tahap. Pada tahap 1, HRCT scan dievaluasi olehtiga pembaca (dua ahli radiologi dada dan satu pulmonologist) dengan menggunakan pembacaan berurutan metode, seperti sebelumnya described.4 paru interstisial kelainan didefinisikan sebagai nondependent perubahan yang mempengaruhi lebih dari 5% dari setiap zona paru dan termasuk nondependent ground-glass atau reticular kelainan, nodularity centrilobular difus, kista nonemphysematous, honeycombing, dan traksi bronkiektasis (Gambar 1) .7,8 Focal atau unilateral redaman ground-glass, fokal atau unilateral pembagi, dan tambal sulam kelainan ground-glass (hadir dalam <5% dari paru-paru) dianggapmenjadi temuan tak tentu. Fraksi paru-paru yang memenuhi kriteria untuk radiografiemfisema tidak termasuk dalam estimasi interstitial kelainan paru-paru.

Pada tahap 2 analisis HRCT visual, kita membagi peserta dengan paru interstitial kelainan menjadi empat subtipe radiografi utama: centrilobular dominan atau peribronchialkekeruhan tanah-kaca hemat perifer parenkim paru (Gambar 1A), reticular, nodular, ataukekeruhan tanah-kaca dalam didominasi subpleural distribusi (Gambar 1B); centrilobular campuran dan kelainan subpleural (Gambar 1C), dan luas perubahan radiografi konsisten dengan perusahaan bukti radiografi penyakit paru interstitial sesuai dengan pedoman dari American Thoracic dan European Respiratory Societies9 (Gambar 1D). Peserta dengan kelainan paru interstitial dibagi menjadi empat radiografi kelompok atas dasar konsensuspendapat dari tiga pembaca, yang tidak tahu karakteristik klinis masing-masing peserta.

Analisis StatistikKapasitas total paru dievaluasi baik sebagai kontinyu variabel (dalam liter dan sebagai persen prediksi value10) dan sebagai variabel biner (<80% atau 80% dari prediksi value11). volume paru di santai pernafasan dievaluasi sebagai variabel kontinu (dalam liter). Persentase paru-paru yang emphysematous dievaluasi sebagai variabel kontinu (didefinisikan oleh ambang kedua -950 Hounsfield units12 dan -910 Houns-bidang units13). Kami didefinisikan PPOK sebagai variabel biner sesuai dengan kriteria dari GlobalInisiatif untuk Penyakit Paru Obstruktif Kronis (GOLD) untuk penyakit pada tahap 2 atau higher.14 bivariat analisis dilakukan dengan Fisher yang tepat menguji (untuk variabel kategori) dan dua ekor t-tes atau tes Wilcoxon rank-sum (untuk terus menerus variabel) yang sesuai. regresi linier model yang digunakan untuk variabel kontinyu dan model regresi logistik untuk variabel biner analisis multivariat. Semua model multivariat akhir termasuk variabel usia, jenis kelamin, ras, indeks massa tubuh (BMI), paket-tahun merokok, status merokok (mantan perokok vs saat ini), diagnosis PPOK (didefinisikan sebagai GOLD stadium 2 atau higher14), dan kovariat tambahan seperti yang dijelaskan di bawah ini. Kami oversampled peserta atas dasar PPOK status5 dan tes interaksi yang dilakukan untuk mengevaluasi apakah statusnya PPOK memodifikasi asosiasi antara kelainan paru interstitialdan kedua kapasitas total paru-paru dan emfisema.Nilai P kurang dari 0,05 dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistik. Semua analisa yang dilakukan dengan menggunakan software SAS, versi 9.1 (SAS Institute)

ResultKarakteristik Peserta Studi Dari 2.508 peserta direkrut, 2416 (96%) memiliki scan HRCT tersedia dan dimasukkan dalam analisis ini. Dari jumlah tersebut 2.416 peserta, 1171 (48%) adalah perempuan, 613 (25%) adalah hitam, 1060 (44%) adalah perokok aktif, dan 1002 (41%) memenuhi kriteria GOLD untuk PPOK. Dari 2416 HRCT scan dievaluasi, 194 (8%) menunjukkan kelainan paru interstitial, 861 (36%) adalah tak tentu, dan 1.361 (56%) tidak menunjukkan interstitial kelainan paru-paru (Tabel 1 dan Gambar. 2A). Dari 1421 HRCT scan dicetak oleh setidaknya dua pembaca (dalam tahap 1 analisis HRCT visual), 899 (63%) memiliki skor sesuai. Antara 522 scan yang evaluasi tidak sesuai, mayoritas (510 [98%]) melibatkan satu membaca tak tentu, perbedaan dalam penafsiran scan HRCT sehubungan dengan ada tidaknya kelainan paru interstitial kurang umum (12 scan [2%]).

