Leachables-Studien zu pharmazeutischen Abfülllinien

Leachables-Studien zupharmazeutischen Abfülllinien

Nicole Scherer - 24.10.18

Ludwig-Maximilian Universität, München

- Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie

Roche Diagnostics GmBH, Mannheim

- Pharma, Inprozess-Kontrolle

Single-Use Technologie und ihre Vorteile

• Reinigungs-validierungenwerden nichtbenötigt

• Flexibilität

• Vermeidung von Cross-Contamination

• …

• Lean

2

Absorption

Migration

Diffusion

Kunststoff-material;

Pharma-zeutischeWirkstoff-lösung;

Prozessparameter;

Single-Use Technologie – konträre Betrachtung

➢ Produktionssteigerung von 2,5 Chargen pro Woche auf 4

“Use of disposables in the pharmaceutical parenterals production”

Pharm Ind 75(11):1810-1823, 2013;

T. Weitbrecht, G. Kallmeyer, U. Klotz, T. Posset, A. Mang

➢“Implementing Single-Use Technology in Biopharmaceutical Manufacturing”

BioProcess International, 2008

W. Ding, J. Martin

➢ Industrielle Einsatz bei nur 10% mit einemMarktwachstum von 20% über die Jahre 2015-2018

“Industry adoption of Single-Use Systems remains low”;

BioPharm International, 31(2):33-35, 2018

F. Mirasol

➢ Toxisch und sogar genotoxische Substanzen

3

Single-Use Technologie – Gefahr oder Segen?

“Filtration membranes - Scavengers for leachables?”

Eur J Pharm Sci. 120:191-198. 2018

A. Hauk, E. Jurkiewicz, I. Pahl, T. Loewe, R. Menzel

Berechtigte Sorge

4

Evaluierung der Analytik

Extractable Studien

Leachable Studien

Ausblick: Simulation Studien

Gliederung

5


Extractable Studien

Leachable Studien


Gliederung

6

Non-target Analyse - Parenteralia

Weit verbreitetes Polymer PVC

In seiner puren Form sehr starr und nichtbrauchbar

➢ Polymer benötigt WeichmacherZusätze

Weichmacher führen zur Anfälligkeit des Polymers gegenüber fungalenKontaminationen

➢ Konservierungs-/Schutzmittel und Antiinfektiva

Vorgabe an Single-Use Systeme: Gammasterilization

➢ Resistenz gegenüber Oxidation und benötigte Haltbarkeit wird durchAntioxidant-Zusatz erreicht

➢ Herstellung benötigt Hitze-Stabilisatoren und Schmiermittel

Polarity

Mo

lecu

lar

Wei

ght

Increasing Leachables

toxisch

genotoxisch

Genotoxischer Grenzwert Vorgabe

7

Stir-Bar Sorptive Extraction (SBSE)

5% Ethylene glycol (EG)-PDMS

Polydimethylsiloxane (PDMS)

𝑅 % =1

𝑉𝑆𝑎𝑚𝑝𝑙𝑒

𝑉𝐶𝑜𝑎𝑡𝑖𝑛𝑔 ∗ 𝐾𝑂/𝑊+ 1

”The PDMS phase is very effective for extraction of components with log Kow > 4 from aqueous matrices” “Stir bar sorptive extraction combined with GC–MS/MS for determination of low level leachable components from implantable medical devices.” J. Pharma. Biomed. Anal. 74, 162-170 (2013)

B. Armstrong et al.

Solvent Back Extraction: Acetonitrile

UHPLC

ESI- MS

® Gerstel GmbH 8

Ultrasound

”In spite of low recoveries, which are caused by protein binding..” Fishing for a drug: solid-phase micro-extraction for the assay of clozapine in human plasma? J. Chroma. B 731, 231-240 (1999)S. Ulrich et al.

THF-methacrylatelog 𝐾𝑂/𝑊=1.8

R=23.2%

Roche Produkte

Protein Größe

[kg/mol] Puffer Tensid

Produkt 1 ~140 Natriumchlorid Polysorbate 80

Produkt 2 ~145 Trehalose Polysorbate 20

Produkt 3 ~150L-Histidin und

Trehalose Poloxamer 188

BHT-aldehydlog 𝐾𝑂/𝑊=4.2

R=98.7%

Spiking: 0.1 ppm

Definierte Leachables

WfI Tensid Placebo Produkt

+Wirkstoff

9

Produkteinfluss auf SBSE – TD-GC-MS

Keine Inhibierung durch Protein – keineKorrelation zwischen Protein Größe und Konzentration

