Leipzig Immediate PrehoSpital facIlitated Angioplasty ... · Leipzig Immediate PrehoSpital...
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Leipzig Immediate PrehoSpital facIlitated Angioplasty-Trial
Ergebnisse LIPSIA-STEMI Studie -Ist eine prähospitale Lyse vor
geplanter PCI sinnvoll?
Holger Thiele
40 Min. ca. 25% Nekrose
Jennings et al. Circulation 1983;68:25-36
3 h ca. 60% Nekrose
24 h >90% Nekrose
Auftreten von No-reflow (Mikrovaskuläre Obstruktion)
Wellenfrontphänomen - Tierversuch
Wellenfrontphänomen – Humane Daten
Thiele et al. Eur Heart J 2007;28:1433-1437
Zeit (min)
20
0 60 120 180 240 300 360
30
40
50
60
70
80
90
1125 13
9
99
6
14
19
20
Prähospitale Lyse
Facilitated PCI
Wah
rsch
einl
ichk
eit T
rans
mur
alitä
t >50
% (
%)
Zeit (min)0 60 120 180 240 300 360
80
70
60
50
40
30
20
10
2019
6
14
9
9
91311
25
Prähospitale Lyse
Facilitated PCI
Wah
rsch
einl
ichk
eit I
nfar
ktgr
öße
>10%
(%
)
68 Patienten mit STEMI Facilitated PCI66 Patienten mit STEMI Prähospitale Lyse
30 min Zeitverzögerung Reperfusion⇒ 20-25% Risikoanstieg Transmuralität >50%
30 min Zeitverzögerung Reperfusion⇒ 20-25% Risikoanstieg IS >10%
MRT bei
Wellenfrontphänomen – Humane Daten
Tarantini JACC 2005;46:1129-1235Ischämiezeit (min)
0 60 120180240300360420480540600660720
100%
80%
60%
40%
20%
Wah
rsch
einl
ichk
eit T
rans
mur
alitä
t >75
%
oder
MO
Prä
senz
Transmuralität
Mikrovaskuläre Obstruktion
MRT bei 77 STEMI-Patienten mit primärer PCI
Zeit ist Myokard !
Schnellstmögliche ReperfusionUNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
Prähospitales Management bei STEMI
Infarkt-Symptome
Notarzt
Transport
PCI-Krankenhaus(24h/7Tage)
Prähospitale Diagnose
(12-Kanal-EKG), Triage,
Behandlung
Hausarzt Selbsteinweisung
Selbsttransport
Nicht-PCI-Krankenhaus
Transfer
Zu vermeiden
ESC STEMI Guidelines. Eur Heart J.2008;29:2909-2945
Reperfusionsstrategien bei STEMI
ESC STEMI Guidelines. Eur Heart J.2008;29:2909-2945
PCI-Krankenhaus(24h/7 Tage)
Rettungsdienst Nicht-PCI-Krankenhaus
Zeit-limit
∅∅∅∅ ErfolgRescue PCI Erfolg
Frühe PCI(3-24 h nach
Lyse)
2 h
12 h
24 h
1. med. Kontakt
PCI < 2 h ∅∅∅∅ möglich#
Prä, in-hospitale Lyse
# wenn PCI < 2 h ∅∅∅∅ möglich -> Lyse so früh, wie möglich
PCI < 2 h möglich*Primäre PCI
* Zeit 1. med. Kontakt bis PCI muss < 90 min sein, bei Patienten mit Symptomdauer < 2 h
Pinto et al, Circulation 2006;114:2019-2025
Lyse vs. PCI:Bedeutung der Zeit bei Subgruppen!
