Lif S i S iLife Sciences Symposium

March 2, 2017

The Future of FDA and Biosimilars

Agenda

I The Future of FDA in the Trump Administration:I.  The Future of FDA in the Trump Administration:What to Expect in the Immediate, Near‐Term, andLong‐Term FutureLong Term Future• Across all Product Categories• Specific to Drugs and Medical DevicesS ifi t M di l D i• Specific to Medical Devices

II. The Future of Biosimilars• Regulatory Developments• Patent Litigation Developments

2

The Future of FDA in the Trump Administration

3

The Future of FDA in the Trump Administration

4

THE FUTURE OF BIOSIMILARSTHE FUTURE OF BIOSIMILARS

What can industryWhat can industry expect in light of recent case developments and potential regulatory changes?

5

Biologics v. Drugs

6

Summary of Major Drug and Biologics Legislation

BIOLOGICS DRUGSBiologics Control Act 1902

1906 Pure Food and Drug Act g

1938 Food Drug and Cosmetic Act

Public Health Service Act 1944

1962 Kefauver Harris Amendments1962 Kefauver‐Harris Amendments

1984 Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act (“Hatch‐Waxman”)

Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA)

2010

7

Biosimilars Legislation

• Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009– Biosimilars Legislation Passed in 111th Congress– Contained in Affordable Care Act

• Signed into law on March 23, 2010

• Allows submission of biosimilar application for approval of a biologic that is “biosimilar” or “interchangeable” with ana biologic that is “biosimilar” or “interchangeable” with an already licensed biologic

• Sets specific limitations and procedures for patentSets specific limitations and procedures for patent litigation arising from a biosimilar application

8

Exclusivity

• Data Exclusivity for Reference – 4 yearsData Exclusivity for Reference  4 years‐ Time after approval of reference during which biosimilars application relying on BLA data may not be filed

• Market Exclusivity for Reference – 12 years‐ Time after approval of reference during which biosimilar may not enter marketenter market

• Market Exclusivity for 1st Interchangeable – 1 year‐ Period of time when only 1st interchangeable product may market‐ No market exclusivity for biosimilarity

9

Biosimilarity and Interchangeability

• What does it mean to be “biosimilar”? (42 U S C § 262(i)(2)))• What does it mean to be  biosimilar ?  (42 U.S.C. § 262(i)(2)))‐ highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components; and

l ll f l d ff f f d‐ no clinically meaningful differences in terms of safety, purity, and potency 

• Biologic is “interchangeable” if (42 U S C § 262(k)(3)):Biologic is  interchangeable if (42 U.S.C. § 262(k)(3)):

– Biosimilar, plus– produce the same clinical result in any given patient as the reference product; and

– if administered more than once, the risk in terms of safety or diminished efficacy of switching between biosimilar and reference product is not greater than using reference product

10

Interchangeability: Substitution and Switching

11

Interchangeability: Substitution and Switching

• Interchangeability – FDA determinationInterchangeability FDA determination⁻ The BPCIA states, “the biological product may be substituted for the reference product without the intervention of the health care provider who prescribed the reference product” (42 U S C § 262(i)(3))who prescribed the reference product” (42 U.S.C. § 262(i)(3))

• Substitution – Pharmacist determination under state law⁻ “Substitution” is when a patient presents an Rx for one drug or biologicSubstitution  is when a patient presents an Rx for one drug or biologic (usually branded) and the pharmacist fills it with another (generic drug or interchangeable biologic)

• Switching – Physician action in practice of medicine

• FDA’s finding of interchangeability does not preempt state b i i l h di l j d f h i h i isubstitution laws or the medical judgment of the treating physician

12

Substitution Laws

• 20+ states have enacted laws, many with common provisions, y p

• Prescriber discretion– May write “dispense as written” or “brand medically necessary”

• Notification to prescriber and/or patient• Immunity to pharmacists for lawful substitution• Public listing of permissible interchangeable products• Pharmacist to explain cost differential or pick lowest cost• BUT:  No “interchangeable” approvals yet

