LA 5-AZA HA MODIFICATO LA PROGNOSIPCT vs 376 pazienti di studio di fase 3 Sopravvivenza mediana 22...
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LA5-AZAHAMODIFICATOLAPROGNOSI?LA5-AZAHAMODIFICATOLAPROGNOSI?
MariaTeresaVosoMariaTeresaVosoIstitutodiEmatologiaIstitutodiEmatologia
UniversitaUniversita’’CattolicaS.CuoreCattolicaS.CuoreRomaRoma
Bologna,18Aprile2009Bologna,18Aprile2009
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Sopravvivenza Globale in BSC nelle MDSSopravvivenza Globale in BSC nelle MDS(n = 2500 pz Dusseldorf Registry)(n = 2500 pz Dusseldorf Registry)
Nachtkampetal,LeukResearch2009
Analisimatched-pairAnalisimatched-pair
Talidomide Valproato
LD-AraC PCT
ATG
BMT
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DEFINIZIONEDIEND-POINTSNELLEMDSDEFINIZIONEDIEND-POINTSNELLEMDS
Remissionecompleta?Parziale?
Indipendenzatrasfusionale?
Trasformazioneleucemica?
Sopravvivenza?
Qualita’dellavita?
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JClinOncol2006
5-AZA: PERCENTUALI DI RISPOSTA5-AZA: PERCENTUALI DI RISPOSTA
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SOPRAVVIVENZA GLOBALESOPRAVVIVENZA GLOBALE
44 mth27 mth18 mths13 mths
SilvermanL,etal.JClinOncol2002.
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TimetoAMLTransformation
P=.001P=.001
Probabilityof
Probabilityof
RemainingEvent-Free
RemainingEvent-Free
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454
AzacitidineAzacitidineSupportiveCareSupportiveCare
MonthsMonths
++++++++
++
++++
++++++ ++ ++ ++++
++++++
++++
++++++++++++
++
++++ ++++++ ++++++++++
++++++++
++++++++++
+++++++++
+++++
p=0.007
SilvermanL,etal.JClinOncol2002.
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SilvermanL,etal.JClinOncol2006
Indipendenza TrasfusionaleIndipendenza Trasfusionalen, % dei pz TI
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Azacitidine:DurationofResponse
Median15months
SilvermanL,etal.JClinOncol2002.
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Multicenter,Randomized,Open-Label,Multicenter,Randomized,Open-Label,Parallel-GroupStudyParallel-GroupStudy
AzacitidineSurvivalTrial
PatientRandomizedintoStudyN=354
StandardofCareOptionsconsistof:1. BestSupportiveCare2. LowdoseAraC3. StandardChemotherapy
Azacitidine75mg/m2x7daysevery28days
PatientPopulation:RAEB,RAEB-TorCMMoL*IPSSscoreINT-2orHigh
*Requiresminimumof10%blasts
Minimum12monthtreatment&follow-up
FenauxP.,etal.LancetOncology2009
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FenauxP.,etal.LancetOncology2009
PERCENTUALI DI RISPOSTAPERCENTUALI DI RISPOSTA
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FenauxP.,etal.LancetOncology2009
SOPRAVVIVENZA GLOBALESOPRAVVIVENZA GLOBALE
OverallSurvival
TimetoAML
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OS Analyses per IPSS Cytogenetic Group
Group % (n/N)Pts
AZAMedian
(Months)
CCRMedian
(Months)HR
(95%CI) Log-rank p
Good 46(166/358)
Notreached 17.1 0.61 (0.39,
0.96) 0.030
Intermediate 21(76/358) 26.3 17.0 0.43 (0.21,
0.88) 0.017
Poor 28(100/358) 17.2 6.0 0.52 (0.32,
0.87) 0.011
FenauxP.,etal.LancetOncology2009
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FenauxP.,etal.LancetOncology2009
EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI
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QUALITAQUALITA’’ DELLA VITA DELLA VITA(dopo crossing-over)(dopo crossing-over)
KornblithAetal.JClinOncol2002
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AzacitidineSchedulesAzacitidineSchedulesN=151Pazienti,N=151Pazienti,
RA,RARS,CMML<5%blasts:63%RA,RARS,CMML<5%blasts:63%RAEB:30%RAEB:30%
LyonsR.M.etal,JClinOncol2009
75 mg/m75 mg/m2 7days 7days 75 mg/m75 mg/m2 2 5days5days50 mg/m50 mg/m2 2 10 days10 days
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TEMPO ALLA RISPOSTATEMPO ALLA RISPOSTA
75 mg/m75 mg/m2 7days 7days 75 mg/m75 mg/m2 2 5days5days
LyonsR.M.etal,JClinOncol2009
Durata TI Durata TI 473 days473 days 387 days 387 days not reachednot reached
50 mg/m50 mg/m2 2 10 days10 days
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EVENTI AVVERSIEVENTI AVVERSI
LyonsR.M.etal,JClinOncol2009
SAE ematologici durante i cicli 1 e 2, rari dopo SAE ematologici durante i cicli 1 e 2, rari dopo Interruzione del trattamento nel 22%, 21% e 14% Interruzione del trattamento nel 22%, 21% e 14% SAE piu SAE piu’’ frequenti (>3%): anemia: 7, neutropenia febbrile: 9, frequenti (>3%): anemia: 7, neutropenia febbrile: 9,
scompenso cardiaco: 5, polmonite: 6 pz. scompenso cardiaco: 5, polmonite: 6 pz.