192.509 Patienten NRMI 2-4
179148
103
43
168
107
5840
0
60
120
180
Nicht-VWI, >65
VWI, >65 Nicht-VWI, <65
VWI, < 65
0-120 DN-DB>120 DN-DBG
leic
he M
orta
lität
be
i PC
I bed
ingt
er V
erzö
geru
ng
(Doo
r-to
-Bal
loon
vs. D
oor-
to-N
eedl
e)
179
148
43
20.424
9.812
41.774 19.51
7
5.296
16.119
3.739
10.614
Zeitlich optimierte Reperfusion
Transport+Door-to-Balloon Zeit
Primäre PCI
Intrahospitale Lyse
Facilitated PCI
0 30 60 90 120 150 180 210 240 MinutenSymptombeginn +
100
80
60
40
20
Verlust rettbaren Myokards
Off
enh
eits
rate
TIM
I 3 (
%)
Prähospitale Lyse
Krankenhausaufnahme
Transport+Door-to-Needle Zeit
Facilitated PCI
Aktuelle Studien:� PRAGUE-1 – SK-Lyse (Lyse vs. Primäre PCI vs. Facilitated PCI)
� LIMI ( Lyse vs. Primäre PCI vs. Facilitated PCI)
� SIAM-III (Lyse vs. Lyse + Frühe PCI)
� GRACIA-1 (Lyse vs. Lyse + Frühe PCI)
� GRACIA-2 – (Primäre PCI vs. Lyse + Frühe PCI)
� BRAVE (Primäre PCI vs. Facilitated PCI)
� CAPITAL-AMI (Lyse vs. Facilitated PCI)
� Leipziger Prähospitale Lysestudie (Prähosp. Lyse vs. Facilitated PCI)
� ASSENT 4-PCI (Primäre PCI vs. Facilitated PCI)
� FINESSE(Primäre PCI vs. Facilitated PCI)
UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M
RandomisationRandomisationAMIAMI
open labelopen labelASS ASS
UFH (Bolus) UFH (Bolus) KeineKeine LyseLyse(Gruppe B)(Gruppe B)
ASSASSUFH (Bolus) UFH (Bolus)
TNKTNK(Gruppe A)(Gruppe A)
Heparin
Keine GP IIb/IIIa Inhibitoren –
nur bail-out
Heparin
GP IIb/IIIa Inhibitoren möglich
Angiographie / PCI(sofort)
Angiographie / PCI(sofort)
n = 2000 n = 2 000
KatheterlaborKatheterlabor
StudiendesignStudiendesign
Stent / Clopidogrel (optional)Stent / Clopidogrel (optional)
4000 Patienten geplant
Studienabbruch durch DSMB nach 1667 Patienten
ASSENT 4 Investigators Lancet 2006
Log-Rank test: p = 0.0055
ASSENT– 4 PCI: Primärer Endpunkt 90 Tage
TNK + PCI: 18.8%
PCI alone: 13.7%
N=1667
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Tage seit Randomisation
Prim
ärer
End
punk
t (%
)20
15
10
5
0
Van de Werf. Lancet 2006: 367:569-578
Tod, CHF, Schock
Einschluss-Standort und Mortalität
0
1
2
3
4
5
6
7
8
PCI-Zentrum zuw. Klinik NAW
TNK+PCIPCI
7.5
3.9 3.9
6.1
4.13.1
ASSENT 4 Investigators Lancet 2006
Primäre PCI mitAbciximab im HKL
N=806
HK-Labor antizipierte Verzögerung 1-4 h
FINESSE Studie
R
Reteplase/Abciximab Facilitated
Primäre PCIN=828
?Abciximab FacilitatedPrimäre PCI
N=818 ?
?
Ellis SG et al; NEJM 2008;358:2205-2217
Primärer kombinierter Endpunkt
10.7%
10.5%
9.8%
Tage
0 30 60 90
2
4
6
8
10
12
14
16 Primäre PCI
Reteplase/Abciximab Facilitated PCI
Abciximab Facilitated PCI
Tod
, Kam
mer
flim
mer
n >
48
h na
ch R
and.
