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La maladie d’AlzheimerÉpidémiologie, facteurs de risque

Pr. Joël Ankri

2

Clinical Disease Progress ion

Years From Diagnosis

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

MM

SE S

core

Mild SevereModerateCognitiveSymptoms

Diagnosis

Loss of FunctionalIndependence

Behavioral Problems

Nursing Home Placement

Death

Reprinted from Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease, H Feldman and S Gracon; Alzheimer’s Disease: symptomatic drugs under development, pages 239-259, copyright 1996, with permission from Elsevier.

3

La maladie d’Alzheimer

¡ Un siècle après son identification par Alois Alzheimer l sa prévalence

apparaît en constante augmentation

l et sa prise en charge constitue un enjeu majeur de santé publique.

4

Cependant, ¡ Il n’y a pas d’étude

permettant de donner des chiffres de prévalence et d’incidence spécifiques de la maladie d’Alzheimer en France.

¡ On ne dispose pas de registre permettant un recensement exhaustif et pérenne des cas et la maladie est souvent ignorée même à des stades sévères.

¡ La source principale de données françaises porte sur la prévalence des démences comprenant la maladie d’Alzheimer qui représente selon les estimations, 70 % des cas.

¡ Expertise Collective Inserm, 2007

Les différentes formes de l’épidémiologie

¡ Epidémiologie descriptive¡ distribution d’une maladie.¡ différences de distribution selon les caractéristiques de la

population, l’environnement....l indicateurs: mortalité, prévalence, incidencel Hypothèses sur facteurs de risques

¡ Epidémiologie étiologique¡ Tester les hypothèses étiologiques¡ Rechercher les facteurs de risque ou de protection liés à

l ’état de santé¡ Epidémiologie évaluative

¡ Etudier les résultats d ’une action de santé (intervention, dépistage) sur l ’état de santé

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Etudes descriptives

¡ Etudes transversales : l description d’un état de santé à un moment

donné>données de prévalence

¡ Etudes longitudinales: l observation d’une population sur une période

> données d’incidence ou de mortalité

Etudes étiologiques

¡ Facteurs de risque étudiés avant ou après l’apparition de la maladiel Etudes de cohorte ou longitudinale ou

prospective¡ permet au mieux de mesurer les facteurs de

risque avant l ’apparition d ’une démence¡ Longues et coûteuses pour les démences

(Paquid)

l Etudes rétrospectives cas-témoins: les facteurs d ’exposition sont renseignés chez les sujets malades et témoins¡ Fiabilité de l’interrogatoire (?) chez les déments ,

nécessité d ’un tiers¡ De nombreuses études de ce type ont été publiées

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Mesure du lien

¡ Association entre une exposition E (ou facteur de risque ) et la maladie Ml Existence d’une liaison entre E et M: tests

statistiquesl Mesure de la force du lien entre E et M

quantifiant l’accroissement du risque associé àl'exposition au facteur de risque.

¡ Mesures d’associationl risque relatif : mesure naturelle de

l’association entre facteur et maladiel odds ratio: défini à partir des fréquences de

maladie chez les exposés et les non exposés.¡ Estimation possible aussi bien dans les enquêtes

de cohorte que dans les enquêtes cas témoins

Limites des données de prévalence et d’incidence

¡ Problèmes spécifiques de repérage et de validationdes cas.

¡ Les structures d’âge et de sexe de la population influencent fortement les taux globaux de démencel qui doivent être présentés après standardisation si l’on

veut comparer des taux. ¡ La plupart des études en population ont adopté une

stratégie en deux temps : l 1. « screening » utilisant des tests permettant de repérer

les individus suspectés l 2. phase diagnostique où examen clinique et outils

paracliniques nécessaires et un contact avec un informant permettant de poser un éventuel diagnostic de démence .

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Limites des données de prévalence et d’incidence

¡ Problème majeur de la sensibilité et de la spécificitédes outils ou algorithmes utilisés pour repérer les cas l mais plus couramment utilisée (faisabilité, d’acceptabilité

et coût).

¡ Idéalement, la population d’étude doit être représentative de la population source

¡ L’échantillon doit inclure les sujets vivant à leur domicile et ceux vivant en institutionl la sous-représentation de sujets vivant en institution

conduit à une sous-estimation des démencesl Les taux d’acceptation de participer et sélection des

sujets inclus : risque de sous-représentation des cas prévalents (Boersma et coll., 1997).

