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M.FeriDirettore Area Funzionale Terapie Intensive, Medicina Perioperatoria e Terapia Antalgica USL SUDEST Toscana
Le terapie extracorporee nel paziente settico:
il ruolo dell’adsorbimento
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No conflict of interest
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LA MORTALITA’ PER SEPSI E’ ANCORA
TROPPO ELEVATA ASSOLUTAMENTE
INACCETTABILE…............
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Sepsis is a leading cause of death in critically ill patients despite the use of
modern antibiotics and resuscitation therapies.
The septic response is an extremely complex chain of events involving
inflammatory and anti-inflammatory processes, humoral and cellular reactions
and circulatory abnormalities
The diagnosis of sepsis and evaluation of its severity is complicated by the
highly variable and non-specific nature of the signs and symptoms of sepsis.
However, the early diagnosis and stratification of the severity of sepsis is very
important, increasing the possibility of starting timely and specific treatment
Sepsis biomarkers: a reviewCharalampos Pierrakos Jean-Louis VincentCritical Care 2010
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Immunol Rev. 2012 September ; 249(1): 158–175. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x.
Molecole pro-infiammatorie
esposte o prodotte dai patogeni
Molecole endogene pro-infiammatorie prodotte o rilasciate dalle cellule
danneggiate
Danger is everywhere.DAMPs & PAMPs
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Device Company Composition Mechanism Substanceeliminated
Toraymyxin Toray Industries, Japan Polymyxin B covalently bound to polypropylene-polystirene fibers fabric
Adsorption Endotoxin
LPS adsorber Alteco Medical, Sweden Synthetic polypeptide bound to porus polyethylene discs
Adsorption Endotoxin
oXiris Gambro-Hospal, France AN69-based membrane, surgace treated with a polyethyleneimine (PEI) grafted with eparine
AdsorptionConvection
EndotoxinCytokines
MATISSE Fresenius SE, Germany Human serum albumin immobilised on polymethacrylate beads
Adsorption Endotoxin
CPFA Bellco, Italy Polytersulfone plasma filter with adsorpion on sn unselective hydrophobicresin cartridge, and a synthetic high-permeability polyetersulfone hemofilter for continuos hemofiltration
AdsorptionPlasma filtration
Cytokines
Cytosorb Cytosorbents, USA Polystyrenedivinylbenzene copolymer beads with a biocompatible polyvinilpirrolidone coating
Adsorption Cytokines
DEVICES DESIGNED TO REMOVE ENDOTOXIN AND CYTOKINES
EMOFILTRAZIONE E HVHF
EMOPERFUSIONE
METODICHE COMBINATE E PLASMATERAPIE
MEMBRANE AD ALTO CUT-OFF
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SEQUENTIAL STAGES OF SEPSIS
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Risposta Infiammatoria durante la Sepsi
SIRS = Systemic
inflammatory response syndrome
CARS = Compensatory anti-inflammatoryresponse syndrome
Mancanza di equilibrio tra la risposta infiammatoria e anti-infiammatorie per compensare questo stato di
iper-infiammazione e favorire la ripresa dell’omeostasi
2- 4 ore
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levels of CD3+, CD4+, CD8+, and CD19+
lymphocytes were analyzed by flow
cytometry, and the plasma levels of carbonic
anhydrase IX (CA IX), MCP-1, IL-6, IL-7, IL-
8, and IL-10 were measured by ELISA on
days 0, 1, 2, and 3. A statistical comparison
of the variables in the groups was conducted
using a mixed model.
Conclusion
survivors have a weaker pro-
inflammatory response than
non-survivors, but the mid-term
survivors did not have a more
pronounced anti-inflammatory
response. The levels of pro-
inflammatory cytokines in the mid-
term and long-term survivors were
significantly different.
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QUALE TERAPIA?- L’importanza delle citochine
Range normali in soggetti sani [pg/ml]*
IL-6 < 5,9 pg/mL
IL-10 < 9,1 pg/mL
TNF-alfa < 8,1 pg/mL* Kellum JA et al., Understanding the inflammatory cytokine response in
pneumonia and sepsis; Arch Intern Med. 2007 Aug 13-27;167(15):1655-63
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Elevati livelli di IL-6 e IL-10 (marker infiammatorio e anti-infiammatorio) incrementano il rischio di morte
Kellum JA et al., Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis: Results of the Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenIMS) Study. ; Arch Intern Med. 2007 Aug 13-27;167(15):1655-63
Survival analysis
Risk of death
Impact of IL-6 and IL-10-changes on mortality in patients (n=1886) with community-acquired pneumonia
n=1886
QUALE TERAPIA?- L’importanza delle citochine
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Razionale
Modulare la cascata citochinica, può avere benefici sulla ripresa degli organi, favorendo il controllo in una situazione complessa.
