Acta Scientiae Veterinariae, 2018. 46(Suppl 1): 324.

CASE REPORT Pub. 324

ISSN 1679-9216

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Received: 10 May 2018 Accepted: 27 July 2018 Published: 13 September 2018

1Departamento de Saude II. Laboratório de Microbiologia, Universidade Nove de Julho (UNINOVE) & 2Clínica Veterinária Água Fria, São Paulo, SP, Brazil. CORRESPONDENCE: S. Aquino [siaq06@hotmail.com - Tel.: +55 (11) 3271-4649]. Laboratório de Microbiologia - UNINOVE. Av. Dr. Adolpho Pinto n.109. Bairro Barra Funda. CEP 01156050 São Paulo, SP, Brazil.

Klebsiella oxytoca multirresistente como agente de dermatite disseminada em cão

Klebsiella oxytoca Multiresistant as an Agent of Disseminated Dermatitis in a Dog

Simone Aquino1 & Karin Herzig2

ABSTRACT

Background: During the last years, there is a global concern about the increasing levels of antimicrobial resistance in hu-man and veterinary medicine. Klebsiella oxytoca isolates are ubiquitous in nature, including surface water, soils, sewage, and plants. Klebsiella oxytoca is a nosocomial pathogen in humans but few studies reported as a pathogen in dogs and cats. Antimicrobial resistance represents a serious problem due to the increasing prevalence of extended-spectrum β-lactamase-producing K. oxytoca isolates. The aim of the present study is describe the first clinical case of disseminated dermatitis in a dog caused by K. oxytoca multidrug resistant and the importance of correct protocol treatment. Case: A 4 year-old dog, Shih-tzu, female showed a disseminated dermatitis dis played generalized alopecia, with sebor-rheic aspect and pruritus, in non-nosocomial conditions in the city of São Paulo. Skin samples were collected and sent to a veterinary microbiology laboratory for bacterial identification and antimicrobial susceptibility testing (AST). The tests demonstrated a Gram negative bacilli, oxidase negative, catalase positive, non motile, DNase negative, glicose fermenta-tive, lactose positive in MacConkey agar. In all biochemical complementary tests the results were indole positive. The strain of K. oxytoca was tested for resistance to the following antibiotics: amikacin, amoxicillin-clavulanic acid, ampicillin, cephalexin, cephalosporin, chloramphenicol, ciprofloxacin, doxycycline, enrofloxacin, gentamicin, imipenem, levofloxacin, marbofloxacin, meropenem, neomycin, sulfamethoxazole/trimethoprim and tetracycline. The AST result demonstrated a resistant Klebsiella oxytoca for 76,4% of tested antibiotics and sensitivity to few antibiotics such as meropenem, imipenem, neomycin, amikacin, sulfamethoxazole and trimethoprim. The initial treatment was performed with meropenem, once the in vitro susceptibility to this antibiotic was demonstrated. However, resistance was observed at 6 days of treatment at a dose of 24 mg/kg /day. After the protocol was changed up to 40 mg/kg/day and maintenance of the dose of 30 mg/kg/day in combination with amikacin (20 mg/kg/day) by continuous administration, the dog had complete remission of symptoms.Discussion: As in human medicine, some microorganisms are becoming multiresistant and emerging pathogens, such as K. oxytoca will be a major challenge for veterinarians, because while at the same time committed to the judicious use of antibiotics, antimicrobial resistance can make infections difficult to treat. The hospitalization of the animal was funda-mental for the therapeutic success in the adjustment of doses and the monitoring of the clinical conditions, with remission of the symptoms after 23 days of associated amikacin and meropenem therapy. The cases of K. oxytoca are few discussed or unknown in the routine of veterinary medicine. This scenario should be analyzed in the search for best practices and treatment protocols based on the susceptibility profile of the pathogen. This means prescribing the right antibiotic in the appropriate dose for the target microorganism. Pet owners can help prevent antimicrobial resistance by supporting their veterinarian’s decision to perform tests such as bacterial culture and sensitivity testing as well as hospitalization of the animal for treatment under biosecurity conditions as an important decision-making to avoid cross-contamination between animals and owners, since K. oxytoca is of great importance in animal and human public health.

