klinická onkologie - linkos.cz · tak soﬁ stikovan jší metody s p esunem tkání pro co...

klinickáonkologie4/2008 RO NÍK / VOLUME 2115. srpna 2008

ASOPIS ESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLE NOSTIA SLOVENSKEJ ONKOLOGICKEJ SPOLO NOSTI

THE JOURNAL OF THE CZECH AND SLOVAKONCOLOGICAL SOCIETIES

VÝKONNÁ REDAK NÍ RADAMANAGING EDITORS

VEDOUCÍ REDAKTOREDITOR-IN-CHIEF REJTHAR ALEŠ

VÝKONNÝ REDAKTORDEPUTY EDITOR FAIT VUK

VYDÁVÁ / PUBLISHERESKÁ LÉKA SKÁ SPOLE NOST

J. E. PURKYNCZECH MEDICAL ASSOCIATIONJ. E. PURKYNI O 444359

V NAKLADATELSTVÍ / PUBLISHING HOUSEApS BRNO, spol. s r. o.I O 00543535Božet chova 2612 66 Brnoe-mail: [email protected]

REDAKCE / EDITORIAL OFFICEMasaryk v onkologický ústav BrnoŽlutý kopec . 7656 53 Brno

Sekretá redakce / Journal coordinatorBrian Faitmobil: 775 368 144P ijetí p ísp vk :e-mail: [email protected]: [email protected]

Tiskne Moravská typografie, a. s.Brno, Moravské nám stí 13I O 15549763

Vychází 6krát ro n / Issued six times a yearRo ní p edplatné 180 Kpro studenty LF 90 K

Expedici na základ ro ní objednávkyvy izuje redakce

Ministerstvo kultury RMK R 5158ISSN 0862-495 X (print)ISSN 1802-5307 (online)

INTERNET – vstupní adresa:http://www.linkos.czhttp://www.mou.cz

INDEXED IN EXCERPTA MEDICAEXCERPTED IN BIBLIOGRAPHIA MEDICA CZECH

REDAKTO IASSOCIATE EDITORS

OUPEK PETR, Brno FORETOVÁ LENKA, BrnoHÁJEK ROMAN, BrnoKOCÁK IVO, Brno

SVOBODA MAREK, BrnoVALÍK DALIBOR, BrnoVORLÍ EK JI Í, BrnoŽALOUDÍK JAN, Brno

REDAK NÍ RADAEDITORIAL BOARD

ESTNÍ LENOVÉ REDAK NÍ RADYEDITORS EMERITI

ADAM ZDEN K, BrnoBABUŠÍKOVÁ OLGA, BratislavaBARTOŠ JI Í, LiberecBEDNA ÍK OTAKAR, BrnoCWIERTKA KAREL, OlomoucJURGA LUDOVIT, TrnavaKAUŠITZ JURAJ, BratislavaKLENER PAVEL, PrahaKOVA ÍK JAN, Brno

KOZA IVAN, BratislavaMAYER JI Í, BrnoMELICHAR BOHUSLAV, Hr. KrálovéONDRUŠ DALIBOR, BratislavaPA OVSKÝ ZDEN K, BrnoPETRUŽELKA LUBOŠ, PrahaVYZULA ROSTISLAV, BrnoWAGNEROVÁ MÁRIA, Košice

BILDER JOSEF, BrnoECKARDT SANDOR, BudapešKLASTERSKÝ JAN, BruselKOUTECKÝ JOSEF, Praha

MECHL ZDEN K, BrnoN MEC JAROSLAV, BrnoPLEŠKO IVAN, BratislavaUJHÁZY VILIAM, Bratislava

130 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 4/2008

O B S A H 4 / 2008

Vyzvaný lánekPetráková K., R ži ková J., Fait V.Lé ebné postupy u karcinomu prsu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

P ehledNováková V., Laco J.Úloha lidského papillomaviru v karcinogenezi nádor hlavy a krku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

Vícha A., Eckschlager T.Využití MLPA techniky k pr kazu genetických zm n u neuroblastomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

R ži ková J., Coufal O.Okamžitá rekonstrukce prsu a radioterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154

Križalkovi ová V., Maisnar V., Pour L., Radocha J., Hájek R.Monoklonálne gamapatie nejasného významu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160

P vodní práceFridrichová M., Dienstbier Z., Lou ka M., Skala E., Blomannová E.Výsledky sledování souboru pacient lé ených pro Hodgkinovu nemoc v létech 1971 až 1996. 2. ást: Fertilita po terapii . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

Gat k J., Dudešek B., Hnátek L., Vážan P., echá ek M., Hradská K., Koto J., Musil T., Duben J.Lokální recidivy po konzervativních výkonech u karcinomu prsu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

InformacePokyny pro autory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

Aktuality v onkologiiSláma O. Kde a jak v eské republice umírají onkologi tí pacienti? - N kolik poznámek o pot eb a dostupnosti paliativní pé e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178

Onkologické spole nostiZápis ze sch ze výboru eské onkologické spole nosti dne 27. 5. 2008 v Liberci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180Zápis ze sch ze výboru eské onkologické spole nosti dne 17. 6. 2008 v Hradci Králové . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

C O N T E N T S 4 / 2008

Invited articlePetráková K., R ži ková J., Fait V.Therapeutic approaches for breast carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

ReviewNováková V., Laco J.Role of human papillomavirus in carcinogenesis of head and neck cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

Vícha A., Eckschlager T.Utilization of MLPA to detection of genetic changes in neuroblastoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

R ži ková J., Coufal O.Immediate breast reconstruction and radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154

Križalkovi ová V., Maisnar V., Pour L., Radocha J., Hájek R.Monoclonal gammopathies of undetermined signifi cance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160

Original publicationsFridrichová M., Dienstbier Z., Lou ka M., Skala E., Blomannová E.Results of the monitoring the group of patients treated for the Hodgkin disease in the period of 1971 to 1996 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

Gat k J., Dudešek B., Hnátek L., Vážan P., echá ek M., Hradská K., Koto J., Musil T., Duben J.Local Recurrences after Conservative Surgery in Breast Carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

InformationInstructions for authors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

Topicalities in oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178

Oncological associations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 4/2008 131

vyzvaný lánek

LÉ EBNÉ POSTUPY U KARCINOMU PRSU

THERAPEUTIC APPROACHES FOR BREAST CARCINOMA

PETRÁKOVÁ K., R ŽI KOVÁ J., FAIT V.

MASARYK V ONKOLOGICKÝ ÚSTAV BRNO

SouhrnP i stoupající incidenci karcinomu prsu stoupá jeho prevalence. Na tomto p íznivém faktu se podílí bezesporu lepší lé ebné možnosti. Zavedení taxan do adjuvantní chemoterapie prodlužuje p ežívání pacientek. Nejv tším úsp chem adjuvantní lé by je však zavedení trastuzumabu u pacientek s overexpresí HER2. U postmenopauzálních pacientek jsou p ínosem inhibitory aromatazy. Ú inn jší lé-ebné možnosti jsou i u metastatického karcinomu prsu. Nové cytostatika a jejich kombinace s trastuzumabem nebo bevacizumabem

dosahují lepší lé ebné odpov dí a prodlužují p ežívání pacientek.

Klí ová slova: karcinom prsu, chemoterapie, radioterapie, antiestrogeny, inhibitory aromatázy, cílená lé ba.

SummaryWith increasing incidence of breast cancer its prevalence also increases. Improvement of therapeutic approaches recently introducedled to improved treatment outcomes. The introduction of taxanes into the adjuvant treatment prolongs the overall survival (OS) of the patients. Third generation of aromatase inhibitors appear better than tamoxifen in the adjuvant treatment of postmenopausal women.New anticancer drugs in combination with bevacizumab and trastuzumab have brought new possibilities in treatment of patients withmetastatic breast cancer: their use apparently increases the rate of treatment response and overall survival.

Key words: breast cancer, chemotherapy, radiotherapy, antiestrogens, aromatase inhibitors, targeted therapy.

ÚvodKarcinom prsu je nej ast jší malignitou u žen na celém sv t . Podle údaj Globocan bylo v roce 2002 diagnos-tikováno celkem 1,15 milionu p ípad karcinomu prsu. Sou asn se jedná o nádorové onemocn ní s nejvyšší pre-valencí (4,4 milionu žen). V R bylo v roce 2005 hlášeno 5533 nových onemocn ní (60,92 / 100 000) u žen a ze-m elo 2126 žen v d sledku karcinomu prsu (SVOD nebo UZIS). když incidence karcinomu prsu v posledních letech stoupá, mortalita stagnuje, poslední roky došlo dokonce k mírnému poklesu. Na tomto p íznivém faktu se podílí asná diagnostika onemocn ní, ale i ú inn jší adjuvantní

lé ba lé ba metastatického onemocn ní.

EtiologieEtiopatogeneza karcinomu prsu není zcela jasná. V dnešní dob jsou však známé ur ité rizikové faktory, které zvyšují riziko vzniku této nemoci.Genetické faktoryP ibližn 5-10 procent karcinom prsu je podmín no ge-neticky. Nej ast ji pozorované mutace jsou v oblasti genu BRCA1 a BRCA2. Gen BRCA1 je lokalizován na 17. chromozomu (q12-21) a je spojen až s 85% celoživotním rizikem karcinomu prsu. Gen BRCA2 je lokalizován na 13. chromozomu (q12-13) a je spojen až s 84% celoži-votním rizikem vzniku karcinomu prsu. Oba geny jsou autozomáln dominantní s r znou penetrací. To znamená, že gen je p enášen ob ma pohlavími, ale n kte í lenové

rodiny p es p ítomnost genu neonemocní. U syndromu Li-Fraumeni je p í inou mutace tumor-supresorického genu p53, což zp sobuje zvýšené riziko onemocn ní r znýmikarcinomy, mezi nimi karcinomem prsu.Familiární výskyt karcinomu bez pr kazu výše uvede-ných genRizikovým faktorem je výskyt karcinomu prsu v osobní irodinné anamnéze (matka, sestra, babi ka), zejména v p í-pad výskytu nádoru u žen mladších 40 let a bilateráln ,a to bez pr kazu výše uvedených gen .Hormonální faktoryVznik karcinomu prsu m že být podmín n delší expozi-cí estrogen m. Je to asná menarche, pozdní menopauza, první gravidita po 30. roce života, krátká laktace, dlouhé užívání kombinace estrogen a gestagen (v rámci sub-stitu ní lé by), nuliparita. Orální kontraceptiva se dnes za rizikový faktor nepovažují.Dietní faktoryAlkohol, zvýšený p íjem tuku v d tství a dospívání, váho-vý nár st spojený s nedostatkem fyzické aktivity rovn žzvyšují riziko vzniku karcinomu prsu. U postmenopauzál-ních žen je nadm rná tuková zásoba spojena s vyšší plaz-matickou koncentrací estrogen , nebo ty vznikají mimo jiné v tukové tkáni konverzí z androgenních prekurzor .Premaligní zm ny prsuV mlé né žláze dochází b hem života k ad strukturál-ních poruch, charakterizovaných zm nami v zastoupení a struktu e stromatu, myoepiteliálních bun k a vývodové-

v y z v a n ý l á n e k

ho epitelu. Tyto zm ny však p evážn nemají jednozna nprokazatelnou kauzální souvislost se vznikem karcinomu, s výjimkou vystup ované proliferace epitelu se struktu-rálními a cytologickými atypiemi, tzv. atypické duktální a lobulární hyperplazie.Vlivy zevního prost edíVýznamným rizikem je ionizující zá ení zvlášt p ed 40. rokem života, nap íklad oza ování pro Hodgkinovu cho-robu.

Lé ba karcinomu prsuChirurgická lé baLokální lé ba invazivního karcinomu prsu byla v minulos-ti doménou chirurgie. Zlepšování znalostí o biologii one-mocn ní, diagnostika asných stadií nádor malých roz-m r a d raz kladený na systémovou lé bu vedly k tomu, že operace p estala být jedinou alternativou kurativní lé by, ale stala se sou ástí komplexní lé by s kurativním cílem.Sou asnou chirurgickou terapii lze v zásad rozd lit na chirurgii samotné mlé né žlázy a na chirurgii lymfatických uzlin, samostatnou problematikou je pak rekonstruk níchirurgie. Samotné výkony v rámci tohoto rozd lení pak velmi asto probíhají sou asn jako jedna operace.Chirurgie mlé né žlázyMlé nou žlázu lze odstranit kompletn (mastektomie), nebo odstranit pouze její postiženou ást s bezpe nostnímlemem (záchovné operace).Sou asným standardem je používání záchovných operací v kombinaci s poopera ním ozá ením, nicmén existují si-tuace, kdy dnes je vhodn jší kompletní odstran ní prsu, v první ad jsou to p ípady multicentrického výskytu ná-doru.Záchovné operace mohou znamenat jak jednoduché od-stran ní ložiska s okolím (tumorektomie, lumpektomie), tak sofi stikovan jší metody s p esunem tkání pro co nej-lepší kosmetický efekt, které jsou obecn nazývány onko-plastické výkony.Kompletní odstran ní pak znamená odstran ní mlé né žlá-zy v celém anatomickém rozsahu v etn pektorální fascie, odstran ní je obvykle provázeno odstran ním ásti kožní-ho krytu v etn areolomamilárního komplexu. Kožní kryt však m že být ve vhodných p ípadech zachován jak bez (k ži šet ící mastektomie), tak v etn areolomamilárního komplexu (subkutánní mastektomie).Chirurgie lymfatických uzlinStav lymfatických uzlin v etn minimálního postižení je nejsiln jším prognostickým faktorem u karcinomu prsu a hlavním indika ním kritériem pro systémovou terapii. Chirurgie lymfatických uzlin je tedy u karcinomu prsu p edevším diagnostickou procedurou, její terapeutický efekt je n kdy zpochyb ován.Klasickým postupem je kompletní odstran ní uzlin v stej-nostranné axile (disekce, exenterace axily). Tato operace je standardizována a krom diagnostického efektu má lokál-n sana ní ú inek. Výkon je nicmén technicky náro n j-ší a p edevším p ináší pacientkám nezanedbatelné krátko dlouhodobé obtíže (mezi nejzávažn jší pat í lymfedém horní kon etiny).Relativn novým a hojn používaným postupem je v sou-

anosti sentinelová biopsie, p i níž je za využití mapování lymfatik lymfoscintem a p ípadn barvivem nalezena a od-stran na první spádová (strážná) uzlina. Její stav ukazuje s vysokou pravd podobností na stav dalších uzlin a m žebýt využit pro indikaci systémové terapie. P i negativním nálezu v této uzlin není další výkon v uzlinách nutný, v p ípad pozitivního nálezu je v sou asnosti indikováno dopln ní disekce axily, tato nutnost je však v sou asnédob áste n zpochyb ována.Rekonstruk ní výkonyRekonstruk ní výkony v oblasti prsu jsou možné vždy, kdy je prs kompletn odstran n, nebo pokud operace má kosmetické následky, které pacientka chce nechat napravit. Rekonstruk ní operace nemají zásadní vliv na prognózu ani pr b h onemocn ní, mohu však v n kterých p ípadechmít zásadní vliv na psychiku pacientky, a tedy nemohou být bagatelizovány. Trendem je obecné rozši ování indi-kací možností t chto operací a celkový nár st po tu t chtooperací.Neoadjuvantní lé baV roce 2006 se v Briedenkopfu v N mecku sešel meziná-rodní panel odborník , který v prosinci 2007 publikoval svá doporu ení neoadjuvantní lé by v asopise Annals of Oncology (1). Panel defi noval t i základní cíle neoadj-uvantní lé by:

redukce mortality v d sledku redukce toxicity lé by,1)zlepšení opera ních možností,2)získání asných informací o citlivosti nádoru na da-3)nou lé bu a jeho biologických vlastnostech.

Metaanalýza studií, které srovnávají neoadjuvantní chemoterapii s adjuvantní neprokázala rozdíl v parame-tru p ežívání bez známek nemoci (DFS- disease free survival) a v parametru celkové p ežívání (OS- overall survival). Pacientky, které dosáhnou kompletní pato-logické remise (pCR), mají signifi kantn lepší OS než pacientky, které pCR nedosáhnou. Nejlepším prediktiv-ním markerem odpov di na chemoterapii je negativita hormonálních receptor (2). Neoadjuvantní chemote-rapií lze u t chto nádor dosáhnout až 40% pCR. N -kolik klinických studií prokázalo horší odpov neo-adjuvantní chemoterapie u lobulárního invazivního kar-cinomu proti non-lobulárním invazivním karcinom m(3). Naopak, lobulární karcinomy jsou citliv jší na hor-monální lé bu.Hlavními kandidátkami na neoadjuvantní chemoterapiijsou pacientky, u kterých záchovná operace prsu není možná nebo p inese výsledek, které by nebyl z kosmetic-kého hlediska optimální. Lé ba by však m la být dopo-ru ena pouze pacientkám, u kterých lze o ekávat odpo-v na chemoterapii (nádory s nízkými nebo negativními estrogenovými (ER) a progesteronovými (PR) receptory, s vysokým gradem, non-lobulární invazivní karcinomy, karcinomy s vysokým Ki67, typ luminal B). Neoadjuvantní hormonální lé bu lze zvažovat u pa-cientek,u kterých není indikována neoadjuvantní ani adjuvantní chemoterapie a u kterých lze o ekávat odpo-v na hormonální lé bu (nádory s pozitivními ER a PR, s nízkým gradem, s nízkými Ki67, lobulární invazivní karcinom).Chemoterapie by m la být založena na bázi antracyklin



a taxan . Doporu uje se podat nejmén 6 cykl chemote-rapie v rozmezí 4 až 6 m síc . Chemoterapie by m la být ukon ena p ed operací. Optimální doba vyhodnocení lé-ebné odpov di je za 6-9 týdn po zahájení lé by. Cílem je

minimalizace zbyte né toxicity u pacientek, které nemají dostate nou lé ebnou odpov , t.j.chemoterapií dosáhnou pouze stabilizace onemocn ní (SD- stable disease) nebo nemoc progreduje (PD- progressive disease).Chirurgická lé ba karcinomu prsu po neoadjuvantní chemo-terapii by se m la ídit stejnými doporu eními, jaké platí pro pacientky bez neoadjuvantní chemoterapie. Vyšet ení sentine-love uzliny (SNB) po neoadjuvantní chemoterapii je akcepto-vatelný postup u pacientek, u kterých nebylo prokázané posti-žení axilárních uzlin pomocí klinických vyšet ení. Procento falešn negativních SNB (12%) je podle posledn publikova-ných výsledk metaanalýzy studií obdobné jako u pacientek bez neoadjuvantní chemoterapie (4). Další akceptovatelnou možností je vyšet ení SNB p ed zahájení neoadjuvantní che-moterapie u pacientek bez postižení axilárních uzlin.

Adjuvantní lé baChemoterapieKarcinom prsu je heterogenní skupina onemocn ní, kterou lze klasifi kovat podle r zné exprese gen . Poslední dopo-ru ení adjuvantní lé by u karcinomu prsu byly formulová-ny na konferenci v St Gallen 2007 (5). Jsou založeny na prognostických faktorech, ke kterým pat í v k pacientky, stav axilárních uzlin, velikost nádoru, pozitivita ER a PR, overexprese genu HER2, extenzivní peritumorální vasku-lární invaze (tabulka .1). Navíc je d ležité vzít v úvahu p edpokládanou odpov na hormonální lé bu, podle kte-ré lze pacientky rozd lit do t ech skupin:

s vysokou pravd podobností odpov di (vysoká 1)pozitivta ER a PR ve v tšin nádorových bun k)s áste nou odpov dí (nižší exprese ER a/anebo 2)PR)bez odpov di (negativní ER a PR)3)

Pravd podobn nejsložit jší rozhodnutí o adjuvantní lé bje indikace chemoterapie u pacientek ve skupin 1) a 2). Technologie založené na molekulární predikci (Oncoty-peDX, Mammaprint) nebyly zatím panelem v St Gallen doporu eny do rutinního užití.

U pacientek skupiny c) panel doporu uje podání adjuvantní chemoterapie, zatímco u skupiny a) adjuvantní hormonální lé bu s p idáním chemoterapie u n kterých pacientek se st edním rizikem a u všech pacientek s vysokým rizikem.

Dlouhodobé výsledky studie NSABP B20 toto doporu enípodporují. Premenopauzální postmenopauzální pacientky s negativními axilárnimi uzlinami byly lé eny tamoxife-nem samotným nebo tamoxifenem plus CMF (cyklofosfa-mid, metotrexat, 5- fl uorouracil) nebo tamoxifen plus MF (metotrexat, 5-fl uorouracil). Pacientky s vysokou hladinou ER ( 50 fmol/mg) m ly menší benefi t v z p idání chemo-terapie k tamoxifenu v parametru p ežití bez návratu nemo-ci (RFS-recurrent free survival) v mediánu sledování 12 let než pacientky s nízkou expresí ER (10-49 fmol/mg) (6).Klinická studie Intergroup 0100 srovnávala lé bu postme-nopauzálních pacientek s pozitivními uzlinami a hormo-nálními receptory režimem CAF (cyklofosfamid, doxoru-bicin, 5-fl uorouracil) plus tamoxifen proti tamoxifenu sa-motnému. Subanalýza prokázala, že pacientky, které byly lé eny chemoterapií a tamoxifenem konkomitantn , m lysignifi kantn menší benefi t z lé by než pacientky lé enésekven n (7). V sou asnosti je na základ této práce do-poru eno sekven ní podávání chemoterapie a hormonální lé by.Otázky, které byly ešeny v klinických studiích v posled-ních letech, se týkaly hlavn p ínosu taxanu v adjuvanci a sekvence režim s nezk íženou rezistencí. 7 velkých klinických studií prokázalo p ínos lé by taxany v adj-uvanci u pacientek s karcinomem prsu. Otázku sekven -ní lé by eší nedávno publikovaná klinické studie NEAT, která prokázala, že epirubicin p ed CMF režimem je signifi kantn ú inn jší než CMF ve stejné délce trvání lé by (8).Odpov na podobnou otázku hledaly studie CAGLB 9344 a NSABP B-28. Studie CALGB 9344 srovnává adjuvantní podání standardní chemoterapie 4 cykly AC (doxorubicin, cyklofosfamid) proti 4 cykl m AC, ná-sledn 4 cykly paclitaxelu. P idání paclitaxelu prokázalo lepší lé ebné výsledky v parametru DFS OS. Není však jasné, zda se lepší lé ebné výsledky nebyly dosaženy spíš delší chemoterapií. Na základ této studie se užití paclitaxelu v adjuvanci stalo standardním v praxi onko-log USA (9).P ínos sekven ní podání docetaxelu po antracyklinech zkoumala francouzká studie PACS-01. Srovnává 6 cyklrežimu FEC (5-fl uorouracil, epirubicin, cyklofosfamid) a 3 cykly FEC následn 3 cykly docetaxelu. Na rozdíl od studie CALGB 9344 má stejnou délku chemoterapie v obou v tvích. Studie op t prokázala p ínos sekven nílé by taxanem v parametru OS (10). Teorii sekven níhopodání podpo ily výsledky studie BIG 02-98, která srov-nává lé bu doxorubicinem, následn docetaxelem a CMF proti konkomitantní lé b doxorubicinem a docetaxelem následn CMF, která prokázala lepší ú innost sekven níhopodání (11).Dv studie hledaly otázku na p ínos konkomitantní lé bytaxanu s antracyklinem ve srovnání se standardní kombi-nací s antracyklinem. Studie BCIRG 001 prokázala lepší lé ebné výsledky kombinací TAC (docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid) proti kombinaci FAC (12) Ke stejným zá-v r m dosp la klinická studie USO 9735, výsledky které byly prezentovány na konferenci SABCS 2007. Srovnává režim TC (docetaxel, cyklofosfamid) s režimem AC (13).Nebyl zatím prokázán p ínos za azení nových cytostatik


Tabulka . 1.: Defi nice rizikových skupin podle záv ru konference St. Gallen 2007.


do adjuvantní lé by. Na konferenci ASCO 2008 byly pre-zentovány negativní výsledky studie tAnGo. P idání gem-citabinu k paclitaxcelu po 4 cyklech AC nebylo p ínosnéproti paclitaxelu samotnému. (14)

Hormonální lé baPremenopauzální pacientky: Adjuvantní hormonální lé ba redukuje riziko rekurence a mortality u preme-nopauzálních pacientek. Tamoxifen po chemoterapii je ú inný nezávisle od v ku a menopauzálního stavu. V roce 2007 publikoval Cuzick metaanalýzu klinických studií, které zkoumaly p ínos adjuvantní lé by LHRH (luteinising-hormone-realising hormone) analogy (15). Podle výsledk metaanalýzy adjuvantní lé ba LHRH analogy prokázala významné zlepšení v parametru DFS ve srovnání se samotnou adjuvantní chemoterapií bez LHRH analog . Adjuvantní kombinovaná lé ba LHRH analog + tamoxifen po chemoterapii je ú inn jší než lé ba samotnými LHRH analogy, p i emž nejv tší p í-nos mají ženy mladší 40 let. Samotná adjuvantní lé baLHRH analogy je alternativou chemoterapii CMF u pa-cientek s nízkým rizikem relapsu.V sou asnosti probíhá n kolik studií, které eší otázku p ínosu inhibitoru aromatázy v lé b premenopauzálních pacientek v kombinaci s LHRH analogy. Na konferenci ASCO 2008 byly prezentovány p ekvapivé výsledky stu-die ABCSG-12, která srovnávala adjuvantní hormonální lé bu LHRH analogy v kombinaci s inhibitorem aroma-tázy nebo tamoxifenem u premenopauzálních pacientek. Studie neprokázala rozdíl lé ebné ú innosti v mediánu sledování 60 m síc (16).Postemenopauzální pacientky: 5 let adjuvantní lé by ta-moxifenem redukuje riziko rekurence o 41%a riziko mor-tality o 34% v mediánu sledování 15 let. Na konferenci SABCS 2007 byly prezentovány p edb žné výsledky stu-die ATLAS, které srovnávají adjuvantní lé bu tamoxife-nem v dob 5 a 10 let. U pacientek s pozitivními uzlinami redukovala 10-ti letá lé ba tamoxifenem riziko rekurence o 13% (17). Stejnou otázku eší studie aTTom, která nepro-kázala p ínos desetileté lé by tamoxifenem proti p tileté.Její p edb žné výsledky byly prezentovány na konferenci ASCO 2008 (18).Inhibitory aromatázy t etí generace byly v klinických stu-diích srovnávány s tamoxifenem v r zném podání. Dvvelké studie (ATAC, BIG-1-98) prokázaly lepší lé ebnévýsledky iniciálního podání inhibitoru aromatázy proti ta-moxifenu v parametru DFS (19, 20). Nebyl prokázán rozdíl v parametru OS. Doba sledování je ale zatím krátká a víme, že p ínos adjuvantní hormonální lé by se m že projevit až s delší dobou sledování. Tuto teorii podporují posledn pu-blikované výsledky studie ATAC v dob sledování 100 m -síc , které potvrdily, že p ínos lé by anastrozolem nejenže p etrvává po skon ení lé by, ale s asem roste. Otázkou p ínosu lé by inhibitorem aromatazy po dvou až t ech letech lé by tamoxifenem v celkové délce trvání hormonální lé by 5 let se zabývaly ty i velké randomizo-vané studie (IES, ABCSG-8, ARNO-95, ITA). Nevýhodou studií však bylo, že randomizovaly pacientky až po 2 až 3 letech lé by tamoxifenem (krom ABCSG-8) a vylou-ily tedy populaci pacientek s nejvíce agresivními nádory,

které relabovaly b hem prvních 2 až 3 let. Všechny však prokázaly lepší lé ebné výsledky u pacientek lé ených in-hibitorem aromatázy.Na t etí otázku, zda je p ínosná lé ba inhibitorem aroma-tazy po 5 letech lé by tamoxifenemu u pacientek, které z staly v kompletní remisi, dala odpov velká randomi-zovaná studie MA 17. Pacientky, které byly lé eny tzv. prodlouženou adjuvancí letrozolem, m ly lepší lé ebnévýsledky v parametru DFS, podskupina pacientek s pozi-tivními uzlinami v parametru OS (21).Na základ t chto výsledk doporu il panel v St. Gal-len použití inhibitoru aromatázy jako sou ást adjuvantní hormonální lé by. Optimální sekvence však zatím není známa.Tamoxifen je standardní hormonální lé bou karcinomu prsu u muž . Role inhibitor aromatázy u nich zatím není jasná.

Adjuvantní biologická lé baÚsp ch adjuvantní lé by monoklonální protilátkou namí-enou proti receptoru HER2 trastuzumabem (Herceptin®)

u pacientek s overexpresí HER2 je jeden z nejimpozant-n jších v celé historii adjuvantní lé by. Sou asn otev eléru cílené lé by v onkologii solidních nádor . Výsledky ty velkých randomizovaných studií (HERA trial, NSABP

B-31, NCCTG N9831, BCIRG 006) bezpochyby prokáza-ly, že p idání trastuzumabu k adjuvantní chemoterapii nebo po skon ení chemoterapie v délce trvání jednoho roku sig-nifi kantn zlepšuje OS pacientek (22, 23, 24). Redukuje riziko rekurence p ibližn o polovinu a riziko úmrtí o t e-tinu. Navíc se jedná o monoklonální protilátku s minimál-ní toxicitou. Na základ t chto fakt se stal trastuzumab sou ástí všech doporu ení adjuvantní lé by pro pacientky s negativními axilárními uzlinami s vysokým rizikem nebo pacientky s pozitivními axilárními uzlinami. Pacientky musí mít sou asn prokázanou amplifi kaci genu HER2 pomocí FISH metody (fl uoresence in situ hybridization) anebo overexpresi proteinu HER2 metodou IHC (imuno-histochemicky). FDA (americký ú ad pro kontrolu potra-vin a lé iv) schválil trastuzumab do adjuvantní lé by v tý-denním režimu konkomitantn s adjuvantní chemoterapií paclitaxelem podle výsledk kombinované analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, na rozdíl od evropského ú adu pro kontrolu potravin a lé iv (EMEA), který schválil trastuzumab do adjuvantní lé by po skon ení adjuvantní chemoterapie v t ítýdenním podání. Zatím není jasné, zda je lepší sekven ní podání trastuzumabu nebo konkomitant-ní a délka jeho podání. Odpov na otázku by mohla p i-nést další analýza studie NCCTG N9831, která má v tevse sekven ním konkomitantním podáním trastuzumabu. Studie HERA by m la dát zas odpov na otázku, zda je p ínosn jší jednoleté nebo dvouleté podání trastuzumabu.

Lé ba metastatického karcinomu prsu.Metastatický karcinom prsu je p i sou asných lé ebnýchmožnostech inkurabilní onemocn ní. Hlavním cílem lé bymetastatického karcinomu prsu je prodloužení života. Za poslední desetiletí se p ežívání pacientek metastatický karci-nomem prsu signifi kantn prodloužilo (tabulka .2). Neménd ležitá je však kontrola symptom a kvalita života pacien-



tek. Asi u 20% pacientek s asným karcinomem prsu dojde v mediánu 3 roky od operace k disseminaci onemocn ní.V tšina pacientek má viscerální metastázy (50-60%), které mají horší prognózu, a/anebo kostní metastázy (65-75%).

P i lé b je nutné zvažovat ú innost ale toxicitu navrho-vaného postupu a preferovat p ání pacientky. Jedním ze základních kritérií p i rozhodování o lé b je stav hormo-nálních receptor nádoru (ER, PR). U pacientek s pozi-tivními hormonálními receptory by m la být jako první zvažována systémová hormonální lé ba vzhledem k jejím minimálním nežádoucím ú ink m. Po jejím selhání po-tom systémová chemoterapie. U pacientek s negativními hormonálními receptory a krátkým intervalem bez zná-mek nemoci (DFI- disease free interval) a tedy agresivním onemocn ním se preferuje systémová chemoterapie nebo kombinace chemoterapie a biologické lé by. Agresivita lé by by se m la ídit celkovým stavem pacientky a její komorbiditami.U všech pacientek s overexpresí HER-2 proteinu nebo am-plifi kací HER-2 genu by m la být v první linii lé by zva-žovaná lé ba mnonoklonální protilátkou trastuzumabem. Lé ebná strategieDv metaanalýzy klinických studií prokázaly, že kom-binovaná chemoterapie dosahuje lepší lé ebné výsled-ky (lepší lé ebnou odpov , delší interval do progrese a hrani n lepší celkové p ežívání) než monoterapie, i když za cenu vyšší toxicity (25, 26). Navíc zjistily, že kvalita lé ebné odpov di na první linii chemoterapie u metastatického karcinomu prsu je prediktorem celko-vého p ežívání pacientek nezávisle od další linie lé by. To znamená, že pacientky, které dosáhnou kompletní lé-ebnou odpov p i první linii chemoterapie, mají šanci

na delší p ežívání než pacientky, které dosáhnou pouze parciální odpov nebo u kterých nemoc p i lé b pro-greduje. Kvalita lé ebné odpov di je krom zvoleného chemoterapeutického režimu závislá na celkové mase nádorových bun k, která je p ítomna v dob zahájení systémové chemoterapie. Je pot eba si uv domit, že všechna cytostatika mají nejvyšší lé ebnou odpovv první linii lé by. V každé další linii jejich ú innostklesá vzhledem ke vzniku rezistence.Greenberg a spol. prokázali p i retrospektivní analýze cel-kem 1581 pacientek s metastatickým karcinomem prsu lé-ených v první linii chemoterapií, že pacientky, které m ly

metastázy pouze v jedné lokalit , dosáhly kompletní lé-ebnou odpov daleko ast ji než pacientky, které m ly

metastázy ve více lokalitách (25% vs 8%). Navíc jedna z p ti pacientek, které dosáhly kompletní lé ebnou odpo-

v , z staly v remisi po 5 letech od skon ení lé by (27). Oligometastatické onemocn ní lze ešit chirurgicky, radi-ofrekven ní ablací nebo gamma zá ením. Pacientky, které jsou v dobrém celkovém stavu, mají delší DFI, menší po-et lezí (mén než 2) a menšího objemu (mén než 3 cm),

mají lepší prognózu, stejn tak pacientky lé ené následnou chemoterapií.Na základ biologických parametr nádoru lze pacientky s metastatickým karcinomem prsu rozd lit na dv skupiny: pacientky s nízkým rizikem úmrtí a pacientky s vysokým rizikem úmrtí. Pacientky s nízkým rizikem úmrtí mají po-zitivní steroidní receptory, HER-2 overexpresi, delší DFI a limitované metastatické onemocn ní; pacientky s vyš-ším rizikem mají negativní steroidní receptory, kratší DFI a extenzivní metastatické onemocn ní.

ChemoterapiePrvní linie chemoterapieAntracykliny a taxany prokázaly nejlepší lé ebné výsledky v první linii lé by metastatického karcinomu prsu. Vzhle-dem k tomu pat í k nejvíce používaným cytostatik m jak v monoterapii tak v kombinaci. U pacientek, které nebyly lé ené antracykliny v adjuvanci, by m la být zvažována lé ba v kombinaci s doxorubicinem nebo epirubicinem.U pacientek, které byly lé ené antracykliny v adjuvanci, lze návrat k antracyklin m zvažovat s odstupem 12 m sícod lé by. Je však nutné respektovat kumulativní dávku an-tracyklin (450-550 mg/m2 doxorubicinu, 800-1000 mg/ m2 epirubicinu), po p ekro ení které dochází k výraznému nár stu kardiotoxicity (28, 29).Chemoterapie po selhání antracyklin

ada klinických studií prokázala ú innost taxan po selhá-ní lé by antracykliny. Paclitaxel je užíván v dávce 135-225 mg/m2 v t ítýdenním intervalu, p i emž toxicita se s dáv-kou zvyšuje. Klinické studie p edpokládají lepší lé eb-ný efekt paclitaxelu v týdenním podání v dávce 80-100 mg/m2 než v t ítýdenním podání (40% vs 28%, doba do progrese 9 m síc vs 5 m síc ), nižší hematologickou toxicitu, ale vyšší neurotoxicitu. Docetaxel je standardnv monoterapii podáván v dávce 60- 100 mg/m2 v t ítýden-ním intervalu. U docetaxelu se naopak preferuje t ítýdennípodání vzhledem k nižší toxicit proti týdennímu podání a stejnému lé ebnému efektu (lé ebná odpov 42 % vs 36%; doba do progrese 5,6 vs 5,2 m síce).Dv klinické studie t etí fáze prokázaly signifi kantnlepší výsledky kombinace taxán ve srovnání s monote-rapií v parametru celkového p ežívání, doby do progre-se a lé ebné odpov di u pacientek p edlé ených antra-cykliny. První studie srovnávala kombinaci docetaxelu s capecitabinem proti monoterapii docetaxelem (lé ebnáodpov 42% vs 30%; celkové p ežívání 11,5 vs 14,5 m síce) druhá kombinaci paclitaxelu s gemcitabinem proti paclitaxelu v monoterapii (lé ebná odpov 40,8% vs 22,1%, celkové p ežívání 18,5 vs 15,8 m síce) (30). Nebyl nalezen rozdíl v lé ebné odpov di mezi kombina-cí docetaxel a capecitabin vs docetaxel a gemcitabin (lé-ebná odpov 32 % v obou ramenech; doba do progrese

35 týdn v obou ramenech) (31). V tabulce .3 jsou shr-nuty všechny chemoterapeutické režimy, které prokázaly benefi t v parametru OS.


