Kuliah Distribusi Obat
-
Upload
ppyongpyong-puing -
Category
Documents
-
view
242 -
download
0
Transcript of Kuliah Distribusi Obat
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
1/35
DISTRIBUSI
OBAT
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
2/35
DISTRIBUSI
Where do DRUGs go?
The reversible transfer of xenobiotics fromone location in the body to another Perpindahan obat dari darah ke seluruhcairan tubuh setelah proses absorbsi.
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
3/35
Cairan badan (60% BB)
1. Cairan intraselular (33%)
2. Cairan ekstraselular (26,8%)a. Plasma (4,3%)
b. Cairan interstisial (20%)
c. Cairan transelular (2,5%)
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
4/35
Berlangsung sangat cepat dan reversibel Obat terdistribusi dalam jaringan
berkeseimbangan dengan kadar obat dalamdarah
PROSES DISTRIBUSI
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
5/35
Faktor yang mempengaruhi
distribusi obat :
Sifat fisikokimiawi obat, terutama
koefisien partisi lipid-air
Vaskularisasi jaringan. Aliran darah yang
memasok ke jaringan (distribusi
regional)
Pengikatan obat oleh material hayati
Mekanisme transport
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
6/35
TOLOK UKUR
Tolok ukur distribusi adalah Volume Distribusi (Vd)
ionconcentratdrugplasma
bodyindrugofamount
dV
VOLUME OF DISTRIBUTION FOR SOME DRUGSDRUG Vd (L)cocaine 140clonazepam 210amitriptyline 1050amiodarone ~5000
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
7/35
Vd bukan volume sebenarnya ruangan
yang ditempati obat ---- Vd semu
Misal :
Vd = 50 L bukan berarti obat menempati
ruangan bervolume 50 L, karena tidaksemua obat berada dalam darah.
VOLUME
DISTRIBUSI
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
8/35
Volume Distribusi
Dari definisi tsb jelaslah bahwa Vd tidak
menunjukkan volum ruangan dalam tubuh yang
ditempati oleh obat, kecuali jika obat hanya
terdistribusi dalam darah.
Obat yang hanya terdistribusi dalam darah
adalah merah tripan dan biru evans.
Dalam patologi klinik biru evans digunakan
untuk mengukur volume plasma.
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
9/35
Vd dapat digunakan untuk mengetahui sejauhmana distribusi obat dalam tubuh.
Contoh Obat X diberikan pada orang dewasa normaldengan BB = 70 Kg
Vd = 5 L (4,3%BB) ---- Obat terdistribusi dalam
sirkulasi sistemik Vd= 10-20L (15-27%BB) ---- terdistribusi dalam
cairan ekstraseluler (CES) Vd = 25-30 L (35-42%BB) ---- terdistribusi dalam
cairan intraseluler (CIS) Vd = 40 L (60%BB) ---- terdistribusi dalam seluruh
cairan badan Vd > 100-200 L, ---- terdistribusi sampai pada
jaringan sekunder
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
10/35
Vd merupakan parameter individual obatpada pasien dengan BB tertentu.
Jika Vd dinyatakan L/KgBB adalah
koefisien distribusi.
Koefisien distribusi berlaku umum untuk :
Postur tubuh normal
Tidak obesitas
Tidak udema
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
11/35
Pengikatan Obat Oleh Material Hayati
SIFAT : Reversibel : Mudah lepas karena ikatannya
lemah (ikatan : ionik, hidrofobik, hidrogen, Van
der walls)
Non Spesifik : Obat dapat diikat oleh molekul
protein pada tempat yang sama
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
12/35
FUNGSI KOMPLEKS OBAT-PROTEIN antara
lain :
Transport senyawa biologis,
Contoh : pengangkutan O2 oleh Hb. Fe oleh transferin
Detoksifikasi keracunan logam berat
Contoh : pada kasus keracunan Hg, Hg diikat secara kuat oleh gugus
SH protein sehingga efek toksiknya dapat dinetralkan.
Mempengaruhi sistem distribusi obat membatasiinteraksi obat reseptor, menghambat metabolisme dan
ekskresi obat memperpanjang masa kerja obatContoh : Suramin, obat antitripanosoma yang diberikan dosis tunggal
IV mencegah serangan penyakit tidur 2-3 bulan, karena ukuran
molekul besar tidak dapat melewati filtrasi glomerulus dan ikatan
kompleks Suramin-Protein plasma cukup kuat kompleks terdisosiasi
sangat lambat melepas obat bebas sedikit demi sedikit.
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
13/35
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
14/35
Plasma Extracellular water
Plasma protein Tissue protein
drug
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
15/35
1. Jumlah tempat pengikatan Semakin banyak tempat pengikatan
pada molekul protein ---- Semakin
banyak pula obat yang mampu diikat.Pada umumnya 1 tempat pengikatandapat ditempati oleh 1 atau 2molekul obat.
nD + P D(n)-P
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
16/35
2. Kadar Protein
Jika kadar protein
meningkat, maka jumlahobat yang diikat oleh
protein juga meningkat
sampai suatu saat
peningkatan kadar
protein tidak lagi
berpengaruh terhadap
jumlah obat yang diikat.
Plasma albumin
(g/100ml)
Fraksiobatterikat(fb)
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
17/35
Pada kadar protein
tetap, peningkatan
kadar obat akan
menurunkan fraksiobat yang terikat
Kadar Obat
Fraksiobatterikat(fb)
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
18/35
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
19/35
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
20/35
Pengikatan obat oleh protein plasma dan
jaringan dapat memberikan penjelasan
mengapa kadar total obat yang tinggi dalam
darah belum tentu mempunyai keefektifanyang tinggi
Respon biologis ditentukan oleh kadar
OBAT BEBAS dalam darah bukan kadar total
obat dalam darah
MENGAPA
???