Keywords: Klebsiella oxytoca, multidrug resistant, dog, disseminated dermatitis.

Descritores: Klebsiella oxytoca, multi droga resistente, cão, dermatite disseminada.

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INTRODUÇÃO

Klebsiella spp. são reconhecidas como bac-térias oportunistas que podem ser isoladas de várias espécies animais e de humanos [23,26]. São descritas como causadoras de infecções nosocomiais graves, incluindo pneumonia e infecções primárias da cor-rente sanguínea, sendo encontradas no meio ambiente e em superfícies de mucosas de mamíferos. Podem facilmente sobreviver em hospitais, transmitidas de paciente para paciente através das mãos de pessoas atuantes no âmbito hospitalar [2,9,17]. Durante os últimos anos, há uma grande preocupação global com os crescentes níveis de resistência antimicrobiana na medicina humana e veterinária [11,33], de tal forma que estudos de vigilância da resistência antimicrobiana são uma necessidade [5]. Na medicina veterinária não é diferente, visto que estudos revelaram Klebsiella spp. em amostras de urina de cães com infecção do trato urinário em hospitais veterinários na Itália [22].

Há uma grande quantidade de dados publica-dos sobre a infecção humana por Klebsiella oxytoca associada a cateteres intravenosos, adquirida nosoco-mialmente em hospitais, porém, poucos são os casos descritos sobre K. oxytoca multidroga resistente em medicina veterinária [25]. Um estudo revelou a pre-sença de K. oxytoca na microbiota fecal de aves de cativeiro de um zoológico no estado de São Paulo [15]. Entretanto, nenhum caso no Brasil foi reportado sobre K. oxytoca como patógeno causador da dermatite em cães em ambiente não nosocomial. O objetivo deste estudo foi descrever o diagnóstico e protocolo de tra-tamento de Klebsiella oxytoca multidroga resistente (MDR) isolada como agente de infecção cutânea em cadela da raça Shih-tzu de 4 anos de idade, na cidade de São Paulo, Brasil.

CASO

Um cão de 4 anos de idade, da raça Shih-Tzu, fêmea, peso 7,10 kg foi atendido em uma clínica veteriná-ria localizada na cidade de São Paulo apresentando uma dermatite generalizada, intenso prurido, aspecto desca-mativo e com reação inflamatória (Figura 1 A, B, C e D).

O proprietário informou que o cão adoeceu em condições domésticas e que não havia sido previamente hospitalizado por qualquer outra razão, queixando-se da queda de pelos há duas semanas e piora do estado geral do animal. Devido ao agravamento da doença, ficou internado por 15 dias para tratamento e análise

de parâmetros bioquímicos e hemograma completo que, segundo Dulman et al. [6] em cães com con-dições dermatológicas podem ajudar no diagnóstico diferencial excluindo problemas internos que podem se manifestar dermatologicamente. Para o estudo foram coletadas amostras para contagem de sangue total e determinando parâmetros bioquímicos padrão como alanina aminotransferase, nitrogênio ureico e creatinina, comparados com os valores de referência.

No primeiro hemograma foi observada ane-mia, eosinofilia e anisocitose discreta por policromia discreta com macrocitose. Esses resultados estão de acordo com os achados anteriores [6] sobre alterações no hemograma ou nos parâmetros bioquímicos padrão em dermatite atópica em cães, onde o autor descreve que no processo inflamatório da derme a linfopenia e eosinofilia foram os principais achados associados à neutrofilia e desvio à esquerda do índice de Arneth (mais de 80% de neutrófilos com 1-3 lobos). Isso indica uma forte reação corticóide com estresse sistêmico e o início de uma infecção de pioderma superficial, com leve anemia, macrocitose, monócitos ativos, baixa concentração de hemoglobina [6].