Attenuare la risposta infiammatoriadei leucociti
Ridurre la risposta iper infiammatoria Mantenere l’infezione localizzata Migliorare la microcircolazione e
l’emodinamica
Blood purification for sepsis?
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Qual è il timing giusto?
Attenuare la risposta infiammatoria in modo precoce, prima di avere danni irreversibili agli organi
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The concentrations of the following cytokines were measured hourly over a 6-hour period: TNF-alfa IL-1beta, IL-6, IL-8, andIL-10.
Resine porose in Polistirene-divinilbenzene
Il ruolo dell’Adsorbimento
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Rimozione delle citochine
Riduzione della produzione di citochine
Rimozione di altre medie molecole: mioglobina, bilirubina, emoglobina libera
Perfusione di Sangue intero
Adsorbimento continuo per 24 H
Compatibilità con tutte le macchine CRRT, Dialisi, Cuore- Polmone e ECMO
Scoagulazione Eparina o Citrato
Installazione ed utilizzo semplici e veloci
0 kDa10 20 30 40 50 60 70
TNF-α Trimer
IFN-γ dimer
IL-6sFas Ligand
MCP-1(Glycosylated)
AlbuminIL-8
MIP-1α
IL-18
sTNFR
G-CSFIL-4
Free Hemoglobin
MyoglobinBilirubin
Hemodialysis
HMGB1TGF-β
CytoSorb®
MCP-1IL-13 IL-10
IL-1aTNF-α MonomerIFN-γ Monomer
IL-1Ra
Nuove possibilità per la sepsi e MODS
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Spettro di rimozione
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Cytosorb (blu) Vs Controllo (rosso)
D Schädler, et al ; Critical Care 2013, 17(Suppl 2):P62
Reduction % , p<0,05
IL-6 49,1%, p=0,01
IL-1ra 36,5%, p=0,001
MCP-1 49,5%, p=0,002
IL-8 30,2%, p=0,002
A multicenter randomized controlled study of an
extracorporeal cytokine hemoadsorption device in septic
patients
43 pazienti: 18 trattati, 25 controllo Gruppo trattati: Cytosorb in emoperfusione
Nessun evento avverso legato alla terapia
Efficace riduzione di citochine
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Can cytokine absorption therapy affect hemodynamics in
established refractory septic shock? German Clinical Trials Register DRKS No.00005149
(submitted)
Shock Settico Refrattario (Il-6: 87.000 ± 126.869 pg/ml)
Persistente stato di shock con tendenza a peggioramento:
Elevata concentrazione di lattati (8.3 ±5.9 mmol/L)
Elevata necessità di noradrenalina (1,95 ±1,82 µg/kg/min)
Elevata PCT (89±182 µg/l)
SOFA-Score (15±3)
Pazienti reclutati (n=22)
MaximumSOFA Score
Mortality
0 to 6 < 10%
7 to 9 15 - 20%
10 to 12 40 - 50%
13 to 14 50 - 60%
15 > 80%
15 to 24 > 90%Friesecke S et al. (2016) under review
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1
10
100
1.000
10.000
100.000
d0 d1 d2 d3 d4 d5 d6 d7
Il-6
(p
g/m
l)
Risultati: Andamento IL-6
Friesecke S et al. (2016) under review
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NOR ≤ 0,005 µg/kg/min
Lactate < 2,2 mmol/l
IL-6 < 10.000 pg/ml
Refractory
shock
(n=22)
No shock reversal,
early death (n=7, 32%)
Shock reversal
(n=15, 68%)
Adsorber
therapy
Late non-survivors
(n=6, 27%)
Survivors
(n=9, 41%)
Friesecke S et al. (2016) under review
Risultati: Risoluzione Shock e SopravvivenzaA fronte di una sopravvivenza attesa < 20%, si è ottenuto, una risoluzione dello shock settico nel 68% dei casi e
una sopravvivenza a 28 giorni del 41%
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La nostra esperienza clinica
BASELINE (0) Durante (24) Fine (48)
Pt. 1 Pt.2 Pt. 3 Pt.1 Pt.2 Pt. 3 Pt.1 Pt.2 Pt. 3
MAP (mmHg) 40 60 63 80 83 115 90 83 110
Noradrenalina (Y/kg/min)
0,6 0,7 2,5 0,2 0,2 1,5 0 0,1 0
Mioglobina (ug/L) 20.920 - 6.655 5.272 - 1.560 1.912 - 1.288