Problèmes spécifiques¡ Les différentes formes de démences chez le sujet âgé :

l démences dégénératives: dont la Maladie d’Alzheimerl démences vasculairesl démences mixtesl Autres formes rares de démence

¡ Problèmes de définition et de diagnosticl Évolution nosologique : DS, DSTA, MAl Évolution des critères : DSM III, III-R, IV, ICD 10, NINCDS-

ADRDA, ..l Diagnostic de probabilitél erreur diagnostic : #10 à 20%l Diagnostic certain : autopsie

¡ L ’épidémiologie des démences non Alzheimer est encore très limitéel Démembrement clinique et anatomo-pathologique (MCL, DFT, ….)

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Définition du cas

¡ Diagnostic difficile surtout au début de la maladie mais aussi chez les très âgés,

¡ Limites entre MA et DV difficiles à déterminer¡ Multiples outils de détection dépendants du

niveau culturel ¡ validité, spécificité, sensibilité¡ VPP =85% pour critères internationaux

¡ utilisation des FDR dans repérage ex : CV et DV¡ Conséquences pour les estimations d ’incidence et

de prévalence:l importantes variations d ’estimation d ’une étude à

une autre,

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Les études épidémiologiques (1)

¡ Effectifs peu importants des âges très élevés

¡ Part des sujets résidant en institution / enquêtes en population générale

¡ Taux de refus et de décès peut être plus important et constituer un biais

¡ Bas niveau d’éducation des populations les plus âgées (femmes)

Les études épidémiologiques (2)

¡ Le fait d’inclure des formes légères ou non modifie les données de prévalence et d’incidence

¡ Utilisation ou non de l’imagerie finel Skoog : après 85 ans 43.5% MA, 47% DV

¡ Effet du sexel Sélection des hommes survivants

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PreSymptomatic

ADMCI AD

PrimaryPrevention

SecondaryPrevention

TreatSymptoms

Normal

Disease progression

PAQUID

¡ 3777 sujets de 65 ans et + en 1988-89 : échantillon représentatif

¡ Diagnostic actif de la démence

Déclin cognitif et retentissement

(entretientests

critères DSM III-R)

Confirmation du diagnosticEtiologie

1988-89 1998-99 2002-03

Inclusion suivi 10 ans suivi 15 ans

Diagnostic de personnes pour lesquelles le diagnostic n'est pas encore porté

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Ramaroson et al. 2003, De Ronchi et al.2005

Nombre de démences en 2004- Estimations France

766 431557 078209 353Total 75 +

856 668618 455238 213Total 65 +

64 52744 81619 71170 – 7425 71016 5619 14965 – 69

232 299200 45231 84790 et plus

161 656121 16540 49185 - 89235 329164 11271 21780 - 84137 14771 34965 79875 – 79

TotalFemmesHommesAge

45% des cas après 85 ans

Prévalence8.7% chez les 65 ans et +17.8% chez les 75 ans et +

Prévalence et incidence : principaux chiffres

¡ Prévalence : 860 000 cas

¡ 45% des cas surviennent après 85 ans

¡ Incidence : 225 000 cas

¡ Différents stades de sévérité de démencel 43% à un stade au moins modérément sévère

(MMS<=15)

l 330 000 cas de démence sévère et 150 000 nouveaux cas par an

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Résultats et questionnements

¡ Prévalence et incidence des états démentiels croissent de façon linéaire avec l'âge

¡ L’évolution en fonction de l’âge semble établi jusqu’à un âge variant entre 85 et 90 ans selon les études.

¡ La confirmation de cette tendance aux âges les plus élevés reste sujet àdiscussion.l questionnement conceptuel sur la démence

¡ un phénomène lié à l’âge (age-related des auteurs anglo-saxons)

¡ ou conséquence normale du vieillissement

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

NOMBRE

65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+AGE

PREVISION DU NOMBRE DE MALADIE D'ALZHEIMER PAR AGE

EN 2004

EN 2020

EN 2040

Prévision du nombre de malades en 2020 et 2040

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Epidemiology is more than counting

Facteurs de risque

14

Mesure d’association

¡ Études cas témoinsl OR : ad/bc

¡ Etudes de cohortel risque relatif : f1/f0l risque attribuable :

f1-f0¡ OR >1 : facteur de

risque¡ OR<1 : facteur de

protectionl Les risques sont des

estimations qui doivent être présentés avec des intervalles de confiance (=IC),

l Les IC ne doivent pas contenir la valeur 1 quand ils sont significatifs

fnm0m1

f0n0dcE-

f1n1baE+

Fréquence de la maladie

M-M+

Facteurs de risque

¡ La recherche de facteurs de risque modifiablesest un des enjeux majeurs de la recherche épidémiologique étiologique dans la maladie d’Alzheimer.

