Kevin Chen and Erik Winfree- Error Correction in DNA Computing: Misclassication and Strand Loss

8/3/2019 Kevin Chen and Erik Winfree- Error Correction in DNA Computing: Misclassi cation and Strand Loss

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D I M A C S S e r i e s i n D i s c r e t e M a t h e m a t i c s

a n d T h e o r e t i c a l C o m p u t e r S c i e n c e

E r r o r C o r r e c t i o n i n D N A C o m p u t i n g : M i s c l a s s i c a t i o n a n d

S t r a n d L o s s

K e v i n C h e n a n d E r i k W i n f r e e

A b s t r a c t . W e p r e s e n t a m e t h o d o f t r a n s f o r m i n g a n e x t r a c t - b a s e d D N A c o m -

p u t a t i o n t h a t i s e r r o r - p r o n e i n t o o n e t h a t i s r e l a t i v e l y e r r o r - f r e e . T h e s e i m -

p r o v e m e n t s i n e r r o r r a t e s a r e a c h i e v e d w i t h o u t t h e s u p p o s i t i o n o f a n y i m p r o v e -

m e n t s i n t h e r e l i a b i l i t y o f t h e u n d e r l y i n g l a b o r a t o r y t e c h n i q u e s . W e a s s u m e

t h a t o n l y t w o t y p e s o f e r r o r s a r e p o s s i b l e : a D N A s t r a n d m a y b e i n c o r r e c t l y

p r o c e s s e d o r i t m a y b e l o s t e n t i r e l y . W e s h o w h o w t o d e a l w i t h e a c h o f t h e s e

e r r o r s i n d i v i d u a l l y a n d t h e n a n a l y z e t h e t r a d e o w h e n b o t h m u s t b e o p t i m i z e d

s i m u l t a n e o u s l y .

1 . I n t r o d u c t i o n

D e s p i t e t h e s i g n i c a n t t h e o r e t i c a l a c h i e v e m e n t s m a d e i n t h e e l d o f D N A c o m -

p u t i n g , n o p h y s i c a l D N A c o m p u t e r h a s y e t b e e n u s e d t o s u c c e s s f u l l y s o l v e a n y r e a l

p r o b l e m . F o r r e s e a r c h e r s t r y i n g t o m a k e D N A c o m p u t a t i o n a p h y s i c a l r e a l i t y , a c e n -

t r a l p r o b l e m i s t h a t o f e r r o r c o r r e c t i o n s i n c e t h e o b v i o u s i m p l e m e n t a t i o n s o f D N A

a l g o r i t h m s u s i n g c u r r e n t l a b t e c h n i q u e s a l l p r o d u c e e r r o r s a t r a t e s u n a c c e p t a b l e f o r

u s e f u l c o m p u t a t i o n . I n p a r t i c u l a r , t w o m a j o r s o u r c e s o f e r r o r s a r e m i s c l a s s i c a t i o n

e r r o r s c a u s e d b y f a u l t y e x t r a c t s a n d s t r a n d l o s s .

H o w e v e r , t h e u n r e l i a b i l i t y o f t h e u n d e r l y i n g b i o t e c h n o l o g y d o e s n o t m e a n t h a t

D N A c o m p u t i n g m u s t r e m a i n a p u r e l y t h e o r e t i c a l e x e r c i s e . E v e n w i t h o u t i m p r o v e -

m e n t s i n l a b t e c h n i q u e s , r e s e a r c h h a s s h o w n t h a t e r r o r r a t e s c a n b e s i g n i c a n t l y

r e d u c e d s o l e l y b y a l g o r i t h m i c m e t h o d s 1 4 , 1 5 . I n o t h e r w o r d s , a n a l g o r i t h m f o r

a D N A c o m p u t e r c a n b e m a p p e d t o a n e q u i v a l e n t o n e t h a t i s c o m p a r a t i v e l y e r r o r -

f r e e , a d m i t t e d l y a t t h e c o s t o f m o r e t i m e a n d s p a c e . T h i s p a p e r p r e s e n t s s u c h a

t r a n s f o r m a t i o n f o r e x t r a c t - b a s e d D N A a l g o r i t h m s a n d a n a n a l y s i s o f t h e t r a d e o

b e t w e e n t h e r e d u c t i o n o f e r r o r s i t p r o d u c e s a n d t h e e x t r a s p a c e a n d t i m e i t r e q u i r e s .

