Caractérisation du fromage traditionnel Algérien Bouhezza ...
L'étude TOWARD : Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy (tocilizumab en...
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L'étude TOWARD : Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy(tocilizumab en association avec un traitement traditionnel par DMARD)
Tocilizumab : un large programme de développement Tocilizumab : un large programme de développement dans la PRdans la PR
Etude dose répétéeascendante
Etude dose réponseMonothérapie
SAMURAÏDMARD’s IR
Lésions 52 semaines
SATORIMTX IR
S&S24 semaines
CHARISMA – étude dose réponseMonothérapie et association avec MTX
AMBITION MONOTHERAPIE
PR PRECOCE
RADIATE anti-TNF IR
OPTION MTX IR
LITHE MTX IR
JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon)
Phase II
Phase III
TOWARD DMARD’s IR
TOWARD : population de l’étude
• Etude contrôlée, randomisée, en double aveugle
• Tocilizumab plus traitement de fond (DMARD) versus placebo + DMARD
• Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère avec une réponse inadéquate à au moins un DMARD
• Les patients pouvaient avoir été traités auparavant par des anti-TNF à la condition de ne pas avoir eu d’échec primaire ou secondaire à ce traitement
TOWARD : objectifs de l'étude
• Evaluer l'efficacité et la tolérance du tocilizumab versus placebo, en association au traitement en cours stable, sur la réduction des signes et symptômes de la PR
• Critère principal d'évaluation : réponse ACR20 à la semaine 24
• Critères secondaires d'évaluation :
• Réponses ACR50 et ACR70
• Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR
• Autres (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36)
• Tolérance :
• Evénements indésirables
• Evaluations biologiques
TOWARD : schéma de l'étude (1)
• Tocilizumab ou placebo (6 perfusions) avec DMARD’s à dose stable
• Au total, 1 220 patients randomisés
• Les patients sortis prématurément de l'étude et les patients inclus dans une phase de traitement de secours (après la semaine 16) ont été classés comme non-répondeurs pour les analyses selon les critères de réponse ACR et EULAR
Placebo+ DMARD
TCZ 8 mg/kg + DMARD
Patients randomisés 415 805
TOWARD : schéma de l'étude (2)
Critère principal de jugement : réponse ACR20 à la semaine 24
TCZ 8 mg/kg
+ DMARD
Placebo
+ DMARD
Sélection Randomisation Période de traitement
0
Semaine84 12 20162 246 1410 18 22
Traitement de secours
Critère principal de jugement
Perfusions
TOWARD : principaux critères d'inclusion
• Patients ayant reçu 1 DMARD parmi les suivants : méthotrexate, chloroquine, hydroxychloroquine, sels d'or par voie parentérale, sulfasalazine, azathioprine, léflunomide, à une dose pré-inclusion stable depuis au moins 8 semaines avant l’inclusion
• Tous les autres traitements de la PR stables
• Nombre d'articulations gonflées (NAG) 6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD) 8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale
• Elévation des marqueurs de la phase aiguë :
• Protéine C réactive (CRP) 1,0 mg/dl ou
• Vitesse de sédimentation (VS) 28 mm/h
TOWARD : présentation des populations d'analyse
Placebo+ DMARD
TCZ 8 mg/kg + DMARD
Total des patients randomisés 415 805
N'ayant reçu aucun médicament de l'étude
2 2
N'ayant pas reçu le bon médicament de l'étude
2* 3†
Inclus dans la population en intention de traiter (ITT)
413 803
Inclus dans la population de tolérance
414 802
*Deux patients randomisés dans le groupe placebo + DMARD ont reçu le TCZ + DMARD †Trois patients randomisés dans le groupe TCZ + DMARD ont reçu le placebo + ARMM
TOWARD : données démographiques initiales et traitements antérieurs de la PR (population ITT)
Placebo+ DMARD(n = 413)
TCZ 8 mg/kg + DMARD(n = 803)
Femmes/hommes (%) 84/16 81/19
Age moyen (ans) 54 53
Nb. moyen de DMARD’s antérieurs 1,6 1,6
Nombre de DMARD’s en cours (%) 1 2 3 ou plus aucun
752041
771931
Corticoïdes concomitants (%) 55 51
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) concomitants (%)
77 71
TOWARD : DMARD’s à l’inclusion (population de tolérance)
Placebo+ DMARD (n = 414)
TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802)
Patients (%)
Dose moyenne
Patients (%)
Dose moyenne
Méthotrexate (mg/sem.) 73,9 15 75,8 15
Chloroquine/ hydroxychloroquine (mg/sem.)