Karakteristik dasar dari peserta studi di antaranya kelainan paru interstitial yangterdeteksi, mereka yang yang interstitial kelainan paru-paru tidak terdeteksi, dan mereka yang diagnosis tdk ditunjukkan dalam Tabel 1 dan Tabel E1 dalam Lampiran Tambahan.Dibandingkan dengan peserta tanpa kelainan paru interstitial, orang-orang dengan interstitial kelainan paru-paru secara signifikan lebih tua, memiliki BMI lebih tinggi, dan memiliki jumlah yang lebih besar dari paparan asap tembakau. Kedua pengukuran HRCT total kapasitas paru-paru dan volume paru di santai pernafasan lebih rendah pada pesertadengan kelainan paru interstitial. Selain itu, peserta dengan kelainan paru interstitial kurang mungkin untuk memiliki PPOK, lebih mungkin memiliki pengukuran spirometri yang tidak bisa diklasifikasikan sesuai dengan kriteria GOLD untuk PPOK (volume ekspirasi paksa dalam 1 detik [FEV1], ≤ 80% dari nilai prediksi, rasio FEV1 kapasitas vital paksa [FVC],> 0,7), dan

lebih cenderung memiliki persentase yang lebih rendah dari emfisema.Meskipun ada peningkatan frekuensi pembatasan spirometric pada peserta dengankelainan paru interstitial, tidak adanya asosiasi dengan tindakan spirometric dasar lainnyadan distribusi yang luas dari peserta dengan interstitial kelainan paru-paru di sebidangFEV1 (sebagai persentase dari nilai prediksi) terhadap rasio FEV1 ke FVC menunjukkan bahwa spirometri saja tidak membantu dalam mengklasifikasikan interstitial kelainan paru-paru (Gambar 2B, dan Gambar. E1 dan Tabel E2 dalam Lampiran Tambahan).

Jumlah Kapasitas Paru Paru dan Pembatas defisitDalam model disesuaikan, HRCT scan bagi peserta dengan kelainan paru interstitial, dibandingkan dengan scan untuk peserta tanpa kelainan tersebut, mengungkapkan bukti berkurang kapasitas paru total (Tabel 2 dan Gambar. 2C). Demikian pula, peserta dengan kelainan paru interstitial memiliki pengurangan volume paru-paru pada santai pernafasan (-0,293 liter, interval kepercayaan 95% [CI], -0,430 -0,156 sampai, P <0,001). Kemungkinan dari Defisit ketat dalam peserta dengan interstitial kelainan adalah 2,3 kali kemungkinan pada peserta tanpa kelainan tersebut (Tabel 2).

Emfisema dan COPDKelainan paru interstitial dikaitkan dengan persentase yang lebih rendah dari emfisema (pada -950 dan -910 unit Hounsfield) dalam model disesuaikan (Tabel 2). Peserta dengan kelainan paru interstitial mengalami penurunan 47% pada peluang mereka memiliki PPOK (Tabel 2), kekuatan asosiasi ini dipengaruhi oleh GOLD stage (P analisis varians antara tahap GOLD 2 melalui 4 dan kelainan paru interstitial <0,001).

Pengaruh PPOKDalam analisis bertingkat sesuai dengan status PPOK, kelainan paru interstitial dikaitkandengan mengurangi total kapasitas paru-paru pada peserta PPOK (-12% dari nilai prediksi, 95% CI,-17 Sampai -8, P <0,001) dan pada mereka tanpa PPOK (-7% Dari nilai prediksi, 95% CI, -10 sampai -4; P <0,001); besarnya penurunan total kapasitas paru-paru lebih besar pada peserta dengan PPOK (P = 0,01 untuk interaksi antara PPOK dan kelainan paru interstitial). temuan yang sama untuk emfisema – besarnya penurunan emfisema lebih besar pada peserta PPOK (pada -950 Hounsfield unit, -7%;95% CI, -10 sampai -4, P <0,001) dibanding mereka yang tanpa PPOK (didefinisikan oleh ambang -950 Hounsfield unit, -0.6%, 95% CI, -1.3 sampai 0.1, P = 0,08; P <0,001 untuk interaksi antara COPD dan kelainan paru interstitial). setelah penyesuaian untuk tingkat emfisema, penurunan di Total kapasitas paru-paru adalah serupa antara peserta PPOK (-7% dari nilai prediksi; 95% CI, -11 sampai -4, P <0,001) dan mereka yang tidak PPOK (-6% dari nilai prediksi, 95% CI, -9 untuk -3, P <0,001). Hal ini menunjukkan bahwa pada peserta dengan COPD, interstitial kelainan paru-paru terkait dengan penurunan kapasitas paru total yang dapat dijelaskan oleh kontribusibaik defisit paru restriktif dan tambahan pengurangan beban fisiologis emfisema(misalnya, mengurangi perangkap gas terkemuka untuk menurunkan volume paru-paru)