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
21/35
Jika kadar protein
dalam darah turun,
maka jumlah obat
yang terikat juga
turun dan hal inimengakibatkan
kadar obat bebas
naik.
Berkurangnya kadar
protein dalamplasma dijumpai
pada :
Keadaan MekanismePenyakit hati Menurunnya sintesis proteinTrauma
Meningkatnya katabolisme protein
Luka bakar Distribusi albumin ke dalam ruang
ekstravaskulerPenyakit ginjal Eliminasi protein berlebihan
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
22/35
4. Afinitas Obat-Protein
D + P ----------- D-P
K1
K2
DP
PD
K
KKD
PD
DP
1
2
K
KK
2
1A
KA adalah tetapan Kecepatan asosiasi,
KD adalah tetapan kecepatan disosiasi
jika KA naik, maka [DP] juga meningkat.
KA dan KD adalah ukuran afinitas
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
23/35
fu : fraksi obat unbound(bebas)
fb : fraksi obat bound (terikat)
P-DD
D
D
Dfu
T
P-DD
P-D
D
P-Dfb
T
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
24/35
D1 + P ----------- D1-P
+
D2 ----------- D2-P
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
25/35
Afinitas obat yang didesak (D1) terhadap
protein sangat tinggi (fraksi obat yang terikat
> 80%)
Vd obat yang terdesak kecil
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
26/35
Obat/ senyawa yang
didesak
Obat yg
mendesak
akibat
Warfarin & jenis
antikoagulan kumarin
Asam
mefenamatFenil butazon
Pendarahan
Tolbutamid
(hipoglikemik)
Fenilbutazon
Salisilat
Sulfonamid
Koma
hipoglikemik
Bilirubin Salisilat
Sulfonamid
Kernicterus
Pendesakan obat dari ikatannya dgn protein yang
mempunyai arti klinis dan perlu diwaspadai
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
27/35
Suatu obat dapat disimpan dalam jaringan khusus,
penyimpanan ini bersifat reversibel.
Banyaknya obat yang tersimpan tergantung pada afinitas
konstituen sel jaringan terhadap obat dan suplai darah ke
jaringan.
Contoh :
Vitamin B12disimpan di dalam hati. Iodium diambil dari darah oleh kelenjar gondok
kemudian disimpan sebagai hormon tiroid.
Turunan barbiturat disimpan dalam jaringan lemak,yang nantinya akan dilepaskan secara perlahan-lahan.
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
28/35
Perpindahan obat menembus plasenta
terutama terjadi secara difusi sederhana.
Faktor penentu kecepatan dan banyaknya
obat yang ditransfer ke dalam janinditentukan oleh :
Kelarutan obat dalam lipid
pKa
Pengikatan obat oleh protein baik dalam ibu(induk) ataupun dalam janin.
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
29/35
Mother Fetus
Polar drug
Non-polar drug Non-polar drug
Polar metabolite Polar metabolite
MATERNAL-FETAL DISTRIBUTION
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
30/35
Contoh obat yg dapat menembus
plasenta
Secara difusi sederhana : hampir semua hipnotik, anestetik,glikosida jantung, kortikosteroid, obat hipotensif,simpatomimetik, sulfonamid, dan antibiotik pd umumnya.
Secara transport aktif : Vit.B, asam amino, ion organik dansenyawa turunan pirimidin.
Derajat pengaruh obat thd janin, ditentukan oleh : jenisobat, dosis dan waktu pemberian.
Jika obat diberikan pd trimester pertama akan menggangguperkembangan organ, jika diberikan pd trimester akhir akanmengganggu fungsi vital fetus. Contoh tragedi TALIDOMID
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
31/35
Pemberian androgen mengakibatkan maskulinisasijanin wanita.
Penggunaan tetrasiklin berlebihan menyebabkanpewarnaan kuning (coklat) pada gigi.
Pemberian morfin selama melahirkan menyebabkanasfixia
Pemberian antikoagulan dpt menyebabkanpendarahan fatal pd bayi yang baru lahir
Pemberian antidiabetik golongan sulfonilureamenyebabkan hipoglikemia
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
32/35
Otak merupakan organ yang sulit ditembus oleh obat,
karena ada semacam penghalang yaitu Blood-Brain-
Barrier(BBB).
Penghalang ini sebenarnya perpanjangan sel khusus di
dalam otak yang disebut : astrosit. Obat-obat yang sangat larut lipid dengan mudahmenembus penghalang masuk ke otak danmenimbulkan efek, contoh : barbiturat, anestetika. Glukosa sangat sukar larut dalam lipid, sehingga
masuk ke dalam sel otak melalui transport aktif.
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
33/35
9. Redistribusi
Perpindahan obat ke jaringan lain. Contoh : TIOPENTALpKa (7,6), nilai P lemak/air 100 (log P=2) dalam plasma pH
darah (7,6), bentuk molekul 50% kelarutan dalam lemak
besar. Pemberian dosis tunggal IV obat cepat didistribusikan
ke jaringan otak (SSP) terjadi efek anestesi (awal kerja obat
cepat) namun durasinya pendek.
Tiopental cepat terakamulasi dalam depo lemak kadar obatdalam plasma turun drastis.
JADI : durasi yang pendek ini bukan karena mengalami
biotransformasi yang intensif TETAPI karena redistribusi ke
dalam otot, kulit dan jaringan lemak
MENGAPA
???
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
34/35
Time course of thiopental in blood and tissues after
intravenous administration.
-
7/29/2019 Kuliah Distribusi Obat
35/35
TERIMA KASIH
ATAS PERHATIANNYA