LE CLOPIDOGRELLE CLOPIDOGRELPLAVIXPLAVIX®®

II)) LE BESOIN MEDICALLE BESOIN MEDICAL : :

• La pathologie.

• Le marché.

• La concurrence.

I-1) I-1) La pathologieLa pathologie L’hémostase.L’hémostase.

Hémostase primaire

Clou hémostatique de Hayem

Coagulation

Caillot de fibrine

L’hémostase primaireL’hémostase primaire

• La vasoconstriction.

• L’adhésion plaquettaire.

• L’activation plaquettaire.

• L’ agrégation plaquettaire.

Les plaquettes :Les plaquettes :

Récepteur de l’agrégation :Récepteur de l’agrégation :

• Complexe GP IIb/IIIa: récepteur du fibrinogène

L’athérosclérose :L’athérosclérose :

• Selon l’OMSOMS, « association variable de remaniement de l’intima des artères de gros et moyen calibre consistant en une accumulation locale de lipides,de complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calcaires; le tout s’accompagnant de modifications de la média. »

• Manifestations cliniques :

Angor instable

Infarctus du myocarde

AVC ischémiqueArtériopathie oblitérante des membres inférieurs

Prévenir l’athérosclérose :Prévenir l’athérosclérose :

• Prévention primaire (susceptibilité ++) :Mode de vie

Glycémie

Thérapeutiques médicamenteuses prophylactiques…

• Prévention secondaire (antécédents) :Mode de vie

Tabagisme

AAG

Rôle du CLOPIDOGRELRôle du CLOPIDOGREL

1-2) 1-2) Le marché :Le marché :

• Complications de l’athérosclérose = 2 premières causes de mortalité dans le monde

• Médicaments puissants mais encore 8% décès

• >5% résistance à aspirine• 25% réponse partielle à aspirine

1-3)1-3) La concurrence : La concurrence :

• Aspirine : Kardégic®,cardio-solupsan®, …

• Aspirine + dipyridamole : Asasantine LP®

• Flurbiprophène : Cébutid®

• Thiénopyridines: Ticlid® (ticlopidine)

2) 2) La cible pharmacologique :La cible pharmacologique :

• Nature biochimique de la cible

• Méthodes d’étude in vitro et in vivo de l’activité pharmacologique

Liaison Fibrinogène-GP

IIb/IIIa

Agrégation plaquettaire

Activation plaquettaire

ADPlibéré

ATP

ADP libéréADP libéré

2-1)2-1) Nature biochimique de la cible :Nature biochimique de la cible :

Récepteurs plaquettaires Récepteurs plaquettaires

P1 = Récepteur à Adénosine

P2

P2X P2Y1 P2YP2Y1212

Cible du clopidogrelCible du clopidogrel

2-2) 2-2) Méthode d’étude Méthode d’étude in vivo :in vivo :MéthodologieMéthodologie

• Rats de 250 g• Fenêtre osseuse de 3 mm => artère cérébrale• Irradiation lumière verte et xénon• Mesure du flux sanguin au doppler• Flux régulier => injection rose bengale =>

réaction photochimique => lésion endothéliale agrégation plaquettaire

• Calcul temps réaction photochimique/occlusion artérielle + diamètre lésion ischémique

Résultats :Résultats :

Le clopidogrel => diminution de la taille de la lésion par rapport au groupe témoin.

Le clopidogrel utilise principalement la voie ADP dépendante d’agrégation plaquettaire.

3) 3) Découverte et optimisation Découverte et optimisation du candidat médicamenteux :du candidat médicamenteux :

• Structure chimique

• Mécanisme d’action

3-1) 3-1) Structure chimique :Structure chimique :

Carbone *Carbone * en position 7

Clopidogrel = énantiomère dextrogyre (SS)

3-3) 3-3) Mécanisme d’action :Mécanisme d’action :

Lésion endothéliale Liaison plaquettes/collagène

Plaquettes activées

DégranulationDégranulation

Libération ADP

P2Y12P2Y12Mobilisation Ca++

Activation récepteur GP IIb/IIIa

Agrégation plaquettaire

P2Y1P2Y1Changement de forme

plaquettaire

ClopidogrelClopidogrelClopidogrel

-

4) 4) DEVELOPPEMENT PRE-DEVELOPPEMENT PRE-CLINIQUE :CLINIQUE :

• Pharmacodynamie MétabolismeMétabolisme VoieVoie d’administrationd’administration

• Pharmacocinétique DistributionDistribution Durée d’actionDurée d’action ÉliminationÉlimination DosageDosage

• Toxicité Précautions d’emploiPrécautions d’emploi Interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses Effets indésirablesEffets indésirables SurdosageSurdosage

4-1) 4-1) Pharmacodynamie :Pharmacodynamie :

• Antagoniste spécifique et irréversible des récepteurs plaquettaires de l’ ADP appartenant à la famille des thiénopyridines

• Prolonge temps de saignement

• Restauration fonction plaquettaire normale en 7 jours

Voie d’administration :Voie d’administration :