Subtipe Mayor Kelainan Paru InterstitialDari 194 peserta dengan kelainan paru interstitial, 37 (19%) dapat diklasifikasikan sebagai memiliki kelainan centrilobular (Gambar 1A), 107 (55%) memiliki kelainan subpleural (Gambar 1B), 38 (20%) memiliki centrilobular dan subpleural (atau campuran) kelainan (Gambar 1 C), dan 12 (6%) memiliki paru interstitial radiografi Penyakit (Gambar 1D) (lihat

juga Tabel E3 dan E4 dari Lampiran Tambahan). Tabel 3 menunjukkan hubungan antara subtipe interstitial kelainan paru-paru dan langkah-langkah pembatasan dan penyakit paru obstruktif. Dibandingkan dengan peserta yang tidak memiliki interstitial kelainan paru-paru, mereka dengan interstitial radiografi penyakit paru-paru memiliki penurunan terbesar dalam volume paru-paru, diikuti oleh penurunan menengah dalam subtipe subpleural dan dicampur, dengan subtipe centrilobular memiliki pengurangan terkecil dalam volume paru-paru (P = 0,02 untuk analisis varians antara subtipe) (Tabel 3). Empisema berkurang sama besarnya dalam semua subtipe kelainan paru interstitial (Tabel 3)

Paparan Asap TembakauSeperti dilaporkan sebelumnya, 3 baik tingkat paparan asap tembakau dan status merokok yang terkait dengan kemungkinan memiliki interstitial kelainan paru-paru, dalam model disesuaikan (lihat Lampiran Tambahan). The interstitial spesifik kelainan paling kuat terkait dengan status merokok saat adalah kehadiran centrilobular nodul (rasio odds, 4,82, 95% CI, 2,47 untuk 9,44, P <0,001). Untuk temuan pada asosiasi antara kelainan paru interstitial dan variabel selain merokok, lihat Tabel E5 dan di tempat lain dalam Lampiran Tambahan.

DiskusiAnalisis kami scan HRCT dari kohort besar menunjukkan bahwa kelainan paru interstitialhadir di sekitar 8% dari perokok. Itu Temuan juga menunjukkan bahwa kelainan paru interstitial berhubungan dengan kedua mengurangi jumlah kapasitas paru-paru dan jumlah yang lebih rendah dari emfisema pada perokok, dan besarnya pengurangan ini adalah terbesar di antara mereka dengan COPD. Kami menemukan bahwa perokok dengan kelainan paru interstitial telah mengurangi kapasitas paru total (sejauh yang bervariasi sesuai dengan subtipe interstitial paru kelainan) dan berada pada peningkatan risiko defisit paru restriktif. Meskipun penurunan kapasitas paru total diharapkan pada didirikan penyakit paru interstitial klinis, 17 kami Data memberikan perkiraan kuantitatif dari derajat yang kelainan paru interstitial terkait dengan penurunan kapasitas paru total.

Temuan utama dari analisis kami adalah kebalikan hubungan antara kelainan paru interstitial dan tingkat keparahan PPOK atau emfisema (khususnya di kalangan peserta dengan PPOK). Kami mempertimbangkan kemungkinan bahwa paru interstitial kelainan akan mengakibatkan meremehkan salah dari jumlah emfisema dengan meningkatkan kepadatan paru keseluruhan didefinisikan oleh Ambang Hounsfield unit. Beberapa buktimenunjukkan bahwa pergeseran kepadatan distribusi unit Hounsfield tidak mungkin dapat menjelaskan temuan kami. Pertama, asosiasi kami menemukan antara emfisema dan kelainan paru interstitial tidak paling menonjol di bagian bawah lobus, di mana kelainan lebih interstitial adalah diharapkan (lihat Lampiran Tambahan). kedua, pengurangan pada emfisema dicatat dalam peserta dengan kelainan paru interstitial yang dipasangkan dengan konsekuensi fisiologis mengurangi emphysema (misalnya, pengurangan tambahantotal kapasitas paru-paru). Ketiga, kami mencatat terbalik hubungan antara kehadiran interstitial kelainan paru-paru dan klinis didiagnosis PPOK, variabel yang independen dari pengukuran emfisema dengan menggunakan HRCT. Temuan kami konsisten dengan, dan menambahkan berat, studi sebelumnya yang menunjukkan bahwa rokok merokok berhubungan dengan kedua spirometric restriction18 dan daerah atenuasi tinggi padaHRCT.3 Sejak emfisema dan paru interstitial kelainan memiliki efek pada paru menentang