Tabulka . 2.: P ežívání pacientek od prvního relapsu (Giordano et al.)


Chemoterapie po selhání taxánU pacientek p edlé ených antracykliny a taxany je pot ebap i další lé b zvažovat hlavn kvalitu života. N kolik kli-nických studií druhé a t etí fáze prokázalo ú innost gemci-tabinu, capecitabinu, vinorelbinu a lipozomálniho doxoru-bicinu u pacientek p edlé ených taxány a antracykliny. Lze je použít v monoterapii nebo kombinacích. P ínosem jsou hlavn u pacientek s chemosenzitivním onemocn ním.Optimální délka trvání lé by metastatického karcinomu prsu není jasná. P i zvažování pokra ování v lé b nebo jejím ukon ení je pot eba zvažovat dosaženou lé ebnouodpov , toxicitu lé by a preference pacientky.Optimální délka trvání chemoterapie není jasná. Je nut-né zvážit efekt lé by, její nežádoucí ú inky a preference pacientky. Indikace hormonální lé by u pacientek s pozi-tivními hormonálními receptory jako udržovací lé ba po skon ení chemoterapie je b žnou praxí.

Biologická lé baTrastuzumab (Herceptin®)P ibližn u 20 % karcinom prsu lze prokázat overexpre-si HER-2 proteinu nebo amplifi kací HER-2 genu. Jedná se o nádory s agresivn jším chováním a horší odpov dík chemoterapii. V sou asné dob je k lé b t chto karcino-m prsu schválená monoklonální protilátka trastuzumab, která v klinických studiích III. fáze prokázala signifi kantní zlepšení celkové lé ebné odpov di, doby do progrese cel-kového p ežívání pacientek bez zvýšení toxicity. Jedinou vážn jší toxicitou tratuzumabu je málo frekventní kardio-toxicita (2,7% v adjuvantních studiích). Trastuzumab byl srovnáván v první linii lé by metastatického onemocn nív kombinaci s paclitaxelem, docetaxelem vinorelbinem (32, 33, 34). Pacientky lé ené kombinací s tratuzumabem m ly více než dvojnásobní lé ebnou odpov a signifi -kantn delší p ežívání. Kombinované režimy dvou cytosta-tik s trastuzumabem prokázaly lepší lé ebný výsledky za cenu v tší toxicity (35). V klinické praxi se však v tšinoupoužívá kombinace jednoho cytostatika s trastuzumabem.

Je možné použít kombinaci trastuzumabu s inhibitorem aromatázy u pacientek s overexpresí HER2 a sou asn po-zitivitou hormonálních receptor . V klinické studii p idánítrastuzumabu k hormonoterapii (letrozolu) proti hormono-terapii samotné zdvojnásobilo lé ebnou odpov a pro-dloužilo dobu do progrese.i když rozdíly nebyly tak signi-fi kantní jako p i kombinaci s cytostatiky (doba do progrese 2,4 vs 4,2 m síce; celkové p ežívání 23,9 vs 28,3 m síce).Pacientky se doporu uje lé it kombinací chemoterapie a trastuzumabu do dosažení nejlepší lé ebné odpov dinebo toxicity chemoterapie a následn pokra ovat v lé bpouze trastuzumabem do progrese onemocn ní.Bevacizumab (Avastin®)Další pokrok do lé by nádorových onemocn ní p inášejíléky zam ené nikoli na nádorovou bu ku, ale na cévní sí nádoru. Pr kopníkem a nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními ú inky je nesporn bevacizumab, pro-tilátka proti r stovému faktoru cévního endotelu.Bevacizumab (Avastin®) je schválen pro první linii lé bymetastatického karcinomu prsu v kombinaci s paklitaxe-lem. Podkladem pro registraci byly výsledky studie fáze III E2100, která porovnávala paklitaxel (90 mg/m2 den 1, 8, 15 každé 4 týdny) s kombinací paklitaxel (ve stejném režimu) plus bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny. P i-dání bevacizumabu k paclitaxelu u pacientek s metasta-tickým karcinomem prsu bez overexprese HER-2 v první linii zdvojnásobilo lé ebnou odpov a dobu do progrese onemocn ní (16,4% vs 36,2%; 6,7 vs 13,3 týdne). Nebyl rozdíl v celkovém p ežívání pacientek mezi lé ebnýmiv tvemi, etnost jednoletého p ežití však byla u pacientek lé ených bevacizumabem signifi kantn vyšší (72,8% vs 82,3). Nej ast jším nežádoucím ú inkem bevacizumabu pozorovaným ve studiích je hypertenze, mén astým po-tom tromboembolie (36).Na konferenci ASCO 2008 byly prezentovány první vý-sledky studie AVADO. Studie srovnává lé bu docetaxelem v monoterapii proti docetaxelu v kombinaci s bevacizuma-bem a to bu v dávkování 7,5 mg/kg každé 3 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny v první linii lé by metastatického karcinomu prsu. P idání bevacizumbu k docetaxelu zvý-šilo etnost lé ebných odpov dí (44% vs 55% vs 63%) a signifi kantní prodloužení doby do progrese. Ve studii ne-byla pozorována vyšší toxicita u pacientek lé ených vyšší dávkou bevacizumabu proti nižší dávce. AVADO je druhá klinická studie, která prokázala p ínos lé by bevacizuma-bem u metastatického karcinomu prsu (37). Kombinace cytostatické lé by s bevacizumabem lze zva-žovat u všech pacientek bez overexprese HER-2. Hormonální lé ba.P ibližn 60% pacientek metastatický karcinomem prsu, kterých nádor má oba hormonální receptory pozitivní odpoví na hormonální lé bu v první linii. Vzhledem k je-jím minimálním nežádoucím ú ink m by m la být nabíd-nuta pacientkám, u kterých lze o ekávat odpov , v první linii lé by. Jedná se hlavn o pacientky s delším obdobím bez známek nemoci (>2 roky), bez viscerálních metastáz nebo s minimálním viscerálním postižením, s pomalou progresí nádoru a s minimálními symptomy nemoci.Postmenopauzální pacientky.Dv velké klinické studie III. fáze srovnávaly tamoxifen


Tabulka . 3.: Chemoterapeutické režimy zlepšující celkové p ežívánípacientek.


v první linii lé by metastatického karcinomu prsu s ana-strozolem. Anastrozol byl nejmén stejn ú inný jak tamo-xifen, m l však lepší profi l toxicity (38, 39). Klinická stu-die srovnávající letrozol proti tamoxifenu prokázala lepší ú innost letrozolu v parametru lé ebné odpov di a doby do progrese ve všech podskupinách pacientek, navíc m lletrozol lepší profi l toxicity. Fulvestrant ve srovnání s ta-moxifenem v první linii lé by nepotvrdil lepší lé ebné vý-sledky (40).Na základ výsledk t chto studií je u postmenopauzál-ních pacientek doporu en do první linie lé by inhibitory aromatazy t etí generace. Doporu ení však zohled ujehlavn jejích lepší toleranci. Tamoxifen však z stává ak-ceptovatelnou možností. Po selhání lé by tamoxifenem je doporu en inhibitor aromatazy nebo fulvestrant (41).Premenopauzální pacientky.V první linie hormonální lé by u premenopauzálních paci-entek je akceptovatelný tamoxifen, ovariální ablace nebo kombinace obou. Metaanalýzy klinických studií srov-návajících lé bu ovariální ablací (LHRH analogy) proti kombinaci s tamoxifenem prokázala lepší lé ebný efekt kombinace ve všech sledovaných parametrech (OS, PFS a RR) (42). Pro použití kombinace LHRH analog s inhibitorem aro-matázy není v sou asnosti dost údaj . Lze je použít pouze u pacientek, kde je kontraindikace k tamoxifenu. To stejné platí pro použití fulvestrantu u premenopauzálních paci-entek.

RadioterapieSou asná strategie lé byRadioterapie je nedílnou sou ástí multimodální terapie karcinomu prsu. V sou asné dob je p ípustné k oza ovánípacientek s karcinomem prsu, lé ených s kurativním zá-m rem, používat pouze megavoltážní zdroje ionizujícího zá ení (lineární urychlova e, podmín n kobaltové oza-ova e). Pracovišt provád jící lé bu zá ením musí být

adekvátn vybaveno po technické a personální stránce.V lé ebné strategii karcinomu prsu je radioterapie nej as-t ji za azována jako lé ba adjuvantní, mén asto jako ku-rativní. Neoadjuvantní radioterapie v pravém slova smyslu (d íve tzv. p edozá ení) se již v dnešní dob nepoužívá. Radioterapie je indikována rovn ž pom rn asto u žen s metastatickým karcinomem prsu nádory jako lé ba pa-liativní.Adjuvantní radioterapieU pacientek po konzervativním prs zachovávajícím výko-nu je indikována adjuvantní radioterapie vždy, u žen po totální mastektomii závisí indikace radioterapie na p ítom-nosti rizikových faktor . Adjuvantní radioterapie snižuje riziko lokální recidivy o dv t etiny, u n kterých skupin pacientek byl prokázán statisticky významný vliv na cel-kové p ežití (43). Stav po konzervativní (prs zachovávající) operaciP i indikaci adjuvantní radioterapie u DCIS je možno vy-cházet z modifi kovaného Van Nuysova prognostického indexu (VNPI), který kombinuje nezávislé prediktory lo-kální recidivy. Adjuvantní radioterapie je vhodná pro paci-entky st edního rizika (VNPI = 6, 7, 8, 9).U klinického stadia I a II bez postižení axilárních uzlin je

indikováno ozá ení celého prsu spolu s cíleným ozá eníml žka tumoru (boost). Na oblast prsu se aplikuje dávka 50 Gy, standardní frakcionací 5x2,0 Gy / týden. Cíleným ozá-ením na oblast l žka tumoru (boost) dopl ujeme dalších

10-20 Gy, 5x2,0 Gy / týden. Dávka boostu závisí na p í-tomnosti rizikových faktor lokální recidivy (stav okraj ,lymfangioinvaze, v k pod 40 let), v tšinou se nyní dopo-ru uje 16 Gy, p i pozitivních okrajích až 20 Gy. Klasická technika pro ozá ení prsu jsou dv tangenciální fotonová pole. Cílené ozá ení l žka m že být provedeno pomo-cí p ímého elektronového svazku, fotonových polí nebo m že být aplikován intersticiální brachyterapický boost. Axilární disekce musí obsahovat odstran ní uzlin I. a II. etáže, dle TNM klasifi kace minimáln 10 vyšet ených uz-lin. Dle doporu ení NCCN není po provedené kompletní disekci axily indikována radioterapie axily ani v p ípadvíce jak ty pozitivních uzlin nebo p i extrakapsulárním ší ení. Toto doporu ení vychází z faktu, že pravd podob-nost relapsu v axile po provedené disekci je velmi nízkáa proto axilu I. a II. etáže dnes již adjuvantn neoza ujeme(44). Teoreticky tak m žeme o ekávat snížení rizika vzni-ku lymfedému.Klasickou indikací k ozá ení uzlinové oblasti z stávají p í-pady 4 pozitivních uzlin, kdy se oza uje axila III. etáže, podklí kové a nadklí kové uzliny. Oza ování lymfatické oblasti v p ípad pozitivity 1 - 3 uzlin je v poslední dobp edm tem diskusí a názory na tuto indikaci se pon kudr zní. U t chto pacientek se p ikláníme k ozá ení lymfatic-ké oblasti v p ípad p ítomnosti dalších rizikových faktorjako je lymfangioinvaze, extrakapsulární ší ení tumoru, v k < 40 let, G3 (45).Ozá ení vnit ních mamárních uzlin je stále kontroverzní, ke zvážení je ozá ení t chto uzlin v p ípad evidentního postižení, pozitivní SNB v této oblasti i lokalizaci pri-márního tumoru v mediálních kvandrantech.Adjuvantní radioterapii prsu možno individuáln vynechat u pacientek starších 70 let, s p íznivými prognostickými faktory (T1 tumor, pozitivní estrogenové receptory, nega-tivní okraje), u nichž je plánována adjuvantní hormonální terapie. P ihlíží se na celkový stav pacientky a p idruženéchoroby. Dv randomizované studie srovnávaly skupinu žen, která dostávala tamoxifen a byla adjuvantn oza ová-na, se skupinou, která dostávala pouze tamoxifen. Nebyl prokázán žádný rozdíl v celkovém p ežití, p ežití bez p í-znak choroby i pot eb mastektomie (46, 47).Stav po radikální mastektomii s disekcí axilyIndika ní kritéria pro adjuvantní radioterapii u žen po to-tální mastektomii se v posledních letech pon kud rozší ily. Adjuvantní radioterapie snižuje riziko lokální recidivy po mastektomii p ibližn o dv t etiny (48, 49, 50, 51, 52). Lokální recidiva po mastektomii se nej ast ji objevuje v oblasti hrudní st ny (50%), proto hrudní st nu oza uje-me ve všech p ípadech, kdy je p ítomna jakákoliv indikace k adjuvantní radioterapii. Druhým nej ast jším místem re-lapsu (33%) je nadklí ková a podklí ková oblast (III. etáž axily). Riziko recidivy v axile je velmi nízké, pokud byla kompletn disekována (0-3%) (44). Pokud je provedena kompletní disekce axily (I., II. etáž), není doporu ovánaradioterapie na oblast celé axily. Cílový objem po mastek-tomii zahrnuje hrudní st nu, supraklavikulární, infraklavi-



kulární oblast a apex axily. Indikace radioterapie po totál-ní mastektomii vychází z p ítomnosti rizikových faktor(53).Od devadesátých let minulého století za ínají být publiko-vány výsledky randomizovaných studií, které srovnávaly systémovou chemoterapii samotnou a systémovou che-moterapii s radioterapií. T i z nich (Danish Breast Cancer Group trials 82b a 82c a British Columbia trial) a další dvmetaanalýzy prokázaly u pacientek s pozitivními uzlinami statisticky významný vliv radioterapie na prodloužení spe-cifi ckého a celkového p ežití (48, 49, 50, 51, 52). Záv ryt chto studií byly shrnuty v ASCO doporu eních v roce 2001 (54).Obligátní indikací k ozá ení hrudní st ny a nadklí ku je postižení ty a více axilárních uzlin. Na základ výsledkstudií, které prokázaly p ínos radioterapie v bezp íznako-vém celkovém p ežívání u všech pacientek s pozitivními uzlinami, je nyní doporu ováno d razn uvažovat o ozá-ení hrudní st ny a nadklí ku v p ípad pozitivity 1-3

uzlin (53). P esn jší kritéria indikace radioterapie u této podskupiny pacientek však nejsou jednotná. Dle radiotera-peutického standardu v MOÚ oza ujeme pacientky s 1–3 pozitivními uzlinami v p ípad , že jsou p ítomny n kteréz dalších rizikových faktor : lymfangioinvaze, v k < 40 let, p ítomnost extrakapsulárního ší ení, stupe diferenci-ace nádoru G3, nebo pokud byla aplikována neoadjuvantní chemoterapie.Pokud byly extirpované uzliny negativní a nádor v tšínež 5 cm (T3), nádor infi ltroval k ži i hrudní st nu (T4) nebo byly pozitivní okraje extirpátu tumoru, je indiková-na radioterapie na hrudní st nu. Radioterapie hrudní st nyje zvažována u menších nádor , pokud byly t sné okraje (<1 mm) (45).Po totální mastektomii tedy adjuvantní radioterapie na ob-last hrudní st ny není indikovaná pouze v p ípad negativ-ních uzlin, tumoru 5 cm a okraj 1 mm. V tšina paci-entek po mastektomii podstupuje systémovou adjuvantní chemoterapii. Radioterapie je v indikovaných p ípadechzahajována bezprost edn po ukon ení chemoterapie, tj. 5–6 m síc od operace.Po neoadjuvantní chemoterapii a následn provedeném chirurgickém výkonu se indikace adjuvantní radioterapie ídí p edlé ebnou TNM klasifi kací, respektive bere v úva-

hu tu horší variantu (p . ypN1 p i p vodn cN0). Kurativní radioterapie.Je indikována u inoperabilních stadií lokáln pokro ilé-ho onemocn ní (IIIA, B, C), u infl amatorního karcinomu a p i nedostate né odpov di na neoadjuvantní chemotera-pii i hormonoterapii; u nižších stadií p i kontraindikaci operace i odmítnutí operace ze strany pacientky. Aplikuje se dávka 50 Gy na celý prs a dále cílen na oblast rezidu-álního tumoru 20 - 24 Gy do celkové dávky 70 - 74 Gy, standardní frakcionací 5 x 2,0 Gy / týden.Do oblasti regionálních uzlin (axila, nadklí ek dle p vod-ního uzlinového postižení, rozsahu primárního nádoru) aplikujeme dávku 46-50 Gy s event. cíleným doozá enímmalým polem na oblast reziduální metastatické uzliny 10-20 Gy. Lé ebný efekt se hodnotí za 2-3 m síce a pokud

byla pacientka kurativn oza ována pro lokáln pokro iléonemocn ní, následuje v tšinou ablace prsu (45).Paliativní radioterapie.M že se uplatnit jak u lokáln pokro ilého, inoperabilního karcinomu prsu, tak v lé b lokální i regionální recidivy, pokud nebyla tato oblast již d íve ozá ena a zatížena tak významnou dávkou. U metastazujícího onemocn ní se uplat uje p edevšímv paliativní lé b kostních i mozkových metastáz. Prefe-rují se zkrácené oza ovací režimy, nap . 10 x 3,0 Gy nebo 5 x 4,0 Gy. U solitární mozkové metastázy p i o ekávanédélce p ežití alespo 6 m síc m že být zvažováno stere-otaktické ozá ení, bu frakcionované v masce (stereotak-tická radioterapie) nebo jednorázové s nasazením stereot-aktického rámu (stereotaktická radiochirurgie) (45).U pacientek s hormondependentním karcinomem prsu a metastatickou kostní i orgánovou diseminací se dopo-ru uje radia ní kastrace. Ozá ením malé pánve dávkou 5 x 3,0 Gy dosáhneme trvalého vy azení ovariální funkce. Radia ní kastrace v adjuvantní lé b naopak není indiko-vána.Brachyradioterapie.Indikuje se jako lé ba adjuvantní u žen po parciální mas-tektomii jako:

Cílené doozá ení l žka tumoru (boost) - intersticiální 1)aplikace pomocí jehel se provádí jako sou ást kombi-nované lé by se zevní radioterapií. Dávka zá ení 8 -12 Gy se aplikuje v tšinou v jedné frakci, po ní bezpro-st edn navazuje zevní ozá ení celého prsu. Brachy-terapeutický boost je vhodný pro pacientky s tumory uloženými v hloubce >3 cm pod k ží, p i úzkých re-sek ních okrajích i p ítomnosti složky extenzivní-ho intraduktálního karcinomu (EIC). Aplikace není vhodná u tumor v blízkosti žeber a k že.Samostatná adjuvantní brachyterapie na oblast l ž-2)ka tumoru – provádí se akcelerovan b hem jedno-ho týdne a nahrazuje tak klasické šestitýdenní zevní ozá ení. Ozá ení se provádí pomocí tenkých katetr ,které jsou implantovány p ímo do l žka nádoru s jeho bezprost edním okolím, na konci týdne se katetry ex-trahují. V sou asné dob je samostatná brachyterapie stále ješt p edm tem klinických studií, a to u paci-entek s p íznivými prognostickými faktory (velikost tumoru do 3 cm, negativní uzliny, dostate né resek níokraje, nep ítomnost EIC aj.) Jednou z nich je ev-ropská randomizovaná multicentrická studie fáze III (GEC-ESTRO APBI trial), do níž je jako jediné cent-rum v eské republice zapojen MOÚ. P edpokládanéukon ení náboru pacientek je na ja e 2009 (55).

Záv r.Od roku 1985 se p ežívání pacientek s karcinomem prsu ve v ku 35-69 let výrazn prodloužilo, takže prevalence pacientek s karcinomem prsu bude podle Oxfordské ana-lýzy v roce 2010 dvojnásobná. U žádného jiného druhu zhoubného nádoru jsme takový úsp ch nepozorovali. Drobné p ínosy jednotlivých nových lé ebných modalit se se etly do velkého úsp chu.




Literatura:

1. Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD et al. Recommendation from an international expert panel on the use of neoadjuvant (prima-ry) systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives 2006. Ann Oncol. 2007;18(12):1927-1934.

2. Ring AE, Smith IE, Ashley S et al. Oestrogen receptor status, patho-logical complete response and prognosis in patients receiving neoad-juvant chemotherapy for early breast cancer. Br J Cancer 2004;91: 2012-2017.

3. Wenzel C, Bartsch R, Hussian D et al. Invasice ductal carcinoma (IDC) and invasice lobular carcinoma (ILC) of breast differ in re-sponse following neoadjuvant therapy with epidoxorubicin anddo-cetaxel + G-CSF. Breast Cancer Res Treat 2007;104:109-114.

4. Kuehn T, Bembenek A, Decker T et al. A concept for the clinical implementation of sentinel lymph node biopsy in patients with breast carcinoma with special regard to quality assuarance. Consensus of the German Society of Senology. Cancer 2005;103: 451-461.

5. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary the-rapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 2007;18:1133-1144.

6. Fischer B, Neony JH, Bryant J et al. Treatment of lymph-node-ne-gative, oestrogen receptor positive breast cancer:long-term fi ndings from National Surgical Adjutant and Breast and Bowel Project ran-domised clinical trials.Lancet 2004;364:858-68.

7. Albain K, Barlow W, O´Malley F et al. Concurrent (CAFT) versus sequential (CAF-T) chemohormonal therapy (cyclophosphamid, doxorubicin, 5-fl uorouracil, tamoxifen) versus T alone for postme-nopausal, node-positive, estrogen(ER) and/or progesteron (PgR) re-ceptor-positive breast cancer: mature outcomes and new biological correlates on phase III intergroup trial 0100 (SWOG.-8814). Breast Cancer Res Treat 2004a;88(Suppl 1): (abstrakt 37)

8. Poole CJ, earl HM, Hiller I et al. NEAT Investigators and the SCTBG. Epirubicin and cyclophosphamid, methotrexate and fl uo-rouracil as adjutant therapy for early breast cencer. N Engl J Med 2006;355(18):1851-62.

9. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel, but not from escalating doxorubi-cin dose in an adjuvant chemotherapy regiment for patiens with node positive primary breast cancer.J Clin Oncol 2003;21:976-83.

10. Roche H, Fumoleau P, Spielman M et al. Sequential adjutant epi-rubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patiens:the FNCLCC PACS 01 Trial. J Clin Oncol 2006;24(36):5664-71.

11. Francis P, Crown J, Di Leo A et al. BIG 02-98 Collaborative Group. Adjutant chemotherapy with sequential or concurrent anthracycline and docetaxel: Breast International Group 02-98 randomized trial.J Natl Cancer Inst 2008;100(2):121-33.

12. Martin M, Pienkowski T, Mackey J et al. Breast Cancer International Researche Group 001 Investigators. Adjutant docetaxel for node-po-sitive breast cancer N Engl J Med 2005;352(22):2302-13.

13. Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abs-tract 12.

14. Howard J, Dunn P, Cannes A et al. tAnGo: A randomised phase III trial of gemcitabine in paclitaxel containing, epirubicin/cyclophos-phamid based, adjuvant chemotherapy. Proc Am Soc ClinOncol 2008; abstract 506.

15. Cuzik J, AmbroisineL, Davidson N et al. Use of luteinising-hor-mone-realising hormone agonists as adjuvant treatment in preme-nopausal patiens with hormone-receptor-positive breast cancer: a metaanalysis of individual patient data from randomised adjuvant trials.Lancet 2007;369:1711-1723.

16. Gnant M, Mineritsch W, Schippinger G et al. Adjutant supression combined with tamoxifen or anatrozole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal women with endocrine-responsive,stage I and II breast cancer: First effi cacy results from ABCSG-12. Breast Cancer Res Treat 2008;26(Suppl 1)(abstract LBA4).

17. Peto R, Davies C, and the ATLAS investigators. ATLAS (Adjutant Ta-moxifen Longer Against Shorter):international randomised trial of 10 vs 5 years of adjutant tamoxifen among 11,500 women:preliminary results. Breast Cancer Res Treat.2007;106(suppl 1):S00(abstract 48).

18. Rea DW, Hanley K, Marshall M et al. aTTom (adjutant Tamoxifen-To offer more?): Randomised trial of 10 versus 5 years of adjutant ta-

moxifen among 6,934 women with estrogen receptor positive (ER+) or ER untested breast cancer- Preliminary results. . Proc Am Soc ClinOncol 2008;abstract 513.

19. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A et al. Effect of anastrozole and tamo-xifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer :100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol.2008;9:45-53.

20. Coates AS, Kashaviah A, Thurlimann Bet al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjutant therapy for postmeno-pausal women with endocrine-responsive early breast cencer:update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 207;25:486-92.

21. Goss PE, Unyle JN, Martino S et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjutant therapy in receptor-posi-tive breast cancer: update fi ndings from NIC CTG MA17. J Natl Cancer Indy 2005;97:1262-1271.

22. Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Updated results of the com-bined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant che-motherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer.Proc Am Soc ClinOncol 2007, Abstr 512

23. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Phase III randomised trial comparing doxorubicin andcyclofosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC TH) with docetaxel, carboplastin and trastuzu-mab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. Breast Cncer Treat 2005;94(suppl 1):S 5a.

24. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al: Herceptin Adjutant (HERA) Trial Study Team.Tratuzumab after adjutant chemotherapy in HER2-positive breast cancer.N Engl J Med 2005;20:1659-72.

25. Carrick S, Parker S, Wilcken N et al. Single agent versus combina-tion chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Databáze Syst Rev 2005, Issue 2, Art No.CD003372,DOI:10.1002/14651858.

26. Bruzzi P, Del Mastro L, Formani MP et al. Objective response to chemotherapy as a potential surrogate and point of survival in meta-static breast cancer patiens. J Clin Oncol 2005;23:5117-25.

27. Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL et al. Long-term follow-up of patiens with complete remission following combination chemothe-rapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:2197-205.

28. Nabholtz JM, Falkon C, Campos D et al. Docetaxel and doxorubi-cin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as fi rst-line chemotherapy for metastatic breast cancer:results of a randomized, multicenter, phase III.trial. J Clin Oncol 2003;21:968-975.

29. Jassem J, Pienkowski T, Pluzanska A et al. Doxorubicin and pac-litaxel versus fl uorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide as fi rst-line therapy for women with metastatic breast cancer:fi nal results of a randomised phase III multicenter trial. J Clin Oncol 2001;19:1707-1715.

30. Albain K, Nag S, Cardelillo-Ruiz G et al. Global phase III study of gemcitabine plus paclitaxel (GT) vs. paclitaxel (T) as frontline therapy for metastatic breast cancer (MBC):fi rst report on overall surfoval. J Clin Oncol 2004;22:510.

31. Chan S, Romieau G, Hober J et al. Gemcitabine plus docetaxel (GD) versus capecitabine plus docetaxel (CD) for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer (MBC) patiens (pts). Resultes of a European phase III study.J Clin Oncol 2005;23:581.

32. Seidman AD, Fornier MN, Esteva F Jet al. Tratuzumab and Paclita-xel Therapy for Metastatic Breast Cancer With Analysis of Effi cacy by HER2 Immunophenotype and Gene Amplifi cation. J Clin Oncol 2001;19:2587-2595.

33. Esteva FJ,Valero V, Booser D et al. Phase II Study od Weekly Doce-taxel and Tratuzumab for Patiens With HER2 Overexpressing Meta-static Breast Cancer. J Clin Oncol 2002;20:1800-1808.

34. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical acitivty of tratuzu-mab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metasta-tic breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:2722-30.

35. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast can-cer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92.

36. Miler KD. E2100: a phase III paclitaxel versus paclitaxel/bevacizu-mab for metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer (United States), Feb 2003, 3(6) p421-2.

37. Miles D. Randomised Double-blind,placebo-controlled, phase III study of bevacizumab with docetaxel or docetaxel with placebo as fi rst-line therapy for patiens with locally recurrent or metastatic breast cancer (mBC):AVADO Proc Am Soc ClinOncol 2008, Abstr.LBA1011.



38. Boneneterre J, Thurlimann B, Robertson JF et al. Anastrozol ver-sus tamoxifen in fi rst-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women:results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Effi cacy and Tolerability study. J Clin Oncol 200;18:3748-3757.

39. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M et al. Anastrozol is superior to tamoxifen as fi rst-line therapy for advanced breast cancer in postme-nopausal women:results of a North American multicenter randomi-zed trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 2000;18:3758-3767.

40. Howell A, Robertson JF, Abram P et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine the-rapy: a multinational, double-blind, randomised trial.J Clin Oncol 2004;22:1605-1613.

41. Beslija S, Bonneterre H, Burstein H et al. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2008;18:215-225.

42. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F et al. Combined tamoxifen and lu-teinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-ana-lysis of four randomised trials. J Clin Oncol 2001;19:343-353.

43. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002; Issue 2. Art. No.: CD003647. DOI: 10.1002/14651858.CD003647

44. Pierce LJ. The use of radiotherapy after mastectomy: A review of the literature. J Clin Oncol 2005; 23 (8): 1706-1717.

45. Šlampa P a kol. Radia ní onkologie v praxi, druhé aktualizované vydání, Brno, MOÚ, 2007; 275 s.

46. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al. Lumpectomy plus tamo-xifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med. 2004; 351: 971-977.

47. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, et al. Tamoxifen with or

without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med. 2004; 351: 963-970.

48. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radio-therapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 1997; 337: 949-955.

49. Overgaard M, Jensen MJ, Overgaard J, et al. Postoperative radiothe-rapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adj-uvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomized trial. Lancet 1999; 353: 1641-1648.

50. Ragaz J, Olivotto I, Spinelli J, et al: Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemo-therapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Nat Cancer Inst 2005; 97: 116-126.

51. Van de Steene J, Soete G, Storme G. Adjuvant radioterapy for bre-ast cancer signifi cantly improves overall survival. Radiother Oncol 2000; 55: 263-272.

52. Whelan TJ, Julian J, Wright J, et al. Does loco-regional radiation therapy improve survival in breast cancer? A meta-analysis. J Clin Oncol 2000; 18: 1220-1229.

53. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, V.2.2008; www.nccn.org.

54. Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al. Postmastectomy radiotherapy: Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin On-col 2001; 12: 1539-1569.

55. European Brachytherapy Breast Cancer GEC-ESTRO Working Group, phase III multicenter trial. Interastitial Brachytherapy Alone versus External Beam Radiation Therapy after Breast Conserving Surgery for Low Risk Invasive Carcinoma and Low Risk Duct Car-cinoma in-situ (DCIS) of the Female Breast. www.apbi.uni-erlan-gen.de.

56. Webový portál - SVOD: epidemiologie zhoubných nádor v eskérepublice. http://www.svod.cz

Koresponden ní adresa: MUDr. Katarína PetrákováMasaryk v onkologický ústavŽlutý kopec 7656 53 Brnoe-mail: [email protected]

Došlo / Submitted: 20. 6. 2008P ijato / Accepted: 23. 6. 2008

Auto i deklarují, že v souvislosti s p edm tem studie nemají žádné komer ní zájmy.The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

p e h l e d


p ehled

ÚLOHA LIDSKÉHO PAPILLOMAVIRU V KARCINOGENEZI NÁDORHLAVY A KRKU

ROLE OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS IN CARCINOGENESIS OF HEAD AND NECK CANCERNOVÁKOVÁ V.1, LACO J.2

1STOMATOLOGICKÁ KLINIKA LF UK A FN HRADEC KRÁLOVÉ2FINGERLAND V ÚSTAV PATOLOGIE LF UK A FN HRADEC KRÁLOVÉ

SouhrnDlaždicobun né karcinomy v oblasti hlavy a krku vznikají p evážn u jedinc po 40. roce v ku, výrazn ast ji u muž . Hlavní p í inou t chto onemocn ní bývá dlouhodobý abuzus tabákových výrobk a alkoholu. V posledních letech se v odborné literatu evyskytly opakovan zprávy o zvýšeném výskytu tohoto onemocn ní i v atypických popula ních skupinách žen i mladých dosp lých,u kterých navíc asto v anamnéze chybí konzumace alkoholu a kou ení. Zdá se velmi pravd podobné, že aspo v n kterých t chtop ípadech hraje d ležitou etiologickou roli infekce lidským papillomavirem HPV. Onkogenní typy HPV, u nichž již byl prokázaný p í inný vliv v karcinogenezi jistých typ anogenitálních karcinom , zejména karcinomu d ložního ípku, jsou z ejm za ur itýchpodmínek schopny p sobit karcinogenn také na epitel dutiny ústní a orofaryngu. Údaje o prevalenci HPV infekce u dlaždicobun -ných karcinom v oblasti hlavy a krku se v literatu e zna n liší, všeobecn se však HPV podílí ast ji na vzniku karcinom v oblasti orofaryngu a palatinálních tonzil než v dutin ústní. Zatím nebyla jednozna n potvrzena hypotéza o sexuálním p enosu onkogenních typ HPV. Sporné také je, zda by o kování proti HPV mohlo snížit incidenci dlaždicobun ných karcinom v oblasti hlavy a krku.

Klí ová slova: nádory hlavy a krku, dlaždicobun ný karcinom, lidský papillomavirus, karcinogeneze.

SummaryHead and neck squamous cell carcinomas develop predominantly in individuals over 40 years of age and more frequently in males. The strongest risk factors for this disease are long-term abuse of tobacco products and alcohol. Recently, several reports of increasingincidence of head and neck cancer in atypical population groups of females or young adults have been published, often in patientswith no history of smoking or alcohol abuse. It seems highly probable that at least in a part of these cases, human papillomavirus(HPV) played an important etiological role. Some of the HPV types were proved to cause certain anogenital carcinomas, particularlycervical carcinoma. It seems that in some cases these very HPV types are also involved in head and neck carcinogenesis. Publisheddata on the prevalence of HPV infection in head and neck squamous cell carcinomas vary in different studies. However, it is generallyunderstood that the infection is more commonly present in carcinomas of the oropharynx and palatine tonsils than in oral cavity car-cinomas. The hypothesis of sexual transmission of oncogenic HPV types has yet to be confi rmed. It is not clear whether current HPV vaccines could possibly decrease the incidence of head and neck squamous carcinomas.

Key words: head and neck cancer, squamous cell carcinoma, human papillomavirus, carcinogenesis.

ÚvodAlkohol a tabákové výrobky jsou známými nezpochybni-telnými p í inami vzniku dlaždicobun ných karcinomv oblasti hlavy a krku (DBKHK). Pokud p sobí v kom-binaci, jejich ú inky se spíše násobí než s ítají (1, 2, 3). V ekonomicky vysp lých zemích jsou zodpov dné za t itvrtiny orálních a faryngeálních dlaždicobun ných kar-

cinom (4). DBKHK vznikají až v 98 % p ípad po 40. roce v ku (5). V posledních desetiletích se však za aly množit p ípadyDBKHK, u kterých nebyli tito initelé p ítomni, zejmé-na u mladých dosp lých a také u starších žen (6, 7). To vede ke snahám zjistit, co je v t chto p ípadech p í inoua zda jde o onemocn ní s odlišným nebo stejným vývojem a prognózou.

Epidemiologické studie zkoumaly r zné faktory: dietní návyky (8, 9, 10, 11), mechanickou traumatizaci, profe-sionální expozici ú inku karcinogen , socioekonomický status, v k, malhygienu (spojenou s chronickým zán temgingivy v dutin ústní), zubní kaz, stomatologickou lé -bu, užívání marihuany (12, 13), bakteriální infekce (nap .u karcinom d ložního ípku mají výrazný vliv chlamy-diové infekce), orální lichen planus (8, 14), gastroezofa-geální refl uxní chorobu (8), familiární predispozice (8, 12), vrozené poruchy reparace poškození DNA (11, 12), poruchy schopnosti metabolizovat karcinogeny a prokar-cinogeny (12) a virové infekce, nap íklad infekci herpes simplex virem (12) a zejména infekci lidským papilloma-virem (HPV). HPV m že imortalizovat bu ky orálního epitelu in vitro,

p e h l e d


p e h l e d

hypotéza považující HPV za p vodce DBKHK je tedy na-snad .

Lidský papillomavirus a jeho vlastnostiOdhaduje se, že HPV je zodpov dný za 6 % všech karci-nom na sv t . Nejznám jší je jeho asociace s anogenitál-ní oblastí, kde HPV zp sobuje karcinom d ložního ípkua zdá se být také zodpov dný za dob e defi novaný sub-set dalších karcinom , nap . karcinom análního kanálu u žen a mladých homosexuálních muž , karcinom penisu a vulvy (15). HPV etiologie se také prokazuje u podsku-piny DBKHK v orofaryngeální lokalizaci. N kte í v dcipovažují vliv HPV v oblasti hlavy a krku za dosud zna npodce ovaný a odhadují, že po et úmrtí na HPV-asociova-né karcinomy hlavy a krku je nap . ve Spojených státech p ibližn stejný jako po et úmrtí na karcinom d ložníhoípku (16, 17).