Weitere positiv Effekte durch Tenside und Salz - Polymer Schwellung and salting-out Effekt beeinflussen den Übergangzwischen den Phasen

Kein relevanter Einfluss auf die Spiking Substanz BHT-Aldehyd

1

2

3

“Evaluation of stir-bar sorptive extraction coupled with thermal desorption GC-MS for the detection of leachablesfrom polymer single use systems to drugs”

J pharm biomed anal, 152:66-73. 2018

N. Scherer, K. Marcseková, T. Posset, G. Winter

10

Produkteinfluss auf SBSE – TD-GC-MS

Acceptable Impurity Concentration (AIC)

𝐷𝑎𝑖𝑙𝑦 𝐼𝑛𝑡𝑎𝑘𝑒 [µ𝑔]

𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡 𝑑𝑜𝑠𝑒 [𝑚𝐿]=

ICH M7 guideline: Acceptable lifetime intake for any unstudied chemical. Threshold of toxicological concern (TTC) for genotoxic and carcinogenic impurities

Duration of treatment ≤ 1 month

1-12 months

1-10 years

> 10 years

Daily intake [µg/day] Individual 120 20 10 1.5

Daily intake [µg/day] Multiple 120 60 30 5

Produkt Formulierung AIC [ppm]

Produkt 1 Protein: ~140 kg/mol; Hoher Gehalt an Natriumchlorid und Polysorbate 80 6.0

Produkt 2 Protein: ~150 kg/mol; Hoher Gehalt an Protein und Trehalose; Polysorbate 20 0.5

Produkt 3 Protein: ~150 kg/mol; Phosphat-Puffer mit hohem Gehalt an Trehalose 0.2

11

Vorgaben genotoxische Leachables - ICH

*LOD = S/N Verhältnis von 3*LOQ = S/N Verhältnis von 10

Analytik Spiking Linear

Bereich

[ppm]

Korrelation

Koeffizient (r2)

(Nullpunkt)

Genauigk[%] RSD

(n = 4)

LOD*

[ppb]

LOQ*

[ppb]

PDMS-stir bar & TD-

GC-MS

THF-methacrylate 0.007-0.1 0.9989 7.7 2.2 7.3

BHT-aldehyde 0.002-0.1 0.9954 7.3 0.6 2.1

EG/PDMS-stir bar &

SBE-UPLC/QTOF-

MS/MS

UVA P 0.011-2.0 0.9934 6.5 3.3 10.9

Tinuvin328 0.028-2.0 0.9952 7.0 8.5 28.1

Uvitex OB 0.025-2.0 0.9919 8.0 7.7 25.2

Irgafos 168 0.074-2.0 0.9920 8.9 22.4 74.0

Irganox 1330 0.08-2.0 0.9915 11.9 24.1 79.8

Irganox 1010 0.083-2.0 0.9902 12.6 25.2 83.3

Worst-case:THF-methacrylate log KO/W =1.8 -> R=23.2%

𝐴𝐼𝐶𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡3 = 200 ppb

12

Limit of detection


Extractable Studien

Leachable Studien


Gliederung

13

Vorgehen

Leachable-Studie Abfüllprozess

Target Analyse KritischerSubstanzen

Quantitative Bestimmung

Toxikologische/Genotoxische Beurteilung

Nicht kritische Substanzen Kritische Substanzen

Extractable-Studie Fingerprint

Direkt Thermo Desorption GC-MS

Statische ExtraktionUPLC/QTOF-MS/MS

14

SUS - Abfüllprozess

15

SUSs Material-Characterization Typisches Extractable-Profil [X. Ding, X. Yu, D. Wood, Extractables and

Leachables Study Approach for Disposable Materials Used in

Bioprocessing, BioPharm Int. 21 (2008).]

Produkt (P) Volumen Kontakt [L] Max. erlaubte

Kontakt

zeit [h] P 1 P 2 P 3

Auftau set / Millipore

Techno Plast

Platinum-katalysiertes silikon (SI) Oligomers; solvent residues like isopropyl alcohol; preservatives like

hydroxybiphenyl

~ 115 ~ 110 ~ 90 17

Polysulfon (PS) Konnektor Bisphenol A; polycarbonate oligomers; solvent residues like chlorbenzene

Transfer Schlauch /

Techno Plast

Platinum-katalysiertes silikon (SI) mit

Glasseidenumflechtung

Oligomers; solvent residues like isopropyl alcohol; preservatives like

hydroxybiphenyl

~ 115 ~ 110 ~ 90 24

Puffer-Bag / Sartorius Bag: Polyethylen (PE) ethylen vinyl acetat

(EVOH)

