Preparation of Standard Paneled Plasma for HBV, HCV, and HIV-1 in Japan
Koinfekcja HIV/HCV/HBV
-
Upload
jacqueline-bowers -
Category
Documents
-
view
63 -
download
0
description
Transcript of Koinfekcja HIV/HCV/HBV
Impact of HIV and HCV
HCV
• Prevalence World - 170 million
USA - 3 million (1.4%)
• About 10,000 deaths
yearly in U.S.A.
• Number of deaths
expected to increase
2-3 fold by 2030
HIV
• Prevalence World - 40 million
USA - 1 million (0.4%)
• About 15,000 deaths
yearly in U.S.A.
• Death rate stable or
declining
HIV a HCV
• HIV przyspiesza progresję do marskości Czas od nabycia zakażenia HCV do
marskości 6.9 lat u pacjentów HIV(+) vs. 23.2 lat u pacjentów HIV(-) Soto B, et al. J Hepatol. 1997 Jan;26(1):1-5.
Ryzyko śmierci z powodu ESLD u pacjentów HIV(+)/HCV(+) 3.81 razy wyższe vs HIV(-) /HCV(+) Ragni MV, et al. J Infect Dis. 2001 Apr 1;183(7):1112-5
HCV infection
Chronic
Cirrhosis
ESLD, HCC
Cirrhosis
Chronic
HIV/HCV coinfected
ESLD, HCC
Wpływ HIV na przebieg zakażenia HCV
EUROSIDA: HBV a HIV• W grupie n=5728 odsetek zakażeń HBV - 8,7%
(HBsAg +)• Brak korelacji koinfekcji HBV z progresją do AIDS• U osób z koinfekcją znacząco wyższa śmiertelność• Brak wpływu koinfekcji na odpowiedź na HAART
OutcomeHBsAg-negative
(n = 5230)
HBsAg-positive
(n = 498)
Incidence Rate Ratio
P Value
Global mortality, deaths/100 person-yrs
2.6 3.7 1.53 .0001
Liver-related mortality, deaths/100 person-yrs
0.2 0.7 3.58 <.0001
* 10/35 HCV +** 2/25 HCV+
Thio, et al. Lancet 2002;360:1921-26
HIV HBsAg Person-Yrs Deaths fromliver disease
Liver mortalityper 1000 p-yrs
p
- 31366 0 0 reference
1318 1 0.8 0.04
+ 20605 35* 1.7 <0.0001
1834 26** 14.2 <0.0001
Overall 55123 62 1.1
Zgony z powodu chorób wątroby w koinfekcji HIV/HBV
+ +
-
-
- +
Wątroba a zakażenie HIV
Zakażenia oportunistyczne
Nowotwory Leki
NarkotykiAlkohol
Rekonstrukcja immunologiczna
Cukrzyca
Dyslipidemia
HCV
HBV
HIVHIV
PI
NNRTI
NRTI
EUROSIDA: Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby
• Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby rośnie w badanej grupie w latach 1995-2004
• Dłuższy czas trwania HAART wiąże się z większym ryzykiem zgonu z powodu niewydolności wątroby u pacjentów ze zbliżonymi wartościami CD4
• Każdy rok HAART – ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby wzrasta o 12%
• Lundgren J, Mocroft A, Soriano V, et al. Is there evidence for an increase in the death rate from liver-related disease in patients with HIV? The EuroSIDA study. Program and abstracts of the 10th European AIDS Conference; November 17-20, 2005; Dublin, Ireland. Abstract PS7/2
Odpowiedź wirusologiczna na leczenie Peg-IFN
0
10
20
30
40
50
ACTG APRICOT RIBAVIC
ETRSVR
%
Abstracted from 11th CROI
41
27
49
4037
27
Opcje terapeutyczne w zakażeniu HBV
• Interferon – standardowy lub pegylowany
• Lamiwudyna = 3TC
• Adefowir = ADV
• Tenofowir = TDF
• Emtrycytabina = FTC
Odpowiedź wirusologiczna na adefowir w koinfekcji
HIV/HBV
Week 144 - 5.5 log10
copies/mL p<0.001
- 0.5
-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
-1.5
0 12 24 36 48 60 72
Week 96 - 4.8
log10 copies/mL
p<0.001
Week 48 -
4.0 log10 copies/mL P<0.001
N = 35 35 33 32 33 33 31 30 30 30 31 31 31 31 30 30 30 25 26 28 28
84 96 108 120 132 144
Weeks on ADV
HB
V D
NA
(lo
g10
cop
ies/
mL
)
0
Benhamou, poster 1158, AASLD, 2003
Short Statement of the First European Consensus
Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis C and B in HIV Co-infected Patient
March 1-2, 2005 Paris, France
Zalecane badania
• ALT – wielokrotnie powtarzane zwłaszcza dla HBeAg(-)
• HBeAg/anty-HBe
• HBV DNA ilościowo– unifikacja testów, wyniki w IU/ml
• Biopsja wątroby (BII)
Wskazania do leczenia
• HBV DNA > 20 000IU/ml dla HBeAg(+) i HBV DNA >2000 IU/ml dla HBeAg (-)
• ALT >N
• Zmiany hist-pat. (grading) (BII)
Leki
• PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg 48 tyg (u pacjentów nie wymagających HAART)
• IFN alfa 5-6MU 3xtyg 6-12 msc
• Analogi nukleozydowe
HAART
TAK
NIE
HAART :-TDF+3TC przy HBV DNA > 20000 IU/ml (AIII)-TDF+FTC, HBV DNA j.w. (AIII)-TDF-dodanie ADV (lub TDF)
Kontrowersje- PEG IFN lub IFN (BIII)- ADV monoterapia?