První zmínky o možné asociaci HPV a DBKHK pocházejí z 60. let, kdy se vyskytly zprávy o maligní konverzi laryn-geálních papilom po radia ní terapii. Cytologické a mo-lekulární doklady o p ítomnosti HPV infekce v orálních karcinomech byly p edloženy již v polovin 80. let 20. století (18). Vzhledem k tomu, že anogenitální karcinomy jsou zp sobovány stejnými druhy jako DBKHK, vyslovil J. Cason v roce 1995 hypotézu o možném p enosu HPV infekce z anogenitální do orální oblasti orogenitálním se-xuálním stykem i autoinokulací, a ozna il tak HPV-pozi-tivní DBKHK za sexuáln p enosnou chorobu (19). Papillomaviry infi kují epitel sliznic a kožní povrch témvšech obratlovc . Jsou vysoce specifi cké pro své hostitele; HPV se vyskytuje pouze u lidí. P enáší se p ímým kon-taktem z lov ka na lov ka. Zcela první papillomavirus byl objeven ve 30. letech R. E. Shopem (20). Šlo o tzv. cottontail rabbit papillomavirus. Infekce tímto virem zp -sobovala u králík zvýšen rohov jící léze, z nichž n kteréprogredovaly do vzniku nádor .Dnes známe více než 118 kompletn popsaných genotypviru (21); toto íslo se v budoucnosti z ejm ješt zvýší. Nap . anogenitální oblast m že infi kovat asi 50 typ HPV. HPV postihuje epidermis k že a epiteliální bu ky ano-genitální a orofaryngeální sliznice. HPV je malý ikosaedrální DNA virus o pr m ru 55 nm, pat ící do pod eledi papovavir (Papovavirinae). Je obligátním parazitem epiteliálních bun k a jeho replikace je intimn spjata s multiplikací a diferenciací hostitelské bu ky (22). Infekce HPV vyžaduje p ítomnost epidermál-ních nebo slizni ních epiteliálních bun k, které mají ještschopnost proliferace, tj. bun k stratum basale. K nim se virus dostává neznámým zp sobem, z ejm p i mechanic-kém porušení epitelu. Léze charakterizuje zvýšené d leníbun k, zp sobující pro HPV infekci typickou akantózu, parakeratózu a hyperkeratózu (23).Dle onkogenního potenciálu daného typu se HPV rozd lujína tzv. „low-risk“ (nízce rizikovou) a „high-risk“ (vysoce rizikovou) skupinu. Mezi „low-risk“ typy pat í nap . HPV 6 a 11, které jsou p í inami benigních kondylomat, plan-tárních a genitálních bradavic. Zp sobují také invertované papilomy a juvenilní i adultní typy rekurentní respira nípapilomatózy. Typy 13 a 32 zp sobují fokální epiteliální hyperplázii (m. Heck), kožní typy HPV 5 a 8 se vyskytují

ubikvitern , ve spojení s genetickou chorobou epidermo-dysplasia verruciformis však mohou mít za následek in-vazivní dlaždicobun né karcinomy k že (16). Mezi „high-risk“ typy pat í zejména HPV typy 16 a 18, ale také HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 68, 69, 73, 82 a 83 (16). V oblasti hlavy a krku se v 95 % HPV-pozi-tivních DBKHK vyskytuje typ 16 (2).Pom rn asto dochází u lov ka k soub žné infekci více typy HPV. astá je koinfekce HPV 6 a 11 nebo HPV 16 a 18. Možná je i sou asná koinfekce „low-risk“ a „high-risk“ typy. Pr kaz HPV ve vzorku tkán nemusí mít sou-vislost s maligním bujením a je t eba rozhodnout, zda jde o infekci akutní i latentní. HPV infekce je však na druhou stranu infekcí tranzientní, takže absence viru ve vzorku neznamená vylou ení p edchozí expozice. Odha-duje se, že infekce HPV p edchází vzniku karcinomu asi o 10 let (24).

HPV a karcinogenezeNa rozdíl od karcinogenního p sobení tabáku a alkoholu, p i n mž dochází k somatickým mutacím tumor-supreso-rového genu p53, funguje HPV karcinogeneze ovlivn nímindukce genomové nestability. Zdá se, že HPV-pozitivní a HPV-negativní DBKHK jsou dv rozdílné, biologicky heterogenní entity s odlišnou cestou karcinogeneze (25). Fenotyp je sice velmi podobný (26), klinické chování ná-dor je však odlišné. Karcinogeneze spojená s abuzem alkoholu a tabákových výrobk souvisí s dlouhodobým vystavením tkání kar-cinogen m s mutagenní aktivitou. Tyto karcinogeny in-dukují mutace v klí ových genetických drahách závislých na produktech klasických tumor-supresorových gen p53 a pRb (retinoblastomového genu), ídících normální ob-m nu bun k. Narušením aktivity t chto gen m že dojít k akumulaci genetických mutací a ke vzniku karcinogen-ního fenotypu. Gen p53 je mutovaný u zhruba 45 % karci-nom v oblasti hlavy a krku (27), výrazn ast ji u ku ák(28). P estože mutace pRb jsou pom rn vzácné, exprese pozitivních regulátor pRb funkcí, jako jsou proteiny p16 a cyklin D, je u DBKHK asto alterována.P ítomnost HPV však umož uje karcinogenezi i bez soma-tických mutací p53 a pRb. Reprezentuje tedy alternativní, ale ve výsledku podobnou molekulární cestu k chromo-zomální nestabilit , nekontrolované proliferaci a maligní transformaci (27, 29). P sobky HPV vedou k inaktivaci tumor-supresorového genu p53.HPV má cirkulární dvou et zcovou DNA s 8000 pár bazí, která kóduje dv skupiny protein : 8 tzv. „ asných pro-tein (early, E)“ a 2 „pozdní proteiny (late, L)“. asné geny ídí komplexní kroky virové replikace a regulují kritické

faktory bun ného cyklu. E1 a E2 regulují replikaci virální DNA, E2 reguluje RNA transkripci. Na bun nou trans-formaci a proliferaci mají stimula ní ú inky 3 asné geny – E5, E6 a E7. Gen E5, d ležitý v asných fázích infekce, stimuluje bun ný r st a brání apoptóze, která normálnnastává p i poškození DNA. Centrální komponenty HPV-indukované maligní transformace tvo í genové produkty E6 a E7, jejichž interakce inaktivují produkty tumor-su-presorových gen p53 a pRb. Protein genu E6 inaktivuje a degraduje protein p53, což vede k deregulaci bun ného

p e h l e d


p e h l e d

cyklu, ke vzniku mutací a chromozomální nestability a ke karcinogenezi v hostitelském organismu. Protein E6 také reaguje s pro-apoptotickým proteinem BAK, což vede k rezistenci bun k k apoptóze. Dále aktivuje telomerázu, která je kritická pro imortalizaci bun k, a protoonkogenní SRC kinázy. Onkoprotein E7 reaguje s r znými prost ed-níky replikace, jako nap . s proteiny pRb genu a negativ-ními regulátory replikace, stimuluje také proteiny S-fáze. Kone ným d sledkem t chto pochod je imortalizace epi-teliálních bun k, jejich nekontrolovatelná proliferace a la-terální expanze. Proteiny E6 a E7 oba transformují a imor-talizují lidské keratinocyty v bun né kultu e a mohou fungovat samostatn , ve vzájemné kombinaci jsou však mnohem ú inn jší; jeví vzájemný komplementární a syn-ergistický efekt. asné proteiny vir z „low-risk“ skupiny o ividn podobné schopnosti nemají.Geny E6 a E7 jsou sice pro bun nou imortalizaci nezbyt-né, ke vzniku maligního fenotypu však samy nesta í; de-gradace p53 virovým proteinem E6 není funk n ekviva-lentní ztrát funkce proteinu p53 v d sledku somatických mutací genu p53 (6, 30). V progresi do neoplastického stavu musí sehrát roli další faktory (nap . chemické a fyzi-kální mutageny). Ke specifi ckým zm nám v DNA bu kytaké p ispívá integrace virové DNA do hostitelského chro-mozomu, což je považováno za základní znak tumorigene-ze. Vstupem do suprabazálních vrstev dlaždicobun néhoepitelu se za ínají exprimovat pozdní geny L1 a L2. Pro-teiny L1 a L2 jsou strukturálními komponentami virové kapsidy (16). V horních vrstvách epidermis nebo sliznice se uvol ují kompletní virové ástice, které mohou infi ko-vat další tkán (31). Mechanismy karcinogenního p sobení HPV byly dob eprozkoumány u anogenitálních nádor . Odhaduje se, že v oblasti orofaryngeální jsou tyto procesy trochu odlišné a z ejm komplexn jší (32).

Prevalence HPV infekceLiterární údaje o prevalenci infekce HPV u jedincs DBKHK se zna n liší, a to jak v závislosti na geogra-fi cké lokalizaci, tak podle anatomické lokalizace primár-ního nádoru, metody odb ru tkání a užité detek ní metody (tabulka 1). Spolehlivá ísla nemáme ani pro prevalenci infekcí „high-risk“ typy HPV ve zdravé populaci, údaje se pohybují mezi 0 - 11,1 % (tabulka 2). Li et al. ve své studii z roku 2003 (48) prokázali p i použití stejné tech-niky detekce nulovou prevalenci HPV infekce u DBKHK u pacient z íny, zatímco podobná skupina australských pacient m la 46 % nádor infi kovaných „high-risk“ typy HPV. Co se tý e anatomické lokalizace primárního nádoru, prevalence infekce „high-risk“ typy HPV bývá nejvyšší u nádor orofaryngu, zejména tonzil, kde se standardnpohybuje kolem 30 – 60 %. Pro tento fenomén existuje n -kolik vysv tlení. N kte í se domnívají, že invaginované záhyby tonzilárních krypt poskytují HPV vhodné prost e-dí pro virovou replikaci (63), jiní, že p ítomnost cytokinprodukovaných lymfatickou tkání m že ovliv ovat HPV transkripci a bun ný transport (43) nebo že hluboké in-vaginace brání mechanickému o iš ování epitelu (44). Klussmann (44), Hafkamp (43) a Frisch (64) se domní-

vají, že rozvlákn ný dlaždicobun ný epitel v kryptách je více citlivý k infekci HPV než kompaktní vrstevnatý dlaž-dicobun ný epitel a že poskytuje snazší p ístup k bazál-ním bu kám. Frisch dokonce spekuluje, že HPV-negativní karcinomy tonzil jsou z bun k na povrchu mandlí, kdežto HPV-pozitivní karcinomy jsou z bun k tonzilárních krypt (64). Zatím však v bec není jasné, zda HPV sídlí v kryp-tách nebo v povrchovém epitelu tonzil (65). Kreimerová se domnívá, že p echod mezi dlaždicobun ným epitelem dutiny ústní a epitelem lymfatických tkání je podobný situaci ve skvamo-kolumnární junkci d ložního kr ku (47).

Detekce HPVV detekci HPV u dlaždicobun ných karcinom hlavy a krku dosud chybí standardizovaná technika odb ru tkání a molekulárního vyšet ení. Výsledky dosažené jednotlivý-mi skupinami v dc jsou proto odlišné. V sou asnosti existuje n kolik metod detekce HPV. Stopy HPV infekce je možné hledat jednak p ímo ve tkáních, jed-nak nep ímo serologickým vyšet ením. P vodní výzkumy se spoléhaly na elektronovou mikroskopii nebo na imu-nohistochemické barvení, ale výsledky dosahované t mi-to technikami byly nekonzistentní a nereprodukovatelné. Revolucí v detekci HPV bylo použití DNA hybridiza níchtechnik jako Southern blot, dot blot a in situ hybridizace (ISH), identifi kujících specifi cké virové genové sekvence v bu kách a tkáních. ISH ukáže lokalizaci HPV v bu -kách, Southern blot dává informace o fyzickém stavu viru. Ob techniky jsou však asov velmi náro né a nejsou do-state n citlivé; navíc pot ebují velké množství DNA, kte-ré lze ze vzork DBKHK jen obtížn získat. V 90. letech se tedy p ešlo k používání vysoce senzitivní PCR. Studie užívající k detekci PCR mívají 2krát vyšší záchyt HPV než studie užívající hybridiza ní techniky. PCR je schopna de-tekovat virus i v množství 1 kopie na vzorek. To se však zárove pokládá za nejv tší nevýhodu techniky, existuje totiž vysoké riziko falešn pozitivních výsledk p i kon-taminaci vyšet ovaného vzorku papillomavirovou DNA p ítomnou ve vzduchu a na nástrojích a nádobách všude tam, kde se provádí zpracování vzork obsahujících HPV. Proto se doporu uje p ipravovat vzorky v jiné laborato i,než kde bude probíhat samotná PCR (v odlišné budov ,nebo lépe v odlišné instituci). (40) P ítomnost intaktní bun né DNA ve vzorku tkán je mož-no potvrdit nap . amplifi kací s primery specifi ckými pro

globin. Pozitivní výsledek je znakem kvality DNA.Serologickým vyšet ením lze stanovit protilátky proti pro-tein m E6 a E7, které jsou známkami invazivní maligni-ty asociované s HPV (2, 15, 58). Specifi cita této metody je sice vysoká, citlivost detekce invazivních karcinomzp sobených HPV je však pom rn nízká (24). Protilátky proti L1 proteinu jsou validní známkou celoživotní (ku-mulativní) expozice HPV infekci (24). Protilátky proti protein m prázdných virových kapsid, které mají tendenci se shlukovat do tzv. virus-like particles (VLPs), jsou také markery kumulativní expozice HPV (17) a navíc markery asných zm n v tumorigenezi, avšak jen málo spolehlivý-

mi. Samy o sob nedovolují d lat záv ry o kauzalit . Zdálo by se, že serologie by mohla sloužit jako screeningové vy-šet ení u vysoce rizikových pacient . Serologické vyšet e-

p e h l e d


p e h l e d

Autor / Zem Metoda HPV detekce Klinický materiál Hlava a krk (všechny lokalizace) Orofarynx TonzilyBalderas-Loaeza (33) / USA PCR erstv zmrazený vzorek 24 Begum (34) / USA PCR+ISH Metastatické tkán 32 71 Bhawal (35) / Japonsko PCR erstv zmrazený vzorek 36 Bouda (36) / ecko RT-PCR Parafínový blo ek 91 Capone (37) / USA PCR+ISH erstv zmrazený vzorek 21 53 D´Souza (24) / USA ISH / serologie Parafínový blo ek nebo erstv zmraz. vzorek 72 / 64 Dahlgren (38) / Švédsko PCR erstv zmrazený vzorek 60 60El-Mofty (39) / USA PCR Parafínový blo ek 60 Franceschi* (40) - - 46 Fregonesi (41) / Brazílie ISH Parafínový blo ek 39 Gillison (27) / USA PCR+Southern blot erstv zmrazený vzorek 25 57 Ha (42) / USA PCR Parafínový blo ek 2,9 Hafkamp (43) / Nizozemí FISH Metastatické tkán 21 56 67Herrero (2) PCR erstv zmrazený vzorek 18,3 Klussmann (44) / N mecko PCR erstv zmrazený vzorek 26 45 58Klussmann (45) / N mecko PCR erstv zmrazený vzorek 53Koyama (46) / Japonsko PCR+ISH Parafínový blo ek 100 Kreimer* (47) - - 25,9 35,6 Li (48) / Austrálie PCR Parafínový blo ek 46Li (48) / ína PCR Parafínový blo ek 0Lindel (6) / Švýcarsko PCR Parafínový blo ek 14 Mellin (25) / Švédsko PCR Parafínový blo ek 43Mellin (49) / Švédsko PCR erstv zmrazený vzorek 55Miller* (17) - - 46,5 Mork (50) / Skandinávie Serologie Parafínový blo ek 50 Niedobitek (7) / N mecko ISH Parafínový blo ek 21Nishioka (51) / Japonsko PCR erstv zmrazený vzorek 16,2 21,4 Pintos (52) / Kanada PCR Parafínový blo ek 16,8 30 Reimers (53) / N mecko PCR Parafínový blo ek 28 Ritchie (54) / USA PCR Parafínový blo ek 21 Schwartz (1) / USA PCR Parafínový blo ek 17 36,4 34,1Smith (55) / USA PCR Výplach úst 15 Smith (56) / USA PCR Parafínový blo ek 20 37 Smith (57) / USA PCR Výplach úst 22,9 Smith (58) USA PCR+ELISA Parafínový blo ek 26,1 Summersgill (59) / USA PCR Výplach úst 28,7 Tachezy (60) / eská rep. PCR erstv zmrazený vzorek 51,5 57 Umudum (61) / Turecko PCR Metastatická tká 15 van Houten (62) / Nizozemí RT-PCR erstv zmrazený vzorek 24

Tabulka 1: Prevalence HPV-pozitivních dlaždicobun ných karcinom hlavy a krku

* souborný lánek, meta-analýzaFISH – fl uorescence in situ hybridizationISH – in situ hybridizationPCR – polymerase chain reactionRT-PCR – reverse transcription PCRELISA – enzyme-linked immunosorbent assay

Autor Kontroly (%)Bouda (36) 0Nishioka (51) 4,2Smith (55) 5Miller* (17) 10Herrero (2) 10,5Smith (57) 10,8Summersgill (59) 11,1

Tabulka 2: Prevalence HPV infekce u kontrolních jedinc

* souborný lánek, meta-analýza

p e h l e d


p e h l e d

ní však není specifi cké pro ur itou anatomickou lokalizaci a za v tšinou pozitivních nález bude zodpov dná spíše oblast anogenitální vzhledem k tomu, že se HPV považuje za nej ast jší sexuáln p enosnou infekci (17). Problematický je i samotný odb r vzork . K chybám do-chází velmi asto, mimo jiné i proto, že HPV infekce je infekcí fokální. V tšina prací používá bioptický materiál uchovaný zmrazením erstvých tkání nebo zalitím do pa-rafi nových blo k . Rozdíly v citlivosti detekce HPV zde nebyly zaznamenány (47). N která pracovišt zpracová-vají exfoliované epiteliální bu ky získané prostým vý-plachem úst nebo bu ky získané seškrabem povrchových vrstev epitelu sterilní lžící nebo malým cytologickým kar-tá kem (24, 55, 56, 57), získají tak údajn více materiálu než z biopsie. Smithová doporu uje techniku ústních vý-plach k monitoringu reziduí tumoru po terapii, rekurence a progrese nemoci (57). Bu ky získané tímto zp sobempocházejí z povrchových vrstev epitelu; pouze bioptický vzorek umožní p ístup k bu kám ve stratum basale. Pro klonální asociaci p ítomného viru a neoplastických bun k, která odlišuje infekce etiologicky p í inné od ko-incidujících, sv d í následující znaky:

exprese virových onkogen E6 a E7 (40, 66) -wild-type mutace p53 (29, 62, 67)-míra alelických ztrát (40, 68, 69)- množství virové nálože ve vzorku (68).-

Poslední kritérium se však doporu uje používat spíše u velkých popula ních studií než k detekci individuálních p ípad .

Nekeratinizující DBKHK a HPV infekce„High-risk“ typy HPV byly identifi kovány ve zvýšené mí e u neobvyklé histologické varianty DBKHK, a to u nekeratinizujících (nebo také bazaloidních) karcinom(26, 39, 61). Pro tyto karcinomy jsou typické bazaloidní bu ky – unimorfní v etenité i oválné bu ky s nez etelný-mi bun nými hranicemi, vysokým obsahem chromatinu a vysokým nukleo-cytoplazmatickým pom rem, rostou-cí v dob e ohrani ených lištách, hnízdech i provazcích, asto s tzv. palisádováním na periferii. Nádorové bu ky

charakterizuje vysoká mitotická a apoptotická aktivita, asté jsou centrální nekrózy komedonového typu. Pokud

by HPV infekce opravdu byla spojena s odlišným histolo-gickým obrazem, bylo by v podstat možné provád t cy-tologický screening v ordinacích praktických léka nebo zubních léka tak, jak to dnes d lají gynekologové. No-v jší studie však souvislost mezi bazaloidním fenotypem DBK a HPV infekcí nepotvrdily (70).

Zp soby p enosu HPV infekceKlí ovou otázkou dodnes z stává, kde v oblasti hlavy a krku sídlí latentní infekce HPV a zda se p enos infekce v této oblasti odehrává sexuální cestou. Ví se nap íklad, že k infekci „low-risk“ HPV p sobícími rekurentní respira -ní papilomatózy dochází bu p i pr chodu novorozence infi kovaným porodním kanálem u juvenilního typu, nebo sexuálním kontaktem u adultního typu. Popula ní studie prokázaly zvýšenou incidenci DBKHK u partner žen s cervikálním karcinomem (71), jiné studie však nepo-tvrdily korelaci mezi HPV typem nemocných žen a jejich

partner . Mnoho studií prokázalo, že riziko DBKHK se zvyšuje s rizikovým sexuálním chováním, mladším v kemp i první souloži, vysokým po tem sexuálních partner ,nepravidelným používáním kondom a vysokým po tempartner , se kterými jedinec provozoval orální i pohlavní styk (13, 15, 24). Pro sexuální cestu p enosu infekce HPV mluví i fakt, že Li (48) nenašel p i použití stejné techni-ky ve vzorcích DBKHK HPV infekci v žádném p ípadz venkovského severu íny, kde jsou orogenitální sexuál-ní praktiky spole ensky nep ijatelné, kdežto ve vzorcích z Austrálie inil podíl HPV-pozitivních vzork 46 %.

HPV a další etiologické faktory DBKHKJe známo, že konzumace tabákových výrobk zvyšuje riziko rakoviny d ložního ípku u žen (55, 66). Zda u DBKHK existuje paralelní model, není snadné rozhod-nout. Ani D´Souza (24), ani Applebaumová (72) nenašli žádné aditivní i synergistické p sobení mezi HPV in-fekcí a vlivem tabákových výrobk i alkoholu, zatímco Smithová (58) a Herrero (2) prokázali jejich aditivní ú i-nek. Jiné studie však prokázaly protektivní efekt kou enína vznik DBKHK asociovaných s HPV infekcí. Ritchieo-vá (54) si tento fakt vysv tluje tím, že kou ení zvyšuje ke-ratinizaci sliznic, ímž je chrání p ed drobnými poran ní-mi, která jsou nezbytná pro pr nik HPV infekce k bu kámstratum basale. Každopádn mají neku áci v tší riziko vzniku HPV-asociovaného DBKHK než ku áci. Smitho-vá (55) prokázala, že riziko vzniku DBKHK je u jedincs latentní HPV infekcí dutiny ústní vyšší než u jedinc ,kte í kou í nebo konzumují alkohol (pravd podobnostvzniku 3,7krát versus 2,6krát vyšší).Co se tý e sou innosti HPV infekce s alkoholem, ne-zaznamenal D´Souza také žádný aditivní i synergistický ú inek (24). Smithová naopak pozorovala synergistický vliv alkoholu a HPV infekce (58). Vysv tluje to tím, že alkohol modifi kuje tká sliznic, zvyšuje jejich permeabili-tu pro viry a ovliv uje imunitní odpov bun k na HPV. Vztah mezi v kem a incidencí HPV-pozitivních DBKHK nebyl jasn prokázán.

Biologické chování HPV-pozitivních DBKHKVzhledem k odlišné patogenezi mají HPV-pozitivní DBKHK odlišné klinické chování než HPV-negativní DBKHK. Zpo átku se udávalo, že HPV-pozitivní nádory mají horší prognózu a vyšší tendenci k metastatickému ší ení (34, 61) vzhledem k tomu, že byly asto diagnos-tikovány v pozd jších stádiích nemoci. Pozd ji se však ukázalo, že HPV infekce je spíše pozitivním prognostic-kým faktorem a že lidé s HPV-pozitivními nádory mají vyšší pravd podobnost p ežití (56). Vysv tlení je n ko-lik. Lindelová (6) p i ítá lepší prognózu pouze statisticky vyšší absenci vliv tabáku a alkoholu u HPV-pozitivních pacient . Ostatní si tento fenomén vysv tlují lepší reakcí HPV-pozitivních nádor na radio-, p ípadn chemoterapii. Podle Mellinové mají HPV-negativní karcinomy více mu-tací kódujících proteiny regulující bun ný cyklus, a proto jsou více rezistentní k terapii (25). Naopak HPV-pozitivní nádory mají aspo malé množství funk ní p53, která mi-nimalizuje chromozomální aberace a zachovává tak radio- a chemosenzitivitu t chto nádor (6, 30). Genotoxická

p e h l e d


lé ba navíc redukuje expresi E6 a E7, ímž snižuje jejich možnost interferovat s funkcí p53 a pRb (25).

Prevence a lé ba HPV-pozitivních DBKHKInfek ní etiologie ur itého subsetu DBKHK samoz ejmvyvolává otázku, zda lze onemocn ní p edcházet vakci-nací a zda jsou možné jiné lé ebné modality než u klasic-kých DBKHK. Vývoj HPV vakcín je zna n kompliko-vaný, protože kultivovat virus je velmi obtížné a protože vzhledem k „druhové“ specifi cit HPV není možné použít zví ecí modely (16).Snahy o vyvinutí terapeutických vakcín zatím nebyly p ílišúsp šné, na trhu se však v roce 2006 a 2007 objevily dvprofylaktické vakcíny primárn ur ené k prevenci neoplázií d ložního ípku – bivalentní Cervarix (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgie), chránící p ed typy 16 a 18, a kvadrivalentní Gardasil (Merck & Co., Whitehouse Sta-tion, N.J., U.S.A.), chránící p ed typy 6, 11, 16 a 18. Jedná se o vakcíny na bázi VLPs, které jsou p ipravené rekombi-nantní technologií a neobsahují žádné biologické produk-ty i DNA, takže jsou neinfek ní. V organizmu stimulu-jí odpov CD4+ a CD8+ T-lymfocyt v podob tvorby neutralizujících protilátek proti L1 proteinu virové kapsidy, které by m ly virus neutralizovat d íve, než m že zp sobitinfekci. P ítomnost protilátek v organismu je dlouhodobá, VLPs ale neú inkují v boji s již probíhající infekcí (bu kyv dysplastickém stavu neprodukují L1 protein). P i rozsáh-lých randomizovaných, dvojit slepých, placebem kontro-lovaných klinických studiích, které prob hly na desetitisí-cích žen ze Severní a Jižní Ameriky, Evropy a Asie, byla prokázaná více než 90% ú innost obou vakcín (73, 74). Tém 100 % žen dosáhlo po aplikaci t etí dávky vakcíny 10 – 104krát vyšších hladin protilátek než ženy prod lavšíp irozenou infekci (75). Vakcíny jsou schválené pro použití u dívek a žen ve v ku 9-26 let (o kování je nejvhodn jšíprovést p ed zapo etím sexuálního života). Kvadrivalentní vakcína by m la zabránit také vzniku pohlavn p enosnýchcondyloma accuminata a o ekává se, že proo kování po-pulace žen touto vakcínou by m lo snížit i incidenci ju-venilní rekurentní respira ní papilomatózy, pom rn vzác-n se vyskytujícího, avšak invalidizujícího onemocn nídýchacích cest, kde k infekci HPV dochází p i pr chodudít te porodním kanálem (76, 77, 78, 79, 80). Vzhledem k p ítomnosti HPV 16 a 18 ve frakci DBKHK je pravd -podobné, že by tyto vakcíny mohly být efektivní i v pre-venci t chto chorob. V tšina HPV pozitivních pacients DBKHK jsou muži; mezinárodní studie zkoumající benefi ty a tzv. cost-efektivitu o kování muž momentáln stále pro-bíhají. P i sou asné o kovací strategii tedy budou muži zatím profi tovat z o kování jen sekundárn , snížením inciden-ce chronických infekcí onkogenními typy HPV v popula-ci sexuáln aktivních žen a potenciální benefi t prevence DBKHK bude asov opožd n (81).Zatímco VLP vakcína proti L1 je typov specifi cká, vakcí-ny zam ené na L2 protein by mohly poskytovat zk íženouochranu, tj. chránit proti více typ m HPV, jsou však zatím ve stádiu vývoje (16, 82).Terapeutické vakcíny by m ly p sobit jak na probíhající HPV infekci, tak bránit vzniku lézí a p sobit na maligni-ty asociované s HPV. Lé ba probíhající infekce vyžaduje

indukci zvýšené bun né imunitní odpov di mediované T-bu kami. V tšina terapeutických vakcín se zam ujena antigeny proti E6 a zejména proti E7 protein m, které jsou slibnými ter i vzhledem k tomu, že se jedná o zce-la cizí virové proteiny normáln se v t le nevyskytující. Experimentální vakcíny byly vyrobeny na nejr zn jšíchprincipech - na virových nebo bakteriálních vektorech, rekombinovaných proteinech, peptidech a plazmidových nukleových kyselinách. Ve II/III fázi klinických poku-s jsou vakcíny založené na dendritických bu kách, kdy autologní dendritické bu ky indukují aktivní, antigen-spe-cifi ckou antitumorózní imunitní odpov (83). Tyto vak-cíny však nejsou dostate n uniformní a prozatím jsou ne-vhodné k širokému klinickému použití. Kontroverzní pro užití v asných stádiích nádorového bujení jsou vakcíny založené na podávání modifi kovaných tumorózních bu-n k. Použití by v budoucnosti mohly mít p i likvidaci rezi-duí tumoru u pokro ilých stádií karcinomu. Kombinované profylakticko-terapeutické vakcíny založené na chimeric-kých VLP nebo na pseudovirionech jsou zatím pouze ve stádiu výzkumu (16).

Záv rV posledním desetiletí byl publikován dostatek d ka-z o podílu HPV infekce na etiologii ur itého procenta DBKHK a zdá se, že prognóza t chto nádor je v porov-nání s „klasickými“ DBKHK lepší. Rutinní klasifi kace DBKHK na HPV-pozitivní a HPV-negativní by mohla vést k p esn jšímu odhadu prognózy a ovlivnit i terapeutický plán a následnou dispenzarizaci. Podobn p i za azovánípacient s DBKHK do prospektivních studií by se m lbrát v úvahu jejich HPV status. Vztah mezi HPV infek-cí a gradingem nádoru, stádiem onemocn ní, v kem pa-cienta, postižením lymfatických uzlin a abuzem alkoholu a tabákových výrobk však nebyl jednozna n prokázán. Infek ní etiologie onemocn ní podn cuje k hledání dalších terapeutických postup , nebo antivirový farmakologický p ístup a terapeutické vakcíny by mohly by v budouc-nosti mohly HPV-pozitivním pacient m nabídnout efek-tivní a netoxickou lé bu. Je jasné, že preventivní vakcí-ny budou mnohem úsp šn jší než vakcíny terapeutické, snažící se o lé bu již vzniklé léze. Dv preventivní vakcí-ny proti HPV uvedené na trh v letech 2006 a 2007 s sebou krom nad je p ináší i mnoho otázek. Jak dlouho potrvá indukovaná imunita? V kolika letech za ít s o kováním?M la by se o kovat ob pohlaví? Budou vakcíny fungo-vat i proti nádor m v oblasti hlavy a krku? Doufá se jak v efekt nep ímý, tj. eliminaci anogenitálního zdroje viru, tak na p ímý efekt ochrany orálního epitelu p ed infekcí. U karcinom d ložního ípku známe jasnou dráhu vývoje od perzistující HPV infekce p es carcinoma in situ k inva-zivnímu karcinomu. V oblasti hlavy a krku však situace dosud není úpln jasná. Proto zatím nem žeme navrhnout ani konkrétní o kovací protokol. Další výzkumy se budou pravd podobn ubírat sm rem vývoje standardizovaných vakcín stimulujících T-bu ky a vakcín kombinovaných a také hledáním r zných zp sob jejich aplikace.

Práce byla podpo ena Výzkumným zám rem MZO R00179906.

p e h l e d


Literatura

1. Schwartz SM, Daling JR, Doody DR, et al. Oral cancer risk in rela-tion to sexual history and evidence of human papillomavirus infec-tion. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1626-1636.

2. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. Human papillomavirus and oral cancer: The International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1772-1783.

3. Franceschi S, Levi F, La Vecchia C, et al. Comparison of the effect of smoking and alcohol drinking between oral and pharyngeal cancer. Int J Cancer 1999; 83: 1-4.

4. Blot WJ, McLauglin JK, Winn DM, et al. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Res 1988; 48: 3282-3287.

5. Shah JP, Johnson NW, Batsakis JG. Oral Cancer. London: Martin Dunitz; 2003.

6. Lindel K, Beer KT, Laissue J, et al. Human papillomavirus positive squamous cell carcinoma of the oropharynx: a radiosensitive sub-group of head and neck carcinoma. Cancer 2001; 92: 805-813.

7. Niedobitek G, Pitteroff S, Herbst H, et al. Detection of human papil-lomavirus type 16 DNA in carcinomas of the palatine tonsil. J Clin Pathol 1990; 43: 918-921.

8. Farshadpour F, Hordijk GJ, Koole R, Slootweg PJ. Non-smoking and non-drinking patients with head and neck squamous cell carci-noma: a distinct population. Oral Dis 2007; 13: 239-243.

9. Fernandez Garrote L, Herrero R, Ortiz Reyes RM, et al. Risk factors for cancer of the oral cavity and oro-pharynx in Cuba. Br J Cancer 2001; 85: 46-54.

10. McLauglin JK, Gridley G, Block G, et al. Dietary factors in oral and pharyngeal cancer. J Natl Cancer Inst 1988; 80: 1237-1243.

11. Pitman KT, Johnson JT, Wagner RL, Myers EN. Cancer of the tongue in patients less than forty. Head Neck 2000; 22: 297-302.

12. Annertz K, Anderson H, Bjorklund A, et al. Incidence and survival of squamous cell carcinoma of the tongue in Scandinavia, with spe-cial reference to young adults. Int J Cancer 2002; 101: 95-99.

13. Shiboski CH, Schmidt BL, Jordan RCK. Tongue and tonsil carci-noma: increasing trends in the U.S. population ages 20-44 years. Cancer 2005; 103: 1843-1849.

14. Munoz AA, Haddad RI, Woo SB, Bhattacharyya N. Behavior of oral squamous cell carcinoma in subjects with prior lichen planus. Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 136: 401-404.

15. Gillison ML, Shah KV. Chapter 9: Role of mucosal human papillo-mavirus in nongenital cancers. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31: 57-65.

16. Devaraj K, Gillison ML, Wu TC. Development of HPV vaccines for HPV-associated head and neck squamous cell carcinoma. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14: 345-362.

17. Miller CS, Johnstone BM. Human papillomavirus as a risk factor for oral squamous cell carcinoma: a meta-analysis, 1982-1997. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 622-635.

18. Loning T, Ikenberg H, Becker J, et al. Analysis of oral papillomas, leukoplakias, and invasive carcinomas for human papillomavirus type related DNA. J Invest Dermatol 1985; 85: 417-420.

19. Cason J, Kaye J, Pakarian F, et al. HPV-16 transmission. Lancet 1995; 345: 197-198.

20. Shope RE, Hurst EW. Infectious papillomatosis of rabbits. J Exp Med 1933; 58: 607-623.

21. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classifi cation of papillomaviruses.Virology 2004; 324: 17-27.

22. Quint WG, Pagliusi SR, Lelie N, de Villiers EM, et al. World He-alth Organization Human Papillomavirus DNA International Col-laborative Study Group. Results of the fi rst World Health Organi-zation international international collaborative study of detection of human papillomavirus DNA. J Clin Microbiol 2006; 44: 571-579.

23. Craighead JE. Pathology and Pathogenesis of Human Viral Disease. San Diego: Academic Press; 2000.

24. D´Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2007; 356: 1944-156.

25. Mellin H, Friesland S, Lewensohn R, et al. Human papillomavirus (HPV) DNA in tonsillar cancer: clinical correlates, risk of relapse, and survival. Int J Cancer 2000; 89: 300-304.

26. Gillison ML, Shah KV. Human papillomavirus-associated head and neck squamous cell carcinoma: mounting evidence for an etiologic

role for human papillomavirus in a subset of head and neck cancers. Curr Opin Oncol 2001; 13: 183-188.

27. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 709-720.

28. Cruz I, Snijders PJF, van Houten V, et al. Specifi c p53 immuno-staining patterns are associated with smoking habits in patients with oral squamous cell carcinomas. J Clin Pathol 2002; 55: 834-840.

29. Dai M, Clifford GM, le Calvez F, et al. Human papillomavirus type 16 and TP53 mutation in oral cancer: matched analysis of the IARC multicenter study. Cancer Res 2004; 64: 468-471.

30. Li W, Thompson CH, O´Brien CJ, et al. Human papillomavirus po-sitivity predicts favourable outcome for squamous cell carcinoma of the tonsil. Int J Cancer 2003; 106: 553-558.

31. zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2002; 2: 342-350.

32. Li W, Thompson CH, Cossart YE, et al. The site of infection and ethnicity of the patient infl uence the biological pathways to HPV-induced mucosal cancer. Mod Pathol 2004; 17: 1031-1037.

33. Balderas-Loaeza A, Anaya-Saavedra G, Ramirez-Amador VA, et al. Human papillomavirus-16 DNA methylation patterns support a cau-sal association of the virus with oral squamous cell carcinomas. Int J Cancer 2007; 120: 2165-2169.

34. Begum S, Gillison ML, Ansari-Lari MA, et al. detection of human papillomavirus in cervical lymph nodes: a highly effective strate-gy for localizing site of tumor origin. Clin Cancer Res. 2003; 9: 6469-6475.

35. Bhawal UK, Sugiyama M, Nomura Y, et al. High-risk human papil-lomavirus type 16 E7 oncogene associates with Cdc25A over-ex-pression in oral squamous cell carcinoma. Virchows Arch 2007; 450: 65-71.

36. Bouda M, Gorgoulis VG, Kastrinakis NG, et al. „High risk“ HPV types are frequently detected in potentially malignant and malig-nant oral lesions, but not in normal mucosa. Mod Pathol 2000; 13: 644-653.

