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11ème Forum15 et 16 novembre 2018 à Reims
Les modifications du collagène de type I associées au vieillissement induisent une résistance du carcinome pulmonaire à l’inhibiteur de
l’EGFR (Erlotinib) dans le modèle de matrice 3Dl’EGFR (Erlotinib) dans le modèle de matrice 3D
Thomas Sarazin*, Charles Saby, Laurence Van-Gulick, Guillaume Collin, Emilie Buache et Hamid Morjani
*Unité de recherche depuis sept 2017 : MEDyC – Unité CNRS UMR7369
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2
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3Eric Maquoi, GIGA, Liège, Belgique
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Collagène de type I et progression tumorale
4
- Remodelage du collagène de type I matriciel
- Synthèse, dégradation, cross-links, diamètre et longueur des fibres
- Pression (densité), rigidité (élasticité), topologie (alignement)
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↗ du taux des AGE
↗ des cross-links
↘ diamètre et longueur des fibres
↗ de la rigidité
- Demi-vie longue (15 ans).
- Produits de glycation avancée (AGE).
Vieillissement et remodelage du Collagène de type I
SHG AFM
- Modifications post-traductionnelles non enzymatiques.
Ad
ult
e
5
Ad
ult
eA
gé
Guilbert M et al., J. BiomedOptics 2014;19(11):111612. Panwar et al., J Biol Chem 2015 290(38):23291-306
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Type I collagen aging impairs discoidin domain receptor 2-mediated tumor cell
growth suppression
� Travaux antérieurs (1)
6
FibrosarcomaHT-1080
A204
Saby C., Buache E., Brassart-Pasco S., El Btaouri H., Courageot MP., VanGulick L., Garnotel R., Jeannesson P., Morjani H.
Oncotarget. 2016 8795: 24908-24927
3D collagen
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Age-related modifications of type I collagen impair DDR1-induced apoptosis
in non-invasive breast carcinoma cells
� Travaux antérieurs (2)
MCF-7ZR-75-1
7
Saby C., Rammal H., Magnien K., Buache E., Brassart-Pasco S., Van-Gulick L., Jeannesson P., Maquoi E., Morjani H.
Cell Adh Migr. 2018;12(4):335-347
ZR-75-1
3D collagen
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Rationnel ?
Impact du vieillissement sur la sensibilité du carcinome pulmonaire à l’inhibiteur de l’EGFR (Erlotinib) dans le modèle de matrice 3D
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Ceci nécessite par conséquent le développement de modèlesexpérimentaux proches du modèle in vivo et appropriés auxcaractéristiques des patients pour les études pré-cliniques !
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Collagène de type I extrait de tendons de queues de rats :
- Adultes (8 semaines).- Agés (96 semaines).
Type de culture :
- Matrice 3D → [collagène] = 1,5 mg/ml.- Coating 2D → [collagène] = 35 µg/ml (5 µg/cm2).
Modèle de culture en matrice 3D
Lignées tumorales pulmonaires :
9
3DCoating 2D
Lignées tumorales pulmonaires :
- A549- BZR
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Le vieillissement du collagène induit une augmentation de l’expression de l’EGFR
3D Coating 2D
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Le vieillissement du collagène induit une augmentation de l’activation de l’EGFR en matrice 3D
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nsité cellulaire relative (%)
Le vieillissement du collagène induit une résistance à l’effet cytotoxique de l’Erlotinib
3DCoating 2D
A5
49
12
Densité cellulaire relative (%)
Den
Densité cellulaire relative (%)
BZ
R
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AnnexineAnnexineAnnexineAnnexine VVVV Caspases 3 et 7Caspases 3 et 7Caspases 3 et 7Caspases 3 et 7 ROSROSROSROS
Le vieillissement du collagène induit une résistance à l’apoptose induite par l’Erlotinib
A5
49
13
BZ
R
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Conclusion
- Ces données montre l’importance du contexte tumoral dans les étudespré-cliniques de nouvelles thérapies ciblées (vieillissement).
- Le modèle de culture en matrice 3D est incontournable pour les études in vitro.
- Ces données devraient être validées sur d’autres modèles cellulaires, présentant notamment les mutations activatrices de l’EGFR ainsi que celles quisont à l’origine des résistances.
- Identifier le récepteur membranaire du collagène de type I dont l’activation
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- Identifier le récepteur membranaire du collagène de type I dont l’activationpourrait être sensible au remodelage du collagène au cours du vieillissement.
?
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E Maquoi
GIGA Cancer, Liège, Belgique
F Saltel
INSERM UMR1053, Bordeaux
Sophie Tartare
C Saby
E Buache
T Sarazin L Van-Gulick
C CharpentierG Collin
Collaborations
Sophie Tartare
C3M, INSERM UMR1065, Nice
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A Beljebbar
S Pasco-Brassart
S Dedieu
Aline Bennasroune
Amar Bennasroune
MEDyC, CNRS UMR7369, ReimsL Cao Cuong MP Courageot