Biopsja wątroby
• Decyzja o wykonywaniu biopsji winna być indywidualizowana, biopsja szczególnie wskazana u pacjentów zakażonych genotypem 1 oraz u „normal ALT”
• W zakażeniu genotypem 2,3 oraz 1 z niską wiremią biopsja nie jest konieczna
Kryteria kwalifikacyjne
• U pacjentów z CD4<200kom/mm najpierw włączyć HAART (AII)
• Genotyp 2,3 oraz 1 z niską wiremią – leczyć niezależnie od obrazu hist.pat. (AI)
• U pacjentów: zakażonych genotypem 1 z wysoką wiremią, „normal ALT” w zależności od wyniku biopsji (AII)
• Pacjenci uzależnieni i stosujący metadon – brak przeciwwskazań (CIII)
Schemat terapii
• PEG IFN alfa 2a 180 mcg/1xtyg lub PEG IFN alfa 2b 1,5 mcg /kg m.c. 1x/tyg
• RBV: genotypy 2,3 800mg/dobę (AI) genotypy 1,4 1000-1200 mg/dobę
(BIII)
Czas leczenia : 48 tygodni niezależnie od genotypu ( wymaga dalszych badań)(BI)
Monitorowanie i działania niepożądane
• Ocena odpowiedzi w 12 tyg. jak w monoinfekcji (AII)
• Wizyty co 2 tyg w 1 msc. a następnie co 4 tygodnie
• CD4 co 4 tygodnie
Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV (1)
• Kwalifikacja: 40 pts, CD4 > 350 kom/mm, HIV RNA <50 kopii/ml u leczonych, HAART co najmniej od 6 msc, brak OI w wywiadzie
• Genotypy: 3a – 19 (58%)1 – 94 – 5
• Bad.hist-pat: Staging ≥ 2 – 11 osób
Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV(2)
• Leczenie: PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg + RBV 800-1200 mg/dobę
• Czas leczenia: genotyp 3 – 24 tyg; genotyp 1,4 - 48 tyg.
• Wizyty: co 2 tyg w 1 ms. następnie co 4 - 6 tygodni
• CD4 i HIV RNA: 0 – 12 - 24 – 48 tyg
Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV (3)
• SVR: (n=17) – 11 osób (65%)
• Przerwanie leczenia: 2 osoby z powodu SAE w pierwszym
miesiącu terapii (niedokrwistość hemolityczna)
3 osoby z powodu braku EVR
Dostępność leków
• w ramach programów NFZ
- wg kryteriów jak dla pacjentów HIV(-)
- wg odrębnych (preferencyjnych?) kryteriów
• w ramach badań klinicznych
• w ramach programu KC (?)
Biopsja wątroby
• U wszystkich pacjentów jako niezbędny element kwalifikacji
• Tylko u chorych zakażonych genotypem 1
• U pacjentów z prawidłową aktywnością AlAT
Czas leczenia a genotyp HCV
• wszyscy pacjenci 48 tygodni
• genotyp 2,3 - 24 tygodnie
• genotyp 1- 72 tygodni ?
Kogo leczyć?
• Pacjentów ze stabilnym przebiegiem zakażenia HIV (CD4 300 – 350 kom/mm, niską bądź niewykrywalną wiremią)
• W pierwszej kolejności z włóknieniem co najmniej 2 (?)
• Dobrze współpracujących, umotywowanych
Monitorowanie leczenia
• Wizyty częściej niż u pacjentów HIV(-)
• Niedokrwistość!!! Depresja!!!
