Les tumeurs neuro endocrines

COLOMBA E26/2/14

Introduction Cas clinique Mr L. Pierre Classification des TNE : Marqueurs pronostiques Pronostic Prise en charge thérapeutique Chirurgie Chimiothérapie Stratégie locales Chimioembolisation doxorubicine streptozocine Embolisation portale Thérapie ciblée

Introduction:

Les tumeurs neuro-endocrines (TNE) = groupe de tumeurs susceptibles de naître en tout point de l’organisme et caractérisées par leur capacité à sécréter des hormones.

rares : incidence annuelle = 2 à 5 cas /an /100 000 h souvent entre 40 et 60 ans. groupe hétérogène de tumeurs Sauf tumeur carcinoïde de l'appendice moins de 30 ans. Les patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type I (NEM-I)

ou maladie de von Hippel-Lindau (VHL), peuvent avoir une apparition 15 ans plus tôt

Patients à adresser aux centre de référence+++

Introduction

Architecture endocrinoide régularité celullaire TNE sécrétantes et hypervascularisées Au moins 1 marqueurs + : chromogranine A, syneptophysine, NCAM + KI 67 Le plus grand groupe de neuroendocrine dig = tumeurs carcinoïdes de l’intestin grêle Incidence des TNE en augmentations 75 % sont d’origine digestive mais seulement 1% des k dig Environ 40 % ont un sd carcinoïde = flush, diarrhée et la fibrose de l'endocarde . Le taux de survie à 5 ans pour les patients avec TNE du pancréas = 60 à 100 % si

localisée, 40 % régionale, 29% si métastatique et 80% tous stades. De même , pour l'intestin moyen classique carcinoïdes le taux de survie à 5 ans a été

rapportée pour être de 60%

introduction

Marqueurs tumoraux : chromogranine A témoin de sécrétion hormonale diverses : insuline , glucagon, polypeptide pancréatiques ,VIP , somatostatine,  ou

hormone de sécrétion ectopique.

Le risque métastatique est variable En fct du type tumoral.Groupe hétérogènes !!!

Cas clinique: Mr L.

HDM: douleurs abdominales hypogastriques évoluant depuis plus d'un an

Découverte d’un foie multi nodulaire sur une échographie hépatique réalisée dans le cadre d’un bilan étiologique des douleurs abdominales.

ATCD: HTA, SAS appareillé, polype colique en dysplasie modéré à sévère en 2007 et 2012 , HBP, dyslipidémie une rhinite allergique, une chirurgie du bras droit, une chirurgie d'une maladie de Dupuytren

OMS 0, un bon état nutritionnel, un poids à 80 kg pour une taille d'1m69, un bilan biologique normal, coloscopies de surveillance régulières.

Cas clinique: Mr L.

FOGD : 2 polypes gastriques dont un mesure 6 mm d’aspect framboisé qui a été biopsie : pas de cellules néoplasiques.

Colonoscopie : polypéctomie l’anapath est revenu en faveur adénome tubuleux en dysplasie modérée.

tumeur neuro-endocrine iléale terminale grade 2 de l’OMS TDM TAP: métastases hépatiques synchrones grade II de l’OMS PBH ciblée =  : carcinome neuroendocrine grade 2 ki67 entre 5-10% Octréoscan : fixation hépatique, iléon terminal et ganglions médiastinaux  et

lombo-aortique, foyer d’hyperfixation de la partie inférieure de manubrium. ETT en ville pour s'assurer de l'absence de cardiopathie carcinoïde Biologie : chromogranine A 749ng/ml

Cas clinique: Mr L.

RCP RENATEN juillet 2013 : chirurgie première de la lésion iléale primitive du fait du risque d'occlusion potentielle et exploration per-opératoire des métastases hépatiques pour évaluer leur potentielle résécabilité.

Chirurgie première de la tumeur primitive iléale terminale et staging tumoral hépatique pour évaluer la résécabilité

Résection iléo-colique le 9/8/13 : TNE grade I (Ki67<2%) classée pT4N1 avec engainements et envahissements vasculo-nerveux. Métastases hépatiques non résécables à l'exploration peropératoire. (4 lésions à gauche, à droite 7 cm au niveau du dôme) au total : 11 lésions dans le foie droit.

En octobre 2013 RCP RENATEN l’indication d’une 1ère chimioembolisation hépatique à la doxorobucine dans le cadre de l’essai EVACEL qui associe à la chimioembolisation du foie en 2 temps une thérapie ciblée orale (everolimus).