As amostras de pele foram coletadas e enviadas para o Laboratório de Microbiologia - Provet1 para a identificação de bactérias, fungos ou ácaros, sendo isolada a bactéria do gênero Klebsiella spp. em meio MacConkey incubada a 37ºC por 24 h. O gênero Kleb-siella possue uma cápsula polissacarídica proeminente, que fornece uma resistência contra os mecanismos de defesa do hospedeiro [23,30]. A identificação e classificação de Klebsiella spp. são tradicionalmente baseados nas propriedades morfológicas e por ensaios bioquímicos [14]. Para a identificação de K. oxytoca as reações positivas se referem ao indol, malonato, urease, Voges-Proskauer, enquanto as reações negati-vas ocorrem frente à arginina, colistina, sulfureto de hidrogénio e ornitina [29]. O teste de susceptibilidade antimicrobiana (TSA) foi executado com emprego do método automatizado BD Phoenix2, que também permite a identificação bioquímica da espécie do mi-crorganismo e dos valores de concentração inibitória mínima (CIM) para 17 fármacos testados: amicacina, ácido amoxicilina-clavulânico, ampicilina, cefalexina, cefalosporina, cloranfenicol, ciprofloxacina, doxici-clina, enrofloxacina, gentamicina, imipenem, levo-floxacina, marbofloxacina, meropenem, neomicina, sulfametoxazol/trimetoprim e tetraciclina.

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Klebsiella oxytoca apresentou uma resistência de 76,4%, sendo apenas sensível a amicacina, imipe-nem, neomicina e meropenem. O primeiro protocolo adotado para o tratamento foi meropenem, na dose de 24 mg/kg/dia, diluído em solução salina e administrado por via intravenosa (IV) por 12 dias [32]. Entretanto, até o 9º dia de tratamento, não houve melhora no qua-dro clínico. O tratamento foi modificado, aumentando a dose de meropenem (40 mg/kg/dia) no primeiro dia como dose de ataque IV e no segundo dia, a dose de meropenem IV foi reduzida para 30 mg/kg/dia durante seis dias, em associação com amicacina (20 mg/kg/dia) IV, administradas separadamente em infusão contínua, por mais 5 dias, quando o animal apresentou melhora dos sintomas (Figura 2 A e 2 B).

A amicacina pode ser útil para o tratamento de organismos resistentes a múltiplos fármacos [34], mas não é recomendada para uso rotineiro devido aos efeitos potencialmente nefrotóxicos e a fim de certificar de que o cão não apresentava insuficiência renal foi realizado um exame de sangue, cujos valores encontrados foram considerados normais.

No 12º dia de tratamento um novo hemograma foi realizado apresentando melhora da anemia e morfo-logia celular normal da série vermelha e branca. Após 23 dias de tratamento, o animal obteve alta hospitalar com a remissão completa dos sintomas (Figura 3).

DISCUSSÃO

O relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS) alertou para a ocorrência da era pós-antibiótico e uma simples infecção microbiana não será controlada devido à ineficácia dos antimicrobianos atuais. O uso frequente e inadequado de antimicrobianos acelerou ainda mais a incidência de resistência microbiana. As espécies de Klebsiella estão se tornando um importan-tes patógenos para seres humanos, e estão causando aumento da morbidade, levando a estadias prolongadas nos hospitais [28].

A espécie de Klebsiella mais comumente des-crita que infecta cães e gatos é K. pneumoniae, que causa principalmente infecções do trato urinário (ITU) supe-riores e inferiores em cães e gatos, mas também pode causar pneumonia. As infecções nosocomiais podem estar associadas a bacteremia, endocardite e infecções pós-operatórias da pele e dos tecidos moles. Também foi isolado de cães com abscessos hepáticos [1,7,31].