• CD4 co 8-12 tygodni
• Mleczany, anion gap, gazometria, diastaza
Wpływ terapii HCV na przebieg zakażenia HIV
• Leczenie PEG-INF/RBV powoduje spadek CD4 (o 130-160 cells/mm ), ale liczba CD4 wraca do wartości baseline po zakończeniu terapii 1,2
• Wartość HIV RNA obniża się w trakcie leczenia PEG-IFN/RBV u osób z wiremią wykrywalną w baseline 2
• Wewnątrzkomórkowa fosforylacja i farmakokinetyka AZT, 3TC and D4T nie zmienia się przy stosowaniu rybawiryny w dawce 800 mg/dobę3
1 Chung et al. NEJM 2004 2 Torriani et al. NEJM 2004 3 Gries et al. CROI #136LB
19.04.23 34
Median Change from Baseline
in CD4+ Counts*
-160-140-120-100-80-60-40-20
0204060
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
IFN alfa-2a 3 MIU + RBV 800 mg (n = 174)PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) 180 ug + Placebo (n = 196)PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) 180 ug + RBV 800 mg (n = 217)
Med
ian
Ch
ang
e fr
om
Bas
elin
eM
edia
n C
han
ge
fro
m B
asel
ine
in C
D4
in C
D4++
Co
un
t (c
ells
/ C
ou
nt
(cel
ls/
L)
L)
Time (Weeks)Time (Weeks)* Patients receiving 48 weeks of treatment* Patients receiving 48 weeks of treatment
BL
Didanosine (ddI) Activation
Interaction with RibavirinddA
ddAMP
ddI
ddIMP
ddATP
ADA
5’-NT
IMP
I
IMP
I
Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527
XMP
GMP
XMP
IMPDH
RMP
Ryzyko toksyczności mitochondrialnej: NRTI +
Ribavirin w koinfekcji HIV/HCV
Fleischer R, et al. 2004.
DidanosineDidanosine
Didanosine +Didanosine +stavudinestavudine
StavudineStavudine
AbacavirAbacavir
LamivudineLamivudine
ZidovudineZidovudine
0.01 0.1 1.0 10 1000.01 0.1 1.0 10 100
Odds Ratio (95% CI)Odds Ratio (95% CI)
Ribavirin +Ribavirin +
Mitochondrial ToxicityMitochondrial ToxicityRiskRisk
• US FDA Adverse Event Reporting System (2002) Pacjenci HIV/HCV
Ribavirin + NRTIs
• 31 przypadków (58 zgłoszeń) objawów mogących sugerować toksyczność mitochondrialną Pancreatitis i lub iwzrost
lipazy (n=21) Lactic acidosis (n=20) Wzrost akt.AlAT (n=8) Hepatic steatosis (n=6) Wzrost
kreatyniny,neuropatia, niewydolność wielonarządowa (n=1)
12.412.4
8.08.0
3.33.3
1.11.1
0.20.2
0.060.06
OLT u pacjentów HIV(+) - kryteria OLT u pacjentów HIV(+) - kryteria
– Brak OI w wywiadzie– CD4 >100 kom/mm3– HIV RNA <50 copies/mL
Roland M. Topics in HIV Medicine. 2004; 12:73-76.
– Brak OI w wywiadzie– CD4 >100 kom/mm3– HIV RNA <50 copies/mL
Roland M. Topics in HIV Medicine. 2004; 12:73-76.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Jan-Jun2002
Jul-Dec2002
Jan-Jun2003
Jul-Dec2003
Jan-May2004
Jul-Dec2004
OLT-HIV
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Jan-Jun2002
Jul-Dec2002
Jan-Jun2003
Jul-Dec2003
Jan-May2004
Jul-Dec2004
OLT-HIV
OLT u pacjentów HIV + w Hiszpanii (2002-04) (N=35)OLT u pacjentów HIV + w
Hiszpanii (2002-04) (N=35)
Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38. . Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38. .
Czasem walka to to, czego nam w życiu
potrzeba.
Jeśli Bóg pozwala nam iść przez życie bez jakichkolwiek problemów to może
to zrobić z nas słabeuszy. Nie
bylibyśmy tak silni jak moglibyśmy.
Nie być w stanie do latania.
Hepatitis C +/- HIV Time to Cirrhosis
Soto et al. J Hepatol. 1997;26 :1-5
HIV + (n = 87) 6.9 years
HIV - (n = 272) 23.2 years
HIV Status Time to Cirrhosis
P < 0.01
Didanosine (ddI) Activation
ddA
ddAMP
ddI
ddIMP
ddATP
ADA
5’-NT
IMP
I
IMP
I
Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527
NS5B RNA polymerase
Nonstructural ProteinsStructural Proteins
protease/helicase polymeraseenvelope proteinscapsid
C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
HCV Polyprotein
NS3 protease NS3 helicase Full-length NS3
Potential Antiviral TargetsPotential Antiviral Targets
Sabin, J Infect Dis. 1997;175:164.