19,8 1 318 / 2 329 20,8 1 465 / 2 338
Sulfasalazine (mg/j) 14,3 1 948 13,1 1 984
Léflunomide (mg/j) 15,5 18 12,1 19
Azathioprine (mg/j) 2,2 83 2,2 103
Sels d'or par voie parentérale (mg/sem.)
0,7 40 0,2 31
TOWARD : caractéristiques initiales de la maladie (population ITT)
Placebo+ DMARD(n = 413)
TCZ 8 mg/kg + DMARD(n = 803)
Ancienneté moyenne de la PR (ans) 9,8 9,8
NAG moyen (sur 66 articulations) 18,7 19,7
NAD moyen (sur 68 articulations) 29,1 30,1
Score moyen du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ)
1,5 1,5
Taux moyen de CRP (mg/dl) 2,6 2,6
VS moyenne (mm/h) 49,2 49,2
Facteur rhumatoïde (FR) positif (%) 75 78
DAS28 moyen 6,65 6,69
TOWARD : flux des patients
370 (89 %) ont terminé l'étude 751 (93 %) ont terminé l'étude
1 220 patients inclus
415 randomisés sous placebo + DMARD
805 randomisés sousTCZ 8 mg/kg + DMARD
43 sortis
45 sous traitement de secours
2 n'ont reçu aucun médicament de l'étude
53 sortis
19 sous traitement de secours
1 n'a reçu aucun médicament de l'étude
TOWARD : amélioration significative des scores ACR avec le tocilizumab (population ITT)
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001
24,5 %
60,8 %
9,0 %
37,6 %
2,9 %
20,5 %
0
10
20
30
40
50
60
70
Pat
ien
ts (
%)
ACR20 ACR50 ACR70
TOWARD : réponse ACR20 rapide et prolongée avec le tocilizumab (population ITT)
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
0 4 8 12 16 20 24
Pat
ien
ts (
%)
Temps (semaines)
70
60
50
40
30
20
0
10
TOWARD : amélioration rapide et prolongée du DAS28 avec le tocilizumab (population ITT)
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
0 4 8 12 16 20 243
4
5
6
7
DA
S28
mo
yen
Temps (semaines)
TOWARD : amélioration significative du DAS28 à 24 semaines avec le tocilizumab (population ITT)
Placebo + DMARD
–1,11
–3,14–3,5
–3,0
–2,5
–2,0
–1,5
–1,0
–0,5
0.0V
aria
tio
n m
oye
nn
e d
u D
AS
28TCZ 8 mg/kg
+ DMARD
p < 0,0001
TOWARD : augmentation significative de la rémission DAS28 à 24 semaines (population ITT)
3,4 %
30,2 %
0
5
10
15
20
25
30
35
Placebo+ DMARD
TCZ 8 mg/kg+ DMARD
p < 0,0001P
atie
nts
(%
)
TOWARD : réponse clinique significative selon les critères de réponse EULAR à 24 semaines (population ITT)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Pas deréponse
Réponsebonne/modérée
p < 0,0001
Pat
ien
ts (
%)
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
80 %
38 %
• ~2/3 patients ont obtenu une réponse bonne/modérée dès la 2ème semaine de traitement par tocilizumab
TOWARD : amélioration rapide de l'activité de la maladie selon les critères de réponse EULAR (population ITT)
0 4 8 12 16 20 240
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
Temps (semaines)
Pat
ien
ts (
%)
TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations gonflées avec le tocilizumab (population ITT)
Temps (semaines)
0 4 8 12 16 20 245
10
25
20
15
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
NA
G m
oye
n (
sur
66 a
rtic
ula
tio
ns)
TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations douloureuses avec le tocilizumab (population ITT)
0 4 8 12 16 20 245
10
25
20
15
Temps (semaines)
30
35
NA
D m
oye
n (
sur
68 a
rtic
ula
tio
ns)
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
TOWARD : le tocilizumab induit une normalisation rapide du taux de CRP (population ITT)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0 4 8 12 16 20 24
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
Temps (semaines)
Tau
x m
oye
n d
e C
RP
(m
g/d
l)
TOWARD : le tocilizumab peut supprimer l'anémie chronique (population ITT)• Le traitement par le tocilizumab régule à la baisse la production