2ème chimioembolisation au niveau du foie gauche le 19 novembre 2013. Debut de l’éverolimus le 24/10/13 Douleur abdominale grade 3, Herpès grade 2, Constipation grade 1,

toxicité cholestérol grade 1, toxicité triglycérides grade 2. Everolimus arrêté pendant l'intercure pour éruption cutanée urticarienne.

Pause de l’everolimus le 7/10/13 pour tox de grade 2 réintroduction à 5 mg/j le 19/11/13 Evaluation de décembre bon EG dyslipidémie de grade 2 taritée

DIFFERENTS TYPES selon Leur siège : les plus fréquents sont le

poumon, l’intestin grêle, l’appendice, l’estomac, le rectum, le pancréas.

Mais aussi côlon, peau, reins, larynx, oesophage,ovaires, vessie…

Les sécrétions hormonales produites responsables de manifestations cliniques spécifiques = tumeur “fonctionnelle”.

le plus souvent = sérotonine plus rarement insuline, gastrine…

L’histologie bien différenciée secrétantes ou peu différenciée

TNE bien différenciées = carcinoïdes : poumon ou digestives sécrétant sérotonine

Livret des TNE de l’IGR

Duodénum: gastrinome

Jéjunum et iléon : vrai carcinoides

Appendice ileocaecale: pbm non R0

Colon, Rectum:

carcinome NE

Pancréas:Sécrétantes: insulinome,

glucagonomeNon sécrétante incidentalome

Autres: pulmonaire, cutanées, vessie, pancréas, cavum,

ovaire

Etiologies:

(< 5% du total des TNE) = origine génétique Sd de prédisposition aux tumeurs: néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) maladie de Von Hippel-Lindau sclérose tubéreuse de Bourneville et neurofibromatose de type 1.

Sd clinique

GE: diarrhées, flush, RGO ulcère ; (gastrinome) Cholera pancréatique : (VIPome stimule la motricité gastro-intestinale et

les sécrétions exocrines pancréatiques et intestinales) 3 à 5 k/an endoc: hypoglycémie (insulinome ) 75 k/an Diabète ; glucagonome, somatostatinome Dermato: érythème nécrolytique migrateur = (glucagonome) Sd tumoral Sd fonctionnel ds < 20% des cas 5 à 10 % des TNE pancréatique ont une NEM 1 Autres: fortuite, dépistage

TNE pancréatiques : fonctionnel 150 k/an en France gastrinome, insulinome T. carcinoides: 600 k/an sécréte sérotonine grêle++

Bien différencié = 85% 75% intestin grêle tx de survie à 5 ans = 56% 20% de panéas

Peu différenciée =15% 60% œsophage Estomac colon pancréas taux de survie à 3 ans = 3% Grele exceptionnel<1%

Classification

Des études ont démontré la supériorité en terme pronostique de la classification anatomo pathologique et ou de l'index mitoTique par rapport au stade TNM.

Quelques soit la tumeur primitive , carcinomes endocrines M+ peu différenciés se caractérise par un taux DE SURVIE a 5 ans < 20% lorsqu'ils sont traités .

Le diagnostic précoce = urgence thérapeutique . Au sein des TNE gastro entero pancréatiques bien différenciés la

supériorité de l'évaluation de l'index mitotique couplé a la présence de nécrose pour le pancréas par rapport au stade TNM a également été démontré dans quelques études.

Classification OMS

G1 G2 G3Mitose : < 2 2 à 20 > 20KI 67 < 2% 3 a 20 % > 20 %

3 concepts principauxLa classification anatomopathologique incluant l'index de prolifération fait parti des principaux marqueurs pronostiques

Bilan initial

Tests de stimulation dynamiques peuvent être requises dans des cas spécifiques ( jeûne test pour insulinome ; essai sécrétine pour gastrinomes , etc.)

marqueurs non spécifiques comme la chromogranine A , NSE , urinaire 5HIAA

valeur clinique dans de nombreuses tumeurs neuroendocrines dig meme celle sans sd fonctionnel

TDM TAP, IRM, octreoscanner (= scintigraphie des récepteurs de la somatostatine pour TNE bien diférenciée++)

petscanner pour indifférenciée, endoscopie EE> TDM IRM octreoscanner pour petites lésions avec sd fcnel Gold

standard

Bilan initla en fct de la localisation

Insulinome: loc au pancréas petite taille TB ronde hypoéchogène fixe peu à l’octréoscanner = TB ds 80 % des k