, C
HF
, kar
diog
ener
Shc
ok(%
)
Ellis SG et al; NEJM 2008;358:2205-2217
Primary Composite Endpoint through Day 90
10,7%
16,1%
10,5%12,0%
9,8% 10,7%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
All (n=2452) Anterior and Sx to Rand <=3h(n=699)
Per
cent
age
Primary PCI with In Lab AbciximabAbciximab Facililated PCIAbciximab/Reteplase Facilitated PCI
p=0.082
p=0.210
Unadjusted analysis
FINESSE-Subanalysen
Ellis SG et al; TCT 2007
Facilitated PCI vs Primäre PCI
Thiele et al. Kardiologie up2date. 2009:in press
Facilitated PCI Primäre PCI RR(95% CI)
P Wert
Mortalität
Nicht-fataler Re-MI
Dringliche TVR
Schwere Blutung
Intrakranielle Blutung
Gesamt Apoplex
RR(95% CI)
0 0,5 1 5 10
Facilitated PCI besser
Primäre PCI besser
132/2498 (5,3%) 97/2488 (3,9%)
83/2479 (3,3%) 42/2494 (1,7%)
67/2014 (3,3%) 27/2016 (1,3%)
159/2500 (6,4%) 98/2496 (3,9%)
20/2475 (0,8%) 2/2489 (0,08%)
33/2475 (1,3%) 12/2488 (0,5%)
0,021,36
(1,04; 1,77)
<0,0011,99
(1,36; 2,92)
<0,0012,48
(1,57; 3,97)
<0,0011,62
(1,26; 2,09)
<0,00110,1
(2,28; 62,2)
0,0022,76
(1,38; 5,64)
Facilitated PCI – Noch eine Indikation?
Thiele et al. Kardiologie up2date. 2009:in press
100
80
60
40
20
00 4 8 12 16 20 24
Ant
izip
iert
e M
orta
lität
sred
uktio
n (%
)
Ausmaß des „Myocardial salvage“
Symptombeginn – Reperfusion (Stunden)
Kein Vorteil
Vorteil
Vorteil
D
C
BA
� Pharmakologisches Regime- Keine Gp IIb/IIIa-Inhibitoren (ASSENT 4 PCI)- Clopidogrel erst spät nach PCI
Antiplättchen-Therapie
KollagenThrombin
TXA2
ADP Rezeptor (P 2Y12)
Rezeptor
TXATXA22
ADP
ADPADP
GP-IIb/IIIaAktivierung
COX
Clopidogrel
Tiklopidin
Aspirin
ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.
Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209
ALBION -StudieOptimale Clopidogrel Loading Dosierungen
���� p< 0,05 vs. 300 mg LD
Verkürzte Zeit bis zur höchstenInhibition
Maximale Inhibition der Plättchen-Aggregation (5 µM/L ADP)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 24
Zeit (h)
(%)
In
hib
itio
n
300 mg LD600 mg LD900 mg LD
Montalescot et al. JACC 2006;48:931-938
Clopidogrel bei STEMI
Vlaar et al; Circulation 2008;118:1828-1836
0
5
10
15
20
25
30
35
40
TIMI-Fluss Mortalität Tod/MI
Clopidogrel präPCIClopidogrel postPCI
%
p<0,001 p<0,001 p<0,001
26 randomisierte Studien; N=8429 Patienten: 4114 Loading-Dose 300 mg, 4315 Clopidogrel im HK-Labor
Antiplättchen-Therapie
KollagenThrombin
TXA2
ADP Rezeptor (P 2Y12)
Rezeptor
TXATXA22
ADP
ADPADP
GP-IIb/IIIaAktivierung
COX
Clopidogrel
Tiklopidin
Aspirin
ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.
Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209
Gp IIb/IIIa-Inh.