Leucociti (*10^9L) 15,9 9 12,4 10,2 7,9 17,4 9,9 5,1 10,7
Acido Lattico (mg/L) 9,2 12,8 21,1 1,5 2 1,1 1,3 1,5 0,9
3 pazienti trattati con Cytosorb per 48 h al ricovero in TI1. MODS a seguito di intossicazione da alcool e altre sostanze stupefacenti
(SAPS II 75, Mortalità stimata 88.9- SOFA 17, Mortalità stimata 90%);2. Shock Settico dovuto a Morbo di Fournier e infezione polmonare (SAPS
II 76, Mortalità attesa 90- SOFA 16, Mortalità stimata 85%);3. Shock Settico con fascite all’arto dx e Sindrome Compartimentale4. (SAPS II 76, Mortalità attesa 90- SOFA 17, Mortalità stimata 90%)
Emodinamica instabile con necessità di farmaci inotropi Acidosi Metabolica Elevata Mioglobina in 2 pazienti
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Miglioramento emodinamico
40
80
90
60
8383
63
115110
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0
20
40
60
80
100
Baseline Durante (24) Fine (48)
No
rad
ren
alin
a
MA
PMAP (mmHg) e Noradrenalina (Y/kg/min)
Pz 1 Pz 2 Pz 3
MAP
Noradrenalina
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Andamenti citochine
2106
97
584 485
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
T0 12H 24H 36H 48H
IL-6 (pg/ml)
Pz 1 MODS
Pz 3 Shock Settico
870790
258785
111725 114625 92230
0
200000
400000
600000
800000
1000000
T0 12H 24H 36H 48H
IL-6 (pg/ml): Pz con Morbo di Fournier
Pz 2: Morbo di Fournier
Andamento di IL-6
0,00
500,00
1000,00
1500,00
T0 12H 24H 36H 48H
IL-10 (pg/ml)
Pz 1 MODS
Pz 2 Morbo di Fournier
Pz 3 Shock Settico + CrushSyndrome
Andamento di IL-10
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Evidenze scientifiche Pre-Clinical Studies; Case Series & Case Reports: Sepsi & MODS, Liver Failure, Rhabdomyolysis, Cardiac Surgery and ECMO
field; Clinical Trials : Sepsis, Rhabdomyolysis and Cardiac surgery Studies, EU sepsis trial, Brain-dead organ
donors
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Proposta di Studio Clinico Toscano
Verificare se l’utilizzo tempestivo (entro 18 h) del sistema Cytosorb su tali pazienti sia ingrado di ripristinare una omeostasi delle citochine sia infiammatorie (IL6) che anti-infiammatorie (IL10).
Valutare il miglioramento della condizione clinica: Stabilizzazione dell’emodinamica, MAP, FE, svezzamento dai farmaci
vasoattivi; Miglioramento dello stato metabolico; Miglioramento di eventuali altre concomitanti situazioni (riduzione
Mioglobina, CK, Bilirubina).
Definizione di uno studio clinico su pazienti in shock settico e MODS
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La letteratura ha mostrato come molteplici terapie extracorporee sono state studiate cometerapia adiuvante nella sepsi, in particolare rivolte alla modulazione della cascata citochinica.
Potrebbero essere utili se adottate in tempi precoci nei pazienti non rispondenti alle terapiestandard previste.
Cytosorb ha mostrato risultati promettenti rimuovendo un ampio spettro di molecole, perun periodo di tempo prolungato. e per la sua possibilità di utilizzo combinato conmetodiche di CRRT.
Semplicità e ripetitività grazie alla possibilità di uso in HP o in combinazione a CRRT.
Efficacia nel modulare la risposta infiammatoria nei severi stati settici, e parallela azionesu altre molecole, come la Mioglobina.
Si attende una stabilizzazione emodinamica, con ripristino MAP fisiologica e abolizionefarmaci inotropi
Un trattamento precoce potrebbe essere in grado di abbattere la risposta citochinicaattivata dai DAMPs e PAMPs.
Nella nostra esperienza clinica, la sua applicazione si è dimostrata utile e vogliamo definireun protocollo per verificare i risultati osservati.
Conclusioni
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GRAZIE