Aliphatic hydrocarbones C4 - C30; antioxidants like BHT and Irganox 1010 ~ 200 n.a ~ 90 24

Bag-port und Schlauch: Thermoplastisches

Elastomer (TPE) und SI

Oligomers; solvent residues like isopropyl alcohol; preservatives like

hydroxybiphenyl

Filter / Merck Filter Membran: Polyvinyl fluorid (PVDF) n.a. ~ 1000 ~ 650 ~ 275 8

Filter Gehäuse: Polypropylen (PP) Aliphatic hydrocarbones C3 - C34; fatty acids; lubricants; antioxidants like

Irganox 1010, 1076 and Irgafos 168

Abfüll Schlauch/

Techno Plast

Platinum-katalysiertes silikon (SI) Oligomers; solvent residues like isopropyl alcohol; preservatives like

hydroxybiphenyl

~ 125 ~ 85 ~ 35 72

Direkte Injektion

Material Thermo Desorption

Extractables Studie - Durchführung

Extractables

Extractables

Statische

Extraktion

(Direkte

Injektion)

Direkt

Thermo-

desorption

(Material)

IPA/WfI

Mix

(50/50)

Thermo-

desorption

Dauer:

10min

Thermo-

desorption

temp.:

120°C

Inkubation:

Einsatzdauer

Inkubation

Temp.: 70 °C

Spiking

BHT

Extractables

Leachables

16

Blank

Referenz

Transfer Schlauch

Auftau-Set

Abfüll Schlauch

Puffer-Bag

Filter

Extractables Studie TD-GC-MS

Silikon

17

Blank

Referenz

Transfer Schlauch

Auftau-Set

AbfüllSchlauch

Puffer-Bag

Filter

Extractables Studie UHPLC-MS/MS

Pos. Ionisierung

Neg. Ionisierung

18

Chemical groupTD-GC-MS

Extractables –Filling-siloxane-tubing-Application SCT* Cancerogenicity Alerts**

Acids n-Decanoic acid, 9-Hexadecenoic acid Plasticizers, intermediats, slip agents and lubricants (1) Neg.

Alcohols

Ethanol, 1-(2-butoxyethoxy)-; Ethanol, 2-(2-ethoxyethoxy)-; Ethanol, 2-(2-butoxyethoxy)-

, acetate,

Solvents, preservatives and epoxy coating; used for the

siloxane production (1) Structural alerts

Benzyl alcohol Solvents, preservatives and epoxy coating (1) Neg.

2-Hexyl-1-octanol Metabolites of diethylhexylphthalate (1) Neg.

Cyclohexanol, 4-(1,1-dimethylethyl)- Catalyst and precursor DEHP (2) Neg.

2-Propanol, 1-(2-methoxy-1-methylethoxy)-; 1-Dodecanol, 1-Decanol, 2-hexyl-, 1-

Tetradecanol, 2-Methyl-1-undecanol, 1-Hexadecanol, 2-methyl-Intermediate (1) Neg.

Aldehydes C9H18O - C12H24O (Nonanal – Dodecanal) Plasticizers and lubricants (1) Structural alerts

Alkanes Straight chain and non-straight alkanes: C19H40 - C28H58 (Nonadecane - Octacosane) Intermediates and lubricants (1) Neg.

Alkene 17-Pentatriacontene Intermediate (1) Neg.

Amides 2-Pyrrolidinone, 1-methyl-, 4(1H)-Pteridinone, 2-amino- Polyamid and block builder (3) Neg.

Aromatic

compounds

Acetophenone Degradation product 70 µg/day Neg.

Benzaldehyde Polymer products and solvents (fragments of antioxidants) 0.15 µg/dayPos. Ames or Mouse Lymphoma

test

1,3-Di-tert-butylbenzene; Benzene, 1,2,4-trimethyl-5-(1-methylethyl)- Polymer products and solvents (fragments of antioxidants) (1) Structural alerts

2,6-Di-tert-butyl-hydroquinone; unknown aromatic compound;

2-Octyl benzoateAntioxidants (Irgafos 168 and BHT degradation product) (2) Structural alerts

Phenol, 2,4-di-t-butyl-6-nitro-, Preservative 0,15 µg/dayPos. Ames or Mouse Lymphoma

test

Ester

Glycerol 1,2-diacetate; 1-Methoxy-2-propyl acetate (Glycerol) Anti-Infective Agents (3) Neg.