37. Capone RB, Pai SI, Koch WM, et al. Detection and quantitation of human papillomavirus (HPV) DNA in the sera of patients with HPV-associated head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2000: 6: 4171-4175.

38. Dahlgren L, Mellin H, Wangsa D, et al. Comparative genomic hyb-ridization analysis of tonsillar cancer reveals a different pattern of genomic imbalances in human papillomavirus-positive and –negati-ve tumors. Int J Cancer 2003: 107: 244-249.

39. El-Mofty SK, Patil S. Human papillomavirus (HPV)-related oro-pharyngeal nonkeratinizing squamous cell carcinoma: characteriza-tion of a distinct phenotype. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 101: 339-345.

40. Franceschi S, Munoz N, Bosch XF, et al. Human papillomavirus and cancers of the upper aerodigestive tract: a review of epidemiologi-cal and experimental evidence. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996; 5: 567-75.

41. Fregonesi PAG, Teresa DB, Duarte RA, et al. p16INK4A immuno-histochemical overexpression in premalignant and malignant oral lesions infected with human papillomavirus. J Histochem Cytochem 2003; 51: 1291-1297.

42. Ha PK, Pai SI, Westra WH, et al. Real-time quantitative PCR demonstrates low prevalence of human papillomavirus type 16 in premalignant and malignant lesions of the oral cavity. Clin Cancer Res 2002; 8: 1203-1209.

43. Hafkamp HC, Speel EJM, Haesevoets A, et al. A subset of head and neck squamous cell carcinomas exhibits integration of HPV 16/18 DNA and overexpression of p16INK4A and p53 in the absence of mutations in p53 exons 5-8. Int J Cancer 2003; 107: 394-400.

44. Klussmann JP, Weissenborn SJ, Wieland U, et al. Prevalence, distribution, and viral load of human papillomavirus 16 DNA in ton-sillar carcinomas. Cancer 2001; 92: 2875-2884.

45. Klussmann JP, Gultekin E, Weissenborn SJ, et al. Expression of p16 protein identifi es a distinct entity of tonsillar carcinomas associated with human papillomavirus. Am J Pathol 2003; 162: 747-753.

46. Koyama K, Uobe K, Tanaka A. Highly sensitive detection of HPV-DNA in paraffi n sections of human oral carcinomas. J Oral Pathol Med 2007; 36: 18-24.

47. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillo-mavirus types in head and neck squamous cell carcinomas world-

p e h l e d

wide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 467-475.

48. Li W, Thompson CH, Xin D, et al. Absence of human papilloma-virus in tonsillar squamous cell carcinomas from Chinese patients. Am J Pathol 2003; 163: 2185-2189.

49. Mellin H, Dahlgren L, Munck-Wikland E, et al. Human papilloma-virus type 16 is episomal and a high viral load may be correlated to better prognosis in tonsillar cancer. Int J Cancer 2002; 102: 152-158.

50. Mork J, Lie AK, Glattre E, et al. Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2001; 344: 1125-1131.

51. Nishioka S, Fukushima K, Nishizaki K, et al. Human papillomavirus as a risk factor for head and neck cancers – a case control study. Acta Otolaryngol (Stockh) 1999; Suppl 540: 77-80.

52. Pintos J, Franco EL, Black MJ, et al. Human papillomavirus and prognoses of patients with cancers of the upper aerodigestive tract. Cancer 1999; 85: 1903-1909.

53. Reimers N, Kasper HU, Weissenborn SJ, et al. Combined analysis of HPV-DNA, p16 and EGFR expression to predict prognosis in oropharyngeal cancer. Int J Cancer 2007; 120: 1731-1738.

54. Ritchie JM, Smith EM, Summersgill KF, et al. Human papilloma-virus infection as a prognostic factor in carcinomas of the oral cavity and oropharynx. Int J Cancer 2003; 104: 336-344.

55. Smith EM, Hoffman HT, Summersgill KF, et al. Human papilloma-virus and risk of oral cancer. Laryngoscope 1998; 108: 1098-1103.

56. Smith EM, Ritchie JM, Summersgill KF, et al. Age, sexual behavior and human papillomavirus infection in oral cavity and oropharyn-geal cancers. Int J Cancer 2004; 108: 766-772.

57. Smith EM, Ritchie JM, Summersgill KF, et al. Human papillomavi-rus in oral exfoliated cells and risk of head and neck cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 449-455.

58. Smith EM, Ritchie JM, Pawlita M, et al. Human papillomavirus seropositivity and risk of head and neck cancer. Int J Cancer 2006; 120: 825-832.

59. Summersgill KF, Smith EM, Kirchner HL, et al. p53 polymorphism, human papillomavirus infection in the oral cavity, and oral cancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000; 90: 334-339.

60. Tachezy R, Klozar J, Salákova M, et al. HPV and other risk factors of oral cavity/oropharyngeal cancer in the Czech Republic. Oral Dis 2005; 11: 181-185.

61. Umudum H, Rezanko T, Dag F, Dogruluk T. Human papillomavirus genome detection by in situ hybridization in fi ne-needle aspirates of metastatic lesions from head and neck sqamous cell carcinomas. Cancer 2005; 105: 171-177.

62. van Houten VMM, Snijders PJF, van den Brekel MWM, et al. Bio-logical evidence that human papillomaviruses are etiologically in-volved in a subgroup of head and neck squamous cell carcinoma. Int J Cancer 2001; 93: 232-235.

63. Tran N, Rose BR, O´Brien CJ. Role of human papillomavirus in the etiology of head and neck cancer. Head Neck 2007; 29: 64-70.

64. Frisch M, Biggar RJ. Aetiological parallel between tonsillar and ano-genital squamous-cell carcinoma. Lancet 1999; 354: 1442-1443.

65. Syrjanen S. Human papillomavirus in head and neck carcinomas. N Engl J Med 2007; 356: 1993-1994.

66. Gillison ML, Lowy DR. A causal role for human papillomavirus in head and neck cancer. Lancet 2004; 363: 1488-1489.

67. Sisk EA, Soltys SG, Zhu S, et al. Human papillomavirus and p53 mutational status as prognostic factors in head and neck carcinoma. Head Neck 2002; 24: 841-849.

68. Kreimer AR, Clifford GM, Snijders PJF, et al. HPV16 semi-quantitative viral load and serologic biomarkers in oral and oropharyngeal squamous cell carcinomas. Int J Cancer 2005; 115: 329-332.

69. Braakhuis BJ, Snijders PJ, Keune WJ, et al. Genetic patterns in head and neck cancers that contain or lack transcriptionally active human papillomavirus. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 998-1006.

70. Cabanillas R, Rodrigo JP, Ferlito A, et al. Is there an epidemiological link between human papillomavirus DNA and basaloid squamous cell carcinoma of the pharynx? Oral Oncol 2007; 43: 327-332.

71. Hemminki K, Dong C, Frisch M. Tonsillar and other upper aero-digestive tract cancers among cervical cancer patients and their husbands. Eur J Cancer Prev 2000; 9: 433-437.

72. Applebaum KM, Furniss CS, Zeka A, et al. Lack of association of alcohol and tobacco with HPV16-associated head and neck cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1801-1810.

73. Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007; 369: 1861-1868.

74. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Effi cacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2161-2170.

75. Villa LL, Ault KA, Giuliano AR, et al. Immunologic reponses following administration of a vaccine targeting human papilloma-virus Types 6, 11, 16, and 18. Vaccine 2006; 24: 5571-5583.

76. Freed GL, Derkay CS. Prevention of recurrent respiratory papillo-matosis: Role of HPV vaccination. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2006; 70: 1799-1803.

77. Stamataki S, Nikolopoulos TP, Korres S, et al. Juvenile recurrent respiratory papillomatosis: still a mystery disease with diffi cult management. Head Neck 2007; 29: 155-162.

78. Lacey CJN, Lowndes CM, Shah KV. Chapter 4: Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine 2006; 24 Suppl 3: S35-41.

79. Schaffer A, Brotherton J, Booy Robert. Do human papillomavirus vaccines have any role in newborns and the prevention of recurrent respiratory papillomatosis in children? J Paediatr Child Health 2007; 43: 579-580.

80. Goon P, Sonnex C, Jani P, et al. Recurrent respiratory papillomatosis: an overview of current thinking and treatment. Eur Arch Otorhino-laryngol 2008; 265: 147-151.

81. Sturgis EM, Cinciripini PM. Trends in head and neck cancer inciden-ce in relation to smoking prevalence. Cancer 2007; 110: 1429-1435.

82. Dillner J, Arbyn M, Dillner L. Translational mini-review on vac-cines: Monitoring of human papillomavirus vaccination. Clin Exp Immunol 2007; 148: 199-207.

83. Zhang X, Moche JA, Farber D, Strome SE. Vaccine-based approaches to squamous cell carcinoma of the head and neck. Oral Diseases 2007; 13: 17-22.


Koresponden ní adresa: MUDr. Vendula NovákováStomatologická klinika LF UK a FN Hradec KrálovéSokolská 581, 500 05 Hradec Královétel.: 495 832 367e-mail: [email protected]





p ehled

VYUŽITÍ MLPA TECHNIKY K PR KAZU GENETICKÝCH ZM NU NEUROBLASTOMU

UTILIZATION OF MLPA TO DETECTION OF GENETIC CHANGES IN NEUROBLASTOMAVÍCHA A. , ECKSCHLAGER T.

KLINIKA D TSKÉ HEMATOLOGIE A ONKOLOGIE 2. LF UK A FAKULTNÍ NEMOCNICE V MOTOLE

SouhrnNeuroblastom je nádorem d tského v ku, odvozeným z bun k neurální lišty. Jedná se o nádor velmi variabilního klinického i biologického chování. Pr kaz n kterých genetických zm n ur uje prognózu onemocn ní. U nádor vysokého rizika nalézáme DNA diploidii a strukturální zm ny zahrnující také amplifi kaci MYCN onkogenu. Naopak nádory nízkého rizika jsou DNA triploidní a prokazujeme u nich po etní zm ny celých chromozóm . V sou asnosti je k pr kazu t chto genetických zm n používáno n kolikpostup zahrnujících klasické cytogenetické vyšet ení, komparativní geonomovou hybridizaci (CGH), fl uorescen ní in situ hybridizaci (FISH) a array CGH. Nov zavád nou technikou je multiplexová, na ligaci závislá, amplifi ka ní metoda (MLPA). Technika je založena na principu polymerázové et zové reakce (PCR) ligovaných sond, které jsou hybridizovány k cílovým DNA sekvencím. MLPA je vysoce citlivá, p esná, spolehlivá a levná technika. Evropská skupina biologie neuroblastomu (ENAQUA) za adila Neuroblastoma MLPA kit jako jeden ze standardních vyšet ovacích postup pro pr kaz genetických zm n u neuroblastomu. Na našem pracovišti jsme prokázali vysokou shodu výsledk vyšet ení metodami FISH, CGH a MLPA.

Klí ová slova: neuroblastom, chromosomální zm ny, FISH, genetické metody.

SummaryNeuroblastoma (NB) is a childhood cancer derived from neural crest cells, with a highly variable clinical course and biologic behavior. Several genomic imbalances correlate to prognosis in NB, with structural rearrangements, including MYCN amplifi cation, in a near-diploid setting typically signifying high-risk tumours and numerical changes in a near-triploid setting signifying low-risk tumours. At present, many different techniques are used for detection of these copy number changes including standard chromosome karyotyping,comparative genomic hybridization (CGH), fl uorescent in situ hybridization (FISH) and array CGH. Now, a new methodology called multiplex ligation dependent probe amplifi cation (MLPA) has been developed. This new approach is based on polymerase chain reaction (PCR) amplifi cation of ligated probes hybridized to target DNA sequences. MLPA is a highly sensitive, a rapid, accurate, reliable, and cost-effective. ENAQUA use neuroblastoma MLPA kit as a standard for detection genetic changes in neuroblastoma. Wefound high level concordance in FISH, CGH and MLPA investigations.

Key words: neuroblastoma, chromosome aberrations, FISH, genetic techniques.

ÚvodNeuroblastomNeuroblastom je maligní embryonální nádor d tskéhov ku odvozený z nezralých a nediferencovaných bun kneurální lišty osídlujících p edevším paravertebrální sym-patická ganglia nebo d e nadledviny. P í ina jeho vzniku není jednozna n prokázána.Je druhým nej ast jším solidním nádorem d tskéhov ku (po nádorech CNS) s incidencí, která se, vzhledem k ostatním d tským nádor m, nezvyšuje a posledních 40 let se udává v rozmezí 7-10%. V zemích Evropy a se-verní Ameriky je nádor ro n diagnostikován u 8-9 d tína 1 milión d tí mladších patnácti let. V pom ru 1,2:1 je ast jší u chlapc než u dívek. Pr m rný v k v dobstanovení diagnózy se pohybuje kolem dvou let (36% pacient je mladších 1 roku, 79% mladších 4 let a 97% pacient onemocní do 10. roku života). N které stu-die prokazují bifázickou distribuci v závislosti na v ku

s prvním vrcholem do 1 roku a druhým vrcholem mezi 2.-4. rokem života. V k je i významným prognostickým faktorem [1]. V tšina, asi 70% primárních nádor , vzniká v retroperito-neu, z nich polovina vychází z d en nadledviny a polovi-na z paraganglií a viscerálních sympatických ganglií b išnínebo pánevní oblasti. Zbývajících 25% vyr stá z ganglií kr ní a hrudní oblasti. Není vzácné zasažení páte ního ka-nálu pror stáním paravertebrálního nádoru skrz foramina intervertebralia (nádor tvaru p esýpacích hodin). Pánevní neuroblastomy nejsou asté (5%). Neuroblastom je charakterizován zna nou biologickou variabilitou. Od schopnosti samovolné regrese, p esspontánní nebo indukovanou diferenciaci v semimalig-ní ganglioneuroblastom nebo dokonce benigní ganglio-neurom, až po mimo ádn agresivní pr b h s neovliv-nitelnou progresí a letálním koncem. V typické maligní form roste v tšinou rychle a má velkou tendenci me-

p e h l e d

tastazovat - p edevším do kostí, kostní d en , mízních uzlin a u nejmenších d tí (novorozenc a kojenc ) do k že a jater. V dob stanovení diagnózy mají dv t etinypacient detekovatelné metastázy (mnohdy jsou prvním p íznakem nádoru) a více než polovina z nich má nep í-znivou prognózu [2, 3]. Pacienti s nejp ízniv jší formou neuroblastomu jsou pou-ze sledováni v pravidelných intervalech po p edchozíbiopsii nádoru ( ást t chto nádor samovoln regreduje nebo vyzraje v benigní formy) nebo lé eni pouze chirur-gicky - radikálním odstran ním nádoru (bez adjuvantní chemoterapie) a mají nejlepší lé ebné výsledky. U paci-ent s neuroblastomem nejvyššího rizika je indikována nejintenzivn jší chemoterapie, chirurgická lé ba, mega-chemoterapie s autologní transplantací hematopoetických progenitorových bun k, radioterapie a bioterapie, p esto60-70% pacient umírá.Proto jsou nezbytné další kroky k nalezení efektivn jšílé by a zlepšení p ežití pacient s agresivní formou neu-roblastomu. K tomu je pot eba p esného vyhodnocení ri-zika a stanovení prognostického stagingu. Také pochopení genetických zm na a zm n ných molekulárních cest pod-porujících onkogenezi neuroblastomu je nezbytné k vy-tvo ení nových ú inn jších a mén toxických lé ebnýchpostup . K pr kazu takových zm n využíváme adu mole-kulárn biologických metod. [4]

Metody používané k pr kazu genetických zm nu neuroblastomuNeuroblastom je jedním z prvních nádor , kde byla proká-zána amplifi kace proto-onkogenu a její pr kaz byl využit ve stratifi kaci lé by [5, 6]. Cytogenetické nálezy získané u bun ných linií odvoze-ných od agresivních neuroblastom ukázaly p ítomnostdouble minute chromatinových t lísek nebo homologn se barvící oblasti. Molekulární analýza odhalila, že se jedná o vysokou amplifi kaci nového proto-onkogenu, který má vysoký stupe homologie s d íve popsaným myc genem. Proto byl tento gen nazván N-myc [6, 7]. Významným nálezem bylo, že u neuroblastomových bun k, které mají amplifi kaci N-myc onkogenu, asto nalézáme také deleci 1p nebo nebalancovanou translokaci, která rovn ž vede ke ztrát oblasti 1p [8, 9]. Další vklad klasického cytogene-tického vyšet ení byl omezený, protože bylo obtížné získat kvalitní metafáze, a to p edevším u nádor , které neampli-fi kovaly N-myc onkogen. Nádory bez amplifi kace N-myc reprezentují dv t etiny všech neuroblastom . Výhodou klasické cytogenetiky je možnost prokázat translokace, v etn translokací balancovaných. P es všechna omezení je cytogenetické vyšet ení v sou asné dob velice využí-váno, nej ast ji ve spojení s dalšími molekulárn biologic-kými postupy. S rozvojem 24-colour M-FISH a SKY technik se toto vy-šet ení ješt zp esnilo. Tato vyšet ení prokázala gain 17q v etných bun ných liniích a ve vzorcích neuroblasto-m vysokého rizika, asto jako sou ást nebalancovaných translokací. Nej ast jšími partnery 17q byly oblasti 1p a 11q [10].Zavedení fl uorescen ní in situ hybridizace (FISH) vedlo k p esn jšímu vyšet ení v tšího množství neuroblastom

a k novým poznatk m o genetických zm nách u tohoto onemocn ní, protože k této technice dosta ují interfazic-ká jádra a není tedy závislá na získání kvalitních mitóz. Užite nost FISH je nejlépe možno dokumentovat na pr -kazu zmnožení celého chromozómu 17 nebo 17q, které jsou nej ast jší genetickou zm nou u neuroblastomu [11, 12]. FISH vyšet ení je podle sou asných doporu ení Ev-ropské biologické skupiny neuroblastomu (ENAQUA) nezbytné pro pr kaz amplifi kace N-myc onkogenu, pro-tože jako jediné z používaných technik umož uje p esnéposouzení po tu kopií sledovaného znaku v každém já-d e. P i takovémto postupu jsme schopni zachytit ampli-fi kaci N-myc onkogenu v ojedin le amplifi kujících bu -kách, a už heterogenního nebo fokálního charakteru. Ty mohou tvo it jen velmi malou populaci mezi nádorový-mi bu kami. Stejn tak je FISH využívána v p ípadechkdy nádorová populace tvo í mén jak 50% všech bun knádoru.Komparativní genomová hybridizace (CGH) p inesla adunových poznatk u neuroblastomu. CGH umožnila rychle vyšet it celý genom i tam, kde bylo neúsp šné cytogene-tické vyšet ení pro nesnadnost získat kvalitní mitózy. Vý-hodou je možnost využít k vyšet ení zmražený nebo do pa-rafi nu zalitý materiál. Další analýza DNA získané z tkání neuroblastom vedla k objevení významných genetických zm n, které se u n ho objevují ast ji. Prokázaly se ztrá-ty v oblastech, 3p, 11q, 14q p ípadn 4p a zmnožení 17q [13-16].Vyšet ením velkého množství nádor byla získána data, na jejichž základ bylo možno rozd lit neuroblastomy do t í biologických podskupin. P íznivé, do které adímeaneuploidní (nej ast ji triploidní) neuroblastomy, typic-ké jsou zm ny celých chromozom (ztráta chromozómu 3,4,9,11,14 a zisk chromozóm 6,7,17,18) (poskupina 1). Další dv skupiny jsou nep íznivé s delecí 11q a bez am-plifi kace N-myc onkogenu (podskupina 2A) nebo s am-plifi kací N-myc a delecí 1p36 (podskupina 2B). Zmnože-ní 17q je nej ast jší zm nou u podskupin 2A a 2B. Tato klasifi kace byla ustanovena Broderem (obrázek . 1a) [2]. Podobnou klasifi kaci vytvo ila astowska (obrázek . 1b) [17].


Obrázek . 1.: Rozd lení prognostických skupin neuroblastomu na základ prokázaných genetických zm n Broduer (2003)1a. Lastowska (2001) 1b.

a

p e h l e d

A koli je CGH velice dobrá technika umož ující pr kazady zm n má také n kolik omezení. Jedná se o metodu,

která je velice náro ná asov , protože vyžaduje delší hyb-ridizaci a následné karyotypické zpracování a vyhodnoce-ní. Rozlišovací schopnost techniky je p ibližn 10Mb pro rozlišení zm ny jedné kopie. CGH také neumož uje pr -kaz balancovaných zm n. [11, 18, 19].Další technikou, která je v sou asnosti používána je array CGH (aCGH), jež mapuje genom pomocí hybridizace nádo-rové a kontrolní DNA k jednotlivým známým hybridiza nímcíl m, které tvo í krátké úseky DNA (reportér) p ichycenéke sklí ku (podle typu reportér rozd lujeme metody na BAC a oligonukleotidové). Tento postup odstranil karyoty-pování, zvýšil rozlišovací schopnosti této techniky a umož-nil její všestrann jší využití. Rozlišení u aCGH je dáno ve-likostí a po tem reportér , které jsou použity p i konstrukci metody. Celogenomové BAC metody mají rozlišení 1 Mb, ale i 100Kb. M žeme však vybrat pouze námi sledovaný úsek (nap . oblast 17q) a zde je možno dosáhnout podstatnvyššího rozlišení. Takto je nap íklad možné zkoumat místo zlomu u jednotlivých translokací, nebo koamplifi kace jed-notlivých gen . Podobn lze také využít oligonukleotidové metody, kde se množství reportér pohybuje od 40 do 500 tisíc v jedné reakci, tak se dosáhne vyšší hustoty reportér ,mírnou nevýhodou je vyšší šum než u BAC metod. Metoda aCGH je rychlá a m že pom rn detailn prokázat ampli-fi kace, gain nebo delece v celém genomu nebo podrobn jiv jeho ásti. Širšímu využití této metody v klinické praxi brání p edevším její fi nan ní náro nost [20, 21].V sou asné dob je nov zavád ným postupem MLPA (mul-tiplex ligation-dependent probe amplifi cation), která využí-vá multiplexové PCR reakce k vyšet ení až 45 specifi ckých sekvencí, jež jsou amplifi kovány sou asn v jedné reakci s použitím stejného páru primer . Její výhodou je, že vyža-duje pouze malé množství DNA (asi 20-500 g ideáln pak 50-200 g). Technika je založena na principu PCR. Specifi ta je zajišt na dv ma sondami, které hybridizují na DNA t snvedle sebe a na jejich konci je vždy stejný pár primer , které nejsou homologní s lidskou DNA. Následuje ligace sondy a multiplex-PCR. Velikost kompletní sondy ur uje velikost PCR produktu. (obrázek . 2) Produkty amplifi kace jsou detekovány prost ednictvímkapilární elektroforézy. Velikost fragment je 130-490bp. Porovnáním množství produktu zkoumaných a kontrol-

ních gen získáme informaci o po tu kopií sledovaného znaku. Tato analýza je provedena pomocí softwarového zpracování.

MLPA nevyžaduje zkušenost s mikroskopováním, tak jako FISH, ani znalost karyotypování, které je nezbytné u CGH. MLPA je multigenomickou technikou, a proto je nutný výb r zkoumaných znak .Pomocí této techniky lze prokázat nejenom delece nebo amplifi kace, ale také známé bodové mutace a metylace gen [22, 23]. Metoda však stejn jako CGH neumož ujepr kaz balancovaných zm n. Rovn ž je na jejím základobtížné rozlišení delece a imbalance.U neuroblastomu používáme 3x 45 gen a jsme tak schopni obsáhnout oblast n kolika chromozóm . Toto vyšet ení je možné uskute nit b hem 2 dn a jeho fi nan ní náro nost je pouze 1500,-K . Je proto velice vhodné pro za azení do ru-tinního provozu. Sou asný kit umož uje vyšet ení nej ast jizm n ných oblastí u neuroblastom , které mají, nebo mohou mít, prognostický význam (1p;1q;2p;2q3p;3q;4p;7p;7q;11p; 11q;14p;14q;17p;17q). Vyšet ení umožní za adit pacienty do jednotlivých genetických typ na nízké ( pr kaz zm ncelých chromozóm ), st ední (p ítomnost segmentárních zm n nap . gain 17q, del 11q) a vysoké riziko (amplifi kace N-myc onkogenu a další p ídatné zm ny), tak, jak bylo po-psáno výše. (obrázek . 3)

Záv r a diskusePráce využívající MLPA, FISH, CGH p ípadn aCGH prokázaly dobrou shodu výsledk p i jejich sou asnémpoužití [24-26]. Všechny výše popsané metody lze proto s úsp chem využít pro pr kaz genetických zm n u neu-roblastomu. P edevším proto, že p evážná v tšina gene-tických zm n (v etn zm n ur ujících prognózu onemoc-n ní) je nebalancovaných, a to v etn nalézaných translo-kací. V sou asné dob neexistuje jedna technika, která by spojovala všechny výhody. M žeme porovnat tyto metody z hlediska pracnosti, pot ebného asu, množství vyšet-ených znak a ceny vyšet ení. P i porovnání náro nosti

na zpracování, MLPA a aCGH je mén pracná než FISH a CGH. Podobn je tomu u asové náro nosti, kde nejdelší as je nutný k CGH vyšet ení, oproti tomu FISH, MLPA

a aCGH je možno vyhodnotit za 2-3 dny. CGH a aCGH umož ují vyšet ení celého genomu, naproti tomu MLPA pouze ásti chromozom a FISH technika vyšet í 2-4 zna-


b

Obrázek . 2.: Schématické znázorn ní MLPA techniky

p e h l e d

ky (tabulka . 1). Problémem MLPA a všech sm sných me-tod (tedy s výjimkou FISH) je množství nádorových bun kve vzorku, kde hladinou spolehlivosti je 55-60% nádoro-vých bun k. Je rovn ž obtížn jší vyhodnotit aneuploidní, p edevším pak triploidní, nádory (nap . obtížné rozlišení delece a imbalance). Pomocí CGH, aCGH a MLPA jsme schopni prokazovat pouze nebalancované zm ny v geno-mu, neprokážeme tak balancované translokace. FISH tech-niku využíváme také tam, kde není možná jednozna náinterpretace jiných metod (MLPA, CGH), nebo nám malý po et nádorových bun k v nádoru neumožní použití sm s-ných technik.


3b) Prognostická skupina 2A. Prokázali jsme segmentální zm ny bez amplifi kace N-myc onkogenu, ale s delecí 11q. Delece 3p a 11q; zmnožení 7q; 17 a 17q.

3c) Prognostická skupina 2B, kde jsme nalezli segmentální zm ny a amplifi kaci N-myc onkogenu. Delece 1p36; 17p, amplifi kace N-myc onkogenu a zmnožení 17q.

Tabulka . 1.: Charakteristika metod používaných k pr kazu genetických zm n u neuroblastomu.

Obrázek . 3.: Vyšet ení MLPA našich pacient s neuroblastomem. Rozd lení do prognostických skupin podle Brodera (2003). 3a) Prognostická skupina 1. Jsou p ítomny pouze zm ny celých chromozóm . Zmnožení chromozóm 1; 2; 9; 12; 17.

p e h l e d


Literatura:

1. Breslow N,McCann B, Statistical estimation of prognosis for chil-dren with neuroblastoma. Cancer Res, 1971; 31(12): 2098-103.

2. Brodeur GM, Neuroblastoma: biological insights into a clinical enig-ma. Nat Rev Cancer, 2003; 3(3): 203-16.

3. Weinstein JL, Katzenstein HM,Cohn SL, Advances in the diagnosis and treatment of neuroblastoma. Oncologist, 2003; 8(3): 278-92.

4. Vícha A,Eckschlager T, Metody molekulárn cytogenetického vy-šet ení v klinické onkologii Praktický léka , 2005; 85(7): 387-390.

5. Schwab M, Oncogene amplifi cation in solid tumors. Semin Cancer Biol, 1999; 9(4): 319-25.

6. Schwab M, Alitalo K, Klempnauer KH, et al., Amplifi ed DNA with limited homology to myc cellular oncogene is shared by human neu-roblastoma cell lines and a neuroblastoma tumour. Nature, 1983; 305(5931): 245-8.

7. Alitalo K, Schwab M, Lin CC, et al., Homogeneously staining chro-mosomal regions contain amplifi ed copies of an abundantly expres-sed cellular oncogene (c-myc) in malignant neuroendocrine cells from a human colon carcinoma. Proc Natl Acad Sci u S A, 1983; 80(6): 1707-11.

8. Brodeur GM, Sekhon G,Goldstein MN, Chromosomal aberrations in human neuroblastomas. Cancer, 1977; 40(5): 2256-63.

9. Maris JM, Weiss MJ, Guo C, et al., Loss of heterozygosity at 1p36 independently predicts for disease progression but not decreased overall survival probability in neuroblastoma patients: a Children‘s Cancer Group study. J Clin Oncol, 2000; 18(9): 1888-99.

10. Schleiermacher G, Janoueix-Lerosey I, Combaret V, et al., Combi-ned 24-color karyotyping and comparative genomic hybridization analysis indicates predominant rearrangements of early replicating chromosome regions in neuroblastoma. Cancer Genet Cytogenet, 2003; 141(1): 32-42.

11. Plantaz D, Vandesompele J, Van Roy N, et al., Comparative genomic hybridization (CGH) analysis of stage 4 neuroblastoma reveals high frequency of 11q deletion in tumors lacking MYCN amplifi cation. Int J Cancer, 2001; 91(5): 680-6.

12. Van Roy N, Laureys G, Cheng NC, et al., 1;17 translocations and other chromosome 17 rearrangements in human primary neuro-blastoma tumors and cell lines. Genes Chromosomes Cancer, 1994; 10(2): 103-14.

13. Guo C, White PS, Hogarty MD, et al., Deletion of 11q23 is a fre-quent event in the evolution of MYCN single-copy high-risk neuro-blastomas. Med Pediatr Oncol, 2000; 35(6): 544-6.

14. Lastowska M, Viprey V, Santibanez-Koref M, et al., Identifi cation of

candidate genes involved in neuroblastoma progression by combi-ning genomic and expression microarrays with survival data. Onco-gene, 2007; 26(53): 7432-44.

15. Theobald M, Christiansen H, Schmidt A, et al., Sublocalization of putative tumor suppressor gene loci on chromosome arm 14q in neu-roblastoma. Genes Chromosomes Cancer, 1999; 26(1): 40-6.

16. Vícha A,Eckschlager T, Molekulární biologie neuroblastomu. Kli-nická onkologie, 2005; 18(5): 159-165.

17. Lastowska M, Cullinane C, Variend S, et al., Comprehensive gene-tic and histopathologic study reveals three types of neuroblastoma tumors. J Clin Oncol, 2001; 19(12): 3080-90.

18. Schleiermacher G, Michon J, Huon I, et al., Chromosomal CGH identifi es patients with a higher risk of relapse in neuroblastoma wi-thout MYCN amplifi cation. Br J Cancer, 2007; 97(2): 238-46.

19. Bedrnicek J, Vicha A, Jarosova M, et al., Characterization of drug-resistant neuroblastoma cell lines by comparative genomic hybridi-zation. Neoplasma, 2005; 52(5): 415-9.

20. Johnson NA, Hamoudi RA, Ichimura K, et al., Application of array CGH on archival formalin-fi xed paraffi n-embedded tissues inclu-ding small numbers of microdissected cells. Lab Invest, 2006; 86(9): 968-78.

21. Michels E, Vandesompele J, Hoebeeck J, et al., Genome wide me-asurement of DNA copy number changes in neuroblastoma: disse-cting amplicons and mapping losses, gains and breakpoints. Cytoge-net Genome Res, 2006; 115(3-4): 273-82.

22. Kurzawski G, Suchy J, Lener M, et al., Germline MSH2 and MLH1 mutational spectrum including large rearrangements in HNPCC fa-milies from Poland (update study). Clin Genet, 2006; 69(1): 40-7.

23. Procter M, Chou LS, Tang W, et al., Molecular diagnosis of Pra-der-Willi and Angelman syndromes by methylation-specifi c melting analysis and methylation-specifi c multiplex ligation-dependent pro-be amplifi cation. Clin Chem, 2006; 52(7): 1276-83.

24. Higgins AW, Alkuraya FS, Bosco AF, et al., Characterization of apparently balanced chromosomal rearrangements from the develo-pmental genome anatomy project. Am J Hum Genet, 2008; 82(3): 712-22.

25. Mensink HW, Kilic E, Vaarwater J, et al., Molecular cytogenetic analysis of archival uveal melanoma with known clinical outcome. Cancer Genet Cytogenet, 2008; 181(2): 108-11.

26. Moerland E, van Hezik RL, van der Aa TC, et al., Detection of HER2 amplifi cation in breast carcinomas: comparison of Multiplex Ligati-on-dependent Probe Amplifi cation (MLPA) and Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) combined with automated spot counting. Cell Oncol, 2006; 28(4): 151-9.

Koresponden ní adresa: Vícha AlešKlinika d tské hematologie a onkologie 2. LF UK a Fakultní nemocnice v MotoleV úvalu 84 Praha 5Motole-mail: [email protected] tel.: 604838959




Evropská biologická skupina neuroblastomu (ENAQUA), jejímiž jsme leny, se podílela na vývoji a stále spolupra-cuje na zdokonalení MLPA kitu, který bude používán jako standart této skupiny. Tato standardizace umožní jednotné vyšet ení stovek nádor ve v tšin zemí Evropy. Jejich statistické vyhodnocení m že p inést jednozna né posou-zení významu jednotlivých biologických znak u neuro-blastomu.

Naše první zkušenosti s touto technikou u 10 neuroblas-tom jsou velmi povzbudivé a shoda mezi CGH a MLPA výsledky je okolo 90-95%. Výsledky vyšet ení nejd le-žit jších znak (del 1p36, amplifi kace N-myc onkogenu a gain 17q) pomocí FISH, CGH a MLPA byly ve všech p ípadech shodné.

Projekt byl podpo en VZ FNM 00064203


p ehled

OKAMŽITÁ REKONSTRUKCE PRSU A RADIOTERAPIE

IMMEDIATE BREAST RECONSTRUCTION AND RADIOTHERAPYR ŽI KOVÁ J.1, COUFAL O.2

1KLINIKA RADIA NÍ ONKOLOGIE LF MU A MOÚ, BRNO2ODD LENÍ CHIRURGICKÉ ONKOLOGIE A KLINIKA KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÉ PÉ E LF MU A MOÚ, BRNO

Souhrn:Od osmdesátých let minulého století docházelo ve sv t k rozši ování metody okamžitých mamárních rekonstrukcí u pacientek s karcinomem prsu. Nyní se však m ní indika ní kritéria pro adjuvantní radioterapii hrudní st ny a do pop edí vyvstává problém in-terference rekonstrukce a radioterapie. Ozá ení rekonstruovaného prsu zvyšuje etnost komplikací a zhoršuje dlouhodobé kosmetické výsledky. Pokud je radioterapie onkologicky indikována, m la by být podána bez ohledu na rekonstrukci. Proto je lépe v p ípadnutnosti radioterapie rekonstrukci odložit. V tšinou je ale p ed operací obtížné nutnost radioterapie odhadnout, kritéria vycházejí z defi nitivního histopatologického vyšet ení opera ního resekátu. Celosv tov tak dochází k mírn ní n kdejšího rekonstruk níhoentuziasmu. Onkologové musí být s tématem okamžitých mamárních rekonstrukcí dob e obeznámeni, aby mohli poskytovat pacient-kám realistické informace a p itom jim nebránili v odstra ování nep íznivých kosmetických následk onkologické lé by. V textu je uveden literární p ehled nejd ležit jších poznatk o této problematice.

Klí ová slova: karcinom prsu, rekonstrukce prsu, adjuvantní radioterapie.

Summary:Immediate breast reconstruction has become widespread in breast cancer patients since the eighties of the last century. Now thecriteria for adjuvant chest wall radiotherapy are changing as the problem of interference between reconstruction and radiotherapy ap-pears. The irradiation of a reconstructed breast increases complication rate and worsens long-term cosmetic results. If radiotherapy is needed, it should be given regardless of reconstruction and delayed, instead immediate, breast reconstruction is preferable. However, the necessity of radiotherapy is rather diffi cult to predict before surgery as the criteria arise from the defi nitive histopathologic exa-mination. Consequently, the former reconstruction enthusiasm has been moderated. Oncologists should be familiar with immediate reconstruction issues in order to provide their patients with realistic information and not hinder reduction of negative esthetic side effects of oncological treatment. A survey of the most important literature concerning this issue is presented in the article.

Key words: breast cancer, breast reconstruction, adjuvant radiotherapy.