CADILLAC
RAPPORT
ISAR-2
ACE
ADMIRAL
0
100
20
40
60
80
0 5 10 15
Mortalität in Placebogruppe nach 1 Jahr (%)
Mor
talit
ätsr
eduk
tion
in
Abc
ixim
ab-G
rupp
e (%
)
GP IIb/IIIa-Inhibitoren zur PCI
Größeres Benefit bei höherem Risiko
Facilitated PCI vs. Primäre PCI
LIPSIA-STEMI Studie
Patient mit nitroinsensitiver Angina pectoris (< 3 h)
12-Kanal-EKG
Telemetrie des 12-Kanal-EKG zur Studienzentrale (optional)
Bestätigung des AMI durch Studienzentrale
Kein Ausschlusskriterium, Einwilligung des Patienten
Rückruf bzw. Erstanruf Studienzentrale zur Randomisation und Zuweisung der behandelnden Klinik
Methodik
Randomisation
Facilitated PCI (n=80)(inkl. liberale Gabe GpIIb/IIIa)
Primäre PCI (n=80)(inkl. GpIIb/IIIa für alle)
ASS 500 mg i.v.ASS 500 mg i.v.UFH (Bolus UFH (Bolus bisbis 5000 IE i.v) 5000 IE i.v)
TNKTNK--BolusBolusClopidogrel 600 mgClopidogrel 600 mg
ASS 500 mg i.v.ASS 500 mg i.v.UFH (Bolus UFH (Bolus bisbis 5000 IE i.v) 5000 IE i.v)
KeinKein TNK BolusTNK BolusClopidogrel 600 mgClopidogrel 600 mg
� Primärer Studienendpunkt:Infarktgröße DE MRT (1-4 Tage)
� Sekundäre Studienendpunkte:Myocardial SalvageMikrovaskuläre ObstruktionEF, LV-EDV, LV-ESVST-Strecken-Resolution 90 min.Infarktgröße [CK als AUC (2 Tage)]Kombinierter klinischer Endpunkt:Mortalität, Re-AMI, CHF
Endpunkte
LIPSIA-STEMI Netzwerk
St. Georg-Krankenhaus
Diakonissen-Krankenhaus
Friesen-Krankenhaus
Elisabeth-Krankenhaus
Universität Leipzig
Herzzentrum
Park-Krankenhaus
NEF Nord
NEF Ost
NEF Mitte
NEF West
NEF Süd
NEF KT Ost/West
KH Naumburg KH ZeitzKH Zwenkau
NEF SchmöllnKH Borna
KH Weißenfels
KH Schkeuditz
KH Bitterfeld
KH Altenburg
KH Wurzen
KH EilenburgKH Riesa
KH Leisnig
KH Döbeln
NEF Bad Lausick
KH Torgau
KH Grimma
KH Delitzsch
WermsdorfOschatz
20 km
60 km
Sachsen-Anhalt
Thüringen
LIPSIA-STEMI Netzwerk
LIPSIA-STEMI Einschlussrate
0102030405060708090
Aug 06
Okt 06
Dez 06
Feb 07Ap r 0
7Jun 07Aug 0
7Okt
07Dez 0
7Feb 08Apr 0
8Ju
n 08
Aug 08
Okt 08
Dez 08
Feb 09Apr 0
9Ju
n 09Aug 09
Facilitated PCI
Primäre PCI
n
+2.5+2.5
+3.0+3.0
+7.4+7.4
+5.6+5.6
+1.3+1.3 +5.6+5.6
+4.7+4.7
+2.4+2.4
EKG1. Summe ST-Hebung
EKGEKG1. Summe ST1. Summe ST --HebungHebung
2. MessungGleiche Abl. 90 min.2. MessungGleiche Abl. 90 min.
Kategorisierung: Komplett > 70%, intermediär 30-70%, keine < 30%Kategorisierung: Komplett > 70%, intermediär 30-70%, keine < 30%
+1.3+1.3
%Resolution=( ∑∑∑∑ST↑↑↑↑ Base - ∑∑∑∑ST↑↑↑↑ 90min.) / (∑∑∑∑ST↑↑↑↑Base)
EKG Analyse
LIPSIA STEMI
MR – Bildakquisition
Zeit(min)
0 5 10 20 2515
Survey
DE late 4CH+2CH+SA
4CH+2 CH Kurzachsen
30
3D IR – GRE Sequenz(TR/TE/flip 2.8/1.1/15°)
SSFP Sequenz(TR/TE/flip = 3.2/1.2/60°)
Kontrastinjektion 2 mmol/kg/BW
Bolus Gadobutrol
i.v.