• Per os

• I.V. Même efficacité

MétabolismeMétabolisme ::

• Inactif in vitro ; Actif in vivo = Pro drogue

• Importance d’une bio-transformation hépatiquehépatique

• Activation métabolique par Cyt P450-1ACyt P450-1A hépatique

Inhibiteur du CYP : diminution AAPAc anti CYP 1A : inhibition métabolisme

P2Y receptor

3 sites stéréochimiques étudiés pour activité du métabolite: C7 (S) , C3 (Z) , C4 (S ou R)

4-2) 4-2) Pharmacocinétique :Pharmacocinétique :

Distribution :Distribution :

• Marqueur radioactif consommé rapidement

• Distribution limitée à :FoieFoieReinRein PoumonPoumon GraisseGraissePeauPeau

En 72 heures

Durée d’action :Durée d’action :

• Administrations répétées de 75 mg/j

• Si arrêt traitement : effet disparu en 7 jours

Quelques heures après : pic d’action

Entre J3 et J7 : plateau d’équilibre

Élimination :Élimination :

• Clopidogrel marqué au C14 : 50% dans les urines46% dans les selles

• ½ vie : environ 8 heures (en doses répétées ou en dose unique)

Après 120 heures de traitement

Dosage du clopidogrel :Dosage du clopidogrel :

  J1J1 J5J5

A=75mgA=75mg22% 48%

B=150mgB=150mg21% 33%

C=225mgC=225mg35% 51%

D=300mgD=300mg31% 40%

=> Dose de charge = 300mg + 75 mg/j = efficacité+++

4-3) 4-3) Toxicité :Toxicité :

• A doses thérapeutiques : pas d’effet hépatique

• A doses très élevées :Souris pendant 78 semainesRats pendant 104 semaines

Pas d’effet cancérigène

Précautions d’emploi :Précautions d’emploi :

• Importance du questionnaire médical• Numération Formule Sanguine (patients à

risque)

• Arrêter traitement 7 jours avant une intervention chirurgicale

Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses • Acide acétyl-salicylique

• Héparine

• AINS (naproxène)Augmentation du risque de saignement

Effets indésirables :Effets indésirables : 

CAPRIECAPRIE CURECURE

  Clopidogrel(N=9599)

ASA(N=9586)

CLOPI+ASA(N=6259)

Placebo+ASA(N=6303)

Désordres nerveux centraux et périphériques

 22.3

 23.8

 7.8

 7.8

Désordres gastro-intestinaux :- en général :- diarrhées sévères :- ulcères : 

   

27.10.20.2

 0.7

   

29.80.1

 1.2

   

11.70.1

 0.4

   

12.50.1

 0.3

 

Désordres hépatiques : 

 3.5

 3.4

 1.0

 0.8

Désordres cutanés :- en général :-éruptions :- prurit :- cas sévères : 

  

15.815.84.24.23.33.30.7

  

13.13.51.60.5

  

4.04.01.31.30.50.50.3

  

3.51.10.50.1

Surdosage :Surdosage :

• 1050 mg en 1 fois : pas événement important

• Aucun antidote n’est connu

• Correction rapide du temps de saignement : transfusion plaquettaire

5) 5) FORMULATION GALENIQUE :FORMULATION GALENIQUE :• Comprimés roses pelliculés• Boîtes de 28 ou 50 (hôpital)

• 1 comprimé = 75mg de clopidogrel

6) 6) ESSAI CLINIQUE :ESSAI CLINIQUE :

L’étude CAPRIEL’étude CAPRIE

• ObjectifsObjectifs : bénéfice du clopidogrel /aspirine• MéthodologieMéthodologie :

Étude internationale (16 pays) Randomisée double aveugle 3 ans de traitement + suivi de 1 an Critère de jugement principal Critères de jugement secondaires

• RésultatsRésultats : Étude de mars 1992 à février 1995 Durée moyenne de suivi : 1.9 ans 19185 patients inclus Homogénéité des 2 groupes 2800 évènements validés Réduction du risque relatif de 8.7% sous clopidogrel Évènements indésirables retrouvés

• DiscussionDiscussion : 1ère étude incluant différentes pathologies Efficacité clopidogrel > aspirine pour

Artériopathie oblitérante des membres inférieurs

• ConclusionConclusion : Réduction du risque avec clopidogrel > aspirine Tolérance clopidogrel = voire > à aspirine

> à ticlopidine Rapport bénéfice/risque favorable

ClopidogrelClopidogrel AspirineAspirine

Diarrhées,Rash cutané +/- prurit,Légère neutropénie.

Troubles digestifs,Nausées, vomissements,Neutropénie grave.

7) 7) CONCLUSION :CONCLUSION :

• AAP prometteur• Effet +++ pour AOMI• 1ère administration chez l’homme en déc. 1987• Dépôt de dossier AMM le 28/04/1997• Procédure d’examen accélérée• AMM américaine en déc. 1997

européenne le 15/07/1998 PLAVIXPLAVIX®®