kuliah interaksi.pdf

Centers for Education & Research on Therapeutics™

Interaksi obat

Dr. Risdawati Djohan, M.Kes.,Apt

Blok Emergency/ TA 2014-2015


a



a


Interaksi yang menguntungkan:

penisilin dengan probenesid, probenesid

menghambat sekresi penisilin di tubuli ginjal

kadar penisilin dalam plasma

efektivitasnya dalam

terapi gonore

kombinasi obat antihipertensi meningkatkan efektivitas

dan mengurangi efek

samping

kombinasi obat antiasma meningkatkan efektivitas

kombinasi obat antidiabetik meningkatkan

efektivitas;

kombinasi antibiotik antipseudomonas meningkatkan efektivitas

kombinasi obat antikanker juga meningkatkan

efektivitas


a


kombinasi antibiotik

antipseudomonas

meningkatkan efektivitas

kombinasi obat antikanker juga meningkatkan

efektivitas

kombinasi obat anti-HIV memperlambat timbulnya

resistensi virus terhadap

obat

kombinasi obat antihepatitis meningkatkan efektivitas

kombinasi obat untuk H. pylori meningkatkan efektivitas

kombinasi antibiotik betalaktam

dengan penghambat penghambat

betalaktamase


kombinasi sulfametoksazol dengan

trimetoprim


Centers for Education & Research on Therapeutics™Blok Emergency/ TA 2014-2015

Faktor yang memudahkan terjadinya

interaksi obat: polifarmasi

Survei (1977)

– insidens efek samping pada pasien dirawat di rumah sakit karena polifarmasi :

3,5% pada pemberian 0-5 macam obat

54% pada pemberian 16-20 macam obat


Interaksi obat penting secara klinik, jika

meningkatkan toksisitas dan/atau

mengurangi efektivitas terutama jika menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah atau slope log DEC yang curam) misalnya:

glikosida jantung

antikoagulan

obat-obat sitostatik.


Dosis terapi median atau dosis efektif median (=ED50): Dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50% individu disebut

Dosis letal median (=LD50): dosis yang menimbulkan kematian pada 50% individu, atau menimbulkan keracunan pada 50% individu (dosis toksik 50% = TD50)

Dalam studi farmakodinamik di laboratorium, indeks terapi suatu obat dinyatakan dalam rasio berikut:

Batas Keamanan


Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):2788–2790.

Case 1: Torsades de Pointes



Ventricular Arrhythmia (Torsades de Pointes) with Terfenadine Use

39-year-old female Rx with terfenadine 60 mg bid and cefaclor 250 mg tid 10 d

Self-medicated with ketoconazole 200 mg bid for vaginal candidiasis

2-day Hx of intermittent syncope

Palpitations, syncope, torsades de pointes (QTc 655 msec)



0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Day of Administration

Terfenadine

Cefaclor

Ketoconazole

Medroxyprogesterone

Symptomatic

H


Adapted from: Sinoway L, Li J. J Appl Physiol 2005;99:5–22.

Case 2: Rhabdomyolysis


Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and fluconazole. Eur J Clin

Pharmacol 2005;60:905–907.

Rhabdomyolysis:Atorvastatin & Fluconazole

76-year-old male with Hx of chronic atrial fibrillation and aortic stenosis

Initial prescription medications:

– Bisoprolol

– Digoxin

– Warfarin

– Doxicycline

– Fucidic acid

– Prednisolone

– Esomeprazole

– Pravastatin

– Fluconazole


Kahri J et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905–907

Rhabdomyolysis in Association with Atorvastatin and Fluconazole Use

Pravastatin dosage increased from 40mg to 80mg/day

Pravastatin changed to Atorvastatin 40mg

After 7 days – Extreme fatigue

After 3 weeks – Hospitalized for dyspnea

– Creatinine 1.36

– CK 910 I.U.