Nonanoic acid, 9-oxo-, methyl ester, Dodecanedioic acid, bis(tert-butyldimethylsilyl)

ester, Pentanoic acid, 2,2,4-trimethyl-3-carboxyisopropyl, isobutyl ester, m-Toluic acid,

4-hexadecyl ester, Pentadecanoic acid, 14-methyl-, methyl ester

Acetic acid, phenylmethyl ester, Methacrylic acid, nonadecyl ester, Hexadecanoic acid,

2-methylpropyl ester

Plasticizers and solvents (2) Neg.

Ketone Benzophenone Photoinitiator; building block; UV-absorber (3) Neg.

Lactams CaprolactamMonomer, Cross-linking agent for polyurethanes, coating

and plasticizer(3) Neg.

Polycyclic

aromatic

hydrocarbon

9,9-Dimethyl-9-silafluorene Monomer (3) Structural alerts

Phosphates Triethyl phosphate;Tributyl phosphate Catalyst, plasticizer and strength agent 18 µg/day Structural alerts

PhthalateDiethyl Phthalate; Diisobutyl phthalate; Butyl Isodecyl Phthalate; Benzoic acid, 4-(4-

butylcyclohexyl)-, 2,3-dicyano-4-ethoxyphenyl ester

Plasticizer (phthalate ester that increases flexibility,

transparency, durability and longevity of plastics.(1) Structural alerts

SiloxanesSilanediol, dimethyl-; 2,5-Bis[(trimethylsilyl)oxy]benzaldehyde; Cyclosilioxanes

(C6H18O3Si3 - C20H60O10Si10); Siloxane chains (C7H21O2Si3 - C16H48O6Si7)Monomer (3) Neg.

Triazine 1,3,5-Triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione, 1,3,5-tri-2-propenyl-Crosslinking and curing agent

(3) Neg.

19


Extractable Studien

Leachable Studien


Gliederung

20

“When possible, leachables should be evaluated when the final step in the production process is sterile filtration prior to filling.”PDA Technical report N°26, 2008

Leachable Gefahren Potential

21

Vorgehen

Leachable Auswertung

Kritische Substanzen Thresholds eingehalten


Target Analyse Kritischer Substanzen Quantitative Bestimmung




Direkt Thermo Desorption GC-MS Statische Extraktion UPLC-MS/MS

22

Semiquantitative Bestimmung

THF-methacrylat

BHT-aldehyd

Analytical evaluation threshold (AET)

Acceptable Impurity Concentration (AIC)for genotoxic impurities

𝐷𝑎𝑖𝑙𝑦 𝐼𝑛𝑡𝑎𝑘𝑒 [µ𝑔]

𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡 𝑑𝑜𝑠𝑒 [𝑚𝐿]=

Analytical Evaluation Threshold (AET)

=

𝑐𝐿𝑒𝑎𝑐ℎ𝑎𝑏𝑙𝑒µ𝑔

𝐿=𝑃𝑒𝑎𝑘 𝐹𝑙ä𝑐ℎ𝑒𝐿𝑒𝑎𝑐ℎ𝑎𝑏𝑙𝑒 𝑐𝑜𝑢𝑛𝑡𝑠 ∗ 𝑐𝑆𝑝𝑖𝑘𝑖𝑛𝑔[

µ𝑔𝐿 ]

𝑃𝑒𝑎𝑘 𝐹𝑙ä𝑐ℎ𝑒𝑆𝑝𝑖𝑘𝑖𝑛𝑔[𝑐𝑜𝑢𝑛𝑡𝑠]

23

Probenzug

24

Produkt Kontakt zu SUSs AIC [ppm]

Produkt 1 Auftau-Set; Transfer Schlauch; Puffer-Bag; 3 x Filters; Abfüll Schlauch 6.0

Produkt 2 Auftau-Set; Transfer Schlauch; 3 x Filters; Abfüll Schlauch 0.5

Produkt 3 Auftau-Set; Transfer Schlauch; Puffer-Bag; 2 x Filters; Abfüll Schlauch 0.2

*Zweifacher Probenzug pro Produkt

1)

2)

3)

4)

5)

1)

2)

3)

4)

5)

1)

2)

3)4)

5)

Leachables – SBSE TD-GC-MS

Blank

Spiking

1)

2)

3)

4)

5)

Blank

Spiking

1)

2)

3)

4)

5)

1)

2)

3)4)

5)

Blank

Spiking

1)

2)

3)