hépatique d'hepcidine, conduisant à une amélioration hautement significative du taux d'hémoglobine
Hém
og
lob
ine
(x 1
03 m
g/d
l)
Temps (semaines) Temps (semaines)
* Taux seuil d'hémoglobine correspondant à la LIN utilisé pour l'analyse
11
12
13
14
15
16
0 4 8 12 16 20 2411
12
13
14
15
16
0 4 8 12 16 20 24
Taux initial < 13 x103 mg/dl*
Taux initial 13 x 103 mg/dl*
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
TOWARD : amélioration significative de la fatigue avec le tocilizumab (population ITT)
DMCI = 4,0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 4 8 12 16 20 24Temps (semaines)
Var
iati
on
du
sco
re F
AC
IT-F
atig
ue
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
DMCI = différence minimale cliniquement importante
TOWARD : amélioration rapide et prolongée du score HAQ avec le tocilizumab (population ITT)
– 0,6
– 0,5
– 0,4
– 0,3
– 0,2
–0,1
00 4 8 12 16 20 24
DMCI = différence minimale cliniquement importante
DMCI = –0,22
Var
iati
on
mo
yen
ne
du
sco
re H
AQ
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
TOWARD : améliorations cohérentes de tous les domaines de l’échelle SF-36 avec le tocilizumab (population ITT)
DMCI = 2,5–5,0
0
2
4
6
8
10
12
14
PF PR BP GH V SF ER MH PCS MCS
Var
iati
on
à l
a se
mai
ne
24 p
ar r
app
ort
à
l’in
clu
sio
n
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
DMCI = différence minimale cliniquement importante
TOWARD : bénéfice clinique significatif avec le traitement par le tocilizumab
• Réponses ACR20, ACR50 et ACR70 cliniquement significatives
• Une proportion élevée de patients a obtenu une rémission DAS
• L'analyse des critères de réponse EULAR a révélé des réponses cliniques significativement meilleures sous TCZ + DMARD versus DMARD
• Le taux de CRP a rapidement été normalisé par le tocilizumab
• L'amélioration du taux d'hémoglobine manifeste dès la semaine 2 s'est maintenue tout au long de l'étude
• Des améliorations significatives des scores suivants ont également été observées :
• Score FACIT-Fatigue
• Score SF-36
• Score HAQ
TOWARD : événements indésirables (EI) (population de tolérance)
Patients, n (%)
Placebo+ DMARD(n = 414)
TCZ 8 mg/kg + DMARD(n = 802)
Tout EI 253 (61,1) 584 (72,8)
EI sévère 35 (8,5) 62 (7,7)
EI imputable au traitement 130 (31,4) 373 (46,5)
EI grave 18 (4,3) 54 (6,7)
EI conduisant à l'arrêt du traitement 8 (1,9) 31 (3,9)
EI conduisant à l'adaptation de la dose
30 (7,2) 111 (13,8)
Décès 2 (< 1) 2 (< 1)
TOWARD : faible incidence d'événements indésirables graves (EIG) avec le tocilizumab (population de tolérance)
Patients, n (%)Placebo + DMARD
(n = 414)TCZ 8 mg/kg + DMARD
(n = 802)Patients avec 1 EIG 18 (4,3) 54 (6,7)
Infections et infestations 8 (1,9) 22 (2,7)
Gastro-intestinal 1(0,2) 9 (1,1)
Système nerveux 2 (0,5) 6 (0,7)
Lésions/intoxications/procédures – 7 (0,9)
Musculo-squelettique 3 (0,7) 2 (0,2)
Cardiaque 1 (0,2) 3 (0,4)
Vasculaire 2 (0,5) 2 (0,2)
Rénal et urinaire – 3 (0,4)
Respiratoire 1 (0,2) 2 (0,2)
Hépatobiliaire – 2 (0,2)
Sang et système lymphatique – 2 (0,2)
Peau et tissu sous-cutané 1 (0,2) 1 (0,1)
Général – 1 (0,1)
Procédures chirurgicales – 1 (0,1)
Cancers – 1 (0,1)
TOWARD : infections graves(population de tolérance)
Patients, n (%)Placebo + DMARD
(n = 414)TCZ 8 mg/kg + DMARD
(n = 802)Patients avec 1 infection grave 8 (1,9) 22 (2,7)
Taux d'infections graves/100 années-patients
4,74 5,90
Cellulite – 6 (0,7)
Pneumonie 2 (0,5) 4 (0,5)
Zona – 3 (0,4)
Bronchite 1 (0,2) 1 (0,1)
Pyélonéphrite 1 (0,2) 2 (0,2)
Abcès 3 (0,6) 1 (0,1)
Arthrite bactérienne – 1 (0,1)
Endocardite – 1 (0,1)
Erysipèle – 1 (0,1)