Arias et al. [1] observaram em 30 cães com feridas e sepse que bacilos Gram-negativos como Klebsiella apresentaram alta taxa de resistência (61,18-95,45%) para cefalosporinas de primeira e terceira geração e as bactérias também exibiram alta resistência à enrofloxacina (59,1%), amoxicilina/ácido clavulânico (59,1%) e sulfa (72,72%). As bactérias Gram-negativas apresentaram menor resistência a aminoglicosídeos, como amicacina (13,64%) e gentamicina (27,27%). Houve 100% de sensibilidade ao imipenem e ticar-cilina/ácido clavulânico. Os autores discutiram a alta incidência de resistência a várias classes de antimi-crobianos, como cefalosporinas e sulfas, e resistência intermediária à enrofloxacina e à amoxicilina/ácido clavulânico. A classe dos aminoglicosídeos, como a amicacina e a gentamicina, incluiu os antimicrobianos com menor resistência entre as bactérias gram-negati-vas. Os autores também não observaram resistência ao imipenem e à ticarcilina (carboxipenilina)/ácido clavu-lânico, antibióticos importantes na medicina humana que devem ser evitados na medicina veterinária. Este ponto de vista é semelhante ao de Guardabassi et al. [10] que relataram que seu uso, bem como de outros carbapenêmicos e vancomicina, deve ser desencorajado em medicina veterinária devido ao possível desenvolvi-mento de bactérias multirresistentes, que representam um risco para os seres humanos.

No entanto, Mouro et al. [21] discutiram sobre o uso de antimicrobianos e afirmaram que eles devem ser testados para obter informações relevantes para a saúde pública. As opções de tratamento para MDR Klebsiella podem ser limitadas a aminoglicosídeos, carbapenêmicos e às vezes trimetoprim-sulfametoxazol [31]. A Klebsiella oxytoca é normalmente adquirida de fontes ambientais e foi descrita em pacientes com prostatectomia, procedimentos neurocirúrgicos, ca-teteres intravasculares, colonoscopias, transfusões de plaquetas, infecções do trato urinário (ITU) e colite preexistente viral ou antibiótica induzida são mais propensas a infecção por K. oxitoca [12]. K. oxytoca desenvolve as enzimas β-lactamases de espectro esten-dido (ESBL) e carbapenemases que levam à resistência bacteriana aos antibióticos β-lactâmicos. Portanto, K. oxytoca é geralmente resistente a alguns antibióticos como cefotaxima, ceftazidima e aztreonam [35]. Se-gundo Singh et al. [28] entre as espécies de Klebsiella, a K. oxytoca está sendo isolada com mais frequência e foi isolada mais frequentemente de UTIs neonatais no

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passado, mas agora está sendo isolada mesmo de várias amostras de pacientes adultos admitidos em centros de cuidados intensivos. Já foi demonstrado a resistência de K. oxytoca a múltiplos fármacos e evidências apresen-tam maior resistência a drogas em comparação com K. pneumoniae. Portanto, K. oxytoca está emergindo como um importante isolado bacteriano, causando infecção hospitalar em adultos e tendo resistência múltipla a drogas (MDR) a antibióticos comumente usados. Ainda de acordo com os mesmo autores [28] dentre os isolados de 17.335 amostras de pacientes internados em UTIs de um centro terciário, ocorreu a presença de Klebsiella em

654 dessas amostras clínicas, com 631 (96,48%) de K.

pneumoniae e 23 (3,52%) de K. oxytoca, sendo que 72%

destes isolados de K. oxytoca apresentaram resistência

a gentamicina, amicacina e ceftriaxona e 58% foram

resistentes ao imipenem, meropenem, ciprofloxacina e

ao aztreonam. Tais dados corroboram com os achados

do presente caso, visto que K. oxytoca foi resistente a

76,4% dos antimicrobianos testados.