volume, temuan kami menunjukkan bahwa mungkin HRCT memberikan informasi diagnostik yang penting dalam perokok kapasitas paru total yang tak terduga "Normal." Kami berspekulasi bahwa ini bisa menjadi klinis penting untuk dokter yang mungkin berpikir bahwa seorang pasien yang tidak memiliki gejala atau kelainan khas pada fungsi paru-parutes adalah bebas penyakit, padahal sebenarnya pasien dapat dipengaruhi oleh dua konsekuensi dari merokok - emfisema dan paru interstitial kelainan.Ada kemungkinan bahwa jumlah perokok dengan kelainan paru interstitial memiliki klinis bronchiolitis pernapasan didiagnosis, yang welldescribed interstitial penyakit paru-paru yang berhubungan dengan merokok dan berhubungan dengan kekeruhan tanah-kaca dan nodul centrilobular, 19,20 atau smokingrelated fibrosis interstisial, 21 kurang terdefinisi dengan baik entitas dengan fitur tumpang tindih dengan yang biasa pneumonia interstitial dan emphysema.22 Namun, antara para peserta dalam COPDGene ini Studi dengan kelainan paru interstitial, 81% (157) memiliki fitur radiografi yang spesifik dan pengurangan dalam volume paru-paru yang tidak khas pernapasan bronchiolitis.9 Seperti disebutkan sebelumnya, Diharapkan pengurangan volume paru-paru antara pasien dengan paru interstitial yang berhubungan dengan merokok kelainan bisa ditutupi oleh bersamaanemfisema.

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, kita mengakui bahwa gagal jantung kongestif, kompresi artefak dari emfisema bulosa, dan atelektasis bisa meniru perubahan HRCT dada bahwa kita telah didefinisikan sebagai kelainan paru interstitial.Namun, dalam sebuah penelitian sebelumnya yang dikecualikan peserta dengan gagal jantung (didefinisikan oleh dokter diagnosis), sebuah asosiasi yang sama antarakelainan paru interstitial dan merokok adalah noted.3 Selain itu, terbalik yang kuathubungan antara emfisema dan interstitial kelainan paru-paru menunjukkan kompresi yangartefak terkait dengan emfisema bulosa adalah penjelasan mungkin untuk temuan kami. Selain itu, penelitian kami menunjukkan asosiasi yang sama dengan Total kapasitas paru-paru dan volume paru-paru pada santai pernafasan, yang menunjukkan bahwa temuan kamimungkin bukan akibat dari perbedaan inspirasi usaha (atau atelektasis). Kedua, meskipun kami pengukuran kapasitas paru total diperoleh dengan cara HRCT, tidak plethysmography tubuh, studi sebelumnya telah konsisten dilaporkan derajat sangat tinggi korelasi antarapengukuran (r2 sekitar 0,9), 23,24 dan baru-baru ini .Data menunjukkan bahwa plethysmography mungkin pengukuran kurang akurat total kapasitas paru-parudari pengukuran radiografi pada pasien dengan COPD.25 Ketiga, karena penduduk kita termasuk perokok dengan oversampling peserta dengan COPD, hati-hati harus dilakukan dalam ekstrapolasi temuan kami ke populasi umum sampel.Kami telah menemukan bahwa dibandingkan dengan perokok tanpa kelainan paru interstitial, perokok dengan kelainan interstitial pada HRCT, khususnya perokok dengan COPD, memiliki total berkurang kapasitas paru-paru dan jumlah yang lebih rendah dari emfisema.Longitudinal tindak lanjut studi orang dengan kelainan paru interstitial akan diperlukanuntuk menentukan apakah kelainan radiografi, dan pengurangan terkait dalam volume paru-paru, yang sementara atau stabil, atau apakah mereka akan berkembang menjadi penyakit klinis yang signifikan.