ÚvodOkamžité mamární rekonstrukce za aly být pacientkám s karcinomem prsu ve v tší mí e nabízeny v osmdesá-tých letech minulého století, p edevším v USA. Došlo k rozvoji techniky k ži šet ící mastektomie, kdy rekon-strukce lalokem nebo implantátem umož uje dosáhnout vynikajících kosmetických výsledk . Spojení abla níi rekonstruk ní operace do jedné doby se tak jevilo velmi výhodn a okamžité rekonstrukce zaznamenaly zna ný rozmach. Ženy po mastektomii tehdy zpravidla nebyly indikovány k adjuvantní radioterapii, nebo se p edpokládalo, že ozá ení nezlepšuje p ežití. V deva-desátých letech se však názory na indikaci adjuvantní radioterapie za aly m nit. Byly publikovány výsledky randomizovaných studií demonstrujících její benefi t pro p ežití. Záv ry t chto studií byly shrnuty v ASCO doporu eních v roce 2001 [1]. S nar stajícím po temrekonstruovaných pacientek indikovaných k adjuvantní radioterapii vyvstával do pop edí problém interference rekonstruk ních a radioterapeutických postup . Ze stra-

ny radia ních onkolog zejména otázka, zda je možno adekvátn ozá it hrudní st nu i v p ítomnosti rekonstru-ovaného prsu, ze strany plastických chirurg zase oba-va z nežádoucího vlivu radioterapie na rekonstruovaný prs. Vždy existoval konsensus, že pokud je radioterapie indikována, pak by m la být aplikována bez ohledu na prob hlou rekonstrukci.V Masarykov onkologickém ústavu se operuje ro np ibližn 600 pacientek s karcinomem prsu. Díky mam-mografi ckému screeningu p ibývá klinických stadií I a II, kdy je metodou volby parciální mastektomie ná-sledovaná radioterapií [2], nicmén u asi 150 žen je nut-ná totální mastektomie. Takové pacientky jsou potenci-álními kandidátkami rekonstruk ního výkonu. Zatímco odložené rekonstrukce se na pracovištích plastické chi-rurgie staly i v R vcelku b žnou realitou, rekonstrukce okamžité u nás pat í stále spíše k výjime ným postu-p m. P ibývá však žen, které se o možnost okamžité rekonstrukce samy aktivn zajímají již p ed primárním chirurgickým zákrokem. Setkáváme se i s p ípady, kdy

p e h l e d

žena odmítá jakoukoliv onkologickou lé bu, pokud by m la o prs p ijít. Tento trend nás nutí seriózn se problematikou okamžitých rekonstrukcí zabývat a za-adit je do našeho spektra možností onkologické lé by

karcinomu prsu. Odhlédneme-li od problém organi-za ního charakteru (nutnost spolupráce onkochirurga a plastického chirurga s p íslušnými dovednostmi a in-strumentáriem), je t eba mít na mysli i výše zmín nývzájemný vliv rekonstrukce a radioterapie. Okamžitou rekonstrukci nabízíme v sou asné dob p edevším t mženám, u nichž se adjuvantní radioterapie nep edpo-kládá. Nej ast jšími a nejvhodn jšími kandidátkami jsou ženy s rozsáhlým duktálním karcinomem in situ nebo menšími multicentrickými karcinomy, eventuál-n pacientky s lokální recidivou v prsu, který již byl v minulosti ozá en. Protože však kone ná kritéria pro adjuvantní radioterapii vyvstanou až z defi nitivního vy-šet ení opera ního resekátu, lze o ekávat situaci, kdy u pacientky po rekonstrukci bude indikace adjuvantní radioterapie stanovena až následn po chirurgickém výkonu. Vzniká otázka, zda je možné oblast rekonstru-ovaného prsu oza ovat, jaké komplikace lze o ekávata jaké je vlastn optimální asování rekonstrukce pokud nelze nutnost radioterapie p edem vylou it. Abychom se na tuto situaci p ipravili, snažili jsme se prozkoumat dostupná literární data, která by bylo možné využít pro naši klinickou praxi.

Indikace radioterapie po totální mastektomiiAdjuvantní radioterapie snižuje riziko lokální recidivy po mastektomii p ibližn o dv t etiny [3-8]. V literatu-e lze nalézt nejmén 18 randomizovaných studií s více

než 6300 pacientkami, které srovnávaly systémovou chemoterapii samotnou a systémovou chemoterapii s radioterapií. T i z nich (Danish Breast Cancer Group trials 82b a 82c a British Columbia trial) a další dv me-taanalýzy prokázaly u pacientek s pozitivními uzlinami statisticky významný vliv radioterapie i na prodloužení specifi ckého a celkového p ežití [1,3-8]. Lokáln -regi-onální recidiva po mastektomii se nej ast ji objevuje v oblasti hrudní st ny (50 %), proto se hrudní st na oza-uje ve všech p ípadech, kdy je p ítomna jakákoliv indi-

kace k adjuvantní radioterapii [9]. Druhým nej ast jšímmístem relapsu (33 %) je nadklí ková a podklí kováoblast (III. etáž axily). Riziko recidivy v axile je vel-mi nízké, pokud byla kompletn disekována (0 – 3 %) [10]. Zatímco po parciální mastektomii je indikováno adjuvantní ozá ení prakticky vždy, indikace radiotera-pie po totální mastektomii vychází z p ítomnosti rizi-kových faktor .1. Pozitivní uzliny: Obligátní indikací k ozá ení hrudní st ny a nadklí ku je postižení ty a více axilárních uzlin. Na základ výsledk n kolika nedávno publikovaných randomizovaných studií, které prokázaly p ínos radio-terapie v bezp íznakovém i celkovém p ežívání u všech pacientek s pozitivními uzlinami [4,5,6], je nyní dle po-slední verze NCCN guidelines (V.2.2008) doporu ová-no d razn uvažovat o ozá ení hrudní st ny a nadklí kui v p ípad pozitivity 1 – 3 uzlin [11]. P esn jší kritéria indikace radioterapie u této podskupiny pacientek však

nejsou jednotná. Dle našeho protokolu oza ujeme pa-cientky s 1 – 3 pozitivními uzlinami v p ípad , že jsou p ítomny n které z dalších rizikových faktor : lymfan-gioinvaze, v k < 40 let, p ítomnost extrakapsulárního ší ení, stupe diferenciace nádoru G3, nebo pokud byla aplikována neoadjuvantní chemoterapie [9]. 2. Negativní uzliny: Pokud byly exstirpované uzliny negativní a nádor v tší než 5 cm (T3) nebo byly pozitiv-ní okraje exstirpátu tumoru, je indikována radioterapie na hrudní st nu. Radioterapie hrudní st ny je zvažována i u menších nádor , pokud byly t sné okraje ( 1 mm).Po totální mastektomii tedy adjuvantní radioterapie na oblast hrudní st ny není indikována jednozna n pou-ze v p ípad negativních uzlin, tumoru 5 cm a okraj

1 mm [9,11]. V tšina pacientek po mastektomii pod-stupuje rovn ž systémovou adjuvantní chemoterapii. Radioterapie je v indikovaných p ípadech zahajována bezprost edn po ukon ení chemoterapie, tj. 5 – 6 m -síc od operace.

Ú inky radioterapie na tkánÚ inkem ionizujícího zá ení na zdravé tkán vznikají postradia ní reakce, které se d lí na asné a pozdní. 1. asné (akutní) postradia ní reakce se objevují v pr b hu lé by i bezprost edn po jejím dokon ení,jsou p echodné a odeznívají nejpozd ji do t í m sícod ukon ení lé by. Akutní postradia ní reakce zasahu-je tkán , které jsou charakterizovány astým d lenímkmenových bun k a ze kterých vznikají diferenciací zralé funk ní bu ky s omezenou životností. Takovou tkání je v tomto p ípad k že hrudní st ny, kde lze po-zorovat erytém a otok; k že se m že olupovat, vzniká suchá deskvamace pokožky. V n kterých p ípadech,p edevším v oblasti kožních záhyb , dochází i k vlhké deskvamaci.2. Pozdní (chronické) postradia ní reakce se vyvíjí b hem m síc a let. Typicky se zvýraz ují v prvních n kolika letech, ale mohou progredovat dále i po p tiletech; poškození zpravidla z stává trvalé. Týká se tkání s pomalým bun ným obratem, jako je tká vazivová, cévní, svalová a kostní. Pozdní reakce mají charakter atrofi e, astá je nadprodukce kolagenu vedoucí k typic-ké postradia ní fi bróze a zm n drobných zásobujících cév. Poškozením kožních cév tak vznikají teleangiektá-zie, k že je atrofi cká, podkožní vazivo reaguje retrakcí tkán (fi brózou), v tukové tkáni m že vzniknout tuková nekróza [12].I p i použití moderních oza ovacích p ístroj a technik nelze tyto nežádoucí ú inky ionizujícího zá ení na zdra-vé tkán zcela eliminovat. V terénu rekonstruovaného prsu pat í mezi akutní komplikace zejména cévní trom-bóza, áste né nebo úplné odhojení laloku, nekróza laloku a lokální problémy s hojením. Nej ast ji se vy-skytujícími pozdními komplikacemi jsou tuková nekró-za nebo ztráta objemu laloku, fi bróza laloku, p ípadnkapsulární kontraktura p i použití implantátu. Závažnost pozdních postradia ních zm n závisí na celkové dávce, jednotlivé dávce, použití oza ovací techniky, použití bolusu (tká ov ekvivalentního materiálu) ke zvýšení dávky na k ži a energii fotonového i elektronového


p e h l e d

zá ení. V dob lineárních urychlova lze o ekávat vý-razn nižší úrove radia ní toxicity ve srovnání s dobou kobalt i dokonce rtg zá ení.

asování a technické ešení mamární rekonstrukceRekonstrukce prsu je zpravidla vícestup ový proces. M že být zahájen sou asn s mastektomií – okamži-tá rekonstrukce, nebo v druhé dob po ukon ení kom-plexní onkologické lé by – odložená rekonstrukce. Prs m že být rekonstruován pomocí vlastní tkán , lalokem (autologní rekonstrukce), pomocí implantátu (alogenní rekonstrukce) nebo kombinací obou metod. Pro autolo-gní rekonstrukce se využívá nej ast ji tká z podb iš-ku, bu ve form stopkovaného nebo volného laloku TRAM (transverse rectus abdominis muscle), nebo nov ji perforátorového volného laloku vyživovaného z dolních epigastrických cév (DIEP – deep inferior epi-gastric artery perforator). Mén asto se používá lalok ze širokého zádového svalu (musculus latissimus dor-si), eventuáln lalok z oblasti hýždí. V p ípad alogenní rekonstrukce je implantát nutno umístit submuskulárn(pod velký prsní sval), samotná k že nezajistí jeho do-state né krytí. Vložení defi nitivního implantátu v tom p ípad zpravidla p edchází tká ová expanze pomocí tká ového expandéru po dobu n kolika m síc .

Kombinace rekonstrukce a radioterapieKombinací dvou základních rekonstruk ních metod a asování rekonstrukce vzhledem k radioterapii p ipa-dají v úvahu 4 varianty: 1. Autologní rekonstrukce po p edchozí radioterapii.Onkologické hledisko zde není relevantní, protože ad-juvantní radioterapie již byla aplikována. Na ozá enouhrudní st nu se chirurgicky p enese neozá ená tká la-loku. P i této posloupnosti bylo u klasických stopkova-ných lalok TRAM prokázáno pouze nevýrazn zvýše-né riziko asných poopera ních komplikací – tukových nekróz a ranných infekcí [13]. Komplikace u volných lalok mohou vyplývat také z radia ního poškození p í-jmových cév (vasa thoracica interna), eventuáln z hor-šího p ihojování laloku do ozá eného okolí. Nicmén se jedná o nejmén problematický postup a u žen indiko-vaných k radioterapii je odložená rekonstrukce lalokem na v tšin pracoviš metodou první volby. 2. Alogenní rekonstrukce po p edchozí radioterapii. Rekonstrukce implantátem v ozá eném terénu je vyso-ce problematická. Vzhledem ke snížené elasticit tkání existuje zna né riziko selhání tká ové expanze. Pokud se expanze zda í, dochází asto ke kapsulárním kon-trakturám nebo malpozici i extruzi implantátu, takže nelze o ekávat p íznivý kosmetický efekt [14,15]. Pou-há rekonstrukce cizím materiálem je tak v ozá eném te-rénu považována za prakticky kontraindikovanou [11]. Pokud pacientka nemá na b iše dostatek vlastní tkán ,doporu uje se spíše kombinovaná metoda sou asnéhopoužití implantátu a laloku a už bez jeho expanze, nebo s expanzí. Nejvýhodn jším lalokem je pro tyto ú elypatrn stejnostranný m. latissimus dorsi, který disponu-je plochou dostate nou k p ekrytí implantátu i kvalit-ním cévním zásobením [16,17]. Kombinovaný postup

s sebou však, bohužel, nese obecné nevýhody autolog-ní i alogenní rekonstrukce, tzn. opera ní zásah do jiné oblasti t la a p ítomnost cizího materiálu s rizikem in-fekce i vzniku fi brózní kapsuly. K že z oblasti zad se od p irozené k že p ední strany hrudníku pon kud liší, takže výsledný vzhled m že p sobit dojmem „záplato-vání“. P es uvedené nevýhody m že u n kterých žen po radioterapii p edstavovat kombinovaná metoda jedinou reálnou možnost náhrady prsu. 3. Adjuvantní radioterapie po autologní rekonstruk-ci. Pokud radioterapie následuje po rekonstrukci, je na míst i otázka radioterapeutická, zda lze hrudní st nu za p ítomnosti rekonstruovaného prsu onkologicky ade-kvátn ozá it. Na toto téma publikovala pouze pracovní skupina z M.D. Anderson Cancer Center. Konstatují, že mohou existovat ur ité problémy p i plánování radiote-rapie, zejména pokud jde o ozá ení oblasti parasternál-ních uzlin s dostate ným vykrytím oblasti srdce a plic [18,19]. Z onkologického hlediska ovšem není zcela z ejmé, zda musejí být parasternální uzliny skute noza ovány, a tak je aspekt kvality podané radioterapie v literatu e spíše pomíjen. Téma negativního vlivu ra-dioterapie na rekonstruovaný prs je naproti tomu zmi-

ováno asto. Tran a kol. provád li srovnávací studii u pacientek, které podstoupily autologní rekonstrukce TRAM lalokem. Porovnávali asné a pozdní komplika-ce u skupiny 70 pacientek, které podstoupily odloženou rekonstrukci po prob hlé radioterapii a u 32 pacientek, které m ly okamžitou rekonstrukci p ed radioterapií. Zatímco incidence akutních nežádoucích ú ink se nelišila v obou skupinách, incidence pozdních nežá-doucích ú ink byla signifi kantn vyšší ve skupins okamžitou rekonstrukcí a 28 % pacientek vyžadovalo následnou operaci [20]. Podobn Rogers dokumentuje horší výsledky okamžité rekonstrukce pomocí DIEP laloku ve skupin pacientek s radioterapií ve srovnání se skupinou bez radioterapie [21]. V podobném smyslu vyznívají i n které další publikované práce [22,23]. 4. Adjuvantní radioterapie po alogenní rekonstruk-ci. Krom zmín né otázky kvality podané radioterapie existují i zde d kazy o negativním vlivu radioterapie na výsledek rekonstrukce. P esto má rekonstrukce im-plantáty u pacientek s o ekávanou radioterapií ve sv tn které zastánce. Cordeiro a kol. Z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) v New Yorku pu-blikovali zkušenosti s okamžitou rekonstrukcí prsu ex-pandérem/implantátem na velkém souboru pacientek. V dob mastektomie je implantován expandér, který je postupn pln n v pr b hu adjuvantní chemoterapie. Po skon ení chemoterapie je vym n n za defi nitivní im-plantát, následuje radioterapie, která je aplikována na hrudní st nu v etn implantátu a nadklí kovou oblast. I když byly pozorovány ast jší komplikace ve skupi-n žen s následnou radioterapií, kosmetický výsledek a spokojenost pacientek z stala relativn vysoká. Auto-i z MSKCC proto doporu ují okamžitou rekonstrukci

nabídnout všem pacientkám, zvlášt t m, které nejsou vhodnými kandidátkami pro autologní rekonstrukci [24,25]. Naproti tomu Spear a Onyewu z Georgetown University Medical Center ve Washingtonu publikova-


p e h l e d

li studii, ve které 47,5 % (19 ze 40) pacientek, které podstoupily rekonstrukci pomocí expandér /implantátpln ných fyziologickým roztokem a potom byly ozá e-ny (p ed, b hem nebo až po tká ové expanzi), muselo absolvovat další korek ní operaci tká ovým lalokem v d sledku kapsulární kontraktury, špatného kosmetic-kého výsledku i hrozící extruze. Auto i považují et-nost komplikací za p íliš vysokou a navrhují používat ke krytí implantátu lalok z m. latissimus dorsi, který za-brání radiací indukované kontraktu e [26]. I jiní auto ipotvrzují významný vliv ozá ení na etnost komplikací po alogenních rekonstrukcíh [27,28]. erstv publi-kovaná práce srovnávající nep íznivý efekt adjuvantní radioterapie na výsledek autologních a alogenních re-konstrukcí uzavírá, že po rekonstrukci implantátem je riziko komplikací v d sledku radioterapie ješt vyšší než po rekonstrukci lalokem [29].

DiskuseZ literárního p ehledu jednozna n vyplývá, že okamži-tá mamární rekonstrukce a radioterapie spolu nep ízni-v interferují. Nezdá se, že by hlavním problémem byla nemožnost adekvátn ozá it hrudní st nu za p ítomnostirekonstruovaného prsu. Významn jší je spíše negativní vliv radioterapie na dlouhodobé výsledky rekonstrukce. Otázku bychom mohli zjednodušen pojmenovat jako technický problém plastických chirurg a p íliš se jí ne-zabývat. Nicmén ženy s karcinomem prsu okamžitou rekonstrukci zvažují v dob , kdy jsou v pé i onkologresp. chirurg zabývajících se onkologickou problema-tikou. I léka i t chto odborností tedy musí být s mož-nostmi a riziky jednotlivých rekonstruk ních postupdob e obeznámeni, aby mohli pacientkám poskytovat správné informace.Z nežádoucích ú ink radioterapie jsou pro rekonstruk-ci významn jší ú inky pozdní. Ve tkáni prsu rekonstru-ovaného lalokem se projevují pom rn výrazn , protože je zde malý bun ný obrat. V tšina používaných lalok(TRAM, DIEP) jsou laloky nízkopr tokové, sestávají p evážn z k že a podkožního tuku a s odstupem n ko-lika let po radioterapii mají tendenci k fi bróze a svraš-ování. Od nich se odlišuje lalok z m. latissimus dorsi,

který je z ásti tvo en svalem a jeho stopka poskytuje pom rn dobré prokrvení. I proto bývá zvažován jako vhodné ešení pro autologní rekonstrukci pacientek s menšími prsy, u nichž bude následovat radioterapie [30]. Dlouhodobé výsledky rekonstrukce implantátem závisí do zna né míry na vrstv tkán , která implantát (a jeho fi brózní kapsulu) p ekrývá a na její odolnosti v i ozá ení. P i ist alogenní rekonstrukci je implantát kryt pouze k ží a tenkou vrstvou expandovaného velké-ho prsního svalu. Ozá ení proto s sebou nese výrazné riziko komplikací spojených se špatným kosmetickým výsledkem. Je-li u ženy s indikací radioterapie použití implantátu nezbytné, pak je jist jší p ekrýt jej lalokem z m. latissimus dorsi, který zvýší tlouš ku krycí vrstvy a je pom rn odolný k vliv m radioterapie.Co z uvedených skute ností vyplývá pro p ístup on-kologa k mamárním rekonstrukcím? Vcelku bezpro-blémová je okamžitá rekonstrukce u žen, kde m žeme

adjuvantní radioterapii dop edu vylou it, nap . u lokál-ních recidiv po parciálních mastektomiích, kdy již byl prs ozá en. Rozhodnutí o asování rekonstrukce by pak m lo záležet pouze na preferencích pacientky, samo-z ejm za p edpokladu, že je onkologické pracovištschopno z technicko-organiza ního hlediska okamžitou rekonstrukci poskytnout. Takových p ípad je však vý-razná menšina. Pokud adjuvantní radioterapii p edpo-kládáme, m la by být rekonstrukce odložena na pozd j-ší dobu. Jako nejspolehliv jší postup se jeví odložená rekonstrukce pomocí vlastní tkán . Bohužel, defi nitivní podklady k indika ní rozvaze o adjuvantní terapii obdr-žíme až s výsledkem histologického vyšet ení po mas-tektomii. Na nutnost radioterapie lze tak usuzovat pouze z p edopera ních klinických, mamografi ckých a ultra-zvukových nález a podle punk ní biopsie. Z hlavních kritérií pro adjuvantní radioterapii lze relativn dob eodhadnout velikost primárního nádoru (T1, T2 versus T3). Pozitivní resek ní okraje nejsou po totální mastek-tomii p íliš asté, zejména pokud se dbá na excizi k žetam, kde nádor leží v její bezprost ední blízkosti. Obtíž-né je však klinicky posoudit stav regionálních mízních uzlin. P i jednozna ných známkách metastastického postižení lze indikaci radioterapie spíše p edpokládat,nicmén klinicky a ultrazvukov negativní nález v axi-le uzlinové postižení nevylu uje. Zp esn ní v tomto ohledu m že p inést sentinelová biopsie (SLNB). Na n kterých sv tových pracovištích se o asování rekon-strukce rozhoduje na základ peropera ního vyšet enísentinelové uzliny, toto je ale v našich podmínkách za-tím nereálné, zejména z organiza ních d vod . Nabízí se sentinelová biopsie s odstupem asi 2 – 3 týdny p edmastektomií se zvažovanou rekonstrukcí. Postup byl v literatu e referován jako tzv. „premastectomy SLNB“ [30]. Situaci však komplikuje ješt nejednotnost pou-žívaných indika ních kritérií. Pokud by kritériem pro podání radioterapie byla už i jediná postižená uzlina, pak by byl výsledek sentinelové biopsie ur ující. T ž-ko však p i pozitivní sentinelové uzlin lze odhadnout, budou-li v axile ty i nebo více postižených uzlin. Au-to i z Louisville publikovali index, který m že pravd -podobnost více postižených axilárních uzlin up esnit.Bere v úvahu po et pozitivních sentinelových uzlin, podíl pozitivních sentinelových uzlin ze všech odebra-ných sentinelových uzlin a velikost primárního nádoru [31]. Vždy však p jde pouze o odhad s ur itou mírou p esnosti. Další možností, jak se s nejistou indikací adj-uvantní radioterapie vyrovnat, je metoda ozna ená jako odložen -okamžitá rekonstrukce. V první dob je pro-vedena k ži šet ící mastektomie a pod pektorální sval je vložen expandér napln ný fyziologickým roztokem. S odstupem dvou týdn , po obdržení defi nitivní histo-logie a rozhodnutí o radioterapii, je u žen, které nepo-t ebují oza ování, provedena okamžitá rekonstrukce ajiž implantátem, nebo lalokem. U pacientek, u nichž je adjuvantní radioterapie nutná, je t sn p ed radioterapií expandér vypušt n a znovu postupn napoušt n po ode-zn ní akutní postradia ní reakce. Následuje odložená rekonstrukce prsu [32]. Metoda je v našich podmínkách problematická zejména pro relativn vysoké náklady na


p e h l e d

tká ový expandér, který by si v p ípad tohoto netra-di ního postupu z ejm musela hradit sama pacientka a navíc odpadá výhoda jedné narkózy p i okamžité re-konstrukci.Na našem pracovišti s ženami indikovanými k totální mastektomii možnost okamžité rekonstrukce diskutuje-me. Pro pacientky, které o ní uvažují, vytvo íme orien-ta ní odhad nutnosti adjuvantní radioterapie na základklinických nález . P i prakticky nulové pravd podob-nosti indikace radioterapie se jim snažíme okamžitou rekonstrukci umožnit. Operaci provádí plastický chi-rurg ve spolupráci s onkochirurgem. Pokud nutnost ozá ení nelze dop edu p íliš odhadnout, tj. u pacientek s drobn jšími nádory a klinicky negativními uzlinami, saháme k biopsii sentienlové uzliny asi 2 – 3 týdny p edmastektomií. Pacientky s negativní sentinelovou uzli-nou pak mohou rovn ž bez velkého rizika okamžitou rekonstrukci podstoupit. Pacientky s pozitivní senti-nelovou uzlinou upozorníme na zna né riziko nutnosti adjuvantní radioterapie a na negativní vlivy, které m žemít na rekonstruovaný prs. T mto ženám doporu uje-me vy kat na odloženou rekonstrukci. Nicmén pokud pou ená pacientka na okamžité rekonstrukci trvá, tak ji neodpíráme.

Záv rKaždá pacientka indikovaná k mastektomii je potenci-ální kandidátkou mamární rekonstrukce. Bohužel, adj-uvantní radioterapie zhoršuje dlouhodobé výsledky oka-mžitých rekonstrukcí. V p ípad nutnosti podání radio-terapie na hrudní st nu je tedy vhodné rekonstrukci prsu odložit. Pokud pacientka trvá na okamžité rekonstrukci a sou asn je indikována adjuvantní radioterapie, ne-vyhneme se ozá ení rekonstruovaného prsu. Pacientka musí být ješt p ed operací informována o pravd po-dobnosti vzniku takovéto situace a o rizicích spojených s ozá ením rekonstruovaného prsu. Sama rozhodne, zda i p es riziko zvýšené etnosti komplikací a zhorše-ných dlouhodobých výsledk okamžitou rekonstrukci podstoupí. P estože psychologické a kosmetické výho-dy okamžité rekonstrukce jsou nesporné, onkologické aspekty by m ly mít vždy prioritu. V žádném p ípadnení možné kv li kosmetickým d vod m doporu itvynechání radioterapie tam, kde je onkologicky indi-kována. Vzhledem k rozší ení indika ních kritérií pro ozá ení hrudní st ny po totální mastektomii lze o eká-vat rostoucí po et pacientek p ejících si okamžitou re-konstrukci prsu a sou asn indikovaných k adjuvantní radioterapii.


Literatura

1. Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al. Postmastectomy radiotherapy: Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin On-col 2001; 12: 1539-1569.

2. Fait V, Chrenko V, Schneiderová M, Sirotek L: Zm ny ve spektru-operací prsu po zavedení mammárního screeningu. Klinická onkolo-gie 2007; 20(1): 38 – 41.

3. Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group: Effects of ra-diotherapy and surgery in early breast cancer: An overview of the randomized trials. N Engl J Med 1995; 333: 1444-1455.

4. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radio-therapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 1997; 337: 949-955.

5. Overgaard M, Jensen MJ, Overgaard J, et al. Postoperative radiothe-rapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adj-uvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomized trial. Lancet 1999; 353: 1641-1648.

6. Ragaz J, Olivotto I, Spinelli J, et al: Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemo-therapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Nat Cancer Inst 2005; 97: 116-126.

7. Van de Steene J, Soete G, Storme G. Adjuvant radioterapy for bre-ast cancer signifi cantly improves overall survival. Radiother Oncol 2000; 55: 263-272.

8. Whelan TJ, Julian J, Wright J, et al. Does loco-regional radiation therapy improve survival in breast cancer? a meta-analysis. J Clin Oncol 2000; 18: 1220-1229.

9. Šlampa P a kol. Radia ní onkologie v praxi, druhé aktualizované vydání, Brno, MOÚ, 2007; 275 s.

10. Pierce LJ. The use of radiotherapy after mastectomy: a review of the literature. J Clin Oncol 2005; 23 (8): 1706-1717.

11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, V.2.2008; www.nccn.org

12. Dole ková M, Šlampa P, Králová D. Karcinomy prsu. In: Šlampa, P., Petera, J. A kol.: Radia ní onkologie. Galén, 1. vyd. Praha, Galén, 2007; s. 205-232.

13. Williams J K, Bostwick J, Bried JT, et al. TRAM fl ap breast recon-struction after radiation treatment. Ann Surg 1995; 221: 756-766.

14. Forman DL, Chiu J, Restifo RJ, et al. Brest reconstruction in pre-viously irradiated patiens using tissue expanders and implants: a potentially unfavorable result. Ann Plast Surg 1998; 40(4): 360-363.

15. Contant CME, van Geel AN, van der Holt B, et al. Morbidity of im-mediate breast reconstruction (IBR) after mastectomy by a subpec-torally placed silicone prosthesis: The adverse effect of radiotherapy. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 344-350.

16. Spear SL, Boehmler JH, Taylor NS, Prada C. The role of the la-tissimus dorsi fl ap in reconstruction of the irradiated breast. Plast Reconstr Surg 2007; 119(1): 1-9.

17. Eriksen C, Stark B. The latissimus dorsi fl ap – still a valuable tool in breast reconstruction: Report of 32 cases. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 2008; 42(3):132-137.

18. Schechter NR, Strom EA, Perkins GH, et al. Immediate breast recon-struction can impact postmastectomy irradiation. Am J Clin Oncol 2005; 28(5): 485-94.

19. Motwani SB, Strom EA, Schechter NR, et al. The impact of immedia-te breast reconstruction on the technical delivery of postmastectomy radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66(1): 76-82.

20. Tran VN, Chang DW, Gupta A, Kroll SS, Robb GL. Comparison of Immediate and Delayed Free TRAM Flap Breast Reconstruction in Patients Receiving Postmastectomy Radiation Therapy. Plast Recon-str Surg 2000; 108: 78-82

21. Roggers NE, Allen RJ. Radiation effects on breast reconstruction with the deep inferior epigastric perforator fl ap. Plast Reconstr Surg 2002; 109: 1919-1926

22. Kronowitz SJ, Robb GL. Breast reconstruction with postmastectomy radiation therapy: current issues. Plast Reconstr Surg 2004; 114(4): 950-60

23. Spear SL, Ducic I, Low M, Cuoco F. The effect of radiation on pe-dicled TRAM fl ap breast reconstruction: outcomes and implications. Plast Reconstr Surg 2002; 115(1): 84-95.

24. Cordeiro PG, Pusic AL, Disa JJ. Irradiation after immediate tissue expander/implant breast reconstruction: Outcomes, complicatons,

p e h l e d

aesthetic results, and satisfaction among 156 patients. Plast Recontr Surg 2004; 113 (3): 877-881

25. Wright JL, Cordeiro PG, Ben-Porat L, et al. Mastectomy with im-mediate expander-implant reconstruction, adjuvant chemothera-py, and radiation for stage II-III breast cancer: treatment intervals and clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70(1): 43-50.

26. Spear SL, Onyewu C. Staged breast reconstruction with saline-fi lled implants in the irradiated breast: Recent trends and therapeutic im-plications. Plast Reconstr Surg 2000; 105 (3): 930-942

27. Tallet AV, Salem N, Moutardier V, et al. Radiotherapy and immediate two-stage breast reconstruction with a tissue expander and implant: Complications and esthetic results. Int J Radiot Oncol Biol Phys 2003; 57: 136-142

28. Wong JS, Ho AY, Kaelin CM, et al. Incidence of major corrective surgery after post-mastectomy breast reconstruction and radiation therapy. Breast J 2008; 14(1): 49-54.

29. Jhaveri JD, Rush SC, Kostroff K, et al. Clinical Outcomes of Post-mastectomy Radiation Therapy after Immediate Breast Reconstructi-on. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; May 7. Epub ahead of print.

30. Pomahac B, Recht A, May W, et al. New trends in breast cancer ma-nagement: Is the era of immediate breast reconstruction changing? Ann Surg 2006; 244: 282-288

31. Chagpar AB, Scoggins CR, Martin RC 2nd, et al. Predicting patients at low probability of requiring postmastectomy radiation therapy. Ann Surg Oncol 2007; 14(2): 670-677.

32. Kronowitz SJ, Hunt KK, Kuerer HM et al. Delayed-Immediate Bre-ast Reconstruction. Plast Reconstr Surg 2004; 113 (6): 1617-1628


Koresponden ní adresa: MUDr. Jana R ži ková,Masaryk v onkologický ústavŽlutý kopec 7,656 53 Brnoe-mail: [email protected]

Došlo / Submitted: 10. 6. 2008 P ijato / Accepted: 11. 6. 2008




p ehled

MONOKLONÁLNE GAMAPATIE NEJASNÉHO VÝZNAMU

MONOCLONAL GAMMOPATHIES OF UNDETERMINED SIGNIFICANCEKRIŽALKOVI OVÁ V., MAISNAR V., POUR L., RADOCHA J., HÁJEK R.

II. INTERNÍ HEMATOONKOLOGICKÁ KLINIKA FN BRNOII. INTERNÍ KLINIKA- ODD LENÍ KLINICKÉ HEMATOLOGIE FN HK

SouhrnMonoklonálne gamapatie nejasného významu (MGUS) sú naj astejšie sa vyskytujúcim typom monoklonálnych gamapatií. Dôležitú rolu v patogenéze okrem iných zohrávajú genetické zmeny, rôzne typy cytokínov a angiogenéza v kostnej dreni.. Prediktormi rizikamalígnej transformácie MGUS môžu by ve kos M- proteínu, typ M- proteínu, pomer hladín ahkých re azcov kappa a lambda v sére, infi ltrácia kostnej drene plazmatickými bunkami, množstvo cirkulujúcich plazmatických buniek v periférnej krvi. V roku 2006 bol navrhnutý rizikovo- stratifi ka ný model predikcie vývoja MGUS do mnohopo etného myelómu alebo iných príbuzných chorôb. Model využíva 3 parametre ( typ M- proteínu, jeho vstupnú hodnotu, pomer hladín ahkých re azcov kappa a lambda v sére). Rozde-uje pacientov do štyroch skupín s rôznym rizikom progresie, a to s 5% rizikom progresie po 20 rokoch v skupine s nízkym rizikom

až po 58% v skupine s vysokým rizikom. Interval od stanovenia diagnózy MGUS do stanovenia diagnózy mnohopo etného myelómu alebo inej formy malígnej gamapatie sa pohybuje v rozmedzí od 1 roka do 30 rokov. Nie je vylú ený malígny zvrat ani po viac ako 30 rokoch od stanovenia diagnózy MGUS.

Klí ová slova: mnohopo etný myelóm, monoklonálne gamapatie, plazmatické bunky.

SummaryMonoclonal gammopathy of undetermined signifi cance (MGUS) is the most common type of monoclonal gammopathies. Genetic changes, various cytokines and bone marrow angiogenesis play an important role in the pathogenesis. As far as the malignant trans-formation of MGUS is concerned, size and type of the serum M-protein, serum kappa and lambda free light chain ratio and number of plasma cells in peripheral blood seem to play a predictive role. A new possible risk-stratifi cation model predicting progression of MGUS to multiple myeloma or other related disorders was presented in 2006. The model takes three parametres in consideration, typeand initial size of the serum M-protein and serum kappa and lambda ratio. Patients are divided into four risk groups with different risk of progression, from 5% at 20 years in low risk group to 58% in high risk group. The interval from MGUS diagnosis to the evolutionof multiple myeloma or other related malignancies ranges from 1 to 30 years. Nevertheless, the risk of progression persists even after more than 30 years after MGUS diagnosis.

Keywords: multiple myeloma, monoclonal gammopathies, plasma cells.