75 mg/m75 mg/m2 7days 7days 50 mg/m50 mg/m2 2 10days10days 75 mg/m75 mg/m2 2 5days5days
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Decitabina 45 mg/mDecitabina 45 mg/m22 3 days 3 daysn = 170 ptsn = 170 pts
p= 0.16 p= 0.028
Kantarijanetal,Cancer2006
Dati confermati anche su analisi matched-control: 115 pts trattati conPCT vs 376 pazienti di studio di fase 3
Sopravvivenza mediana 22 mesi per DAC, vs 12 mesi per PCT
Sopravvivenza a 2 anni: 47% per DAC, vs 24% per PCT (P < .001).Kantarijanetal,Cancer2007
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FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA
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AnomaliecitogenetichespecificheAnomaliecitogenetichespecifiche
Rajetal,Leukemia2007
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FenauxP.,etal.LancetOncology2009
AnomaliecitogenetichespecificheAnomaliecitogenetichespecifiche
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•Su34pazienticonMDS/AML,lametilazionebasaledelle45CpGs(n=17)eramediamente12.2%dopoVidaza:13.3%(p=0.77)
Metilazionedip15(CDKN2B)Metilazionedip15(CDKN2B)
Rajetal,Leukemia2007
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• 49AML+4MDS– Azacitidina75mg/m2s.c.,gg1-7– AcidoValproico50,62.5e75mg/kgperos,gg1-7– Acidoretinoico45mg/m2peros,gg3-7
• Rispostamedianadopo1ciclo,soprattuttoalladoseVPA50• Rispostacitogenetica:36%ofpatients• CReCRpin12e3pazienti• Rispostamidollarein7pazienti• Rispostaglobale:42%.
Sorianoetal,Blood2007
METILAZIONEGLOBALEMETILAZIONEGLOBALE
Su53,lametilazioneglobale,misuratamedianteilLINEbisulfitepyrosequencingassaysiriducevaalgiorno+7,nonc’eratuttaviacorrelazioneconlarispostaematologica
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ESPRESSIONEdiESPRESSIONEdi
p15ep21p15ep21
Sorianoetal,Blood2007
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Kantarijanetal,Cancer2007
115pazienticonMDStrattaticonDecitabina100mg/m2secondo3schemi
FATTORIPREDITTIVIDIRC:FATTORIPREDITTIVIDIRC:MorfologiaMorfologia
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Protocollo GIMEMA MDS0205Protocollo GIMEMA MDS0205Vidaza 75 mg/mVidaza 75 mg/m22 7 days + Valproic acid at 50 7 days + Valproic acid at 50 µµg/mlg/ml
Mediana alla CR/PR: 5.4 mesi (range: 2.0-9.8) 11 pazienti hanno aggiunto ATRA al 5° ciclo,
senza beneficio significativo
After4cyclesn=41
After8cyclesn=26
Hematologicalimprovement
12(29.3%) 4(15.4%)
Stabledisease 20(48.9%) 1 0(38.5%)
Failure 4(9.7%) 4(15.4%)CR 1(2.4%) 3(11.5%)PR 4(9.7%) 5(19.2%)
VPA > 50 µg/ml
VPA < 50 µg/ml
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Quanticiclidi5-Azacitidinasononecessari?Quanticiclidi5-Azacitidinasononecessari?
• 32pazienti(8sAML+24MDS)– Azacitidina75mg/m2s.c.,gg1-7+VPA/ATRA(2pz)– 4cicli+2consolidamentoinCRoSD+HI
• Mediana4cicli(range1-13cicli)• HI25%
Tempo alla AML: 45 wks in R vs 14 sett (p=0.038)OS: 74 wks vs 26 wks
Muller-Thomasetal,AnnHematol2009
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5-AZACITIDINA:openquestions5-AZACITIDINA:openquestions
Raralaremissionemorfologica
Tempoallaremissione2-5cicli:selezionedeipazienti
ProlungasopravvivenzaetempoallaprogressioneinAML
Lamalattiastabilee’probabilmenteunend-pointRuoloterapiaprotratta?
UtilenelleMDSaprognosisfavorevole(7-,IPSSalti,conelevata
tendenzaallaprogressione)
Lasopravvivenzaaumenta,malaterapianone’curativa
Lecombinazionipotrebberomigliorarelaprognosi…
Consolidamentoneipazientigiovani
Grazie per l’attenzione