Dx: Renal Failure and DEATH


Weeks

Fluconazole

Pravastatin 80mg

Pravastatin 40 mg

Atorvastatin

Fatigue

Dyspnea & CK 910

Death

Fatal Rhabdomyolysis


Insidens interaksi obat sulit diperkirakan, k/

1.dokumentasi masih sangat kurang

2. seringkali lolos dari pengamatan dokter (k/ pemahaman

mekanisme dan kemungkinan terjadinya interaksi obat

kurang baik)

interaksi obat berupa peningkatan toksisitas reaksi idiosinkrasi

interaksi obat berupa penurunan efektivitas diduga akibat

bertambahnya keparahan penyakit

terlalu banyak obat yang saling berinteraksi sehingga sulit untuk

diingat


3. kejadian atau keparahan interaksi dipengaruhi oleh

variasi individual:

pasien lanjut usia

penyakit parah

kapasitas metabolisme

polimorfisme genetik

Penyakit tertentu:

gagal ginjal a/ penyakit hati yang kronik

penyakit jantung kongestif

faktor-faktor lain

dosis besar

obat ditelan bersama-sama

penggunaan obat bebas/suplemen/ herbal, merokok, dll.


Istilah

Hiperreaktif efek dihasilkan pada dosis rendah sekali

Hiporeaktif efek dihasilkan pada dosis dosis tinggi

sekali

Hipersensitif efek yang berhubungan dengan alergi

obat.

Supersensitif keadaan hiperreaktif akibat denervasi atau

akibat pemberian kronik suatu bloker reseptor yang

merupakan denervasi farmakologik.

Toleransi keadaan hiporeaktif akibat pajanan obat

bersangkutan sebelumnya.


Istilah

Takifilaksis atau toleransi akut toleransi yang terjadi

dengan cepat setelah pemberian hanya beberapa dosis

obat

Resisten Jika toleransi timbul akibat pembentukan

antibodi terhadap obat, misalnya terhadap insulin.

Idiosinkrasi istilah yang digunakan untuk efek obat

yang aneh (bizzare), ringan maupun berat, tidak

tergantung dari besarnya dosis, dan sangat jarang terjadi.

– digunakan secara simpang siur istilah ini berubah menjadi

reaksi alergi obat atau akibat perbedaan genetik.


Mekanisme interaksi obat

1. interaksi farmaseutik atau inkompatibilitas (datap terjadi sebelumdan sesudah pemakaian obat)

2. interaksi farmakokinetik

– GI tract

– Plasma

– Liver

– Kidney

3. interaksi farmakodinamik

– Dpt terjadi di organ target

– Dpt terjadi sistemik ( misal tekanan darah)


INKOMPATIBILITAS

Terjadi di luar tubuh antara obat yang tidakdapat dicampur (inkompatibel)

interaksi langsung secara fisik a/kimiawi inaktivasi obat

pembentukan endapan

perubahan warna dan lain-lain

perubahan yang tidak terlihat


INKOMPATIBILITAS (lanjutan)

Interaksi farmaseutik yang penting (bagi seorang dokter):

interaksi antar obat suntik

interaksi antara obat suntik dengan cairan infus.

i-a antara obat dg obat a/ obat dg vehicle

Gentamisin + karbenisilin inaktivasi gentamisin

penisilin G + vitamin C inaktivasi penisilin G

amfoterisin B dlm lrt garam fisiologis a/lrt Ringer

amfoterisin B mengendap

fenitoin dalam larutan dekstrosa 5% fenitoin mengendap


INTERAKSI FARMAKOKINETIK

Salah satu obat mempengaruhi

– Absorpsi

– Distribusi

– Metabolisme atau

– Ekskresi

dari obat kedua,

kadar plasma obat kedua atau

Akibatnya: toksisitas atau efektivitas obat

– Interaksi farmakokinetik tidak dapat diekstrapolasikan

ke obat


They Can Occur in the GI Tract

Sucralfate, some milk products, antacids, and oral iron preparations

Omeprazole, lansoprazole,H2-antagonists

Didanosine (givenas a buffered tablet)

Cholestyramine

Block absorptionof quinolones, tetracycline, and azithromycin

Reduce absorptionof ketoconazole, delavirdine

Reduces ketoconazole absorption

Binds raloxifene,thyroid hormone, and digoxin


Interactions in the Plasma

To date, most protein “bumping” interactions described are transient and lack clinical relevance

The transient increase in free drug is cleared more effectively


Spectrum of Consequences of Drug Metabolism

Inactive products

Active metabolites

– Similar to parent drug

– More active than parent

– New action unlike parent

Toxic metabolites


Microsomal Enzymes

Cytochrome P450

Flavin mono-oxygenase (FMO3)