ÚvodTermín monoklonálnej gamatie nejasného významu (MGUS) je defi novaný na základe prítomnosti monoklo-nálneho proteínu (M- proteínu), ktorý je možné detekovav sére alebo v mo i pacienta a nie sú splnené diagnostické kritéria mnohopo etného myelómu (MM), Morbus Wal-denström (WM), AL- amyloidózy (AL) i iného zhubného lymfoproliferatívneho ochorenia (1). V podstate ide o kli-nicky nemý, bezpríznakový stav, vyzna ujúci sa pozvo -nou, klonálnou a nezhubnou proliferáciou plazmatických buniek, produkujúcich homogenný M- proteín, ktorý je ale potencionálne maligný (2). Názov MGUS bol zavedený v roku 1976 Kylom. Predtým bol tento potencionálne ma-lígny stav ozna ovaný termínmi ako esenciálna hyperglo-bulinémia i benígna monoklonálna gamapatia (3).Epidemiológia MGUSIncidencia MGUS sa zvyšuje s vekom. Kým u pacien-tov mladších ako 50 rokov incidencia MGUS je menšia ako 0,2 %, u pacientov nad 80 rokov sa MGUS vyskytu-

je v 4-5%. Podozrenie na diagnózu MGUS je vyslovené naj astejšie na základe výsledkov štandardnej elektrofo-rézy na acetátcelulóze alebo agaróze (4). Výskyt MGUS je vyšší u ernochov než u belochov, o potvrdzuje štúdia, kde výskyt M- proteínu bol u 8,6% z 916 ernochov v po-rovnaní s 3,6 % u belochov (5). Vo ve kej štúdii prevede-nej v USA vo Veteran Affairs Hospitals bol výskyt MGUS trojnásobne vyšší u Afro-Ameri anov než u belochov (6). V štúdii prevedenej na Mayo Clinic v r. 2005 boli výsled-ky následovné: MGUS bola naj astejšie sa vyskytujúcim typom monoklonálnej gamapatie, kde viac ako 50 % pa-cientov s diagnostikovanou monoklonálnou gamapatiou malo MGUS (graf . 1). Naj astejším subtypom M-prote-ínu bol podtyp IgG (graf . 2). Patogenéza MGUSMechanizmy zodpovedné za malígnu transformáciu MGUS zostávajú aj na alej neobjasnené. Genetické zme-ny, angiogenéza v kostnej dreni, rôzne druhy cytokínov a infek né agens môžu okrem iných zohráva dôleži-

p e h l e d

tú úlohu v progresii MGUS do obrazu MM alebo iných s plazmatickými bunkami spojených malignít (7). Cyto-genetické zmeny sú zaznamenávané u pacientov s MM i u pacientov s MGUS. Až 60 % pacientov s MM malo IgH (14q; 32) translokáciu zaznamenanú metódou FISH (8). Táto translokácia bola tiež nájdená až u 46 % pacien-tov s MGUS (9). Translokácia môže pozostáva z t (11;14) (q13; q32), t (4; 14) ( p16.3; q32) a t (14;16) (q 32;q 23). Tieto translokácie vedú k dysregulácií onkogénov (cyklí-nu D1, C- MAF, FGF- R3/ MMSET, cyklínu D3). V mi-nulosti sa predpokladalo, že dysregulované onkogény sa uplat ujú pri progresii z MGUS do MM. Pod a nových hypotéz ide sk r o inicia nú úlohu pri vzniku plazmatic-kého klonu (10). Predpokladá sa, že až u 50 % pacientov môže MGUS vzniknú z primárnej translokácie lokusu pre ažký IgH re azec (IgH- translocated MGUS). U vä ši-

ny druhej polovice pacientov s MGUS sa predpokladá ini-ciálna genomická instabilita, ktorá môže ma za následok hyperdiploidiu ur itého nadbyto ného po tu chromozó-mov (IgH- non translocated MGUS) (11). Delécia chro-mozómu 13, ktorá má nepriaznivý prognostický význam u pacientov s MM, bola nájdená aj u pacientov s MGUS. Preto sa predpokladá, že zmeny prebiehajúce na chromo-zóme 13, tak ako aj IgH translokácia sú zmeny v patoge-néze MGUS a MM skôr iniciálne (12). Jednou z alšíchskúmaných oblastí je angiogenéza v kostnej dreni, ktorá má prognostickú hodnotu (13,14 . Mnohopo etný myelóm bol prvým malígnym ochorením, u ktorého bola stanove-ním koncentrácií angiogénnych faktorov a meraním mik-rovaskulárnej denzity zaznamenaná zvýšená angiogenéza v kostnej dreni (15). Diagnostika a klasifi kácia MGUSK detekcii prítomnosti M – proteínu v sére alebo v mo ipacienta je potrebná rýchla, senzitívna a spo ahlivá skrí-ningová metóda. V sú astnosti je v praxi najviac použí-vaná metóda elektroforézy na agarózovom géle, deteku-júca nie len prítomnos M- proteínu, ale aj jeho ve kos

a to s pomocou nefelometrie alebo denzitometrie(1,2). K potvrdeniu skuto nej prítomnosti M- proteínu a k jeho imunochemickej špecifi kácii sa používa imunofi xa námetóda, ktorá je využite ná obzvláš v prípade s nízkou hladinou M- proteínu (16). Jednou z da ších metód na-pomáhajúcich k detekcii ahkých re azcov Ig je meranie kappa a lambda ahkých re azcov a ur ovanie ich po-meru ( FLC-assay) (17). Pod a konven ných kritérii bol za MGUS považovaný stav, vyzna ujúci sa nízkou hod-notou MIg v sére (IgG< 30 g/l, IgA< 20 g/l) s neprítom-nos ou alebo prípadne len s nízkou hodnotou MIg v mo i( < 1 g/24 hod), s nálezom < 10% plazmatických buniek v kostnej dreni a s neprítomnos ou osteolytických zmien, anémie, hyperkalcémie a poškodenia renálnych funkcií (1,2). V sú astnosti sa považuje za východisko diagnózy MGUS sústava kritérií doporu ených v roku 2003 Inter-nacional Myeloma Working Group (IMWG) (18). Ide v podstate o spresnenie predchádzajúcich kritérií s tým, že v prípade MGUS musia by splnené všetky nové usporia-dané a upresnené kritéria (tabu ka . 1). Diagnóza MGUS sa stanovuje per exclusionem, to znamená, na podklade splnenia všetkých vytý ených laboratórných kritérií a po vylú ení inej monoklonálnej gamapatie, prípadne iného zhubného B-lymfoproliferatívneho ochorenia (tabu ka .2). Skupina MGUS je nepochybne ve mi heterogénnou skupinou, v ktorej môžeme vy leni radu „variantných foriem“: biklonálny typ MGUS sa vyzna uje tým, že dva rozdielne izotypy M-Ig sú tvorené bunkami dvoch odliš-ných klonov, no bola zaznamenaná aj tvorba v jednej plaz-mocelulárnej línii; triklonálny typ MGUS sa vyskytuje ve mi zriedkavo, vä šinou ide o malígnu formu monoklo-nálnych gamapatií; benígna monoklonálna Bence-Jones (B-J) – úria je v podstate B-J - úria nejasného významu, t.j. B-J - typ MGUS s tým, že pomerne asto dochádza k vývinu malígnej formy monoklonálenj gamapatie, takže vyžaduje trvalú a obozretnú monitoráciu stavu; IgD typ MGUS je pozorovaný len výnimo ne (19).


Graf . 1.: Monoklonálne gamapatie diagnostikované na Mayo Clinic v roku 2005. Macro, macroglobulinaemia; MGUS, monoclonal gammo-pathy of undetermined signifi cance; SMM, smouldering myeloma. Pod a: Kyle et al., Brit J Haematol 2006.

Graf . 2. Jednotlivé typy paraproteínov detekovaných na Mayo Clinic v roku 2005.Pod a: Kyle et al., Brit J Haematol 2006.

p e h l e d

Prognostický panel MGUSV ase diagnózy MGUS nevieme s ur itou presnos ou po-veda , i hodnota M- proteínu bude stabilná a ako dlho bude stabilná, alebo za aké dlhé obdobie sa s ur itou prav-depodobnos ou rozvinie malígna forma monoklonálnej gamapatie (19). Dôsledok dlhodobého sledovania pacientov s MGUS Záchyt M- proteínu u pacientov je asto náhodným, no klinicky ve mi významným stavom, nevyžadujúci špe-cifi ckú lie bu, je však indikáciou k trvalému monitoro-vaniu. Títo pacienti s ove a va šou pravdepodobnos ouako iní pacienti bez detekovate ného M- proteínu možu progredova do MM alebo iných foriem malígnych mo-noklonálnych gamapatií i iných nádorov. Riziko malíg-nej transformácie sa zvyšuje s d žkou sledovania (20). Okrem ve kosti M- proteínu je dôležitá aj d žka sledo-vania týchto pacientov (24). Na Mayo Clinic od r. 1956 do r. 1970 bolo sledovaných 241 pacientov s MGUS. Len u 14 (6%) žijúcich pacientov nenastalo zvýšenie hladiny M- proteínu v ase sledovania. U 25 ( 10%) pacientov nastalo zvýšenie hodnoty M- proteínu na 30 g/l, ale títo pacienti nevyžadovali chemoterapiu potrebnú pre MM, WM, alebo AL. 138 (57%) pacientov zomrelo bez príz-nakov MM, WM, AL alebo iných malígnych gamapatií. Hlavnou prí inou úmrtia boli ochorenia kardiovaskulár-

neho systému, cerebrovaskulárneho systému alebo iných nie s plazmatickými bunkami spojených malignít. MM, WM, AL alebo lymfoproliferatívne ochorenie sa rozvinu-lo u 64 ( 27%) pacientov. Aktuálny pomer progresie bol 17 % za 10 rokov, 34 % za 20 rokov, 39 % za 25 rokov, z oho vyplýva riziko progresie MGUS do MM alebo iných malígných gamapatií 1,5 % za rok. Netreba však zabúda , že pomer smrti zaprí inených inými chorobami (cerebrovaskulárnymi, kardiovaskulárnymi, i nehema-tologickými malignitami) bol 31 %. Interval od ur eniadiagnózy MGUS do ur enia diagnózy malígneho ocho-renia varíroval od 1 do 32 rokov, z oho vyplýva význam pravidelného sledovania aj po 30 rokoch od diagnosti-kovania MGUS (21). Preto je snahou vytý i dokázané prognostické faktory, ktoré by od lenili pacientov s níz-kym rizikom progresie od pacientov s vysokým rizikom progresie.1. Ve kos M- proteínu v séreV štúdii s 1384 pacientmi s MGUS z juhovýchodnej Min-nesoty hodnota M- proteínu v ase diagnózy bola najdôle-žitejším ukazovate om progresie. Riziko pravdepodobnej progresie do MM alebo iných chorôb bolo 20 rokov po stanovení diagnózy MGUS následovné: 14 % - pre pacien-tov s iniciálnou hodnotou M- proteínu 5 g/l, 26 % - pre pacientov s iniciálnou hodnotou M- proteínu 15 g/l, 34 % - pre pacientov s iniciálnou hodnotou M- proteínu 20 g/l, 41 % - pre pacientov s iniciálnou hodnotou M- proteínu 25 g/l. Z uvedeného vyplýva, že riziko progresie pri hladine M- proteínu 15 g/l a viac je 2- násobne vyššie ako pri hod-note 5 g/l a menej. Vek , pohlavie, prítomnos hepatosple-nomegálie, hodnota hemoglobínu, sérový kreatinín, séro-vý albumín, prítomnos , typ a množstvo ahkých re azcovv mo i, množstvo plazmocytov v kostnej dreni, redukcia polyklonálnych imunoglobulínov neboli rizikovými fak-tormi progresie (19).2. Typ M- proteínuPacienti s IgA paraproteínom majú vyšie riziko malígnej transformácie v porovnaní s pacientmi, ktorí tento pa-raproteín nemajú. V už spomínaj štúdii na Mayo Clinic s 1384 pacientmi s MGUS sa ukázalo, že pacienti s IgM alebo IgA paraproteínom majú vyšie riziko progresie než pacienti s IgG paraproteínom (20).3. Pomer ahkých re azcov kappa a lambda v sére (FLC – ratio)Prítomnos monoklonálnych ahkých re azcov v sére pa-cienta s MGUS bolo asociované s vyšším rizikom malíg-nej transformácie. Monoklonálne zvýšenie je spo ahlivoodlíšite né od polyklonálneho zvýšenia použitím FLC ra-tio . Za normálnu hodnotu pomeru kappa/ lambda v sére sa považuje pomer 0,26- 1,65. Ak je pomer < 0,26 – ide o prítomnos monoklonálneho lambda ahkého re azca,ak je pomer > 1,65 – ide o prítomnos monoklonálneho kappa ahkého re azca. Riziko progresie u pacientov s ab-normálnym FLC pomerom bolo signifi kantne vyššie než u pacientov s normálnym FLC pomerom a nezávislé od ve kosti a typu sérového M- proteínu (22). Práve na zákla-de týchto 3 nezávislých prognostických faktorov bol Ky-lom v roku 2006 navrhnutý rizikovo – stratifi ka ný model predikcie progresie MGUS do MM alebo iných chorôb (tabu ka . 3).


Tabu ka . 1.: Diagnostické kritéria MGUSPod a: Kyle et al., Brit J Haematol 2003.

Tabu ka . 2.: Klasifi kácia MGUS.Pod a: Kyle et al., Myeloma 2002.

p e h l e d

4. Infi ltrácia kostnej drene plazmatickými bunkamiPercento plazmatických buniek v kostnej dreni je nápo-mocným faktorom pri ur ovaní rizika progresie (19). Pri zastúpení plazmocytov v kostnej dreni < 10% bolo riziko progresie 6 – 8%. Infi ltrácii kostnej drene plazmatickými bunkami > 5% bola nezávislým rizikovým faktorom pre progresiu (23).5. Prítomnos plazmatických buniek v periférnej krviCirkulujúce množstvo plazmatických buniek v periférnej krvi bolo tiež jedným z indikátorov aktívnej choroby. U 63 pacientov z 325 (19%) s MGUS, ktorí mali cirkulujúce plazmatické bunky v periférnej krvi sa zistilo 2- násobne vyššie riziko progresie než u pacientov bez cirkulujúcich plazmatických buniek (24). 6. Angiogenéza v kostnej dreniAngiogenéza v kostnej dreni je zvýšená u pacientov s MM a má prognostickú hodnotu. Na základe štúdie prevedenej na 400 pacientoch sa zistilo, že pomer mikrovaskulárnej denzity v porovnaní so zdravými jedincami bol vyšší u pa-cientov s MGUS, SMM (smouldering multiple myeloma), NMM ( novodiagnostikovaný MM), RMM (relabujú-ci MM) v porovnaní so zdravými jedincami a pacientmi s AL. Angiogenéza bola signifi kantne zvýšená u pacientov s NMM. Medián ( pomer) mikrovaskulárnej denzity bol 1,3 u zdravých jedincov, 1,7 u AL, 3 u MGUS, 4 u SMM, 11 u NMM a 20 u RMM, z oho vyplýva, že mikrovas-kulárna denzita bola signifi kantne vyššia u pacientov so SMM, NMM, RMM v porovnaní so zdravými jedincami, MGUS a AL. Mikrovaskulárna denzita bola signifi kantne vyššia u pacientov s MGUS než u zdravých jedincov. Roz-diel nebol medzi pacientami s AL a zdravými jedincami (13,14,15). Mikrovaskulárna denzita korelovala so zastú-pením plazmatických buniek v kostnej dreni a s labeling indexom plazmatických buniek. Žiadna súvislos sa ne-

našla s vekom, sérovou hladinou M- proteínu, ß-2 mikrog-lobulínom alebo sérovou hladinou kreatinínu. Angioge-néza kostnej drene sa progresívne zvyšovala od benígnej MGUS až do rozvinutého MM a predikovala zvýšené rizi-ko malígneho zvratu (25). Labeling index plazmatických buniek je meradlom syntézy DNA a pomáha v diferenciál-nej diagnostike MM, no netreba zabúda , že jeden z troch pacientov so symptomatickým MM má normálnu hodnotu labeling indexu plazmatických buniek (26).„ Evolving ” a „ non- evolving typ MGUSNa podklade retrospektívnej analýzy rozsiahleho súboru pa-cientov s MGUS sa zistilo, že v rámci tejto diagnózy existujú dve skupiny pacientov, ktorí majú podobný klinicko- labora-tórny obraz, no rozli nú patogenézu a hlavne odlišný sklon k malígnej transformácii. „ Evolving ” typ MGUS je charak-terizovaný progresívnym zvyšovaním hladiny M- proteínu v sére a signifi kantne vyšším zastúpením IgA typu M- pro-teínu. Považovaný je za v asnú formu myelómu a even-tuálne krátkym asom do progresie malígneho ochorenia. „Non- evolving” typ sa vyzna uje stabilnou hodnotou M- proteínu, takzvaná benígna forma MGUS (27,28).

ZáverUr enie diagnózy MGUS vyžaduje nie len odlíšenie od ini-ciálnych foriem malígnych monoklonálnych gamapatií, ale i od monoklonálnych gamapatií asociovaných s B-lymfo-cytárnymi proliferáciami alebo inými nemalignými ocho-reniami a to z oblasti neurológie, endokrinológie, dermato-lógii. S výskytom M- proteínu, niekedy len prechodným, je potrebné po íta u imunodefi cientných stavov, napríklad po transplantácii obli iek, po transplantácii pe ene (19). Otvorenými otázkami aj na alej zostáva vytý enie mož-ností, ktoré by s vysokou istotou vymedzili vysoko riziko-vú skupinu pacientov ihne po stanovení diagnózy alebo v priebehu jedného až troch rokov. Rozhodne je nevyhnut-né stanovenie prognostického panelu v modele s nižším po tom rokov sledovania než 20. alšou výzvou je odha-lenie nových potencionálnych markrov stanovenia rizika a upresnenie významu cytogenetického vyšetrenia kostnej drene v rámci stanovenia rizika predikcie malígnej trans-formácie u pacientov s MGUS. K zodpovedaniu týchto ale aj mnohých iných otázok je nutnos pracovania s analýza-mi ve kých súborov, ktoré je možné vytvori len pri dosta-to nom po te pacientov. Jednotliví pacienti by mali pod-lieha pravidelnej dispenzariza nej starostlivosti, ktorej by mal do budúcnosti napomôc nový medzinárodný register monoklonálnych gamapatií- RMG, predstavený eskoumyelómovou skupinou v roku 2007 (www.myeloma.cz- RMG register), ktorý má slúži registrácií novo diagnosti-kovaným pacientov s MGUS, mnohopo etným myelómom a Waldenströmovou makroglobulinémiou v rámci krajín Višegrádskej štvorky. Z uvedeného vyplýva, že problema-tika MGUS je aktuálna a živá, kde nové znalosti a alšieo akávané pokroky pri vytvorení prognostického panelu by mali postihnutým jedincom prinies prospech z h adis-ka oddialenia, poprípade až zábrany malígnej transformá-cie a tým prispie k zlepšeniu ich životnej prognózy.

Grant: Vytvorené a spracované s podporou LC06027 MŠMT a VZ MSM 0021622434.


Tabu ka . 3.Pod a: Kyle et al., Brit J Haematol 2006.

p e h l e d


Literatúra

1. Kyle RA, Rajkumar V. Monoclonal gammopathies of undetermined signifi cance. Myeloma. London: Martin Dunitz Ltd 2002: 415-432.

2. Kyle RA, Blade J, Rajkumar S.V, et al. Monoclonal gammopathies of undetermined signifi cance. Myeloma Biology and Management. Philadelphia: Saunders 2004: 315-352.

3. Kyle RA. Monoclonal gammapathies of undetermined signifi cence. A review. Immunol Rev 2003; 194: 112-139.

4. Adam Z, Tomíška J, Vorlí ek J, et al. Monoklonální gamapatie nejas-ného významu. Hematologie II. Praha: Grada 2001: 441-460.

5. Cohen HJ, Crawfort J, Rao MK, et al. Racial differences in the pre-valence of monoclonal gammopathy in a community- based sample of the elderly. Amer J Med 1998; 104: 439-444.

6. Landgren O, Gridley G, Turesson I, et al. Risk of monoclonal gam-mopathy of undetermined signifi cance and subsequent multiple myeloma among African American and white veterans in the United States. Blood 2006; 107: 904-906.

7. Avet- Loiseau H, Facon T, Brigaudeau C, et al. High incidence of translocations t(11;14) (q13; q32) and t(4;14) (p16;q32) in patients with plasma cell malignancies. Cancer Research 1998; 58: 5640- 5645.

8. Avet- Loiseau H, Facon T, Daviet A, et al. 14q32 translocations and monosomy 13 observed in monoclonal gammopathy of undetermi-ned signifi cance delineate a multistep process for the oncogenesis of multiple myeloma. Cancer Research 1999; 59: 4546-4550.

9. Fonseca R, Bailey RJ, Ahmann GJ, et al. Genomic abnormalities in monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance. Blood 2002; 100: 1417-1424.

10. Kaufmann H, Ackermann J, Baldia C, et al. Both IgH transloca-tions and chromosome 13q deletions are elderly events in mo-noclonal gammopathy of undetermined signifi cance and do not evolve during transition to multiple myeloma. Leukemia 2004; 18: 1879-1882.

11. Avet- Loiseau H, Morineau N, Facon T, et al. Monosomy 13 is asso-ciated with the transition of monoclonal gammopathy of undetermi-ned signifi cance to multiple myeloma. Blood 1999; 94: 2583-2589.

12. Konigsberg R, Zojer N, Ackermann J, et al. Predictive role of inter-phase cytogenetics for survival of patients with multiple myeloma. J Clin Oncol 2000; 18: 804-812.

13. Vacca A, Ribatti D, Roncali L, et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Brit J Haemat 1994; 87: 503-508.

14. Rajkumar SV, Leong T, Roche PC, et al. Prognostic value of born marrow angiogenesis in multiple myeloma. Clin Can Res 2000; 6: 3111-3116.

15. Pour L, Hájek R, Buchler T, et al. Angiogenéze a angiogénní protiná-dorová terapie. Vnit lék 2004; Dec; 50: 930-938.

16. Keren DF, Alexanian R, Goeken JA, et al. Guidelines for clinical and laboratory evaluation with monoclonal gammopathies. Arch Path Lab Med 1999; 123: 106-107.

17. Katzmann JA, Clark RJ, Abraham RS, et al. Serum reference inter-vals and diagnostic ranges for free kappa and free lambda immuno-globulin light chains: relative sensitivity for detection of monoclonal light chains. Clin Chem 2002; 48: 1437-1444.

18. Kyle RA, International myeloma working group. Criteria for classfi -cation of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Brit J Heamatol 2003; 121: 749-757.

19. Kyle RA, Rajkumar V. Monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance. A review. Brit J Haemat 2006; 134: 573- 589.

20. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long- term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance. N Eng J Med 2002; 346: 564-569.

21. Kyle RA, Thernau TM, Rajkumar SV, et al. A long- term follow- up of 241 patients with monoclonal gammopathy of undetermined sig-nifi cance: the original Mayo Clinic series 25 years later. Mayo Clin Proc 2004; 79: 859-866.

22. Rajkumar SV, Kyle RA, Thernau TM, et al. Serum free light cha-ins ratio is an independent risk factor for progression in monoclo-nal gammopathy of undetermined signifi cance. Blood 2005; 106: 812-817.

23. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, et al. Prognostic factors for malignant ;smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20: 1625-1634.

24. Kumar S, Rajkumar SV, Kyle RA, et al. Prognostic value of cir-culating plasma cells in monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance. J Clin Oncol 2005; 23: 5668-5674.

25. Rajkumar SV, Mesa RA, Fonseca R, et al. Bone marrow angiogene-sis in 400 patients with monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance, multiple myeloma, and primary amyloidosis. Clin Can Res 2002; 8: 2210- 2216.

26. Greipp PR, Witzig TE, Gonchoroff NJ, et al. Immunofl uorescence labeling indices in myeloma and related monoclonal gammopathies. Mayo Clin Proc 1987; 62: 969-977.

27. Rosi ol L, Bladé J, EsteveJ, et al. Smouldering multiple myeloma: natural history and recognition of an evolving type. Brit j Haematol 2003;123: 631-636.

28. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, et al. Prognostic factors for ma-lignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance and smouldering multiple myeloma. Journal Clin Oncol 2002; 6: 1625- 1634.

Koresponden ní adresa: Križalkovi ová VieraII. interní hematoonkologická klinika FN BrnoJihlavská 20625 00 Brnoe-mail: [email protected]

Došlo / Submitted: 26. 11. 2007 P ijato / Accepted: 10. 6. 2008




p vodní práce

VÝSLEDKY SLEDOVÁNÍ SOUBORU PACIENT LÉ ENÝCH PRO HODGKINOVU NEMOC V LETECH 1971-1996.II. FERTILITA PO TERAPII

RESULTS OF THE MONITORING THE GROUP OF PATIENTS TREATED FOR THE HODGKIN DISEASE IN THE PERIOD OF 1971 TO 1996.PART 2: FERTILITY AFTER THERAPYFRIDRICHOVÁ M.1, DIENSTBIER Z.2, LOU KA M.3, SKALA E.2, BLOMANNOVÁ E.2

1ÚSTAV RADIA NÍ ONKOLOGIE FNB PRAHA, 2NEMOCNICE SV. ALŽB TY PRAHA, 3ÚSTAV MATEMATIKY VŠCHT PRAHA

SouhrnVýchodiska: Autorský tým se zabýval problematikou Hodgkinovy nemoci od roku 1971. V roce 1978 byla zahájena na osmi pracovištích v R studie MORHO podle jednotného diagnostického a lé ebného protokolu. Cílem práce je zhodnocení vlivu lé byHodgkinovy nemoci na fertilitu mladých pacient v sledovaném souboru. Pacienti a metody: Analyzovali jsme data souboru pacientlé ených v letech 1971-1996 pro Hodgkinovu nemoc na pracovištích užívajících jednotný lé ebný protokol a následn sledovaných ve specializované poradn . Mladí nemocní ve fertilním v ku vytvo ili soubor rodi , ve kterém byli sledováni rodi e i d ti narozené v odstupu po prob hlé lé b . Výsledky: lánek hodnotí po ty d tí narozených po lé b , dlouhodobé p ežití rodi a komplikace jejich lé by. Fertilita u ady pacient z stala zachována i po lé b relaps . Pacient m lé eným pro Hodgkinovu nemoc, 34 ženám a 11 muž m, se narodilo 75 d tí. Záv ry: Naše výsledky jsou srovnatelné s výsledky statistického hodnocení obdobných soubor ze sv tových center.

Klí ová slova: Hodgkinova nemoc; chemoterapie; radioterapie; fertilita.

SummaryBackground: This authors team has been dealing with the Hodgkin disease problems since 1971. The MORHO study started at eight working places in 1978 according to unifi ed diagnostic and medical protocol. The aim of this study is evaluation of infl uence of Hodgkin disease therapy on the fertility in young patients. Patients and methods: Group of patients treated for Hodgkin disease in years 1971-1996 at workplaces using the same treatment protocol has been analyzed and the results have been compared with results of other medical centers in the world. Some of the young patients in fertile age became parents after the treatment. Results:Information of number of pregnancies and of children born, long term surveillance and complications of treatment has been collectedand discussed. Many patients stayed fertile also after therapy of numerous relapses. There was 75 children born to 34 women and 11 men previously treated for Hodgkin disease. Conclusion: The results of our study are comparable with results of statistial evaluation of similar studies in the world cancer research centers.

Keywords: Hodgkin disease; chemotherapy; radiotherapy; fertility.

Úvod:V p edchozím sd lení (1) jsme analyzovali osud 370 ne-mocných s Hodgkinovou nemocí, které jsme lé ili od se-dmdesátých let a v tšinu p ežívajících dosud sledujeme.Z celkového po tu 370 pacient bylo 198 muž a 172 žen. V roce 2007 jich sledujeme 191 – 89 muž a 102 žen (I. díl).V eskoslovensku jsme byli z prvních, kte í se snažili o pl-nohodnotný návrat lé ených nemocných do života. Po t echaž p ti letech po úsp šn ukon ené lé b jsme souhlasili u našich nemocných v kompletní remisi s t hotenstvím.

Východiska:Klinická a histologická klasifi kace onemocn ní t chto pa-cient byla stanovena podle Ann Arbor a RAY klasifi kace.

Nemocní byli lé eni podle jednotného protokolu (2). Lé -ba byla diferencována podle klinického stádia a p ítom-nosti B - symptomatologie. Radioterapie probíhala do roku 1985 na kobaltovém oza o-va i, pozd ji na lineárním urychlova i 4-6 MeV. Dodržo-valo se klasické dávkování radioterapie podle Fletchera:36-40 Gy ve 4 týdnech nebo biologický ekvivalent.Frakcionace: 1x denn , týdenní dávky 10 Gy, celková mi-nimální dávka 36 GyP i TNI irradiaci - 4 týdny - 8 týdn pauza mezi ozá ením„mantle“ a invertovaným Y.Mimo jednu pacientku absolvovali všichni pacienti radi-oterapii.Pacientky ve fertilním v ku m ly radioterapii dolní etáže

p v o d n í p r á c e

lymfatických uzlin redukovanou na oblast retroperitonea tak, že odpovídala poli involved fi eld (IF). Smysl redukce pole bylo nepoškodit ovariální funkce mladých pacientek radioterapií.Chemoterapie u t chto pacient probíhala podle schématu: 3 cykly chemoterapie COPP (CFA, VCR, prednison, pro-karbazin), 3 cykly ABVD (ADB, Bleo, VCR, Dacarbazin). U onemocn ní neodpovídajících na lé bu nebo u asnýchrelaps byla podána chemoterapie CEP (CcNU, Vepesid, prednisolon) a HOPE (ADB, VCR, PDN, VP).

Soubor pacient a metody:Pacienti, ženy i muži, lé ení v mladém v ku, byli po ukon-ení terapie pe liv sledováni a nejd íve po 3 letech

po ukon ení lé by byla povolena koncepce. Samoz ejmýmpožadavkem byla kompletní remise onemocn ní.Pacientky byly v pr b hu lé by v pé i gynekologa, pouze malá ást pacientek užívala b hem terapie antikoncepci, oophoropexe nebyla provád na. Po ukon ení terapie byly i nadále v pé i gynekologa, genetika a klinického onko-loga a pokud do 3 let nedošlo k relapsu základního one-mocn ní, byla povolena koncepce a ženy byly komplexnsledovány b hem celé gravidity.U v tšiny lé ených muž byl vyšet en spermatogram ještp ed zahájením lé by a výsledky potvrzují literární údaje. Byla nalezena oligo-, astheno- nebo teratospermie ještp ed zahájením terapie, v souhlase s literárními údaji (3).

Výsledky:Ve skupin p ežívajících je v sou asnosti 34 žen, které po lé -b porodily jedno až t i d ti a 11 muž , kte í se stali otci jednoho a více d tí. Celkem je ve skupin evidováno 75 d tí.Dv další ženy byly v dob zpracování dat gravidní. V k budoucích rodi se v dob ukon ení terapie pohy-boval v rozmezí 10 let (lé ba v d tském v ku) až 28 let. Doba od ukon ení terapie Hodgkinovy nemoci do porodu je v rozmezí 42 až 263 m síc .Narodilo se 38 chlapc a 32 dívek, u 5 d tí neznáme po-hlaví. V souboru d tí se vyskytl jeden p ípad fokomelie, který genetik nevztahoval k prod lané lé b a dovolil další graviditu, která byla zakon ena porodem zdravého dít te.Ne všechny gravidity byly úsp šn ukon eny porodem, sedmkrát prob hl spontánní abortus, t ikrát p erušení gra-vidity (1 interupce mrtvého plodu, dv interupce byly do-poru eny u stejné pacientky po genetickém vyšet ení), 1 porod dít te s Downovým syndromem, které zem elo den po porodu. Následná gravidita této pacientky byla završe-na porodem zdravé dcery.Do této skupiny d tí nezapo ítáváme d ti narozené ještp ed zahájením terapie.Tabulka 1 obsahuje charakteristiku rodi ovské skupiny, po ty pacient , etnost jednotlivých klinických stádií one-mocn ní.

Z analýzy rodi ovského souboru vyplývá, že radioterapii absolvovali s výjimkou jedné pacientky všichni, 86,7% pacient bylo lé eno i chemoterapií kombinací COPP nebo ABVD/COPP.Ve skupin pacient - rodi se vyskytly i relapsy onemoc-n ní, následn lé ené chemoterapií, p ípadn v kombinaci s radioterapií malým polem (involved fi eld).

V tabulce 2 uvádíme p ehled užitých cykl chemoterapie.Radioterapie pacient - rodi v daném souboru byla pro-vedena technikou extended fi eld (EF), pro ozá ení nadbrá-ni ní lymfatické oblasti jako „horní mantle“ a „invertova-né Y“ pro oblast podbráni ních lymfatických uzlin. Pro zmenšené pole byla použita technika „involved fi eld“ (IF) a pro ozá ení horní a dolní etáže v etn hilu sleziny, „total nodal irradiation“ (TNI). U žen s vysokým potenciálem fertility (v k do 30 let) byla radioterapie dolní etáže redukovaná na IF, postihující pou-ze „bulky disease“ podobn jako tomu bylo u n kterýchvelkých sv tových pracoviš . Pole nezasahovalo do oblas-ti malé pánve.

Bližší údaje o radioterapii našeho souboru uvádí tabul-ka 3. Odpov na lé bu a po et narozených d tí uvádí tabul-ka 4.Celkov registrujeme u našich dlouhodob sledovaných p ežívajících pacient po lé b pro Hodgkinovu nemoc 75 d tí.Analyzovali jsme pr b h lé by základního onemocn nív souboru p ežívajících pacient – rodi . Vyskytlo se celkem 26 relaps základního onemocn ní po primární lé b , z toho 5 více etných. Po lé b bylo dosaženo CR nebo PR a stabilizace onemocn ní. Jeden z otc zem elna AIM, v anamnéze m l opakovanou lé bu relapsu zá-kladního onemocn ní.

Diskuse:Zásadní p ínos práce týmu vidíme v liberalizaci léka ské-ho p ístupu k fertilit lé ených. D kazem je 75 d tí našich nemocných, vzdor komplikacím u n kterých gravidit.Auto i tehdejšího lé ebného protokolu vycházeli ze sou-dobých záv r studií srovnávajících toxicitu radioterapie a celkové p ežití mezi pacienty lé enými pro Hodgki-


Tabulka . 1: Charakteristika rodi ovské skupiny

Tabulka . 2: P ehled po tu cykl podané chemoterapie

Tabulka . 3: Charakteristika radioterapie souboru

Tabulka . 4: Po et d tí narozených lé eným rodi m


novu nemoc I. A II. klinického stádia použitím IF a EF. Dnešní celkové hodnocení výsledk jedné z t chto dlou-hodobých studií dopln né o hodnocení po 25 letech p i-nesli v roce 2005 auto i Hoskin a Smith (4). Jejich soubor pacient lé ených v Mount Vernon Hospital má celkem 603 osob, které byly lé eny pro Hodgkinovu nemoc kli-nického stádia I a II radioterapií IF nebo EF ve srovnání s ramenem lé eným technikou mantle nebo obrácené Y a TNI. Dávkování bylo 35 Gy u EF a 40 Gy u IF. Pr m r-né p ežití bylo 25,2 roku. Recidiva onemocn ní byla 44% u EF a 54% u IF pro stádium IA a IIA, (p = 0,01), 80% u EF a 82% u TNI u stádií IB a IIB po 25 letech.Nebyl patrný žádný rozdíl v dlouhodobém p ežití v obou ramenech, bylo ale o 11% vyšší riziko relapsu základního onemocn ní v rameni pacient lé ených IF.Stejné výsledky potvrzuje hodnocení dalších velkých soubor , nap íklad milánského centra a další (5, 6). Je-jich záv ry potvrdily význam radioterapie pro terapii Hodgkinovy nemoci v iniciálním stádiu a sou asn po-tvrdily správnost hypotézy o dostate ném rozsahu oza-ovaného pole redukovaného na involved fi eld pro dlou-

hodobé výsledky lé by (p ežití, sekundární malignity, pozdní toxicita). Výsledky naší studie m žeme porovnat s výsledky ob-dobn velké skupiny pacient zpracované a publikova-né Swerdlowem a kol. z London School of Hygiene and Tropical Medicine (3). Hodnocený je soubor 340 pacientlé ených v období 1970-1991 op t v Mount Vernon Hos-pital. Tento soubor jsme zvolili pro srovnání, protože od-povídá našemu souboru v ad parametr , v dob terapie i po tu nemocných. Na rozdíl od našeho souboru je zde zastoupení jednotli-vých klinických stádií typické, t.j. I.a II. klinické stádium tvo ilo 70% pacient (muži - 50%, klin. stádium I, 22,2% klin. stádium II a u žen 19,2% klin. st. I, 50% klin. st. II). Rodi ovskou skupinu tvo ilo 18 muž a 26 žen, d tí se na-rodilo celkem 49. 16 d tí se narodilo rodi m lé enýmchemoterapií, 25 d tí rodi m lé eným radioterapií, 8 d típo lé b ob ma modalitami.Nebyly ve v tší mí e pozorovány kongenitální malfor-mace, nízká porodní váha, p ed asné porody. Byl sig-nifi kantn vyšší po et dvoj at. Genetická vyšet ení d tíneprokázala odlišnosti. Byl zaznamenán porod jednoho dít te s Downovým syndromem, kde odchylku v chro-mozomální výbav m l rodi bez onemocn ní Hodgki-novou nemocí.Námi hodnocená skupina má vyšší po ty d tí. U lé enýchmuž registrujeme 18 d tí. Bohužel jsme neprovedli sper-matogram u všech nemocných, se žádostí o sexuologické vyšet ení chodili pacienti kte í m li problémy s po etím.Podle literatury se u vyšet ených mužských pacient lé-ených CFA, procarbazinem, PDN, Bleo, Doxo, VBL,

Dacarbazinem (COPP, ABVD) vyskytovala azoospermie v 86% (7, 8).U žen je jasná korelace mezi terapií onemocn ní a ame-norheou. Amenorhea vzniká nejen z d vod chemoterapie, ale i radioterapie a kombinací lé by.Podle literárních údaj se nejvyšší po ty žen s amenorheou vyskytují u dose-escalated BEACOPP (66,7%). Analýzou velkého po tu lé ených z r zných studií bylo zjišt no, že

ve smyslu fertility je intenzifi kovaný BEACOPP toxi t jšínež jiné režimy (ABVD, COPP) (9, 10, 5).Amenorhea byla pozorována u žen, které m ly vyšší kli-nické stádium onemocn ní, jejich lé ba byla zahájena ve v ku nad 30 let a byly bez kontraceptiv v dob terapie. Po terapii se uspíšil nástup menopauzy cca o 10 let (11). Dává se do souvislosti s ovariální dysfunkcí a vzestupu hladin gonadotropin a následn k asnému nástupu menopauzy (12).Pro zachování fertility v sou asné dob je testováno podá-ní GnRH v depotní form po dobu maximáln 6 m síc ,je samoz ejmostí zahájení antikoncepce p ed zahájením chemoterapie, zkouší se kryoprezervace oocyt a je b žnákryoprezervace spermatu u muž (8, 15, 16, 17).Radioterapie výrazn m ní fertilitu (10 a více Gy na ova-ria p i ozá ení pánve) (13, 8). Znalosti toxicity používané radioterapie a nyn jší standardní podávání chemoterapie s radioterapií umožnily redukci oza ovacího pole v oblasti malé pánve. V našem souboru i po podané lé b došlo k opakované koncepci a porodu zdravých d tí. Je z ejmé, že moderní p ístup k modifi kaci radioterapie ve smyslu zmenšeného Y pole u mladých žen s vysokým potenciálem fertility nevedl ke zhoršení terapeutických výsledk , ale umožnil lé eným dívkám normální život.Pokud po ukon ení lé by nedošlo k relapsu základního onemocn ní, po p ti, výjime n po 3 letech byla povolena koncepce. Graviditu sledoval spole n s p íslušnými kli-nickými léka i i genetik.Jediný p ípad poškození plodu – fokomélii – genetik ne-posuzoval jako následek terapie a další gravidita ukon enáporodem zdravého dít te, dnes dosp lého muže, prokázala pravdivost jeho názoru.