Gastrinome loc duodénal pancréatique adp péripancréatique à recherche + sensible

EE + faible sur loc duodénale < octréoscanner Si loc gastrique EE> octreoscanner (faire les 2) Pas d’indication si chir décidée Si patient à risque chirurgicale ponction sous EE Si TNE bien différenciée : surveillance à discuter

Octreoscan

Indium 11 Jo injection J1 scinti J2 doute

Fixation physio du foie Cher Irradiant 2 fois plus que le petscanner Faux négatif des indifférencié

la somatostatine

= substance physiologique régulant les sécrétions hormonales dans l’organisme via les récepteurs de la somatostatine.

Dans certaines TNE, les cellules tumorales conservent ces récepteurs à leur surface.

Ces récepteurs spécifiques de la cellule tumorale peuvent être mis en évidence par une scintigraphie des récepteurs à la somatostatine = Octréoscan®.

Pour cet examen, on utilise un produit, analogue de la somatostatine, sur lequel on va fixer une substance radioactive en faible quantité pour visualiser les cellules tumorales porteuses de ces récepteurs.

La présence de ces récepteurs en quantité suffisante offre une possibilité supplémentaire = radiothérapie métabolique

Pronostic

variable Les caractéristiques de l’examen anatomopathologique: le degré de

différenciation des cellules tumorales. Les facteurs liés aux caractéristiques tumorales : le siège du primitif, sa

taille, le caractère localisé ou non l’existence de métastases. L’existence éventuelle d’une sécrétion hormonale

Marqueurs pronostiques

Des marqueurs tjrs discutés: Nb de métastase hépatique , l âge, pente de progression tumorale

= indicateurs pour distinguer ds population hétérogènes des sous groupes plus homogènes qui pourraient être la cible d'approches thérapeutiques plus standardisées.

Récepteur a la somatostatineLa majorité des carcinomes endocrines gastro entero pancréatiques bien différenciés expriment ce récepteur , l expression des isoformes du R associé a un index de KI67 a moins de 2% est corrélé à un taux de survie à 5 ans de 91%. Si absence de ces R taux = 60%.

Prise en charge thérapeutique: abstention

Une attitude attentiste pas tjrs justifiéeDes TNEP plus ou moins évolutive

Durante et al a combiné l'analyse de différent marqueurs pronostiques. Cette analyse a conduit à identifier pour un groupe de patients juge non a risque selon ces facteurs une recommandation d'attitude wait ans see

Analogues de la somatostatine Limite la progression tumorale mais moins efficace si lésions

secondaires hépatiques importante

Prise en charge thérapeutique:Chirurgie du primitif Si maladie localisée chirurgie = tt curatif taux de survie à 5 ans 80 à 100

% Si maladie métastatique chirurgie place importante pour réduire masse

tumorale +/- concomitant d’un tt systémique Du primitif limite complications Loc Appendice >1 cm : TB absention Si > 2 cm hémicolectomie droitesi N+, meso envahie, embols Approche chirurgicales variées Chirurgie en deux temps primitif et métastases hépatiques Combinaison de chirurgie et de radiofréquence

Prise en charge thérapeutique:Chirurgie des MH

Prise en charge thérapeutique:TT médical: Tt de référence pour les TNE digestives Chimiothérapie Mais efficacité limitée dans les tumeur a faible index de prolifération Streptozocine seule ou en asso avec la doxo reste validé (EU) mais avec

une efficacité décriées ds la littérature McCollum AD Am J oncology 2004

Antisécrétoires: analogue de la somatostatine validé ds TNE fonctionnelles limite la symptomatologie, limite la

progression tumorale Oberg K anal of oncology 2004, Rinke A JCO 2009

non validé ds TNE sans sd fcnel Interferon alpha:

chimiothérapie

chimiothérapie

5FU streptozocine Néphrotoxicité et tox cumulative, diabète surv P PU cholestase IR 5FU doxo strepto OS à 2 an 74% Xélox TMZ Kulke 2009 clinical cancer

J Clin Oncol. dec 2004 1; 22 (23) :4762-71.Fluoro-uracile, la doxorubicine, la streptozocine et dans le traitement des patients atteints de carcinomes endocrines pancréatiques localement avancés et métastatiques.Kouvaraki MA 1

Le rôle de la chimiothérapie systémique dans la gestion du cancer du pancréas endocrine (carcinome îlot; PEC) est un sujet de controverse considérable. Les taux de réponse variant de 6% à 69% ont été rapportés pour une chimiothérapie à base streptozocine. Nous avons étudié rétrospectivement 84 patients avec localement avancé ou métastatique PEC qui avaient été traités avec le fluorouracile, doxorubicine, et streptozocine (FAS) pour déterminer le taux de réponse objective, la durée de survie sans progression (PFS), et la durée de survie globale (OS) .