13

Debate Over Interchangeability

• Most experts agree that a biosimilar can never be exactly the same as the original⁻ Tiny differences in amino acids can produce hugely different immuneTiny differences in amino acids can produce hugely different immune reactions

• Need to ensure same therapeutic response without new risks

• Most have agreed that FDA should require rigorous testing

14

FDA Biosimilars Workload

• FDA reports ~60 biosimilar development programs relating to 16 reference products ongoing

f b kl f d l• Significant backlog of development stage meetings

• FDA notes insufficient number of qualified reviewers

• Interchangeability critical issue

• Industry urging FDA to move expeditiously to finalize guidance

• Many guidances issued, but more still needed

15

FDA Guidance on Biosimilarity

Title Type Date

Formal Meetings Between the FDA and Biosimilar Biological Product Sponsors or Applicants Final November 2015 

Biosimilars: Additional Questions and Answers Regarding l i f h i l i i i i d i fImplementation of the Biologics Price Competition and Innovation 

Act of 2009Draft May 2015

Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product Final April 2015

Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic Protein Product to a Reference Product Final April 2015

Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of  Final April 2015the BPCIA Guidance for Industry Final April 2015

Reference Product Exclusivity for Biological Products Filed Under Section 351(a) of the PHS Act Draft August 2014

Cli i l Ph l D t t S t D t ti fClinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product Draft May 2014

16

FDA Guidance on “Deemed to Be a License” Under BPCIA

• BPCIA addressed fact that some biologics have been historically approved under the FDC Act⁻ Amended definition of a “biological product” in PHS Act to include aAmended definition of a  biological product  in PHS Act to include a “protein (except any chemically synthesized polypeptide)”

⁻ 10 year transition period to change approval from FDC Act to PHS Act

• FDA Draft Guidance, “Implementation of the “Deemed to be a License” Provisions of the BPCIA” (March 2016)⁻ FDA will not approve any application for a biological product under FDC ActFDA will not approve any application for a biological product under FDC Act after March 23, 2020

⁻ Biologics approved under FDC Act as NDAs or ANDAs will be replaced by BLAs under section 351(a) or 351(k) of PHS ActBLAs under section 351(a) or 351(k) of PHS Act 

17

FDA Guidance on Interchangeability

• Significance of InterchangeabilitySignificance of Interchangeability– Substitution under state law– No guidance to date

l ff d d f– Sponsors planning offensive and defense strategies

• FDA Draft Guidance, “Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product” (January 2017)Interchangeability With a Reference Product (January 2017)– Overall, follows “totality of the evidence” and “residual uncertainty” approaches from guidance on biosimilarityFDA provides detailed yet flexible approach to important– FDA provides detailed, yet flexible approach to important considerations

– Recent article with full details

18

FDA Guidance on Interchangeability

• Important Considerations CoveredImportant Considerations Covered– Product‐Dependent Factors– Impact of Biosimilar Product Postmarketing Data– Switching Study Design Considerations– Extrapolation of DataU f R f P d i S i hi S di– Use of a Reference Product in Switching Studies

– Presentations for Interchangeable Products– Postmarketing Safety MonitoringPostmarketing Safety Monitoring– Practical Impact

19

FDA Guidance on Interchangeability

• Practical ImpactPractical Impact– Major step forward, on paper– But first interchangeable could be far off in the future

• Limelight v. Laboratory– No interchangeable yet (US or OUS)– Technical/scientific hurdles– Technical/scientific hurdles– Actual price difference between reference and biosimilars– State substitution laws– Political considerations in lowering drug prices– Possibility of extrapolation

20

BPCIA Patent Litigation Provisions:“The Patent Dance”The Patent Dance

21

BPCIA Patent Litigation Provisions:“The Patent Dance”The Patent Dance

• Information ExchangeInformation Exchange• Provision of application and exchange of patent information