Médiastinite – 1 (0,1)
Ostéomyélite 1 (0,2) –
Sepsis – 1 (0,1)
Infection urinaire – 1 (0,1)
TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance)
Patients, n (%)Placebo + DMARD
(n = 414)TCZ 8 mg/kg + DMARD
(n = 802)Patients avec 1 EIG 8 (1,9) 31 (3,9)
Infections : Pneumonie Cellulite Pyélonéphrite aiguë Sepsis Autre infection
1,02 (0,5)
–––
2 (0,4)
0,6–
2 (0,2)1 (0,1)1 (0,1)1 (0,1)
Augmentation de la bilirubinémie – 2 (0,2)
Elévation des enzymes hépatiques – 6 (1,0)
Diminution du nombre de plaquettes – 1 (0,1)
Ulcère duodénal – 1 (0,1)
Gastrite – 1 (0,1)
Dyspepsie – 1 (0,1)
Perforation du côlon – 1 (0,1)
Ulcération buccale – 1 (0,1)
Pancréatite/stomatite – 2 (0,2)
Réaction anaphylactique – 1 (0,1)
Hypersensibilité – 1 (0,1)
TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement, suite (population de tolérance)
Patients, n (%)Placebo + DMARD
(n = 414)TCZ 8 mg/kg + DMARD
(n = 802)Patients avec 1 EIG 8 (1,9) 31(3,9)
Eruption vésiculaire – 1 (0,1)
Erythème polymorphe – 1 (0,1)
Prurit – 1 (0,1)
Urticaire – 1 (0,1)
Paralyse faciale 1 (0,2) –
Accident vasculaire cérébral hémorragique – 1 (0,1)
Migraine – 1 (0,1)
Leucopénie – 1 (0,1)
Syndrome coronarien aigu – 1 (0,1)
Hépatotoxicité – 1 (0,1)
Chute – 1 (0,1)
Nodule rhumatoïde 1 (0,2) –
Grossesse 1 (0,2) –
Thrombose veineuse profonde 1 (0,2) –
Profil lipidique anormal avant le développement de la PR
• Les patients qui développent une PR ont des taux de cholestérol élevés avant l'apparition de la maladie1
• Les taux de cholestérol sont diminués dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR2
• La résolution de l'inflammation révèle donc la dyslipidémie sous-jacente
• De ce fait, les taux de cholestérol sont systématiquement augmentés après traitement efficace par un agent anti-cytokinique3,4
1. Van Helm VP et coll. Ann Rheum Dis. 2007; 66:184-188 ;2. Khovidhunkit W et coll. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196 ;3. Allonore Y et coll. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148 ;4. Seriolo B et coll. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.
TOWARD : la résolution de l'inflammation révèle les taux élevés de lipides (population de tolérance)
Patients, % Dernière valeur du CT (mg/dl)
Taux initial de CT (mg/dl) < 200 200–240 240 Manquante
Placebo + DMARD (n = 414)< 200 200–240 240
Manquant
43,77,7< 1< 1
5,615,55,3< 1
1,24,38,2–
3,91,7< 1< 1
TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802)< 200 200–240 240
Manquant
28,82,7< 1< 1
19,78,71,5< 1
5,917,111,1< 1
2,0< 1< 1< 1
CT = cholestérol total
TOWARD : index athérogènes en grande partie inchangés avec le tocilizumab (population de tolérance)
oo
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 4 8 12 16 20 24
Rap
po
rt a
thér
og
ène
mo
yen
CT/HDL apoB/apoA
LSN = 0,5
Temps (semaines)
LSN = 5,0
Rap
po
rt a
thér
og
ène
mo
yen
Temps (semaines)
0
1
2
3
4
5
6
0 4 8 12 16 20 24
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
LSN = limite supérieure de la normale
TOWARD : augmentation modeste des index athérogènes chez certains patients (population de tolérance)
AméliorationPas de
changementAggravation
Patients, % < –30 % –30 à –15 % –15 à 15 % 15–30 % > 30 %
TC/HDL Placebo + DMARD* TCZ 8 mg/kg + TCZ†
3,02,7
15,410,2
62,658,2
12,117,1
6,811,7
apoB/apoA
Placebo + DMARD* TCZ 8 mg/kg + TCZ†
5,27,0
15,816,1
57,654,8
13,111,9
8,410,3
*n = 414 ; †n = 802
Aucun symptôme clinique n'a été associé aux modifications lipidiques
TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance)
60
0 4 8 12 16 20 24
50
40
30
20
20
000
LSN = 55 U/l
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