4)

5)

Blank

Spiking

1)

2)

3)

4)

5)

1)

2)

3)4)

5)

Blank

Spiking

1)

2)

3)

4)

5)

1)

2)

3)4)

5)

Blank

Spiking

1)

2)

3)

4)

5)

1)

2)

3)4)

5)

25

Blank

Spiking

1)

2)

3)

4)

5)

1)

2)

3) 4)5)

Leachables – SBSE UPLC/QTOF-MS/MS

26

Für alle 3 Produkte (n=2) konnten keine Leachables mit einer kritischen Konzentration oberhalb des AIC nachgewiesen werden


Leachables Struktur Produkt Position

(1) [ppm] Position

(2) [ppm] Position

(3) [ppm] Position

(4) [ppm] Position

(5) [ppm]

Dibutyl phthalate

1 <LOQ 0.005 <LOQ 0.003 <LOQ

2 - n.a. 0.003 <LOQ <LOQ

3 0.079 <LOQ <LOQ <LOQ -

Diamyl

phthalate/Dipentyl

phthalate

1 - <LOQ - - -

2 - n.a. <LOQ <LOQ -

3 <LOQ - - - -

Phthalic acid, butyl

hept-4-yl ester

1 - <LOQ - 0.003 <LOQ

2 - n.a. <LOQ <LOQ -

3 0.049 - - - -

Diisobutyl phthalate

1 - <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ

3 <LOQ <LOQ - - -

Phthalic acid, butyl

nonyl ester/ Butyl

octyl phthalate

1 - <LOQ - <LOQ <LOQ

3 - - - - <LOQ

Acetophenone

1 0.021 - 0.013 <LOQ <LOQ

2 <LOQ n.a. - - 0.011

3 0.041 - - <LOQ <LOQ

-> Gleiche Leachables fürverschiedene Produkte

-> Konzentrationen weitunterhalb des AIC

𝐴𝐼𝐶𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡3 = 0.2 ppm

-> kein Weichmacher>LOQ im Vial detektiert

Extractable Fingerprint Überschneidung

Potentielle Fragmente

Keine Überschneidung

27



(1) [ppm] Position

(2) [ppm] Position

(3) [ppm] Position

(4) [ppm] Position

(5) [ppm]

2-Phenyl-2-propanol

1 <LOQ - <LOQ <LOQ <LOQ

2 <LOQ n.a. - - -

3 0.012 - - - -

2,4-Di-tert-

butylphenol

1 <LOQ - <LOQ <LOQ -

2 <LOQ n.a. <LOQ <LOQ -

3 0.002 - - 0.005 -

Phenol, 4-(1,1-

dimethylpropyl)- 1 - <LOQ <LOQ - <LOQ

2 <LOQ n.a. <LOQ <LOQ <LOQ

3 <LOQ - - - -

Butylated

Hydroxytoluene

3 <LOQ - - - -

7,9-Di-tert-butyl-1-

oxaspiro(4,5)-deca-

6,9-diene-2,8-dione

2 <LOQ n.a. - - -

3 <LOQ 0.009 0.006 0.005 0.005

p-Octylacetophenone

3 0.002 - - - -

Diphenyl sulfone

3 0.002 - - - -

Cyclohexanecarboxyli

c acid, cyclohexyl

ester

3 <LOQ - - - -

Fluoranthene

3 <LOQ - - - -

-> Leachables werden imAPI “mitgeliefert”

-> Alle Leachables imCryoKessel detektiertwerden nicht mehr in den weiteren Prozessschrittenvorgefunden


-> Abnahme




28



(1) [ppm] Position

(2) [ppm] Position

(3) [ppm] Position

(4) [ppm] Position

(5) [ppm]

1-Hexadecanol

1 - - - - 0.009

2 0.008 n.a. - - -

3 <LOQ - - - -

Ethanol, 2-(2-

butoxyethoxy)-,

acetate

1 - - - - 0.025

2 <LOQ n.a. - - -

3 0.044 - - - 0.010

Propanoic acid, 2-

methyl-, 1-(1,1-

dimethylethyl)-2-

methyl-1,3-

propanediyl ester

3 0.016 - - - -

Tributyl acetylcitrate

3 <LOQ - - - -

2,4,7,9-Tetramethyl-5-

decyn-4,7-diol

1 - - - <LOQ -

3 <LOQ - - - -

Formamide, N,N-

dibutyl-

1 - - - <LOQ -

2 0.004 n.a. <LOQ - -

3 <LOQ - - - -

Tert-

octyldiphenylamine 3 0.003 - - - -

n-Benzylformamide

3 <LOQ - - - -

-> Keine Produktbeeinflussten Leachables


-> Abnahme

-> Keine genotoxischenSubstanzen

-> Leachables werden imAPI “mitgeliefert”