PATIENTS ET MÉTHODES:Les patients éligibles étaient histologique ou cytologique confirmation de leur tumeur et la maladie mesurable sur la tomodensitométrie ou d'imagerie par résonance magnétique. La réponse au traitement a été évaluée dans cette étude en utilisant les nouveaux critères internationaux proposés par les critères d'évaluation de réponse en Comité tumeurs solides.

RÉSULTATS:Soixante et un des patients étaient des hommes et 23 étaient des femmes, avec un âge médian de 54 ans (extrêmes: 24 à 78 ans).Le taux de réponse (RR) de SAF était de 39%, avec une durée de réponse médiane de 9,3 mois. Le taux de survie sans progression à 2 ans était de 41%, et le taux d'exploitation de 2 ans était de 74%. L'étendue de la maladie du foie métastatique corrélée avec une PFS pire (P = 0,01 par le test du log-rank) et un OS pire (P <0,0001 par test logarithmique par rangs). Les analyses ont montré que le remplacement métastatique de plus de 75% du foie et une chimiothérapie antérieure étaient indépendamment associés à PFS inférieur.

Prise en charge thérapeutique:Stratégies locorégionales: Embolisation portale but = produire ischémie de territoire tumoraux très

vascularisés par voie radiologique ou chirurgicale Chimioembolisation : combine effet de l’anoxie produite par l’occlusion de l’artère

hépatique avec effet antitumoral de la chimiothérapie injectée dans l’artère hépatique délivré au niveau locorégionale

Petites particules lipoiodées à base de doxorubicine ou streptozocine (supérieure mais + toxique) Marrache F 2007 Br J Cancer

Qq études mais faibles effectifs et groupes de patients hétérogène Taux de réponse de 37% Réduirait la taille tumorale , contrôlerait les symptomes lié à la sécrétion hormonale Efficacité supérieure Meortel and al Ann intern med 1994

Gupta and al Cancer 2005

Prise en charge thérapeutique:Stratégies locorégionales:

radiofréquence, aux microondes ou cryothérapie. technique de destruction thermique des tumeurs par courant électrique

ou onde électromagnétique de haute fréquence. Une électrode, placée au sein du tissu à détruire sous guidage du

scanner ou de l’échographie, délivre localement le courant électrique. Cette technique nécessite une anesthésie générale et une

hospitalisation de 1 à 3 jours.

Prise en charge thérapeutique:Thérapies ciblées Anti VEGF: sunitinib NEJM 2011 sunitib PFS multiplié par 2 PFS 7 mois mais pas OS pb de

cross over Inhibiteur de mtor: everolimus Everolimus Yao NEJM 2011 SSP 11 ois vs 4 mois placebo

Radiothérapie métabolique:

efficace pour les TNE avec récepteurs à la somatostatine. molécule radioactive = radionucléide sur un analogue de la

somatostatine pour conduire le produit radioactif dans la tumeur. Yttrium 90, le Lutetium 177 ou l’Indium 111. Après injection intra-veineuse, le radionucléide porté par l’analogue de

la somatostatine va se fixer sur les récepteurs des cellules tumorales et les irradier de façon spécifique.

actuellement nonaccessible que dans quelques pays européens (bientôt en France).

chirurgie

Analogue de la somatostatine Meta H TACE

difffusChimiothérapie

sTT ciblés

RCPPas de gold standard

RENATEN

Conclusion:

Take home message

grande diversité des TNE et de leur grande hétérogénéité dans leur profil évolutif

PEC thérapeutique complexe A adapter à chaque patient par une équipe spécialisée multidisciplinaire prise en charge dans un des centres français de référence, regroupés au

sein d’un réseau appelé RENATEN (Réseau National de Prise en charge des Tumeurs Neuro Endocrines Malignes Rares Sporadiques et Héréditaires).