(42 U.S.C. § 262(l)(2)‐(3))

• First WaveFirst Wave• Patent resolution negotiations, “immediate” infringement action

(42 U.S.C. § 262(l)(4)‐(6))

• New PatentsNew Patents(42 U.S.C. § 262(l)(7))

• Second Wave• Notice of commercial marking and preliminary injunctions• Notice of commercial marking and preliminary injunctions

(42 U.S.C. § 262(l)(8))

• Declaratory judgment actions(42 U S C § 262(l)(9))

22

(42 U.S.C. § 262(l)(9))

Patent Provisions – Information Exchange

• Within 20 days of notice of acceptance of application, applicant must provide application to reference‐product sponsor (RPS).– If applicant fails to do so RPS can bring suit on patents claiming– If applicant fails to do so, RPS can bring suit on patents claiming product or use.

• Within 60 days of previous, RPS must provide– List of patents for which infringement could reasonably be asserted (RPS’s “initial” list)

– Identification of which such patents it would be prepared to licenseIdentification of which such patents it would be prepared to license

23

Patent Provisions – Information Exchange (cont.)

• Within 60 days of previous, applicant must providey p pp p– List of patents (if any) it believes could reasonably be asserted (applicant’s “initial” list)

– For each patent listed by RPS or applicant:p y pp– Detailed statement that patent is invalid, unenforceable, or will not be infringed; or– statement that applicant does not intend to market FOB until patent expires.– If applicant fails to provide statement, RPS can bring DJ action on patents on its 

i iti l li t ( l dd d l t t di d l t )initial list (or any properly added newly patent, as discussed later).– Response regarding any patent identified by RPS as available for license

• Within 60 days of previous, RPS must provide detailed response to l i f i lidi f bili i f iany claim of invalidity, unenforceability, or noninfringement.

• RPS cannot sue on any patent not listed on either RPS’s or applicant’s initial lists until after launch of FOB (unless applicant 

24

failed to provide access to its ABLA).

Patent Litigation - First Wave

• Patent resolution negotiations– Good‐faith negotiations on which patents on initial lists to include in patent suit (“agreed to” list)If no agreement within 15 days then– If no agreement within 15 days then …

• Patent resolution if no negotiations– Applicant notifies RPS how many patents it believes should be in suit– Applicant notifies RPS how many patents it believes should be in suit

– If applicant fails to notify RPS, RPS can bring DJ action on patents on its initial list (or any properly added newly patent. as discussed later).

Within 5 days parties simultaneously exchange list of patents to be– Within 5 days, parties simultaneously exchange list of patents to be included (“exchanged” lists)– RPS to list no more patents than greater of 1 patent or number provided by 

li t

25

applicant.

Patent Litigation - First Wave (cont.)

• Immediate patent‐infringement action on “agreed to” orImmediate patent infringement action on  agreed to  or “exchanged” lists– If agreement, RPS has 30 days after agreement to bring suit.– If no agreement, RPS has 30 days after exchange of lists to bring suit.– If RPS fails to sue timely, RPS is limited to a reasonably royalty on listed patents.listed patents.

• Any patents identified during initial exchanges that are not included in “first wave” of litigation cannot be litigated until “second wave.”

26

Patent Litigation - New Patents

• RPS has 30 days from the issuance or licensing of a new patent• RPS has 30 days from the issuance or licensing of a new patent to provide a supplemental list to applicant.

• Applicant then has 30 days to provideApplicant then has 30 days to provide⁻ detailed statement that patent is invalid, unenforceable, or will not be infringed; or

⁻ statement that applicant does not intend to market FOB until patentstatement that applicant does not intend to market FOB until patent expires.

• These patents are subject to the “second wave” of litigation.

27

Patent Litigation - Second Wave

• Applicant must provide notice to RPS 180 days before anyApplicant must provide notice to RPS 180 days before any commercial marketing of FOB.– If applicant fails to provide notice, RPS can bring action for any patent on its initial list (or any properly added newly patent).