¡ Actuellement dominée par des travaux sur les facteurs de risque vasculaires l avec une montée en puissance des études sur la

nutrition, une bonne part de ces facteurs pouvant se rattacher à des modes de vie.

l Toutefois, d’autres voies méritent d’être explorées, comme ¡ la place des antécédents médicaux ¡ ou les expositions à certains facteurs

environnementaux.

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Facteurs de risque

¡ Age:

l Facteur principall Incidence doublant pratiquement par

tranche d’âge de 5 ans après 65 ans¡ Sexe:

l Femmes ont un risque plus élevél Particulièrement après 80 ansl Expliqué par

¡ différences biologiques et hormonales? ¡ Ou différences socio - culturelles?¡ Ou différentiel d’espérance de vie?

Facteurs de risque

¡ Facteurs génétiquesl Présence de l’allèle e4 du gène codant

pour l’apoE¡ Risque chez le caucasien

l 3.2 pour e3/e4l 14.9 pour e4/e4l 0.6 pour e2/e2

¡ Les antécédents familiauxl Études transversalesl RR estimé entre 2 et 4/ pas d’ATCD familiaux

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Lifecourse

¡ La maladie d’Alzheimer est une maladie du sujet âgé

¡ mais on commence à s’intéresser de plus en plus, globalement à la vie entière du sujet, en particulier la période « midlife », vers 40-50 ans (Fratiglioni et coll., 2004).

Facteurs de risque

Facteurs de protection

0 20 60 75

EnfanceAdolescence

Vie adulte« middle age »

Transition?Naissance

85

Vieillissement

Mode de vie

Facteurs vasculaires et pathologies vasculaires

Mode de vieAlimentationActivités physiques & mentales Traitements

Sexe Féminin

Susceptibilitégénétique

F socio-écoéducation bas

Haut niveau d’éducation

Mode de vieExposition professionnelles

Morbidité: HTA, CT, diabète

Mode de vieActivités physiques,mentales et socialesTraitements

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Alcool

¡ Effet plutôt protecteur d’une consommation modérée d’alcool, et pas spécifiquement de vin,dans le risque de maladie d’Alzheimer(Letenneur et coll., 2004).

¡ Explications avancées,l un mode de vie protecteur des consommateurs

modérés, l une diminution du risque cardiovasculaire, l action directe de l’alcool sur le métabolisme de

l’acétylcholine l plus spécifiquement pour le vin, à un rôle

protecteur des composés flavonoïdes (Savaskan et coll., 2003).

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Exercice physique

¡ Association inverse entre la pratique régulière et soutenue d’une activitéphysique etl la survenue d’un déclin cognitif (Yaffe et coll., 2001 ;

Lytle et coll., 2004 ; Van Gelder et coll.,2004 ; Weuve et coll., 2004)

l ou d’une démence, en particulier de type Alzheimer (Verghese et coll., 2003 ; Abbott et coll., 2004 ; Podewils et coll.,2005 ; Larson et coll., 2006).

l (études longitudinales auprès de sujets âgés de 65 ans et plus, en population générale)

¡ Peu d’études d’intervention ont choisi un critère de jugement cognitif pour étudier l’efficacité d’une activité physique standardisée (Heyn et coll., 2004)

Richesse du réseau social et des activités

¡ Nombreux travaux sur le rôle protecteur de la richesse du réseau social et des activités sociales sur le déclin des fonctions cognitives (Scarmeas et coll., 2001 ; Wilson et coll., 2002 ; Barnes et coll., 2004; Holtzman et coll., 2004).

¡ Une revue de 15 études longitudinales (Europe et USA) : un effet globalement favorable de la richesse des contacts sociaux et des activités intellectuelles ou non, l sur le déclin des fonctions cognitives l ou la survenue d’une démence, l parfois d’une MA (Fratiglioni et coll., 2004).

¡ Le statut marital (témoin de la richesse du réseau social) : rôle protecteur dans la survenue de la MA (Helmer et coll., 1999 ; Fratiglioni et coll., 2000).

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Richesse du réseau social et des activités

¡ Les activités de loisirs comme l la lecture, le jeu,la danse, le jardinage, le bricolage, les

voyages l sont associées à un risque moindre de maladie

d’Alzheimer ou d’autres démences (Fabrigoule et coll., 1995).

¡ Des activités moins stimulantes comme la télévision seraient associées à un risque accru d’altération cognitive (Wang et coll., 2006).