Os Comitês de Controle de Infecção Hospita-

lar devem manter vigilância atenta sobre K. oxytoca,

entre outros microrganismos preocupantes [28]. Assim

A B

C D

Figura 1. Dermatite disseminada causada por Klebsiella oxytoca em um cão Shih-tzu. Reações eritematosas e descamativas no pescoço (A), face (B), abdômen (C) e presença de caspas (D).

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como na medicina humana, alguns estudos relataram K. oxytoca como um patógeno nosocomial em cães e gatos e foi relatado em associação com a colonização por cateter intravenoso em filhotes com enterite parvoviral [19]. O presente estudo demonstrou que a K. oxytoca pode ser o agente causal de dermatite disseminada em cães, em ambiente doméstico.

Ajustes ao tratamento são necessários para o sucesso na medicina veterinária, como ocorre na medi-cina humana. O segundo protocolo adotado no presente estudo baseia-se nos casos de Sykes [31] e protocolos pediátricos descritos na literatura humana para o trata-mento de infecções por Klebsiella em Unidade de Te-rapia Intensiva (UTI) neonatal. Casos não complicados causados por cepas sensíveis de KPC na UTI podem ser tratados com a maioria dos agentes orais, exceto a ampi-cilina e, para adultos, a monoterapia é eficaz, e a terapia

por 3 dias é suficiente. Casos complicados podem ser tratados com quinolonas orais ou com aminoglicosídeos intravenosos, imipenem, aztreonam, cefalosporinas de terceira geração ou piperacilina/tazobactam. A duração do tratamento é geralmente de 14 a 21 dias ou até que os agentes intravenosos façam a febre desaparecer [24]. A seleção de um regime de tratamento eficaz para infec-ções por enterobactérias resistentes a carbapenêmicos (ERC) é um grande desafio. Dados publicados sugerem que os benefícios de sobrevida podem ser associados com regimes que incluam dois ou mais medicamentos que apresentam atividade contra o isolado e, parado-xalmente, a melhoria parece ser produzida por regimes de combinação que incluem um carbapenêmico [4,24].

Algumas bactérias da família Enterobacteria-ceae são intrinsecamente resistentes a ampicilina e ce-falosporinas de primeira geração, e o tratamento inicial de infecções graves enquanto aguardam os resultados do teste de suscetibilidade deve incluir um aminogli-cosídeo, uma cefalosporina de terceira geração ou uma fluoroquinolona. O tratamento também deve ser baseado no conhecimento dos padrões locais de resistência entre bactérias gram-negativas, que podem variar de região para região e prática para prática. O limite superior do intervalo de doses e a administração mais frequente po-dem ser necessários [31]. A vigilância ativa das bactérias patogênicas Gram-negativas K. oxytoca e K. pneumo-niae que produzem enzimas ESBL e carbapenemases é uma função essencial dos laboratórios hospitalares.

Figura 3. Cão Shih-tzu com completa remissão da dermatite causada por Klebsiella oxytoca após 23 dias de terapia.

Figura 2. Dermatite disseminada causada por Klebsiella oxytoca em um cão Shih-tzu. Melhora clínica do abdômen (A) e dorso (B) durante o tratamento associado de meropenem e amicacina IV.

A B

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Em um estudo, 58% dos isolados de K. oxytoca foram produtores de carbapenemase, em comparação com K. pneumoniae (30%). Resultados semelhantes foram observados em um estudo de Gajul et al. [8] que relataram a resistência ao meropenem em até 58%. Além disso, outros fatores podem contribuir para a aquisição de resistência durante o tratamento, o que pode explicar a falha do primeiro protocolo de trata-mento adotado no presente caso, com a dose de mero-penem IV de 24 mg/kg/dia. Além disso, recomenda-se a internação do paciente para evitar a interrupção do tratamento devido à dificuldade do dono de levar o cão ao hospital apenas uma vez ao dia, o que leva ao agravamento da condição do animal.