Phases of Drug Metabolism

Phase I

–Oxidation

–Reduction

–Hydrolysis

Phase II

–Conjugation


Interactions Due to Drug Metabolism

Nearly always due to interaction with Phase I enzymes, rather than Phase II

Commonly due to cytochrome P450 enzymes which have highly variable activity and, in some cases, are genetically absent or over-expressed


Phase I - Drug Oxidation


Cytochrome P450 Nomenclature, e.g., for CYP2D6

CYP = cytochrome P450

2 = genetic family

D = genetic sub-family

6 = specific gene

NOTE: This nomenclature is genetically

based; it does not imply chemical specificity


Major Human CYP450 Isoforms

CYP2D6

CYP2E1

CYP3A4

CYP3A5

CYP3A6

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C8

CYP2C9

CYP2C19


Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.

CYP3A

CYP2D6

CYP2C

CYP1A2CYP2E1

Relative Importance of

P450s in Drug Metabolism

CYP3A

CYP2C

CYP1A2

CYP2E1

?

CYP2D6

Relative Quantities

of P450s in Liver

CYP450 Activity in the Liver


Nu

mb

er

of

Su

bje

cts

Increasing Metabolic Capacity

EMPM URM

Polymorphic Distribution

Multiple groups of traits in which each constitutes >1% of the population

91%

9%


Cytochrome P450 3A

Responsible for metabolism of:

– Most calcium channel blockers

– Most benzodiazepines

– Most HIV protease inhibitors

– Most HMG-CoA-reductase inhibitors

– Most non-sedating antihistamines

– Cyclosporine

Present in GI tract and liver


CYP3A Inhibitors

Ketoconazole

Itraconazole

Fluconazole

Cimetidine

Clarithromycin

Erythromycin

Troleandomycin

Grapefruit juice

NOT Azithromycin


CYP3A Inducers

Carbamazepine

Rifampin

Rifabutin

Ritonavir

St. John’s Wort


Aklillu E et al. J Pharmacol Exp Ther 1996;278(1):441– 446.

Cytochrome P450 2D6

Absent in 7-9% of Caucasians,

1–2% of non-Caucasians

Over-expressed in up to 30% of East Africans

Catalyzes primary metabolism of:

Codeine Many -blockers

Many tricyclic antidepressants

Inhibited by:

Fluoxetine Haloperidol

Paroxetine Quinidine


Cytochrome P450 2C9

Absent in 1% of Caucasians and

African-Americans

Primary metabolism of:

• Most NSAIDs (including COX-2)

• S-warfarin (the active isomer)

• Phenytoin

Inhibited by fluconazole


Cytochrome P450 2C19

Absent in 20–30% of Asians,

3–5% of Caucasians

Primary metabolism of:

Diazepam Phenytoin

Omeprazole Clopidogrel

Inhibited by:

Omeprazole Isoniazid

Ketoconazole


Cytochrome P450 1A2

Induced by smoking tobacco

Catalyzes primary metabolism of:

Theophylline Imipramine

Propranolol Clozapine

Inhibited by:

Many fluoroquinolone antibiotics

Fluvoxamine Cimetidine


Drug Transporters

P-Glycoprotein and others

Pump drugs out of cells, which alters distribution

Found in the following tissues:

– Gut

– Gonads

– Kidneys

– Biliary system

– Brain (blood-brain barrier)

– Placenta


Marchietti S, et al. Clinical relevance of drug-drug and herb-drug interactions mediated by the

ABC transporter ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). The Oncologist 2007;12:927-41.

P - Glycoprotein Tissue Distribution


Digoxin and PGP

Digoxin is a PGP substrate

Increased digoxin plasma conc.

when combined with:

Quinidine Verapamil

Talinolol Clarithromycin

Erythromycin Itraconazole

Ritonavir


Liver disease

Renal disease

Cardiac disease ( hepatic blood flow)

Acute myocardial infarction?

Acute viral infection?

Hypothyroidism or hyperthyroidism?

Drug-Disease Interactions


Dresser GK, et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68(1):28–34.

Hours after Dose Hours after Dose

Grapefruit Juice and Felodipine


Drug-Herbal Interactions

St. John’s Wort with:

–Indinavir

–Cyclosporine

–Digoxin

–Tacrolimus

–Possibly many others


After St. John’s Wort


Terima kasih

kuliah interaksi.pdf

Documents

Transcript of kuliah interaksi.pdf