35 40
DE earlySA
T2SA
LIPSIA-STEMI
MR BildanalyseVerblindete Untersucher:
Manuelles ZeichnenÖdem,endokardiale, epikardiale,papillpapilläärere,infarzierte + MO Konturen
Area at risk = Volumen Ödem/Volumen LV Masse%Infarktgröße = Volumen Infarkt/Volumen LV Masse%MO = MO-Volumen/Volumen LV MasseMyocardial salvage = Ödem-InfarktgrößeMyocardial salvage Index = Ödem-Infarktgröße/Ödem
Thiele et al; JACC 2006;47:1641-1645
Studienprofil
LIPSIA STEMI
Randomisation (n=162)
Primäre Endpunkt Analyse (n=71)Sekundäre Endpunktanalyse (n=78)
Kein 30-Tage Follow-up (n=0)
Kein MRI (n=7)
Klaustrophobie (n=2)Tod (n=2)Ablehnung (n=1)Pacemaker (n=1)Neurologie (n=1)
Kein 30-Tage Follow-up (n=0)
Primäre Endpunktanalyse(n=69)Sekundäre Endpunktanalyse (n=80)
Kein MRI (n=11)
Klaustrophobie (n=4)Tod (n=5)Ablehnung (n=1)Adipositas (n=1)
Primäre PCI(n=81)
Ausschluss, kein Infarkt (n=1)
Ausschluss, kein Infarkt (n=3)
Prähospitale facilitated PCI (n=81)
PatientencharakteristikaFacilitated Primäre PCI PCI p(n=80) (n=78)
Alter 63 (54; 73) 61 (53;72) 0,57männlich 61 (76%) 64 (82%) 0,82früherer MI 2 (3%) 4 (5%) 0,65VWI 34 (43%) 38 (51%) 0,39
Nikotin 33 (41%) 38 (48%) 0,43Hypertonie 53 (66%) 50 (64%) 0,91Hyperlipidämie 32 (40%) 21 (26%) 0,12Diabetes mellitus 29 (36%) 19 (24%) 0,15
LIPSIA STEMI
Facilitated Primäre PCI PCI p(n=80) (n=78)
Β-Blocker 77 (96%) 77 (99%) 0,63
ACE-H./AT-1-Ant. 78 (98%) 76 (97%) 0,63
ASS 79 (99%) 78 (100%) 0,99
Clopidogrel 80 (100%) 78 (100%) 1,00
Statine 78 (98%) 76 (97%) 0,63
Aldosteronant. 5 (6%) 3 (4%) 0,74
Gp IIb/IIIa-Inhibitor 23 (29%) 71 (88%) <0,001
LIPSIA STEMI
Medikation
Reperfusionszeiten
LIPSIA-STEMI
60 120 180 2400 15030 90 210
Minutes
60 120 180 2400 15030 90 210
Minutes
Symptomonset
Symptomonset
MICU arrival
MICU arrival
ECG I
ECG I
Fibrinolysis
Randomization
Hospital arrival
Hospital arrival
Balloon inflation
Balloon inflation
ECG II
ECG II
Door-to-balloon-time30 min. (IQR 16;43)
Door-to-balloon-time31 (IQR 17;46)
Symptoms-MICU arrival55 (IQR 17;81)
Symptoms-MICU arrival48 (IQR 13;78)
Total MICU + transport time60 (IQR 41;91)
Total MICU + transport time48 (IQR 35;82)
TIMI-Fluss prä-PCI
010
203040
50607080
90100
TIMI 0 TIMI 1 TIMI 2 TIMI 3
%
Facilitated PCI
N=35
N=8
N=15
010
2030