Záv r:V sedmdesátých letech minulého století vznikla spoluprá-ce t í pražských pracoviš , která vedla k vypracování jed-notného lé ebného protokolu pro onemocn ní Hodgkino-vou nemocí. Protokol pod názvem MORHO byl publiko-ván v roce 1978 (14) a k jeho používání a další spolupráci se skupinou se zavázalo celkem 8 klinických pracovišv tehdejším eskoslovensku.V souboru bylo 370 lé ených a následn dlouhodob sle-dovaných pacient . U 55 nemocných došlo k relapsu po lé b , 64% relaps bylo u klinických stádií III a IV.V roce 1996 byla ukon ena interdisciplinární spolupráce ve studii MORHO. V nemocnici svaté Alžb ty v Praze vznikla následn Hodgkinská ambulance, která sledovala d íve lé ené nemocné. V roce 2005 p ežívalo 77,3% paci-ent , z toho 85% déle než 10 let. Z p evedených pacientzem elo 22,8%. Polovina úmrtí byla na generalizaci zá-kladního onemocn ní. Absolutn p ežívá v roce 2007 sto devadesát osob.Sou asná práce analyzuje celý soubor z dostupné doku-mentace a pravidelných ro ních kontrol p ežívajících pa-cient . Po 20 letech p ežívá 50% lé ených a po 30 letech 47% pacient .V tší podíl p ežívajících tvo í ženy (56% po 30 letech).V rodinách lé ených nemocných se narodilo 75 d tí, z toho po lé b relaps 10 syn a 5 dcer. Porodilo 34 lé ených



Literatura

1. Fridrichová M., Dienstbier Z., Lou ka M., Skala E., Blomannová E.: Výsledky sledování souboru pacient lé ených pro Hodgkinovu nemoc v létech 1971 až 1996, 1. ást. Klinická onkologie, v tisku.

2. Dienstbier Z., Záme ník J., Melínová L.: Protocol of the lymphoma co operative group in SR in the treatment of patients with Hodgkin´s disease. Antitumor Drug Therapy Report 14, 1988 23-30.

3. Swerdlow AJ, Jacobs PA et all: Fertility, reproductive outcomes and health of offspring, of pacients treated for Hodgkin disease, Br. J. Cancer 1996 Jul, 74(2):291-6.

4. Hoskin PJ, Smith P, Maughan TS, et all.: Long-term results of ran-domised trial of involved fi eld radiotherapy vs. extended fi eld radio-therapy in stage i and II Hodgkin lymphoma. Mount Vernon Cancer Center, Mount Vernon Hospital, Northwood, Middlesex, UK Clin.Oncol (R Coll Radiol) 2005 Feb, 17(1): 47-53.

5. Aisner J, Wiernik PH, Pearl P: Pregnancy outcom in patients treated for Hodgkin´s disease. J.Clin.Oncol.1993 Mar, 11(3): 507-12.

6. Grigg A.: The impact of conventional and high-dose therapy for lym-phoma on fertility. Clin.Lymphoma. 2004 Sep,5(2): 84-8.

7. Rueffer U., Breuer K., Diehl V.: Male gonadal dysfunction in pati-ens with Hodgkin´s disease prior to treatment. First Dept. of Internal Medicine University Hospital Cologne and the German Hodgkin Study Group, Ann. Oncol. 2002, Feb, 13(2): 333.

8. Ash P., The infl uence of radiation on fertility in man, Br.J Radiol, 1980, Apr 53,(628): 271-8.

9. Blumenfeld Z., Dann E., Avivi I.et all.: Fertility after treatment for Hodgkin´s disease. Ann.Oncol. 2003 Mar ,14(3): 499, author reply 499-500.

10. Franchi-Rezgui P, Rousselot P, Espié M et all.: Fertility in young women after chemotherapy with alkylating agents for Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. Hematol. J. 2003, 4(2): 116-20.

11. Byrne J, Fears TR, Gail MH. et all.: Early menopause in long term survivors of cancer during adolescence. Am.J.Obstet. Gynecol. 1992 Mar, 166(3): 788-93.

12. Schilsky et all.: Long term follow up of ovarian function in women treated with MOPP for Hodgkin disease. Am.J.Med. 1981, 71, 552.

13. Chemaitilly W, MertensAC.: Acute ovarian failure in the childhood cancer survivor study. Dept. of Pediatrics Memorial Sloan-Kettering Ca Center, J. Clin.Endocr.Metab. 2006, May: 91(5), 1723-8.

14. Dienstbier Z., Skala E, Blomannová E : as. Léka eských, 143, 204 .3.

15. Blumenfeld Z. : Gynaecologic concerns for young women exposed to gonadotoxic chemotherapy. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2003 Oct: 15(5): 359-70

16. Pereyra Pacheco B, Mendez Ribas JM, Milone G et all. : Use of GnRH analogs for functional protection of the ovary and preservati-on of fertility during cancer treatment in adolescents. Gynecol. On-col. 2001 Jun, 81 (3):391-7.

17. Oktay K.: Spontaneous conceptions and live birth after heterotopic ovarian transplantation: is there a germline stem cell connection? Hum. Reprod. 2006 Ju: 21(6): 1345-8. Epub 2006 Feb 3.


Koresponden ní adresa: Fridrichová M.Ústav radia ní onkologie FNB PrahaBudínova 2, 180 00 Praha 8e-mail: [email protected].: 266 084 261




žen jedno až t i d ti. Sedm muž se stalo otci jednoho dí-t te a ve ty ech p ípadech dvou d tí.P ínosem terapeutické skupiny byl tv r í p ístup k lé eb-ným protokol m Hodgkinovy nemoci a následn vytvo e-

ní jednotného lé ebného protokolu, který zohled oval v klé ených žen a dívek a umožnil nejen kvalitní lé bu, ale i kvalitní život po navození remise onemocn ní.Výsledkem je ada d tí narozených po absolvování lé by.


p vodní práce

LOKÁLNÍ RECIDIVY PO KONZERVATIVNÍCH VÝKONECH U KARCINOMU PRSU

LOCAL RECURRENCES AFTER CONSERVATIVE SURGERY IN BREAST CARCINOMAGAT K J.1, DUDEŠEK B.1,HNÁTEK L.1, VÁŽAN P.2, ECHÁ EK M.,3 HRADSKÁ K.1, KOTO J.1, MUSIL T.1, DUBEN J.1,

1CHIRURGICKÉ ODD LENÍ NEMOCNICE ATLAS ZLÍN, UNIVERZITA TOMÁŠE BATI VE ZLÍN ,2BIOPTICKÁ A CYTOLOGICKÁ LABORATO ZLÍN,3ONKOLOGICKÁ KLINIKA FN OLOMOUC

SouhrnVýchodisko:Lokální recidivy v prsu po konzervativní chirurgické terapii musíme hodnotit jako selhání primární lé by. Ve studii jsme sledovali po et lokálních recidiv po konzervativních chirurgických výkonech i ve vztahu k relaps m a úmrtí na karcinom. Metoda a výsledky: V období od 1.12. 1998 do 30.06.2004 bylo na chirurgickém odd lení nemocnice Atlas ve Zlín lé eno 143 pacient s karcinomem prsu, které podstoupily konzervativní výkon. U všech následovala radioterapie prsu a boost. Minimální makroskopická vzdálenost byla l,0 cm. Reexcise následovala, když minimální mikroskopická vzdálenost byla pod 5mm. Minimál-ní dávka na l žko tumoru a na celý prs byla 50Gy b hem 5-6 týdn , denn 2Gy. Vždy byla nasazena brachyterapie. Kombinace chemoterapie s hormonální terapií následovala u 56x, jen chemoterapie 31x, jen hormonální terapie 31x, bez adjuvantní terapie 25x. Výsledky: Medián sledování byl 32 m síc . Velikost nádoru dle TNM klasifi kace: TIS 10, pT1a 1x, pTb 28x, pTc 55x, pT2 44x, pT3 5x. Stadium: 0 1x, I 58x, IIA 56x, IIB 24x, IIIA 4x. Lokální recidiva v prsu se objevila 5x, (3, 49%). Vzdálené metastá-zy byly registrovány 6x, (4,1%) a z nich 3x(2,09%) došlo k úmrtí základní onemocn ní. Lokální recidiva byla pouze jedenkrát následována vznikem vzdálených metastáz a úmrtím na karcinom a to v intervalu 12 m síc . Velikost primárního tumoru, který recidivoval, se pohybovala od l0mm do 45mm a recidivy objevily se v intervalu od 12 do 42 m síc . Lokální recidivy byly ešenymastektomií 4x, jedenkrát reresekcí. Záv r: Po et lokálních recidiv v souboru je v souladu s mezinárodním doporu ením a je výsledkem moderní multimodální lé by.

Klí ová slova: Karcinom prsu, lokální recidiva, konzervativní chirurgický výkon.

SummaryBackgrounds: Local recurrences in breast after conservative surgery are failure of primary therapy. The aim of the study was moni-toring of local recurrences after conservative surgery and also relationships of local recurrences with disease free interval and surviv-al. Materials and Methods: Between 1.12. 1998 and 30.06.2004, 143 patients with breast carcinoma were treated at Department of Surgery Atlas Hospital Zlin by conservative surgery. All patients received radiotherapy and boost in breast. Macroscopic free margins were l0 mm and reexcision were done in all patients with free margins less than 5mm. Dose of the radiotherapy whole breast and cavity were 50Gy, interval 5-6 weeks, daily 2Gy. Brachytherapy received all patients, combination of chemotherapy and hormonal therapy were 56x, only chemotherapy 31x, only hormonal therapy 31x and without adjuvant therapy 25x. Results: Median follow-up was 32 month. Tumor size according to TNM classifi cation: TIS 10, pT1a 1x, pTb 28x, pTc 55x, pT2 44x, pT3 5x. Stage: 0 1x, I 58x, IIA 56x, IIB 24x, IIIA 4x. Local recurrences in breast were 5x, (3, 49%), distant metastases 6x, (4, 1%) and 3x (2, 09%) appeared dis-tant metastases and death at breast carcinoma without local recurrence. Only in one patient local recurrence were followed by distantmetastases and death. Interval from local recurrence and death was 12 month. Size of the original tumor with local recurrences wasfrom 10mm to 45 mm. Interval from the time of initial treatment to local recurrences was from12 to 42 month. Surgical treatment of local recurrences included mastectomy 4x and conservative surgery 1x. Conclusion: Number of local recurrences is in correspon-dence with international guideline and results of modern multimodal therapy.

Key words: breast cancer, local neoplasm recurrence, breast-conserving surgery.

Úvod:Záv ry velkých randomizovaných studií z 80.let minulého století prokázaly stejnou dobu p ežití po konzervativních výkonech a po mastektomii u asného karcinomu prsu. (1,2) Výsledky studií byly zhodnoceny týmem sv tovýchoborník a byl vypracován podrobný postup jak provád tvýb r pacient pro jednotlivé výkony, byla doporu ena

chirurgická technika a další podrobnosti k bezpe némupostupu u konzervativních výkon . (3) Konzervativní výkony se tak postupn staly alternativním chirurgickým výkonem mastektomie v lé ení asného karcinomu prsu. Po 20 letech byly zhodnoceny výsledky p vodních studií a op t se potvrdily d ív jší záv ry. Nebyl pozorován rozdíl v p ežívání a období bez relapsu po konzervativních výko-


nech a mastektomii. (4,5). V roce 2005 v Milán se op tsešel tým specialist , aby posoudil výsledky konzervativní terapie od jejího zavedení do klinické praxe. Na konferen-ci byly velmi d sledn prodiskutovány všechny aspekty konzervativní chirurgie a op t byla vydána podrobná po-u ení. Jedním z d ležitých záv r konference je hodno-cení p í in vzniku lokálních recidiv v prsu, jejich etnostia prevence vzniku.(6) Lokální recidivy se objevují po kon-zervativních výkonech i po mastektomii. Jejich frekvence je podobná nebo nepatrn menší po mastektomii. Lokální recidiva v prsu je však jistým selháním lokální terapie a je pro ženu zvlášt stresující událostí, protože je p evážnešena mastektomií. (7) Kontroverzní je také názor na

úlohu lokálních recidiv na další vývoj onemocn ní. Cílem sou asné komplexní multimodální terapie je nejen tera-pie základního onemocn ní, ale také minimalizace rizika vzniku lokálních recidiv v prsu. P íznivý kosmetický efekt konzervativních výkon je nezpochybnitelný, dramaticky zvyšují kvalitu života nemocných žen a lokální recidivy by nem ly uvedený efekt znehodnotit.

Metoda:V období od 1. 12. 1998 do 30. 06. 2004 bylo na chirur-gickém odd lení nemocnice Atlas ve Zlín lé eno 143 pacient s karcinomem prsu, které podstoupily konzerva-tivní výkon s makroskopicky negativními okraji. U všech následovala radioterapie prsu a boost. Okraje byly rutinnbarveny pouze erným inkoustem. Byla vždy provedena dotyková cytologie okraj . Minimální makroskopická vzdálenost byla l,0 cm. Reexcise následovala, když mini-mální mikroskopická vzdálenost byla pod 5mm. K usnad-n ní zam ení radioterapie na prs a opera ní kavitu byly aplikovány na resek ní plochy klipy. Minimální dávka na l žko tumoru a na celý prs byla 50Gy b hem 5-6 týdn ,denn 2Gy. Pokaždé byla provedena aplikace Ir192 zá i epunkturou do oblasti l žka tumoru, použito 9 jehel,vždy jednorázov 12 Gy. Brachyterapie byla provedena na On-kologicke klinice FN Olomouc.Kombinace chemoterapie s hormonální terapií následovala po chirurgickém výkonu 56x. Pouze chemoterapie byla aplikována 31x, jen hormo-nální terapie byla 31x. Zcela bez adjuvantní terapie bylo 25 pacientek. Pacientky byly sledovány se zam ením na vznik lokálních recidiv, relapsy a úmrtí na karcinom.

Výsledky:Do souboru bylo za azeno 143 pacientek s karcinomem prsu ešených konzervativním výkonem, u kterých byl sle-dován výskyt lokálních recidiv. V k se pohyboval v rozme-zí od 25 do 82 rok v ase diagnosy. Medián sledování byl 32 m síc . Histologie: Infi ltrující duktální karcinom 114x, infi ltrující lobulární karcinom 6x, medulární karcinom 6x, DCIS 10x a ostatní 7x. Velikost nádoru dle TNM klasifi -kace: TIS 10, pT1a 1x, pTb 28x, pTc 55x, pT2 44x, pT3 5x. Stav uzlin: pN0 81x, pN1 59x, pN2 3x. Stadium: 0 1x, I 58x, IIA 56x, IIB 24x, IIIA 4x. Lokální recidiva v prsu se objevila 5x, což p edstavuje 3, 49%. Vzdálené meta-stázy byly registrovány 6x, což p edstavuje 4,1% a z nich 3 tzn. 2,09% pacientky zem ely na základní onemocn ní.Lokální recidiva byla jedenkrát v intervalu 12 m síc ná-sledována vznikem vzdálených metastáz a úmrtím na kar-

cinom. Charakteristika p vodních nádor , u kterých došlo k recidiv : Lokalizace: vpravo 3x, vlevo 2x ,v HZQ 2x, DVQ 2x, HVQ 1x. Velikost primárního tumoru, který re-cidivoval, se pohybovala od l0mm do 45mm a recidivy se objevily v intervalu od 12 do 42 m síc . Nejkratší interval (12 m síc ) do výskytu recidivy byl u pacientky s veli-kostí p vodního tumoru 45mm a rozsáhlým postižením uzlin. Naopak nejdelší interval byl u nejmenšího nádoru 10mm. Histologicky se jednalo o primárn o invazivní duktální Ca 4x a recidiva m la stejný histologický typ. Je-denkrát recidivoval DCIS. Histologie recidivy již byla in-vazivní duktální ca. Uzliny byly pozitivní pouze jedenkrát a to masivn (10/12). Rozsah resekce vycházel z velikosti p vodního nádoru a 4x byl ozna en jako kvadrantektomie (odstran ní p ilehlé k že a tumoru až na fascii), jedenkrát lumpektomie. (odstran ní tumoru s bezpe nostním lemem) Defi nitivní diagnóza byla stanovena 4x pomocí core-cut již p ed chirurgickým výkonem a lx (DCIS) po diagnostic-ké excisi. P vodní invazivní karcinom byl 2x ve stadiu I, 1x IIA a jedenkrát IIIA. TNM klasifi kace: pTis pN0 1x pT 1c pN 0 2x; pT 2 pN 0 1x, pT 2 pN 2 1x. Lokální recidivy byly ešeny následnou mastektomií 4x. Jedenkrát na p ánípacientky, která nesouhlasila s mastektomií, byla provede-na reresekce(velikosti recidivy 5mm). Pacientka je v sou-asnosti tzn., 104 m síc od p vodní operace a 48 m síc

od reresekce bez lokální recidivy a známek základního onemocn ní.Velikost lokálních recidiv se pohybovala od 5mm do 40mm. Disekce axily byla 3x sou ástí primární-ho chirurgického výkonu. Ve zbylých dvou p ípadech byla primárn sentinelová uzlina negativní. P i disekci axily byly uzliny axily 1x op t negativní a jedenkrát byla jedna uzlina z 12 vyšet ených pozitivní.

Diskuse:Hodnocení vlivu lokálních metastáz v prsu po konzer-vativních výkonech na další vývoj onemocn ní se r znía je kontroversní. P es rozdílné hodnocení jejich význa-mu v pr b hu onemocn ní, existuje obecná shoda, že by m lo být vyvinuto maximální úsilí všech, kte í se podílejí na diagnostice a terapii karcinomu prsu, aby po et lokál-ních recidiv byl minimální. Tento názor byl také potvrzen na konsensuálním setkání v Milán v roce 2005. (6). Bez ohledu zda lokální recidiva v prsu ovliv uje další pr b honemocn ní nebo ne, p edstavuje pro pacientky velké psy-chické trauma a mnohé z nich ztrácí nad ji a víru v kone -né vylé ení. (8) Chirurgická technika m že významn ovlivnit výskyt lo-kálních recidiv.(9,10,11,12,13,14,15) S odstran ním v t-šího objemu tkán p i resekci se zvyšuje bezpe nost vý-konu, snižuje se po et lokálních recidiv, avšak zhoršuje se výsledný kosmetický efekt.(8). Velikost resekovaného tumoru také ovliv uje po et lokálních recidiv. Na vzni-ku lokálních recidiv u v tších tumor se m že, mimo biologický charakter vlastního nádoru, také podílet jeho objem a technické obtíže p i jeho odstran ní. Snaha o za-chování dobrého kosmetického efektu m že vést ke sní-žením rozsahu resekce a tím radikality výkonu. Odlišný po et lokálních recidiv byl pozorován po dvaceti letech sledování u Milánské studie a studie B-06, které se lišily mimo jiné i velikostí primárního tumoru. Milánská studie



zaznamenala po et lokálních recidiv po 20-letech 8,8%, p i resekovaných tumorech do 2 cm, na rozdíl od studie B-06, kdy po et lokálních recidiv dosáhl 14,3%, kde byla maximální velikost resekovaných tumor do 4cm.(4,5)V našem souboru se objevila recidiva v nejkratším inter-valu u pacientky s masivním postižením axily a tumorem velikosti 45mm. Prakticky od zavedení konzervativních výkon do praxe se vedou rozsáhlé diskuze o rozsahu resek ního lemu. P esvelké množství studií, existuje pouze shoda, že základním p edpokladem prevence vzniku lokální recidivy je zajistit, aby resek ní okraj byl bez známek tumoru. (9) Tato zásada byla stanovena na Konsensus konferenci chirurgické lé -by asného karcinomu z roku l991 a byla op t potvrzena na stejné konferenci v Milán 2005.(3,6) Z dosavadních studií vyplývá, že není dostatek d kaz pro pevn defi no-vaný rozsah lemu zdravé tkán , jež by dominoval a zaru-oval bezpe ný konzervativní výkon bez lokální recidivy.

Radia ním onkolog m avšak v sou asnosti obvykle sta í1-2 mm volné tkán od hranice tumoru.(6) P i stanovení minimálního rozsahu lemu zdravé tkán na našem praco-višti jsme vycházeli z výsledk Milánské studie. (8) Mi-nimální vzdálenost resek ní linie od nádoru jsme ur ili5mm.Vlastní konzervativní chirurgický výkon by m l byt pro-veden tak, aby byl minimalizoval riziko vzniku recidivy a m l by mít p ijatelný kosmetický efekt. Resekát musí být p esn stranov ozna en, aby byla zajišt na orientace resekátu p i histologickém vyšet ení a snadná identifi kace místa, kde se p ípadn resek ní linie dotýká tumoru. V p í-pad , že hranice tumoru zasahuje do resek ní linie, m laby být provedena reresekce, až je dosaženo zdravých okra-j . Pokud nelze spolehliv zajistit volné okraje resekátu je vhodná mastektomie. Po et lokálních recidiv v 10-letém sledování by se m l pohybovat od 5 do l0% tzn. pod l% ro n . Pokud mininimální vzdálenost tumoru od resek nílinie je pod 5mm, tak provádíme reresekci. (6)Poopera ní mammografi e spolu s klinickým sledováním jsou klí ové v asné diagnostice lokálních recidiv v prsu po konzervativním výkonu. Recidivy se objevují v ip-silaterálním a kontralaterálním prsu po konzervativním výkonu, avšak i po mastektomii. Ob metody dispenza-rizace jsou nezastupitelné, protože ve vysokém procentu jsou lokální recidivy diagnostikovány pouze mammografi í nebo pouze p i klinickém vyšet ení, což potvrzují záv rymnohých studií. Lokální recidivy byly diagnostikované jen mammografi í ve 42-47% a v 33-38% jen p i klinic-kém vyšet ení. Sou asn ob ma metodami byla diagno-sa stanovena pouze ve 14-25%. Zajímavé jsou výsledky sledování vztahu mezi zp sobem stanovení diagnosy pri-márního tumoru a jeho recidivy. Nebyla potvrzena p ímájednozna ná vazba, avšak p esto lze sledovat jistou závis-lost mezi metodou stanovení diagnosy primárního tumoru a jeho následné lokální recidivy. Pokud je diagnosa pri-márního tumoru stanovena mammografi cky p evažuje di-agnostika recidivy pouze op t mammografi í a stejn tak u klinicky diagnostikovaných primárních tumor a jejich recidiv. (16,17,18,) Zp sob diagnosy nelze spolehlivv našem souboru dohledat, avšak lokální recidiva velikosti 5 mm byla diagnostikována pouze sonografi cky a potvrze-

na core cut biopsií. Význam sonografi e v diagnostice pri-márních tumor se zvyšuje a tento trend se jist projeví i v diagnostice lokálních recidiv. Neoadjuvantní terapie zvyšuje možnost provedení radikál-ního výkonu u pokro ilých nádor a po et konzervativních výkon tam, kde byla p vodn plánována mastektomie. Konzervativní výkon po neoadjuvantní chemoterapii klade zvýšené nároky na kvalitu chirurgického výkonu a také na hodnocení resek ních okraj . Moderní chemoterapie zvy-šuje procento kladných a také kompletních odpov dí na terapii. P i kompletní odpov di již v resekátu nenacházíme maligní bu ky p vodního tumoru. Konzervativní výkony po neoadjuvantní chemoterapii však vyžadují nejen zvý-šenou pozornost p i chirurgickém výkonu, ale i p i výb ruvhodných typ nádor , tak aby po et lokálních recidiv byl srovnatelný s po tem lokálních recidiv bez neoadjuvantní terapie. Po neoadjuvantní terapii dochází ke zmenšení až vymizení tumoru, a proto je také diskutován rozsah tkán ,který je nutné odstranit. Existují r zné názory na zna eníprimárního tumoru, aby residuum po terapii bylo spoleh-liv odstran no a vyšet eno. Bucholtz doporu uje odstra-nit klinicky evidentní residua nebo radiografi cky viditelné onemocn ní tak, aby byl dosaženo volných okraj . (19) Protože po et lokálních recidiv po konzervativních výko-nech po neoadjuvanci je p evážn vyšší, M.D. Anderson centrum v Houstnu, které se dlouhodob zabývá neoadj-uvantní terapií, stanovilo kontraindikace konzervativních výkon . Pacientky po neoadjuvantní chemoterapii nejsou indikovány pokud residuální nádor má více než 5cm, p ip etrvávání residuálního edému k že, existuje-li p ímýkontakt nádoru s k ží nebo je nádor fi xován k hrudní st -n . Dále nejsou ke konzervativnímu výkonu indikovány difusní mikrokalcifi kace, multicentrický nádor a pacientky s kontraindikací radioterapie. Za rizikový faktor je pova-žováno masivní postižení uzlin v ase diagnosy, residuální tumor více než 2cm, multifokální residuální onemocn nía lymfovaskulární invaze. (19,20,21,22) Názory na zna e-ní tumoru se také m ní a vyvíjí s ú inností terapie. Verone-si doporu oval zna ení okraj tumoru na k ži p ed zahá-jením chemoterapie. Kuerer (M.D.Anderson) doporu ujemonitorovat reakci tumoru na terapii a zna í klipem cent-rum nádoru pokud je menší než 2cm. Obvykle po druhém cyklu chemoterapie. (23,24.) Do prezentovaného souboru nebyly za azeny pacientky po neoadjuvantní chemoterapii. Vlastní zkušenosti s konzervativními výkony po neoadj-uvanci jsme již prezentovali. (25) Sledujeme ú innost che-moterapie a klipem a zna íme centrum nádoru. Metodou volby k ešení lokálních recidiv po konzervativních výko-nech je mastektomie. Pro indikaci mastektomie existují t izásadní d vody. Po et dalších lokálních recidiv v prsu do-sahuje až p es 30%. Následný konzervativní výkon je již mnohdy nemožný pro nep ijatelný kosmetický výsledek, který by po reresekci nastal. V neposlední ad existuje výrazné riziko poškození m kkých tkání prsu opakovanou radiací, i když v této oblasti existují moderní p ístroje, kte-ré jsou velmi šetrné. P es uvedená rizika jsou v literatu eprezentovány další konzervativní výkony po lokální reci-div v prsu.(8,24)Vliv lokálních recidiv na prognosu onemocn ní je hodno-cen kontroverzn a názory lze rozd lit zhruba do t í sku-



pin: 1.Lokální recidiva je p evážn považována za p ed-zv st vzdálených metastáz a diseminace onemocn ní. Je projevem zvýšené agresivity nádoru a markrem dalšího nep íznivého pr b hu onemocn ní. Vlastní recidivující tumor má minimální vliv na pr b h onemocn ní. (26,27)2. Recidiva je izolovanou událostí, kterou lze lokoregio-náln lé it bez vlivu na budoucnost pacientky. Odhaduje se asi 60% podíl t chto pacientek.(28). 3.Lokální recidiva ovliv uje nep ízniv pr b h onemocn ní je zdrojem další diseminace maligních bun k. (28,29,30,31) Bohužel defi nitivní záv ry pomocí randomizované studie není možné získat z etických d vod , a proto d kazy pro jednotlivá tvrzení jsou získávány pouze pomocí statis-tických model , které mají nedostatky. (28,31) V našem malém souboru pouze na jednu lokální recidivu prakticky bezprost edn navazoval vznik vzdálených metastáz, one-mocn ní generalizovalo a pacientka na karcinom zem ela.U ostatních se jednalo i izolovanou událost. Tvrzení, že lokální recidivy nep ízniv ovliv ují pr b honemocn ní vychází z nového hodnocení dlouhodobého vývoje a chování vlastního karcinomu prsu. Je prezento-váno jako spektrální teorie. Spektrální teorie polemizuje s teorií Halstedovou a Fischerovou. (29,30,31,). Vychází z dlouhodobého pozorování pr b hu onemocn ní p e-sahujícího 20 rok , který nelze spolehliv vysv tlit ani jednou z d ív jších teorií. Nový pohled na onemocn nípodporují výsledky screeningu a moderní terapie. Sníže-ní úmrtnosti o 30 % po zavedení screeningu, stejné dlou-hodobé výsledky radioterapie a konzervativních výkonnahrazujících en block resekci, lé ení subklinických sta-dií onemocn ní s pomocí chemoterapie. Uvedené záv rya výsledky nekorespondující s d ív jšími teoriemi vývoje onemocn ní. (29) Institut Gustave Roussy sledoval kineti-ku karcinomu prsu u ty tisíc pacientek lé ených v obdo-bí 20 let. Na souboru sledoval pr b h onemocn ní, lokál-ní recidivy i vztah lokálních recidiv na vznik vzdálených metastastáz. Tým dosp l k zajímavým záv r m. asovýinterval mezi stanovením diagnosy vzdálených metastáz a úmrtím je stejný jak u lokálních recidiv tak i bez nich. Záv r nepotvrzuje rozdílnou agresivitu tumor u pacien-tek s a bez lokálních metastáz v prsu. asová distribuce vzniku vzdálených metastáz u lokálních recidiv má dva

vrcholy na rozdíl od pacientek bez lokálních recidiv, kde je jejich vznik pom rn rovnom rný. K podobným záv rdosp l i Vicini p i hodnocení jednoho tisíce pacientek. Re-gistroval dva vrcholy vzniku vzdálených metastáz a to ve 2,5 a 6,5 roku, na rozdíl od pacientek bez lokálních recidiv, které nem ly význa ná maxima. (28) Overgaard a Ragazprokázali, že poopera ní radioterapie snižuje nejen výskyt poopera ních lokálních recidiv, ale následn i vznik vzdá-lených metastáz, což by také vysv tlovalo jejich negativní vliv na vývoj onemocn ní. (32,33)

Záv r:Vliv lokálních recidiv po konzervativních výkonech u kar-cinomu prsu ve vztahu k období bez relapsu a k délce p ežití je kontroverzní. Recidivy mají však nepochybnneblahý vliv na psychiku postižených pacientek a tím na kvalitu života. Nepochybn také proto, že velmi asto jsou recidivy ešeny mastektomií, které byly pacientky ušet e-ny p i primární operaci. Lokální recidivy musíme hodno-tit jako selhání primární lé by a tak veškeré úsilí moderní multimodální lé by by m lo sm ovat k minimalizaci rizi-ka jejich vzniku.


Tabulka .2: Adjuvantní terapie recidivujícího primárního nádoru

Tabulka .1: Charakteristika recidivujícího primárního nádoru

Literatura:

1. Fisher B, Redmond C, Poisson R et al., Eight-year results of a ran-domized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. A Engl J Med 1989, 320, 822-828

2. Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al. Conservative Treatment of Early Breast Cancer.

3. Ann. Surg. March 1990 211 250-259Treatment of Early – Stage Bre-ast Cancer. JAMA, 1991 265 391-395

4. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L et al. Twenty –year follow-up of a randomized study comparing breast – conserving surgery with radical mastectomyfor early breast cancer. N Engl J Med 2002 347 1227-32

5. Fisher B, Anderson S, Bryant J et al. Twenty –year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lum-

pectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002 347 1233-41

6. Schwartz G., Veronesi U, Cough K, et al. Proceedings of the Con-sensus Conference on Breast Conservation, April 28 to May 1,2005, Milan, Italy Cancer 2006 107 242-250.

7. Voogd A, Nielsen M, Peterse J, et al: Differences in Risk Factor for Local and Distant Recurrence After Breast-Conserving Therapy or Mastectomy for Two Large European Randomized Trials J Clin On-col 2001 19 1688-1697

8. Veronesi U., Volterrani F., Luini A et al: Quadrantectomy versus Lumpectomy for small size breast cancer Eur J Cancer 1990 26 671-673

9. Singeltary E. Surgical margins in patients with early-stage breast cancer treated with breast conservation therapy. Am J Surg 2002 184 383-393.

10. Schmidt-Ullrich R., Wazer D., Tercilla O., et al. Tumor margin as-


sessment as a guide to optimal conservation surgery and irradiation in early stage breast carcinoma I. J Radiation Oncology 1989, 17 733-738.

11. Meric F, Mirza N, et al. Positive Surgical Margins and Ipsilateral Breast Tumor Recurrence Predict Disease-Specifi c Survival after Breast –Conserving Therapy. Cancer 2003 97 926-33.

12. Leong C, Boyages J, Jayasinghe U. Effect of Margins on Ipsilate-ral Breast Tumor Recurrence after Breast Conservation Therapy for Lymph Node – Negative Breast Carcinoma. Cancer 2004 100 1823-32

13. Taghian A., Mohiuddin M., Jagsi R., et al. Current Perceptions Re-garding Surgical Margin Status After breast – Conserving Therapy. Ann Surg 2005, 241: 629-639.

14. Smitt M., Nowels K., Zdeblick M., et al. The Importance of the Lumpectomy Surgical Margin Status in Long Term Results of Breast Conservation. Cancer 1995 76 259-67.

15. Anscher M, Jones P, Prosnitz L, Local Failure and Margin Status in Early – Stage Breast Carcinoma Treated with Conservation Surgery and Radiation Therapy. Ann Surg 1193 218 22-28.

16. Chen Ch, Orel S, Harris E. Relation between the Method of Dete-ction of Initial Breast Carcinoma and the Method of Detection of Subsequent Ipsilateral Local Recurrence and Contralateral Breast Carcinoma. Cancer 2003, 98 596-602

17. Dershaw D, Cormick B, Osborne M. Detection of Local Recurrence after Conservative Therapy for Breast Carcinoma. Cancer 1992 70 493-496

18. Smith T., Davidson N., Schapira D. et al. American Society of Clini-cal Oncology 1998 Update of Recommended Breast Cancer Surveil-lance Guidelines. J Clin Oncol 1999 17 1080-182

19. Chen A., Bernstam F., Bucholzt T., Breast conservation after neoadj-uvant chemotherapy a prognostic index for clinical decision-making Cancer 2005 103 689-95

20. Chen A: Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy: The M. D. Anderson Cancer Center Experience J Clin Oncol 2004 22 2303-2312

21. Chen M., Bernstam F.,Buchholz T. Breast conservation after neoad-juvant chemotherapy. Cancer 2003 98 1150-60

22. Kuerer H., Singletary E, Buzdar A Surgical conservation planning after neoadjuvant chemotherapy for stage II and operable stage III breast carcinoma. Am J Surg 2001 182 601-608Veronesi U., Bona-dona G., et al., Conservation surgery after primary chemotherapy in large carcinomas of the breast, Ann Surg 1995 5 612-618

23. Henry M. Kuerer, Douglas W. Arthur, Bruce G. Haffy. Repeat Breast-Conserving Surgery for In-Breast Local Breast Carcinoma Recurrence. Cancer 2004 100 2269-80.

24. Duben J., Gat k J., Dudešek B., et al: Konservativní výkony po ne-oadjuvantní chemoterapii u karcinomu prsu. Vybrané otázky z onko-logie VI. 2002 Galen 145-147 ISBN 80-7262-196-3

25. Tienhoven G., Voogd A., Peterse et al. J. Prognosis after Treatment for Loco – regional Recurrence after Mastectomy or Breast Conser-ving Therapy in Two Randomized Trials (EORTC 10801 and DBC-G-82TM) Eur J Cancer. 1999 35 32 – 38.

26. Voogd A., Nielsen M., Peterse J. et al. Differences in Risk Factors for Local and Distant Recurrence after Breast – Conserving Thera-py or Mastectomy for Stage I and II Breast Cancer: Pooled Results of Two Large European Randomized Trials. J Clin Oncol 2001 19 1688-1697.

27. Vicini F., Kestin L Huang R et al. Does local Recurrence affect the rate of distant metastases and survival in patients with early-stage breast carcinoma treated with breast conserving therapy? Cancer 2003 97 910-919Hellman S. Natural History of Small Breast Can-cers. J Clin Oncol 1994 12 2229-2234

28. Tubiana M, Koscielny S. Natural history of human breast cancer: Recent data and clinical implications. Breast Cancer Research and Treatment 1991 18 125-140

29. Koscielny S, Tubiana M. The link between local recurrence and distant metastases in human breast cancer I. J. Radiation Oncology Biol. Phys.1999 43 11-24

30. Overgaard M, Hansen P, Overgaard J, Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal woman with breast cancer who receive ad-juvant chemotherapy. N Engl J Med 1997 337 949-55

31. Ragaz J, Jackson S, Le S et al. Adjuvant radiotherapy and chemothe-rapy in node – positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1997 337 956-62.


Koresponden ní adresa: MUDr. Ji í Gat k Ph.D.Chirurgické odd lení nemocnice Atlas T .T Bati 5135, 76001 Zlíntel: + 420 57 7524503, fax: + 420 57 [email protected], [email protected], [email protected]





Informace

POKYNY PRO AUTORY

Zm ny jsou uvedeny tu n .