¡ Cependant, l hypothèse possible d’un arrêt de ces activités dans les

stades pré-symptomatiques de la maladie conduisant àsurestimer l’effet de ces facteurs.

l Il demeure difficile de conceptualiser et de quantifier les activités sociales et le réseau social dans les études épidémiologiques

Niveau d’éducation¡ Un bas niveau d’éducation : risque majoré de

développer une MA dans les études de cohorte (Sulkavaet coll., 1985 ; Fratiglioni et coll., 1991 ; Korczyn, 1991 ; Hillet coll., 1993 ; Stern et coll., 1994)

¡ Certaines études n’ont pas observé ce lien (O’Connor et coll., 1991 ; Beard et coll., 1992 ; Cobb et coll.,1995).

¡ Relation dose-effet, avec un risque de MA d’autant plus élevé que le niveau d’éducation est bas (Ott et coll., 1995).

¡ Paquid : risque accru pour les sujets n’ayant pas obtenu le certificat d’étude (Letenneur et coll., 2000).

¡ Hypothèse : l les sujets ayant un haut niveau d’étude ont une plus

grande capacité de réserve cérébrale (Letenneur et coll., 1999)

l ou biais de diagnostic, les bas niveau d’étude étant ceux qui ont de moins bons résultats aux tests neuropsychologiques

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Facteurs de risque vasculaires :

¡ Tension artérielle, diabète et dyslipidémiel Association entre facteurs vasculaires et démence

vasculaire : prouvée,l Association facteurs vasculaires et MA : moins

claire. l Avant 80’s, les critères diagnostiques de MA

excluaient toute pathologie vasculaire, ¡ la place des facteurs vasculaires est aujourd’hui

davantage mise en avant (Luchsinger et Mayeux, 2004) et prise en compte tout au long de la vie.

l Relation entre HTA et lésions neuropathologiquesde la MA (cohorte Honolulu-Asia Aging Study)(Petrovitchet coll., 2000).

Amyloid and Vascular Hypothesis, De La Torre, Lancet Neurology 2004

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Pression artérielle

¡ PAS ≥ 160 mmHg en milieu de vie : plus faible poids cérébral, davantage de plaques séniles dans le néocortex et l’hippocampe.

¡ PAD ≥ 95 mmHg : plus grand nombre de DNF dans l’hippocampe.

¡ PA élevée et démence incidente ou déclin des fonctions cognitives (Tzourio et coll., 1999) variable selon la période de la vie considérée Qiuet coll. (2005).l PA élevée mesurée 20 à 30 ans avant : déclin des fonctions

cognitives ; survenue d’une démence. Le risque est plus élevéen absence de traitement de l’hypertension.

l PA est estimée en période plus tardive de la vie : résultats contradictoires sur le déclin des fonctions cognitives, avec soit une augmentation du risque, soit une courbe en U, soit l’absence d’association.

l Un bas niveau de PA serait même prédicteur de démence après 80 ans (Verghese et coll., 2003).

Les traitements anti hypertenseurs¡ Etudes d’observation et essais randomisés : pas de

démonstration d’ un effet protecteur des antihypertenseurs / la démence et du déclin cognitif post-AVC.l Nitrendipine : étude Syst-Eur (Forette et coll., 1998),

diminution de l’incidence des démences chez des sujets âgés avec HTA systolique isolée.

l Etude Progress (Tzourio et coll., 2003) avec des antécédents d’AVC ou d’AIT, une réduction significative du risque de déclin cognitif – mais pas de démence – est rapportée chez les sujets traités (perindopril ou indapamide).

l Etude Scope(Lithell et coll., 2003) qui propose un traitement par candesartan chez des sujets âgés avec une HTA modérée, on n’observe pas d’effet significatif sur le score MMSE ou son évolution.

¡ Le bénéfice d’un traitement anti-hypertenseur est indéniable pour les maladies cardiovasculaires et les AVC mais pour la cognition il pourrait dépendre de l’âge du sujet, du type de traitement et de nouvelles études d’interventions sont nécessaires, en particulier après 80 ans.