405060
7080
90100
TIMI 0 TIMI 1 TIMI 2 TIMI 3
%
N=19
N=45
N=6N=8
Primäre PCI
N=21
P<0,001
LIPSIA STEMI
TIMI-Fluss post-PCI
010
203040
50607080
90100
TIMI 0 TIMI 1 TIMI 2 TIMI 3
%
Facilitated PCI
N=65
N=2N=5
010
2030
405060
7080
90100
TIMI 0 TIMI 1 TIMI 2 TIMI 3
%
N=69
N=1 N=2N=6
Primäre PCI
N=7
p=0,44
LIPSIA STEMI
ST-Segment-Resolution (90 min)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
66.7 (44.5; 92.9)
%Resolution=( ∑∑∑∑ST↑↑↑↑ Base - ∑∑∑∑ST↑↑↑↑ 90min.) / (∑∑∑∑ST↑↑↑↑ Base)
75.0 (50.0; 100.0)
%
Facilitated PCI Primäre PCI
p=0,04
LIPSIA STEMI
ST-Segment-Resolution (90 min)
%
p=0.18
n=33
n=45
n=30
n=23
n=13 n=10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
>70%
Primäre PCIFacilitated PCI
30-70% <30% >70% 30-70% <30%
LIPSIA STEMI
Infarktgröße – CK-MB (Fläche unter der Kurve)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Facilitated PCIPrimäre PCI
p=0,02
µµ µµmol
/l
48.5 (26.8; 83.7) µµµµmol/l/h
67.9 (44.0; 94.8) µµµµmol/l/h
Zeit (h)LIPSIA STEMI
MRT-Ergebnisse
LIPSIA STEMI
%LV
0
10
20
30
40
50
60
70p=0.34
33.1 (24.4; 48.7)
32.2 (19.9; 41.1)
Area at risk MyocardialSalvage
p=0.35
13.5 (5.1; 23.7)
15.3 (9.1; 21.6)
p=0.11
48.9 (33.7; 68.5)
42.9 (27.0; 66.9)Myocardial
Salvage Index
p=0.10
17.9 (8.4; 35.0)
13.7 (7.5; 24.0)
Infarktgröße
p=0.06
3.4 (1.0; 7.9)
1.9 (0.0; 5.9)
MO früh
p=0.091.3 (0.5; 6.1)
0.9 (0.0;3.9)
MO persistierend
Facilitated PCIPrimäre PCI
Ereignisrate (Tod, Re-MI, neue CHF) - 30 Tage
p=0,21
Tage nach Randomisation
Kum
ulat
ives
Übe
rlebe
n (%
)100
80
60
40
0 10 20 30
LIPSIA STEMI
20
Primäre PCI
Facilitated PCI
Blutungen (GUSTO Definition)
4,9
7,4
2,5
3,7
2,5 2,5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
%
Facilitated PCI Primäre PCI
p=0,86
LIPSIA STEMI
Minor Moderat Schwer/lebensbedrohlich
Minor Moderat Schwer/lebensbedrohlich
Danke für die Aufmerksamkeit
Antiplättchen-Therapie
Fibrinogen
Thrombin
Tissue Faktor
Koagulations-kaskade
Prothrombin
Faktor Xa
Fibrin
Thrombus
Kollagen, vWF, etc.
ADP
TxA2
Aktivierung vonGpIIb/IIIa
Plättchenaggregation
ClopidogrelPrasugrelCangrelor*Ticagrelor*
GpIIb/IIIa-Inhibitoren
ASS
BivalirudinHirudinDabigatran*
AT
AT
FondaparinuxLMWHHeparin
Direkte Xa-Inhibitoren:Rivaroxaban*Apixaban*
Thrombin-Rezeptor-Antagonisten*