29

Leachable – SBSE UPLC/QTOF-MS/MS


(1) [ppm] Position

(2) [ppm] Position

(3) [ppm] Position

(4) [ppm] Position

(5) [ppm]

Dimethyl phthalate

C10H10O4

3 - - 0.038 - -

7,9-Di-tert-butyl-1-

oxaspiro(4,5)-deca-

6,9-diene-2,8-dione

C17H24O3

3 - - - 0.035 -

Pentaethylene glycol

C10H21O6 3 <LOQ - - - -

Ethanol, 2-(2-

Butoxyethoxy)-

C8H18O3

3 - - 0.036

<LOQ -

Methanediylbis(Dioct

ylphosphane) Dioxide

C33H72O2P2(tentative)

3 0.021 - - - -

Unknown Siloxane n.a. 1 - n.a. n.a. n.a. -

2 n.a. n.a. - - -

3 - - - - n.a.


-> Überschneidung mit GC Ergebnissen




Gleiche Ergebnisse für die Produkte 1 und 2

30

Leachable Abnahme über alle Produkte

-> Durchmischung + Verdünnung

-> Aufnahme von Leachables durch Filter und Polymere

“Filtration membranes -Scavengers for leachables?” Eur

J Pharm Sci. 120:191-198. 2018 A. Hauk, E. Jurkiewicz, I. Pahl, T. Loewe, R. Menzel

“New Studies on Leachables in commercial scale Protein Drug Filling Lines using Stir Bar Sorptive Extraction coupled with TD-GC-MS and UPLC/QTOF-MS/MS analytics”

In Print Int J Pharm.

N. Scherer, K. Marcseková, T. Posset, G. Winter

31

-> passende Analytik

-> E&L Strategie

Zusammenfassung


Target Analyse Kritischer Substanzen Quantitative Bestimmung




Direkt Thermo Desorption GC-MS Statische Extraktion UPLC-MS/MS

32


Extractable Studien

Leachable Studien


Gliederung

33

Ausblick - Diskussion

BPOG:

- Zeitintensiv

- Kostenintensiv

Produkt – Protein, Polysorbate - :

- Erschwerte Analyse

- Probenvorbereitung

Extractable-Studie Leachable-Studie

Hybrid

Simulations-Studie

- Angepasst: Parameter, Formulierung

- “Protein-reactive extractables a screening assay which adds additional value to the traditional E/L workflow”

Pharm Ind, 80(1):104-114, 2018

R.Haep, A. Stratmann, S.A. Watt, L. Martens

USP <665>:

- Prozessangepasst

- zB: Vor und Nach Einsatz des SUS auf verbleibende Additive untersuchen34

Ausblick - Diskussion

35

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,5

0 1 2 3 4 5 6 7

TD-GC-MS Abnahme Glycerol 1,2-diacetate + breakdownproducts (1,2,3-Propanetriol, 1-acetate and Hexanedioic acid,mono(2-ethylhexyl)ester)

Siloxanes

Acetophenone

Triethyl phosphate

1-Hexadecanol

𝑚𝐿𝑒𝑎𝑐ℎ𝑎𝑏𝑙𝑒 = 𝑐𝐿𝑒𝑎𝑐ℎ𝑎𝑏𝑙𝑒 ∗ 𝑉𝐸𝑥𝑡𝑟𝑎𝑐𝑡 = 0.15𝑝𝑝𝑚 ∗ 6𝑚𝐿 = 0.9µg𝑉𝑆𝑐ℎ𝑙𝑎𝑢𝑐ℎ 𝐾𝑜𝑛𝑡𝑎𝑘𝑡=𝑉𝐷𝑟𝑢𝑔 𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡 ∗ 2𝐵𝑎𝑡𝑐ℎ𝑒𝑠 = 122.5𝐿

-> Leachable Verschmutzung von 7*10−6 mg/L (ppt)

Konzentration [ppm]

Batch-Einsatz

Doing now what patients need next

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Prof. Winter - LMU

Lehrstuhl PharmazeutischeTechnologie und Biopharmazie

Fragen?

36

Dr. Posset; Dr. Marcsekova - Roche

Partikel und Inprozess Kontroll Labor

Leachables-Studien zu pharmazeutischen Abfülllinien

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