Aucun signe ou symptôme clinique d'atteinte hépatique n'a été associé aux élévations du taux d'ALAT
0 4 8 12 16 200
Tau
x m
oye
n d
'AL
AT
(U
/l)
Temps (semaines)
TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance)
La majorité des cas d'élévation du taux d'ALAT à > 3 x LSN ont été des cas isolés qui se sont normalisés lors de la poursuite du traitement
Patients, %Taux d'ALAT le plus élevé (nombre de fois
la LSN)
Taux initial d'ALAT (nombre de fois la LSN) Normal 1–3 3–5 5–8 > 8
Placebo + DMARD (n = 414)
Normal1–33–5
77,1< 1–
14,0––
< 1––
–––
–––
TCZ 8 mg/kg + DMARD(n = 802)
Normal1–33–5
46,4< 1–
41,46
< 1
3,41,1–
< 1< 1–
< 1––
TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance)
Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD
0 4 8 12 16 20 24
5
4
3
2
1
0
6
7
8
No
mb
re m
oye
n d
e n
eutr
op
hil
es (
109 /
l)
Temps (semaines)
LIN = 1,8 x 109/l
LSN = 7,7 x 109/l
Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI
LSN = limite supérieure de la normale ; LIN = limite inférieure de la normale
TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance)
Patients, n (%)Placebo
+ DMARD(n = 414)
TCZ 8 mg/kg+ DMARD(n = 802)
Normal 393 (94,9) 526 (65,6)
Grade 1( 1,5 à < 2,0 x 109/l)
18 (4,3) 151 (18,8)
Grade 2( 1,0 à < 1,5 x 109/l)
2 (< 1) 93 (11,6)
Grade 3( 0,5 à < 1,0 x 109/l)
– 30 (3,7)
Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI
TOWARD : le traitement par le tocilizumab a été généralement bien toléré
• Faible incidence d'événements indésirables graves (6,7 %)
• Faible taux de sorties de l'étude en raison d'événements indésirables (3,9 %)
• Incidence d'infections graves et d'événements indésirables GI plus élevée avec 8 mg/kg de TCZ + DMARD qu'avec le placebo + DMARD
• Les modifications lipidiques observées avec le tocilizumab sont cohérentes avec celles observées avec d'autres anti-cytokiniques dans la PR
• Le rapport des taux moyens de CT/HDL est resté < LSN pendant toute la période d'étude
• La majorité des patients (~60 % dans les deux groupes de traitement) n'a présenté aucune modification du rapport CT/HDL
• Elévation transitoire du taux d'ALAT – aucun cas d'hépatite clinique ou d'insuffisance hépatique
• Neutropénie transitoire de bas grade – aucun symptôme clinique associé
TOWARD : le tocilizumab plus DMARD procure une diminution cliniquement importante de l'activité de la maladie
• Les patients traités par le tocilizumab ont eu significativement plus de chance d’atteindre une réponse ≥ ACR50 ou une rémission DAS28
• Amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative des critères subjectifs cotés par le patient
• Apparition du bénéfice du traitement par le tocilizumab dès la 2ème semaine de traitement
• Les améliorations observées indiquent que le tocilizumab est sûr et efficace en association avec un traitement par l'un des DMARD non biologiques couramment prescrits ou à la suite d'un tel traitement
Rés
ervé
exc
lusi
vem
ent a
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Tocilizumab : amélioration significative de la Tocilizumab : amélioration significative de la réponse ACR, EULAR et DAS28 à 24 semainesréponse ACR, EULAR et DAS28 à 24 semaines
• ACR 20 (critère principal) : 60,8% TCZ 8 mg/kg + DMARDs versus 24,5% DMARDs (p<0,0001)
• Patients traités par MTX : 75,8% groupe TCZ 8 mg/kg + DMARDs et 73,9% DMARDs
Pa
tien
ts (
%)
Faible activité de la maladie Rémission
EULAR DAS 28 3,2 DAS 28 2,6
TOWARD DMARD’s IR
POPULATION ITT
Réponse modérée à bonne
TCZ 8 mg/kg + DMARDs
(n=803)
DMARDs (n=413)
* p < 0,0001 ; **p<0,05Data on file, Roche