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Facteurs de risque

¡ Taille de la têtel Tisserand, Neurology 2001, Edland, Neurology 2002

l Petite taille du périmètre crânien et risque accru MA

l Début plus précoce¡ Activité de loisirl Jardinage, voyage, bricolage, tricot

¡ Statut matrimonial et environnement sociall Célibataires et vivant seuls

Participation in cognitively stimulating activitiesand risk of incident Alzheimer’s diseaseWilson RS et al , JAMA 2002, 287:742-748

¡ Etude longitudinale de 800 religieux aux EU entre 1994 et 2001. Après 4.5 ans de suivi, 111 cas de MA incidentes

¡ Données sur des activités courantes impliquant des processus d ’information: TV, radios, journaux, magazines, livres, jeux de cartes ou puzzle , visites musées.èscore d ’activités cognitives

RR ajustéAge (an) 1.14 (1.11-1.18)Sexe M 1.35 (0.89-2.04)Education 1.02 (0.96-1.08)Score(1 point) 0.67 (0.49-0.92)

î 47 % pour les meilleurs (>90ème percentile)/ moins bons (<10ème p)

A rapprocher des études sur facteurs protecteurs

23

PAQUID: risque moindre de démence associé aux activités de loisirs

RR aj* IC 95% pLire 0.66 [0.36 - 1.22] nsBricoler/tricoter 0.48 [0.26 - 0.85] 0.05Jardiner 0.53 [0.28 - 0.99] 0.05Voyager 0.48 [0.24 - 0.94] 0.05*ajusté sur âge et performances cognitives

Plusieurs études longitudinales sont venues montrer l ’influence du mode de vie : contacts sociaux, activités intellectuelles ou non (type et intensité), statut marital

Certaines de ces études se sont intéressées à des périodes très postérieures au début de la démence

A prospective study of physical activity and cognitive decline in elderly women – Women who walkYaffe K et al. Arch Intern med 2001:161:1703-1708

¡ Etude longitudinale de 5925 femmes >65 ans pendant 6-8 ans avec le « modified MMSE »

¡ Définition de l ’activité physique: combinaison des distances parcourues ( nb « blocks » /semaine, marches d ’escaliers)

¡ Quartile activité % déclin4 17%3 18%2 22 %1 24 %

OR aj (4/1)=0.66 [0.54-0.82](ajusté sur age, éducation, comorbidités, tabac, THS,

limitations fonctionnelles)

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Autres facteurs de risque

¡ ATCD de traumatisme craniensl Controversé

¡ Dépressionl Association confirmée

¡ avec RR de 1.16 à3.5 (cas témoins)

¡ Et 1.08 à 3.20 pour les cohortes

¡ Composition de l’eau de boissonl Taux élevé d’Al et

risque accru

Increased risk of developing dementia

in patients with major affective disorders

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Les autres facteurs

¡ La dépression¡ Oestrogènes¡ AINS¡ Statines¡ Cholesterol¡ HCY¡ Antioxydants¡ …

HCY et incidence de démenceSeshadri et al. N Engl J Med 2002;346: 478-483

26

ANTI-OXIDANTS AND ALZHEIMER’S DISEASEROTTERDAM STUDY1

n 5,395 people initially free of Alzheimer’s

n - followed up for an average of 6 years

n high intake of Vitamin C and Vitamin E (any source) associated with lower risk of Alzheimer’s

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1 2 3

1. Engelhart et al. JAMA 2000; 3223-9 TERTILE OF VITAMIN E INTAKE

RATE

RATIO

OF ALZHEIMER’S DISEASE

Facteurs protecteurs

Encore peu de certitudes,….¡Haut niveau éducation¡Mode de vie, activités¡Consommation modérée

d’alcool¡Traitements hormonaux de la

ménopause¡Traitements anti-

inflammatoires¡Facteurs nutritionnels :

antioxydants

27

Genetic and Environmental Factors in Alzheimer’s Disease

Probabilisticβ-amyloid precursorPresenilin – 1 Presenilin – 2

SusceptibilityHead traumaVascular factorsHSV-1 (?)Total cholesterolHypertension

ProtectiveN.S.A.I.D.’sEstrogen Education

Alzheimer’sDisease

Genes Environment

SusceptibilityAPOE-E ε4

Slooter & Van Duijn, 1997

Treatment of Al zheimer ’s Disease

Source: Decision Resources, March 2000.

* Any drug treatment, not limited to acetylcholinesterase inhibitors.

0

1

2

3

4

5

Patie

nts

(mill

ions

)

Prevalence

4,523,100

Diagnosed

2,261,600

Treated*

904,600

Treated with AChEIs

543,800

28

La maladie d’Alzheimer

¡ Une vrai problème de santé publique¡ Les efforts de la recherche

épidémiologique doivent l se concentrer sur les facteurs de risque

modifiables pour une vrai politique de prévention

l Reposer sur une approche globale de ces facteurs nécessitant la multidisciplinarité es équipes

¡ Le temps des actions ne doit plus être reporté.

29