O meropenem geralmente é escolhido para tratamentos de infecções graves em pacientes crí-ticos. Sua concentração permanece acima da Con-centração Inibitória Mínima (CIM) para o patógeno, mostrando importante eficácia na terapia [16]. O meropenem possui perfil farmacodinâmico tempo--dependente, exigindo que a sua concentração seja sempre superior ao CIM do microrganismo que está causando a infecção [27]. Por ter um tempo de meia vida curto, o meropenem exige administração peri-ódica para manter a concentração plasmática neces-sária para isso, ou seja, o efeito depende do tempo em que o fármaco ficará em contato com a bactéria, sendo esse parâmetro um dos mais importantes da farmacocinética/farmacodinâmica na previsão da eficácia clínica.

A administração de medicamentos por via intravenosa pode ser realizada por infusão contínua ao logo de 24 h, ou intermitente fracionada ao longo de 24 h, por infusão rápida de 3 a 5 min, 30 min, ou de 1 a 3 h de administração. A escolha do tempo de infusão pode ser determinada por múltiplos fa-tores, como: condição do paciente, os tratamentos concomitantes, via de acesso, e também potenciais para complicações [20]. Ainda, na administração intermitente, pode haver diminuição da concentra-ção do antimicrobiano durante uma administração e outra, chamada de concentração de vale [18]. Em contrapartida, na infusão contínua, a concentração constante do antimicrobiano melhora a terapêutica e diminui o número de administrações ao dia. Em estudo comparativo entre esquema de infusão in-termitente e contínua de vários antimicrobianos em pacientes demonstrou-se uma maior taxa de cura em

grupos que receberam medicamentos por infusão contínua e ser pelo menos, oito vezes mais ativo que nas administrações intermitentes [3,27].

Por outro lado, um estudo realizado em humanos na Tailândia, comparando a farmacodinâ-mica do meropenem em pacientes com pneumonia demonstrou que o método de infusão intermitente de administração a cada 3 h foi eficaz com o dobro da dose de meropenem (de 1 para 2 g) resultando em um tempo de concentrações plasmáticas acima do CIM (T >CIM) maior do que os outros métodos avaliados, com concentrações séricas de 16 μg/mL, permitindo assim uma maior exposição ao antimicrobiano e sem comprometer a estabilidade do mesmo [13].

Com a hospitalização, foi possível ajustar o protocolo com o aumento da dose de meropenem IV (de 24 para 40 mg/kg/dia) no primeiro dia como dose de ataque e, em seguida, mantendo continuamente o meropenem (30 mg/kg/dia) e amicacina (20 mg/kg/dia) associados. Para assegurar remissão completa e eliminação do patógeno, o aumento da dose de mero-penem em associação com amicacina na administração demonstrou ser eficaz na melhora clínica do cão.

Assim como na medicina humana, alguns microrganismos estão se tornando multirresistentes e patógenos emergentes, como o K. oxytoca, são poucos descritos nos casos da rotina da medicina veterinária. Este cenário será o grande desafio para os veterinários, pois ao mesmo tempo em que estão comprometidos com o uso criterioso de antimicrobianos, a resistência antimicrobiana pode tornar as infecções difíceis de tratar. Isso significa prescrever o fármaco certo na dose adequada para o microrganismo alvo. Os donos de animais podem ajudar a prevenir a resistência anti-microbiana apoiando a decisão de seu veterinário em realizar os testes como a cultura bacteriana e teste de sensibilidade, bem como a hospitalização do animal para tratamento em condições de biossegurança, como importante tomada de decisão para evitar a contami-nação cruzada entre animais e proprietários, visto que Klebsiella oxytoca é de grande importância na saúde pública humana e na sanidade animal.

MANUFACTURERS

1Provet. São Paulo, SP, Brazil.2Becton, Dickinson and Company. Franklin Lakes, NJ, USA.

Declaration of interest. The authors report no conflicts of interest. The authors alone are responsible for the content and writing of the paper.

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