UK HIV Disease Progression StudyUK HIV Disease Progression Study
HIV Disease Progression
• Prospective, cohort 92 HIV+ hemophiliac men 86% HCV+ coinfection Genotype 1 (70%), 2 (13%), 3 (14%) and 4 (2%)
• HCV type 1 showed faster progression to AIDS (P=0.009) and death (P=0.007) than non-type 1
• RR 3.1 and 3.4, respectively
Poprawa hist.pat. nieodpowiadajacych
Histologic response possible even in patients who do not achieve SVR Best response with
Peg-IFN + RBV
Prospective study of treatment for HCV-mono-infected nonresponders ongoing (HALT-C)
Lissen E, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C21.
(+) SVR(-) SVR
His
tolo
gic
Res
po
nse
(%
)
Peg-IFN +RBV
(n = 22)
Peg-IFN(n = 20)
IFN + RBV(n = 22)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
80%
58%
40% 33%
100%
33%
10 12 5 15 4 18n=
Progression to HCC in HCV/HIV-Coinfected Patients
• Pacjenci z koinfekcją HCV/HIV mają szybszą progresję do HCC, są młodsi w momencie rozpoznania i mają >AFP
HIV/HCV(n = 41)
HCV(n = 119)
P Value
Mean duration of HCV infection at time of HCC diagnosis, yrs
26.4(n = 30)
35.2(n = 62)
< .001
Mean age, yrs 52.4 61.1 < .001
Median AFP level, ng/mL 1274 192 .002
Excessive alcohol use, %48.7
(n = 39)71.0
(n = 100).005
Receive HCC therapy, % 56 36 .025Bräu N, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C17.
Conflicting results from studies on influence of HCV infection on HIV disease progression (in HAART era)• Swiss Cohort study (n = 3111; 1157
HIV/HCV co-infected): Significantly smaller increases in CD4+ cells Risk for AIDS progression or death increased
• Johns Hopkins HIV Cohort (n = 1995; 44.6% co-infected): In those receiving effective HAART, no
difference in increase in death, CD4+ cell count or %, in HCV-infected compared with HCV-uninfected
Progression to HCC in HCV/HIV-Coinfected
Patients• HCV/HIV-coinfected patients progress more rapidly to HCC than HCV-monoinfected patients
• Coinfected pts also younger at HCC diagnosis, have higher AFP levels, receive HCC treatment more often
HIV/HCV(n = 41)
HCV(n = 119)
P Value
Mean duration of HCV infection at time of HCC diagnosis, yrs
26.4(n = 30)
35.2(n = 62)
< .001
Mean age, yrs 52.4 61.1 < .001
Median AFP level, ng/mL 1274 192 .002
Excessive alcohol use, %48.7
(n = 39)71.0
(n = 100).005
Receive HCC therapy, % 56 36 .025
Bräu N, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C17.
* 10/35 HCV +** 2/25 HCV+
Thio, et al. Lancet 2002;360:1921-26
HIV HBsAg Person-Yrs Deaths fromliver disease
Liver mortalityper 1000 p-yrs
p
- 31366 0 0 reference
1318 1 0.8 0.04
+ 20605 35* 1.7 <0.0001
1834 26** 14.2 <0.0001
Overall 55123 62 1.1
Liver-related Mortality in MACS
+ +
-
-
- +
Dyskusja• U osób anty-HCV i/lub anty-HBc ujemnych
powtarzanie badań 1x w roku• U pacjentów HBsAg + oznaczenie HBV DNA
ilościowe• Biopsja wątroby zalecana przy kwalifikacji do
leczenia • Należy w każdym ośrodku stworzyć listę
preferencyjną dla zakażonych HIV zakażonych wirusami hepatotropowymi ze względu na szybką progresję choroby wątroby
• Osoby z włóknieniem ≥ 2 powinny rozpoczynać terapię niezwłocznie, pozostałe w czasie nie dłuższym niż 1 rok
Dyskusja 2• Nie przyjmujemy żadnego preferencyjnego
schematu cART u osób współzakażonych HIV/HCV
• Należy unikać ddI, AZT u osób, u których planujemy leczenie p wzw t. C
• Należy ściśle monitorować osoby współzakażone HIV/HCV
• Przed rozpoczęciem HAART opcjonalne oznaczenie HCV RNA i genotypu HCV, ewentualnie biopsja wątroby
• Leczenie pwzw t. C zgodnie z zaleceniami europejskimi (z wyjątkiem zaleceń dot. oznaczania CD4)
Dyskusja 3 - HBV
• Kryteria włączenia do leczenia pwzw t. B wg zaleceń europejskich
• U pacjentów, którzy nie wymagają HAART: zalecany PEG IFN (lub IFN klasyczny) Ścisłe monitorowanie pacjentów nieleczonych IFN i
ewentualne wcześniejsze wdrożenie HAART, w skład schematu powinien wchodzić TDF + (3TC lub FTC)
• Konieczne szczepienie p/HBV u pacjentów anty-HBc ujemnych zgodnie z kalendarzem szczepień Monitorowanie odpowiedzi humoralnej