• Upon receipt of such notice up until date of first commercial marketing RPS may seek preliminary injunctive relief onmarketing, RPS may seek preliminary injunctive relief on– Any patent included in initial exchange of lists and– not included, as applicable, on

– agreed list of patents for first wave of litigations or– lists of patents exchanged as part of procedures followed when parties fail to 

agree

28

Patent Litigation - Second Wave (cont.)

• If preliminary injunction sought, RPS and applicant agree to “reasonably cooperate to expedite such further discovery as is needed” in connection with motion.needed  in connection with motion.

• Appears that, once notice of commercial marketing given, but not before, applicant is allowed to file a DJ action.  (See §262(k)(9)(A), providing that neither party can file an action prior to such notice assuming applicant complies with its disclosure obligations )obligations.)

29

Patent Litigation - Limitations on DJ Actions

• No DJ action by either party until notice of commercial• No DJ action by either party until notice of commercial marketing, assuming applicant complies with its disclosure obligations.

• Allows RPS to file suits outside of first and second waves of litigation upon failure of applicant to provide certain required informationinformation.

• Key implications discussed throughout previous sections as applicable.applicable.

30

Ongoing BPCIA Patent Litigation Issues

• Compared to H‐W Patent Litigation –

– Complicated patent information exchange• No public patent listing (Orange Book) in place• Purple Book does not provide patent information

Reference must bring suit within 30 days after exchange– Reference must bring suit within 30 days after exchange

– Limitations on injunctions and declaratory judgments based on conduct in information exchangeg

• Statutory provisions concerning notice and information exchange being litigated.

31

Latest Developments in BPCIA Patent Litigation

• Sandoz v. Amgeng– Sandoz sought to market Zarxio (filgrastim), a biosimilar of Amgen’s Neupogen. The product stimulates white blood cell production to prevent infection post‐chemotherapy.

– Sandoz effectively provided notice of commercial k ti t A f ll i FDA l t tmarketing to Amgen following FDA approval pursuant to 

§262(l)(8)(A) of the BPCIA.  

– Sandoz however refused to engage in the informationSandoz, however, refused to engage in the information exchange required by the BPCIA. 

– The N.D. California found participating in the information p p gexchange was optional. 

32

Latest Developments in BPCIA Patent Litigation

• Sandoz v. Amgen– Federal Circuit held biosimilar applicants must wait to ppprovide the 180‐day notice of commercial marketing until FDA approval.

– Federal Circuit upheld the lower court’s ruling that the BPCIA disclosure provisions for patent litigation are not mandatory.mandatory.

– January 13, 2017, U.S. Supreme Court granted certiorari. 

33

Latest Developments in BPCIA Patent Litigation

•Apotex v. Amgenp g– Apotex sought to market a pegfilgrastim product. The product was a proposed biosimilar of Amgen’s Neulasta, hi h l ti l t hit bl d ll d ti t twhich also stimulates white blood cell production to prevent 

infection post‐chemotherapy.  

– Apotex provided a copy of its biosimilar application and– Apotex provided a copy of its biosimilar application and information on product manufacture pursuant to §262(l)(2)(a) of the BPCIA. 

– Apotex previously provided 180‐day notice of commercial marketing, but did so before FDA licensed its product, rendering the notice ineffective Amgen sought an injunctionrendering the notice ineffective. Amgen sought an injunction on the basis of ineffective notice. 

34

Latest Developments in BPCIA Patent Litigation

•Apotex v. Amgen– S.D. Florida issued a preliminary injunction, prohibiting p y j , p gApotex from selling the proposed biosimilar. 

– Federal Circuit upheld the injunction and ruled that biosimilar applicants must wait to provide the 180‐day notice of commercial marketing until FDA approval.

Eff ti l ki th l i it i d 12 1/2– Effectively making the exclusivity period 12‐1/2 years.

– December 12, 2016, U.S. Supreme Court denied certioraricertiorari.

35