„Klinická Onkologie“ (The Journal of the Czech and Slovak Oncological Societies) je asopis vycházející šestkrát ro n , zam ený na všechny aspekty onkologie. asopisje vydáván eskou léka skou spole ností J.E.Purkyn .

asopis je indexován v Excerpta Medica a je dostupný na internetových stránkách eské onkologické spole nosti(www.linkos.cz) a Masarykova onkologického ústavu (www.mou.cz).

asopis „Klinická Onkologie“ p ijímá k publikaci originální práce, lánky p ehledné, kasuistiky a ostatní rukopisy (dopisy redakci, diskuse, zprávy ze sjezd , recenze knih a další oznámení). lánky by m ly být p vodní a obsahovat jinde nepublikované skute nosti. Podmín n lze publikovat poznatky, které byly publikovány v nerecenzované forma nebo formou abstrakt. P ijímány jsou lánky v eštin ,slovenštin a v angli tin , a to v elektronické podob ve formátu MS Word a RTF. lánky zasílejte na e-mailovou adresu redakce ([email protected], [email protected]). Obdržení lánku je redakcí potvrzeno do 5 pracovních dn ,pakliže se tak nestane, prosíme, kontaktujte redakci k ov enísituace. Všechny zaslané p ísp vky musí být doprovázeny: 1. prohlášením o p vodnosti práce a spolupodílu autor ;2. prohlášením o st etu zájm . Formulá e prohlášení jsou k dispozici na internetových stránkách asopisu. Materiály p evzaté z jiných pramen a publikací mohou být publikovány jen s písemným souhlasem vlastníka autorských práv (nej ast ji nakladatelství, které publikaci vydalo). lánkyk publikaci jsou vybírány výkonnou redak ní radou jednou m sí n . Každý rukopis (vyjma zpráv, sd lení, recenzí a korespondence) je hodnocen v recenzním ízením (peerreview), p i emž se zachovává oboustranná anonymita. Pro p ijetí manuskriptu k publikaci redak ní rada vyžaduje pozitivní hodnocení dvou hodnotících expert v dané problematice. Jsou-li posudky kontroverzní, je vyžádán další nezávislý posudek, nebo rozhoduje výkonná redak nírada. Po ukon ení recenzního ízení jsou auto i vyzváni k reakci na hodnocení recenzent , a v p ípad p ijetí lánkui k k vypln ní a odeslání formulá e o p evodu autorských práv. Auto i p ed kone ným tiskem obdrží obtahy stránek ke korektu e chyb podle SN 88 0410. Nep ijaté p ísp vkyjsou vráceny autor m.

Doporu ený postup pro p ípravu rukopisuP íprava rukopisu vychází z p íslušných SNa z doporu eného postupu ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors, http://www.icmje.org/)

Úvodní listÚvodní list musí obsahovat následující informace: (1) krátký a výstižný „Název práce“; (2) anglický p ekladnázvu; (3) seznam autor (uve te p íjmení, jméno a kontaktní e-mailovou adresu); (4) ú ední název a sídlo

pracovišt autora/ ; (5) p íjmení a jméno hlavního autora, ú ední název jeho pracovišt , poštovní adresa, e-mailová adresa, telefon; (6) p íjmení a jméno korespondujícího autora (pokud se neshoduje s hlavním autorem), ú ednínázev jeho pracovišt , poštovní adresa, e-mailová adresa, telefon; (7) „Klí ová slova:“ maximáln 8 klí ovýchslov, nutné je použít odborné termíny zahrnuté v tezauru deskriptor Medical Subject Headings (MeSH) a jejich eského p ekladu (MeSH-CZ, www.nlk.cz); (8) anglický

p eklad klí ových slov „Keywords“, (9) u p vodní práce, p ehledu a kasuistiky je vyžadován „Souhrn“ o rozsahu 200 až 300 slov, který roz le te na: (a) „Východiska“, (b) „Soubor pacient a metody“, nebo „Materiál a metody“, u p ehledových lánk „Cíl“, u kasuistiky „Pozorování“ nebo „P ípad“, (c) „Výsledky“ (pouze u p vodní práce), (d) „Záv ry“; (10) anglický p eklad souhrnu „Summary“ s výše uvedeným vnit ním len ním na: (a) „Backgrounds“, (b) „Patients and Methods“, nebo „Materials and Methods“, or „Design“, „Case“ or „Observation“, (c) „Results“, (d) „Conclusion“; (11) „Pod kování“ spolupracovník ma sponzor m projektu. V nezbytném p ípad a na požádání, je redakce schopna zajistit p eklad názvu a souhrnu do angli tiny.

Text rukopisuUspo ádaný a výstižný text rukopisu pište ve dvojitém ádkování a všechny stránky íslujte. Doporu ujeme

následující formáty (fonty) písma: „Times New Roman“, „Arial“, nebo „Courier“, o velikosti 11, nebo 12 bod .Text formátujte pouze pomocí zabudovaných funkcí textového editoru, nap . „Tu né“, „Kurzíva“, „Zarovnat na st ed“ apod. V žádném p ípadnepoužívejte pro formátovaní dokumentu mezerník (!). Pro vytvá ení seznam a íslovaných seznamvyužijte funkce automatického íslování a odrážek v textovém editoru (nap . v MS Word funkce „Odrážky a íslování“). P i psaní nezam ujte písmeno „O“ s íslicí „0“, stejn tak písmena „I“ a „l“ s íslicí „1“ apod.; a koliv tyto znaky mohou vypadat v n kterýchfontech podobn , p i jejich p evodu do fontu jiného tyto podobnosti zanikají. Maximální po et stránek pro kazuistiky je omezen na 5 stran a ostatní rukopisy na 3 strany. P vodní a p ehledové práce nemají rozsah rukopisu omezen, rukopis p vodní práce však musí být dále len nna: (a) „Východiska“, (b) „Soubor pacient a metody“, nebo „Materiál a metody“, (c) „Výsledky“, (d) „Diskuse“, (e) „Záv r“. V ásti (b) musí být zmín n informovaný souhlas a/nebo schválení etickou komisí. V p ípadpráce s laboratorními zví aty musí být navíc uvedeno, že projekt spl oval normy pro práci s laboratorními zví atya byl schválen p íslušnou komisí pro práci s laboratorími zví aty. Rukopis p ehledové práce a kasuistiky nemusí mít závazné vnit ní len ní, doporu ujeme ho však uvést „Úvodem“ a dále roz lenit do logických kapitol. Text musí dále obsahovat odkazy na p ípadné grafy, obrázky, fotografi e i tabulky, a to v následující podob : (graf . 1), (obrázek . 1), (tabulka . 1). V textu rukopisu uvád jtecitace jednotn , a to bu v závorce hranatého „[ ]” nebo

i n f o r m a c e

kulatého „( )“ typu, psány arabskými íslicemi, se azenyv návazném po adí. Nestandardní zkratky vysv tletejiž p i prvním použití. Podrobné informace k p ípravjednotlivých typ rukopis naleznete na internetových stránkách asopisu (www.linkos.cz).

LiteraturaCitovány by m ly být pouze práce v bezprost ednísouvislosti s publikovanou prací. Úprava bibliografi ckých referencí vychází z normy ISO 690 a p izp sobuje se formátu citací v databázi MEDLINE/PubMed. Citace se a te ve vzestupném íselném po adí, které se musí shodovat s po adím citace v textu. Pro vytvo eníseznamu využijte funkce automatického íslování,citace ne íslujte ru n . V citaci uvád jte všechny autory p i po tu do t í. P i v tším po tu autor vypišt první t i a následn použijte zkratku: „et al.“ Na konci citace ozna te stránky. Práce v tisku a/nebo odeslané k publikaci mohou být zahrnuty do seznamu citací. Formát citací: Originální a p ehledové práce: 1. Zitterbart K, Kadlecová J, Zav elová I, et al. Pilotní studie exprese izoforem proteinu p73 u meduloblastomu: možný podíl p53-homologního proteinu s potenciálním prognostickým významem v tumorigenezi embryonálních nádor CNS. Klinická onkologie 2006;19(4):228-233. 2. Nielsen T, Hsu F, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10(16):5367-74. Kapitoly z knih: 1. Adam Z, Tomíška M, Vorlí ek J. Další primárn kožní

lymfomy. In: Adam Z, Vorlí ek J. Hematologie II, 1. vyd. Praha, Grada; 200. s.303-310. Další vzory naleznete na internetových stránkách asopisu Klinická onkologie. Redakce doporu uje, aby v citacích byly uvedeny eskéa slovenské práce tématikou se zabývající. Jejich p ehlednabízí databáze Národní léka ské knihovny (www.nlk.cz) a databáze asopisu Klinická onkologie (www.linkos.cz). K tomuto požadavku bude p ihlíženo i p i recenzích.

Obrázky, grafy, tabulky, schémata, fotografi eObrázky, grafy, tabulky, schémata a fotografi e musí mít profesionální úrove . Vložte je za konec textu manuskriptu a dále je zašlete v samostatných souborech s jednozna ným ozna ením (nap . “obrazek1.bmp”, “tabulka1.doc”). Minimální rozlišení grafi ckých souborje 200x400 pixel , akceptujeme všechny b žné formáty, mimo soubory vytvo ené v programech MS Excel a MS PowerPoint. Grafi cké soubory vytvo ené pomocí programu Statsoft STATISTICA zasílejte v b žnýchbitmapových formátech (nap . JPEG, BMP, PNG apod.), v žádném p ípad je nezasílejte ve formátu MS Word (!). V p ípad formátu JPEG použijte takový stupe komprese, který zobrazovanému objektu nejlépe vyhovuje. Pokud velikost všech obrázkp esáhne 15 MB, je t eba redakci kontaktovat a domluvit se na vhodném zp sobu p edání materiál .Tiskneme i barevn . Názvy a detailn jší popisy obrázk ,graf , tabulek, schémat a fotografi í musí být uvedeny v samostatném souboru: “Nazvy a popisky ilustraci.doc”


i n f o r m a c e

INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

Changes are in bold.

„Klinická Onkologie“ (Journal of the Czech and Slovak Oncological Societies) is a journal issued six times a year aimed at all aspects of oncology. The Czech Medical Society of J.E.Purkyn publishes the journal. The journal is indexed in Excerpta Medica and is accessible on the website of the Czech Oncological Society (www.linkos.cz) and Masaryk Memorial Cancer Institute (www.mou.cz).Journal „Klinická Onkologie“ accepts for publication original reports, review articles, case reports and other manuscripts (letters to the editor, discussions, reports from congresses, book reviews and other announcements). Articles should be original and contain fi ndings not published anywhere else. Findings published in unreviewed form and/or in the form of an abstract can be published conditionally. Articles in Czech, Slovak or English are accepted in electronic form in MS Word and RTF formats. Send articles to the e-mail address of the editorial offi ce ([email protected], [email protected]). The editorial offi ce confi rms receipt of an article within 5 workdays. If this should not be the case, please contact the editorial offi ce to verify the situation. All contributions must be accompanied by: 1. declaration of authenticity of the work and co-authors’ contributions; 2. declaration of confl ict of interests. Forms for declarations are available at the journal’s website. Materials taken from other sources and publications can be published only with written consent of the owner of copyrights (most commonly the publishing house that published the work). Articles are selected for publication by the executive editorial board once a month. Every manuscript (except for reports, announcements, reviews and correspondence) is assessed in a review procedure (peer review) with mutual anonymity ensured. For the acceptance of a manuscript for publication the editorial board requires a positive evaluation by two evaluating experts in the relevant fi eld. If the reviews are controversial a further independent review is sought or the executive editorial board takes a decision. At the conclusion of the review procedure the authors are asked to react to the evaluation of the reviewers and in case of acceptance of an article for publication also to fi ll-in and send a form on transfer of copyrights. Authors receive page layouts for correction before fi nal print, according to SN88 0410. Refused contributions are returned to authors.Recommendations for Preparation of Manuscripts Preparation of a manuscript is based on the relevant

SN norms and the procedure recommended by ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors, http://www.icmje.org/).Title ListThe title list must contain the following information: (1) short and apt “Title of Work”; (2) English translation of the tile; (3) list of authors (put down surname, name and contact e-mail address); (4) offi cial name and address of authors’ workplace(s); (5) surname and name of the main author, offi cial name of his or her workplace, mailing address, e-mail address, telephone; (6) surname and name of the

corresponding author (if different from the main author), offi cial name of his or her workplace, mailing address, e-mail address, telephone; (7) “Keywords:” maximum of 8 key words, it is appropriate to use professional terminology included in the thesaurus of descriptors of Medical Subject Headings (MeSH) and their Czech translation (MeSH-CZ, www.nlk.cz); (8) English translation of the “Keywords;” (9) for original reports, review articles and case reports a “Summary” is required of maximum 200 words divided into: (a) “Backgrounds,” (b) “Patient Group and Methods” or “Material and Methods”, for review articles “Aim,” for case report “Observation” or “Case,” (c) “Results” (only for original reports), (d) “Conclusions”; (10) English translation of the “Summary“ with the abovementioned subdivisions: (a) “Backgrounds”, (b) “Patients and Methods”, or “Materials and Methods” or “Design”, “Case” or “Observation”, (c) “Results”, (d) “Conclusion”; (11) “Acknowledgements” of colleagues and project sponsors. In case of necessity and when asked the editorial offi ce is capable of providing English translation of the title and summary.

Manuscript TextStructured and apt text of the manuscript should be conceived in double-space and all pages should be numbered. Recommended font formats: “Times New Roman”, “Arial” or “Courier”, size 11 or 12 points. The text should only be formatted using the built-in functions of your text editor, such as “Bold”, “Italic”, “Align center” etc. Never use the spacebar for formatting. When creating numbered or bulleted lists, use your text editor’s built-in automating function (for example MS Word’s “Bullets and numbering” function). Do not use the character “O” instead of character “0” or characters “I” and “l” instead of character “1”; while these characters may appear similar when using certain fonts, once exported to a different font, these similarities may disappear. Maximum number of pages for case reports is limited to 5 and other manuscripts to 3 pages. Original and review article manuscripts are not limited, however the manuscript of original report must be further subdivided into: (a) “Backgrounds”, (b) “Patients and Methods” or “Materials and Methods”, (c) “Results”, (d) “Discussion”, (e) “Conclusion”. In part (b) informed consent and/or approval of ethics committee must be mentioned. In case of work with laboratory animals it must further be mentioned that the project conformed to the norms for work with laboratory animals and was approved by the relevant committee for work with laboratory animals. Manuscript of review article and case report does not have to conform to obligatory internal division, however we suggest that it is begun with “Introduction” and further subdivided into logical chapters. The text must further contain references to occasional graphs, pictures, photos or tables in the following format: (graph no. 1), (picture no. 1), (table no. 1). In the text of the manuscript mention citations uniformly, either in parentheses of square “[ ]” or round “( )” type using Arabic digits in consecutive order. Explain other than standard abbreviations when fi rst using them. You can fi nd detailed information regarding preparation of the individual types of manuscripts on the journal’s website (www.linkos.cz).


i n f o r m a c e

LiteratureOnly works closely related to the published work should be cited. Bibliographic references format is based on the norm ISO 690 and is adjusted to the citation formats in the database MEDLINE/PubMed. Align citations in rising numerical order matching the order of citations in the text.Use the text editor’s built-in automating features to create a numbered bibliography. Do not number the citations in the bibliography by hand. Mention in the citation all authors when there is three or less. When there is more than three authors put down the fi rst three and use the abbreviation: “et al.” At the end of each citation specify the pages. Works that are being printed and/or that are sent for publication can be included in the citation list. Citation Format: Original and review articles: 1. Zitterbart K, Kadlecová J, Zav elová I, et al. Pilotní studie exprese izoforem proteinu p73 u meduloblastomu: možný podíl p53-homologního proteinu s potenciálním prognostickým významem v tumorigenezi embryonálních nádor CNS. Klinická onkologie 2006;19(4):228-233. 2. Nielsen T, Hsu F, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10(16):5367-74. Chapters form books: 1. Adam Z, Tomíška M, Vorlí ek J. Další primárn kožní lymfomy. In: Adam Z, Vorlí ek J. Hematologie II, 1. vyd. Praha, Grada; 200. s.303-310. Further examples can be found at the website of “Klinická onkologie.” Editorial

offi ce recommends that Czech and Slovak works dealing with the issue are mentioned in the citations. Their overview is available from the National Medical Library Database (www.nlk.cz) and database of “Klinická onkologie” journal (www.linkos.cz). This requirement is taken into consideration when the articles are reviewed.

Pictures, graphs, tables, schemes, photosPictures, graphs, tables, schemes and photos must be of professional quality. Add them at the end of the manuscript and also send them in separate fi les with distinctive makings (for example “picture1.bmp”, “table1.doc”). Minimum quality of graphic fi les is 200x400 pixels. We accept all usual formats except for fi les created in MS Excel and MS PowerPoint. Graphic fi les created using Statsoft STATISTICA must be sent in a bitmap fi le format (such as JPEG, BMP, PNG etc.), they mustn’t be sent in the MS Word format. In case of the JPEG fi le format, compression adequate to the fi le’s content must be used. When the size of all graphic fi les crosses 15 megabytes, it is necessary to arrange the exchange of the fi le(s) with the editorial offi ce. We also do colour print. Titles and detailed descriptions of pictures, graphs, tables, schemes and photos must be provided in a separate fi le: “Names and descriptions of illustrations.doc”.


p e h l e d


aktuality v onkologii

KDE A JAK V ESKÉ REPUBLICE UMÍRAJÍ ONKOLOGI TÍ PACIENTI? - N KOLIK POZNÁMEK O POT EBA DOSTUPNOSTI PALIATIVNÍ PÉ E

WHERE AND HOW DO THE CANCER PATIENTS IN THE CZECH REPUBLIC DIE? - SOME REMARKS ON THE NEED AND AVAILABILITY OF PALIATIVE CARE

SLÁMA O., J. NOVÁK

KLINIKA KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÉ PÉ E,AMBULANCE PODP RNÉ A PALIATIVNÍ ONKOLOGIE,MASARYK V ONKOLOGICKÝ ÚSTAV BRNO

Kolik lidí umírá na onkologické onemocn níV R každoro n zem e na zhoubný nádor kolem 28 000 osob. Po adí nej ast jších p í in úmrtí se posledních letech významn nem ní. Úmrtí na nádorová onemocn ní p ed-stavují 26,7% všech úmrtí a jsou co do etnosti na druhém místa za onemocn ními ob hové soustavy [1]. U mužbyly v roce 2006 nej ast jší p í inou nádory plic (4065 úmrtí), tlustého st eva (1397) a prostaty (1365); u žen ná-dory prsu (1909), plic (1451) a tlustého st eva (1082). Tato ísla jsme obvykle zvyklí analyzovat v souvislosti s úvaha-

mi o systému prevence, asné diagnostiky, pop . o výsled-cích onkologické lé by. Úmrtí na nádorové onemocn ní je v tomto kontextu chápáno jako potenciáln preventabilní negativní událost, ke které by nemuselo dojít, pokud by byl nádor v as diagnostikován a adekvátn lé en. Palia-tivní medicína k t mto ísl m p istupuje z pon kud odlišné perspektivy. Klade si otázku, kde, tj. ve kterých segmentech zdravotnického systému, se tito nemocní v záv ru života vyskytují, a zda je pé e, která jim je dostupná, saturuje jejich specifi cké pot eby.

Kde onkologi tí pacienti umírajíStrukturu zem elých onkologických pacient v R v roce 2006 podle místa úmrtí uvádí tabulka .1. Tato ísla se meziro n p íliš nem ní. Vyplývá z nich, že tém t itvrtiny onkologických pacient umírají v l žkových

zdravotnických za ízeních, více než jedna polovina v ne-mocnicích na l žkách akutní pé e. P ibližn jedna šes-tina onkologických úmrtí nastává doma. Z t chto dat se bohužel nedozvíme, jak dlouho p ed smrtí byli pacienti do zdravotnického za ízeni p eloženi. Je pravd podobné,že nezanedbatelná ást onkologicky nemocných prožila významnou ást záv re né fáze nemoci v domácím pro-st edí a do zdravotnického za ízení byli p ijati až p i fi -nálním zhoršení. P esn jší analýzu záv ru života (nap .posledních 3 m síc života) z hlediska typu poskytnuté zdravotní pé e, po tu hospitalizací, návšt v u ambulant-ních specialist , po tu zásah léka e RLP, pobyt na JIP p evoz mezi zdravotnickými za ízeními, po tu krevních odb r , drahých vyšet ení, apod., by bylo možné rekon-

struovat pouze na základ dat zdravotních pojiš oven.Taková analýza by byla jist velmi p ínosná pro diskusi o racionální organizaci paliativní pé e. Problematika er-pání zdravotní pé e v záv ru života nebyla v R dosud systematicky analyzována.

Jak onkologi tí pacienti umírajíZ výše uvedeného po tu 28 000 úmrtí na onkologické one-mocn ní nastává pouze malá ást úmrtí (cca 2 000 pacientro n ) v d sledku akutní komplikace protinádorové lé by(nap . sepse p i leukopenii po chemoterapii, krvácení p itrombocytopenii, komplikace opera ního výkonu, fatál-ní plicní embolie b hem protinádorové lé by, atd.). Tito pacienti umírají v tšinou v l žkových za ízeních akutní pé e (JIP a ARO). V záv ru života jsou lé eni intenzivní podp rnou lé bou s plným využitím postup intenzivní medicíny a anesteziologie a resuscitace. U v tšiny onko-logicky nemocných (cca 26 000 pacient ro n ) je však charakter pé e v záv ru života odlišný. Obvykle n koliktýdn až m síc p ed smrtí léka i rozhodují o ukon ení,resp. nepodání protinádorové lé by a tito nemocní do-stávají „symptomatickou paliativní pé i“. P echodu na paliativní pé i n kdy p edchází roky života s nádorovým onemocn ním, které bylo kontrolované protinádorovou lé bou, jindy je symptomatický paliativní p ístup zvolen s ohledem na stupe pokro ilosti nemoci a na celkový stav pacienta od okamžiku diagnózy. Rozhodnutí o p echoduna symptomatickou paliativní pé i má pro pacienta velmi závažné d sledky psychologické (= je otev en konfronto-ván s letálním charakterem své nemoci), ale také praktické organiza ní (= vyvstává otázka, kdo bude nadále hlavním koordinátorem pé e a kde bude pacient v p ípad pot ebyhospitalizován). Co to je symptomatická paliativní pé e?V pojetí ady onkolog ale i jiných zdravotník je sympto-matická paliativní pé e vymezena p edevším negativn :„pacient v paliativní pé i už nebude dostávat chemoterapii, nebude dostávat drahá antibiotika, nem l by dostávat krev-ní deriváty, nem l by být p ijímán na l žko onkologického centra, na JIP… atd. Sou ástí tohoto pojetí je p edstava, že pacienti v symptomatické paliativní pé i pot ebují vlastnpouze dostatek analgetik a ošet ovatelskou pé i, kterou jim m že nejlépe zajistit rodina, praktický léka a sestry home care. Tento minimalistický p ístup však vede astoke zcela neadekvátní a profesionáln a lidsky nezvládnuté pé i. Pacient s pokro ilým nádorovým onemocn ním má adu pot eb v oblasti t lesných symptom (anorexie, úna-

va, nevolnost, zvracení, bolest, dušnost, pocení, atd.), psy-chických obtíží (úzkost, smutek, deprese, stavy zmatenosti), a i v oblasti sociální a spirituální (otázky viny, odpušt ní,strachu ze smrti, smí ení). Tito nemocní pot ebují dob ekoordinovanou multidisciplinární paliativní pé i.Paliativní pé e m že mít r zné organiza ní formy. Jed-ním z model je l žkový hospic [3]. S celkovou kapa-citou kolem 300 l žek jsou v R však hospice místem, kde tráví záv r života pouze 7 % onkologicky nemoc-ných (pr m rná délka pobytu 35 dní, medián 14 dní). Ostatní formy specializované paliativní pé e (l žková

p e h l e d


a k t u a l i t y v o n k o l o g i i

odd lení, domácí hospic, konziliární ambulance) jsou velmi málo rozvinuty. V roce 2008 je v R specializova-ná paliativní pé e dostupná pouze menšin umírajících onkologických pacient . Existuje ada p ímých i nep í-mých náznak , že pé e o pacienty v záv ru života trpí vážnými nedostatky. Prakti tí léka i asto nemají znalos-ti a dovednosti, ale ani motivaci o takto nemocné v do-mácím prost edí pe ovat. Agentury home care v tšinounenabízejí trvalou dostupnost a složit jší pé i o umíra-jící nemocné personáln ani materiáln nezvládají. Ne-mocní jsou tak v záv ru života proto asto p ijímáni na l žka akutní pé e. Zde se však asto setkávají s léka i,kte í rovn ž efektivní symptomatickou lé bu neovláda-jí, nejsou trénovaní ve specifi ckých komunika ních do-vednostech, nejsou schopni s pacienty a rodinou ujasnit cíle lé by, asto zde není fakticky dostupná psycholo-gická ani spirituální pé e, atd. Výsledkem je zbyte né,nedostate n mírn né utrpení umírajících a frustrace na stran p íbuzných a poz stalých. Lze namítnout, že výše uvedený popis je p íliš pesimistický. Existují za ízení,kde díky „osvíceným“ vedoucím léka m a sestrám je o nemocné v záv ru života pe ováno dob e. Jedná se ale skute n o výjimky [4]. Domníváme se, že je t ebana p d zdravotnických za ízení, onkologických center, odborné spole nosti a vzd lávacích institucí za ít vést

koncep ní diskusi o tom, jak u init kvalitní multidisci-plinární paliativní pé i reáln dostupnou všem nevylé-iteln nemocným, a to nejen v hospicích, ale ve všech

prost edích zdravotnického systému, kde tito nemocní záv r života prožívají (viz tabulka .1).

Tabulka .1.: Struktura zem elých onkologických paci-ent v roce 2006 podle místa úmrtí [1]

Literatura

1. Zem elí 2006. Praha: ÚZIS, 2007. 104 s. (Zdravotnická statistika). ISBN 80-7280-703-1

2. Zdravotnická ro enka eské republiky 2006. Praha: ÚZIS, 2007, 258 s. ISBN 978-80-7280-736-9

3. Sláma, O., Kabelka, L., Vorlí ek, J. Paliativní medicína pro praxi. Praha: Galén, 2007. 361s. ISBN 978-80-7262-505-5

4. Sláma, O., Špinka, Š. Koncepce paliativní pé e v R: pracovní ma-teriál k odborné a ve ejné diskusi. Praha: Cesta dom , 2005. 75 s. ISBN 80-239-4330-8

p e h l e d


onkologické spole nosti

ZÁPIS ZE SCH ZE VÝBORU ESKÉONKOLOGICKÉ SPOLE NOSTI DNE 27. 5. 2008 V LIBERCI

P ítomni: Vorlí ek, Vyzula, Petruželka, Aschermannová, P ibylová, Jelínková, Fínek, Cwiertka, Bartoš, Feltl

Omluveni: Abrahámová, Žaloudík, Stáhalová, Petera

1. Prof. Vorlí ek p ivítal p ítomné a p ekontroloval zápis 2. Prim. Bartoš p ivítal všechny ú astníky v Liberci 3. Prof. Petruželka informuje výbor OS o doporu ených

postupech v lé b urologických malignit vytvo enýcheskou urologickou spole ností. Výbor OS velice

pozitivn hodnotí kvalitu guidelines. Všichni lenovévýboru OS do 8.6. 2008 zašlou p ipomínky k návrhu prof. Petruželkovi. S výborem Urologické spole nostise nad doporu eními sejdou Petruželka, Fínek .

4. B h Tesco - spoluorganizuje LS JEP, tisková konference na toto téma prob hne 10.6. 2008 ve 13 hodin v Praze, místo bude up esn no.

5. P íru ka k eskému p edsednictví EU Czech Oncology in Numbers 2008 vyjde na podzim 2008, náklady na vydání uhradí MZ R.

6. Výbor OS doporu uje uspo ádat tiskovou konferenci na téma doporu ení Evropské unie The Burden of Cancer, eská onkologie spl uje p evážný po etdoporu ených bod . Tisková konference se uskute ní4.6. 2008 v Purky ov ulici v Praze.

7. Výbor OS navrhuje pravidelné auditování KOC/KOS

z hlediska pln ní kritérií jejich existence. O zám ruvýboru OS bude informována VZP i Svaz pojiš oven,protože považuje za nezbytné zapojit do tohoto procesu plátce zdravotní pé e.

8. Výbor OS p ebírá záštitu nad Jiho eskýmionkologickými dny 2008.

9. Postgraduální medicína - zvláštní íslo vyjde v prvém tvrtletí 2009 s tématikou d tské onkologie a radia ní

onkologie.10. Za p ísp vky na www.linkos budou auto i lánk

honorováni, bude provedena aktualizace všech doposud uve ejn ných lánk .

11. Dopis Dr. Svobody z ORTO FN v Plzni. Výbor OSbere na v domí a p ipojuje jeho text k zápisu a k široké diskuzi.

12. Výbor OS nemá námitek, aby nový lék ixabepilon (lé ba MBC) byl využíván i mimo KOC/KOS.

13. Výbor OS nep ebírá záštitu nad podzimními seminá ifi rmy Novartis - Právní aspekty lé by.

14. Zpráva o hospoda ení revizní komise - revizní komise p edkládá stav fondu OS ve výši 630 089,39 K .

15. Prof. Vyzula - chválí všechny KOC/KOS za zadávání dat do registr nákladné onkologické lé by.

16. Výbor OS p ebírá záštitu nad registry nákladné onkologické lé by, garantem je Rada registr , jejím p edsedou je prof. Vyzula.

17. Na p íští sch zi výboru OS bude pozván zástupce Spole nosti pro porty.

18. P íští sch ze výboru OS se uskute ní 17. 6. 2008 v Hradci Králové.

p e h l e d


o n k o l o g i c k é s p o l e n o s t i

P íloha k zápisu - dopis zaslaný výboru OS od MUDr. Tomáše Svobody z ORTO FN Plze

Vážení p átelé, jelikož minule spojení snad dob ezafungovalo, posílám další nám ty do diskuze výboru

OS:

1. navrhuji v rámci úprav a jednání s pojiš ovnami slad níblue booku a pojiš ovenského yellow booku, kde nadále p etrvává ada nesrovnalostí, spíše však nesmysl . Jako první tedy p ichází e na již v minulosti diskutovaný Zoladex. Není pochyb o tom, že ovariální suprese je jednodušší a výhodn jší než kastrace (udržení kostní denzity, nezvýšení kardiovaskulárních komplikací apod.). V rámci panel Eva (nyní Žena) 35 jsme debatovali, zda LH-RH analog podávat 2 i 3 roky, nebo dokonce 5 let, ale žlutá kniha je o n em jiném. Zde je t eba tedy zna nézm ny.

2. navrhuji zm nit doporu ení pro indikaci cetuximabu u kolorektálního karcinomu týkající se povinnosti stanovení EGFR. V okolních státech je již dávno opušt no a Erbitux lze užít vždy (stejn jako u nádor H+N) bez jeho vyšet ení,nebo i u kolorektálních tumor je ú inný bez ohledu na výsledek tohoto vyšet ení. Naopak je sou ástí indikace podání léku vyšet ení k-Ras, kdy v p ípad jeho mutace není u léku zaznamenána lé ebná odpov . To je navíc t eba zavést i z d vodu indikace dalšího z bioterapeutik, Vectibixu.

3. Jako poslední p ísp vek bych rád upozornil na nebezpe né tendence, které se objevily v evropských stá-

tech (hlavn N mecku nebo Rakousku již mají tyto potí-že), vedoucí k rozt íšt ní onkologie. Podobné lze pozorovat i u nás. Jedná se o z izování r zných onkologických podskupin, pokud jsou jim ud leny i další pravomoci. Pak tzv. uroonkologové cht jí lé it onkologickými metodami nádory ledvin a prostaty, existují pneumoonkologové, onkogynekologové, onkochirurgové a další se stejnými cíli. Jestli si i onkogastroenterologové budou lé it nádory GIT, nezbyde klinickým onkolog m vlastn již nic. Pak snaha o ucelenou pé i v KOC vejde vnive . Sv dkem mi je prim.Petráková z MOÚ, která se rovn ž takovéhoto seminá e s kolegy z Rakouska zú astnila. I když je tedy v rámci OS možné ustanovovat jakési takovéto podskupiny, stále by m lo být zachováno, že onkologická lé ba pat í onkolog m, kte í nejlépe v dí, kdy a co podat a jaké m že mít taková terapie asné i pozdní ú inky. Když vidím, jakým zp sobem uroonkologové lé í hormonálnnádory prostaty, mám velmi špatný pocit, když je slyším, jak cht jí podávat cílenou biologickou lé bu u nádorledvin. Chirurgy také moc nezajímají pravidelná sledování laboratorních hodnot apod. Takže prosím o zaujmutí jasného p ístupu s tím, že tak jako my budeme co nejménzasahovat do operací chirurg všech obor , úkolem onkologicky vzd lan jších ostatních odborností bude poslat v as pacienta se zhoubným nádorem ke klinickému nebo radia nímu onkologovi, nikoliv jej dále lé it jinými metodami. A navíc v situaci, kdy z ejm nebude podle novely zákona ani zapot ebí, aby m li onkologickou atestaci, ale jen jakousi specializa ní pr pravu.

D kuji a p eji krásné dny, T.Svoboda, Plze

p e h l e do n k o l o g i c k é s p o l e n o s t i


ZÁPIS ZE SCH ZE VÝBORU ESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLE NOSTI

DNE 17. 6. 2008 V HRADCI KRÁLOVÉ

P ítomni: Vorlí ek, Vyzula, Petruželka, Aschermannová, P ibylová, Fínek, Cwiertka, Bartoš, Feltl, Abrabámová, Žaloudík, Stáhalová, Petera

Omluveni: Jelínková

1. Prof. Vorlí ek p ivítal p ítomné a p ekontroloval zápis, následn p ivítal p ítomné hostitel prof. Petera.

2. Uroonkologická diagnosticko - lé ebná schémata: Uro-onkologická lé ebná schémata jsou p ipravena k defi -nitivnímu zpracování, do p íštího týdne ješt možno poslat poslední p ipomínky od len výboru. Komen-tá výboru SRBOF dodá prof. Petera též do týdne. Po setkání se zástupci Urologické spole nosti (za OS Fí-nek a Petruželka) bude na www.linkos.cz a stránkách Urologické spole nosti zve ejn na kone ná verze, kte-rá bude konsensem a bude ji možné upravovat v pravi-delných intervalech a bude otev ená k p ipomínkám a nám t m všech len uvedených spole ností.

3. Modrá kniha OS - nová aktualizovaná verze: Mod-rá kniha je otev ena k pravidelné úprav na základaktuálních výsledk klinických studií, termín dodání p ipomínek a návrh zm n pro aktualizované vydání poslat prof. Vyzulovi do týdne, aby byl dostatek asupro zpracování. len m výboru bude ješt zaslán ná-vrh vypracovaného doporu ení pro podávání bisfosfo-nát k p ipomínkám též do týdne.

4. Jednání se zástupci VZP: 27.6. v 10. 00 hod. navrho-vaný termín setkání se zástupci VZP k jednání ohlednrozpor v úhradách a doporu eních (SPC versus „žlutá kniha„ VZP). P ipomínky a nám ty možno zaslat k ru-kám prof. Vyzuly.

5. Tisková konference prof. Vorlí ek: Tiskové konference na téma: Evropský parlament a onkologie splnila své poslání v etn pozitivní besedy s noviná i.

6. Tesco b hy proti rakovin - termíny - ú ast len spo-le nosti víc než vhodná: Termíny vždy v sobotu dopo-ledne, krom Prahy.

Plze 30.8.Praha 13.9.HK 23.8.CB 6.9.

Frýdek Místek 20.9.Brno 27.9.Most 4.10.

Vybrané fi nan ní prost edky budou poukázány OS.

7. Registry garantované OS: Prof. Vyzula informoval o významném zlepšení všech registr provozovaných pod patronací Rady registr OS na všech pracoviš-tích onkologické sít krom Ústavu radia ní onkologie FN Bulovka Praha. Funk nost registr je jednou z pod-mínek pro za azení do onkologické sít garantované

OS. 8. Termíny a místa sch zí výboru:

23.9. Praha /FN/14.10. Pardubice

18.11. Brno / MOÚ/16.12. Praha /VFN/

9. Noví lenové OS: A. Lacková Cheb, M. Bro ák Hra-dec Králové, J. Vlasák T ebí , J. Abbas T ebí , T. Aa-bed Mosul Oncology Hospitál.

10. Legislativa pro provád ní genetických vyšet ení – le-gislativa genetických vyšet ení - požadavky OS: Ge-netické vyšet ování lze provád t pouze v návaznosti na komplexní pé i akreditovaných zdravotnických pra-coviš . Spolupráce na p ípravu podklad pro úpravu stávající a p ípravu budoucí legislativy provád ní ge-netických test a vyšet ení musí být provád na v úzké sou innosti a pouze za garance odborných spole nostív etn OS.

11. Odpov d editeli Františkových lázní - prof. Vorlí ek:editel MUDr. Josef Zoul dostal pozitivní odpov ,OS podporuje láze skou lé bu podle platných indi-

kací.

12. Výbor vzal na v domí dopis prim.Skovajsové ohlednp ipojení ke KOS Praha a S K.

13. Perspectives in Urology - konference místo konání Praha 25.- 27.6., p ihlášky stále možné.viz www.lin-kos.cz. Z hlediska urologické onkologie mimo ádnáudálost za ú astí p edních sv tových expert .

14. Diskuze:Prof. Žaloudík: otázka další specializace, vymezení specializa ních obor .Sou asný stav: Atestace v oborech interní, radia nía d tské onkologie. Základ je interní kmen z inter-ny (pro interní a radia ní onkologii) a pediatrie. OSpodporuje certifi kované kurzy v chirurgické onkolo-gii.Zápis ze sch ze výboru OS bude zaslán vedoucím akredita ních komisí MZ R.V souvislosti s p ijetím nového zákona o postgraduál-ním vzd lávání byly diskutovány i možnosti p id lenírezidentských míst kde je stav stále nepr hledný.

klinická onkologie - linkos.cz · tak soﬁ stikovan jší metody s p esunem tkání pro co...

Documents

Transcript of klinická onkologie - linkos.cz · tak soﬁ stikovan jší metody s p esunem tkání pro co...