2 . M o d e l o f C o m p u t a t i o n

A l t h o u g h m a n y m o d e l s o f D N A c o m p u t a t i o n h a v e b e e n p r o p o s e d , t h e c a n o n i c a l

m o d e l r e m a i n s t h e e x t r a c t m o d e l o f A d l e m a n 1 , a s g e n e r a l i z e d b y L i p t o n 2 . I n t h i s

m o d e l w e s t a r t w i t h a t e s t t u b e o f D N A s t r a n d s e n c o d i n g e v e r y p o s s i b l e s o l u t i o n

t o t h e p r o b l e m a n d w e m a k e s u r e t h a t t h e s e q u e n c e s a r e c h o s e n s u c h t h a t t h e

s t r a n d s w i l l b e w e l l - b e h a v e d i n t h e l a b o r a t o r y 1 6 , 1 7 , 1 8 , 1 9 . T h e g o a l o f t h e

c

0 0 0 0 c o p y r i g h t h o l d e r

4 9



5 0 K E V I N C H E N A N D E R I K W I N F R E E

c o m p u t a t i o n t h e n i s t o s e p a r a t e t h e t r u e s o l u t i o n s t h e g o o d s t r a n d s " f r o m t h e

n o n - s o l u t i o n s t h e b a d s t r a n d s " .

T h e a l g o r i t h m u s e s o n l y t h r e e p r i m i t i v e s : e x t r a c t , c o m b i n e a n d d e t e c t . A n

e x t r a c t s t e p t a k e s a s i n p u t a t e s t t u b e T a n d a s u b s e q u e n c e S , a n d p r o d u c e s a s

o u t p u t a y e s - t u b e c o n t a i n i n g t h e s t r a n d s i n T c o n t a i n i n g t h e s u b s e q u e n c e S a n d a

n o - t u b e c o n t a i n i n g t h e o t h e r s t r a n d s . A c o m b i n e s t e p t a k e s t w o t u b e s a n d p r o d u c e s

a s i n g l e t u b e c o n t a i n i n g t h e c o n t e n t s o f b o t h . A d e t e c t s t e p i s u s e d t o c h e c k i f a

t e s t t u b e c o n t a i n s a n y D N A s t r a n d s a n d , i f s o , t o d e t e r m i n e t h e s e q u e n c e o f o n e

r a n d o m l y c h o s e n s t r a n d . W e w i l l c o n s i d e r o n l y c o m p u t a t i o n s w h e r e d e t e c t i s u s e d

o n l y a t t h e e n d o f t h e c o m p u t a t i o n t o c h e c k f o r t h e e x i s t e n c e o f a s o l u t i o n . N o t e

t h a t s i n c e t h e n u m b e r o f c o m b i n e s t e p s d o n e i s b o u n d e d b y t h e n u m b e r o f e x t r a c t s

p e r f o r m e d , i t i s r e a s o n a b l e t o u s e t h e n u m b e r o f e x t r a c t s t e p s a s o u r m e a s u r e o f

t i m e c o m p l e x i t y . I f w e a s s u m e t h e a l g o r i t h m d i v i d e s a l l s t r a n d s i n t o a n a l y e s - t u b e

a n d a n a l n o - t u b e , t h e n i d e a l l y , t h e y e s - t u b e w o u l d c o n t a i n a l l t h e g o o d s t r a n d s

a n d t h e n o - t u b e a l l t h e b a d s t r a n d s . I n a r e a l c o m p u t a t i o n , h o w e v e r , t h e y e s - t u b e

m a y c o n t a i n b o t h t y p e s o f s t r a n d s , s o w e m u s t c h o o s e a s m a l l n u m b e r o f s t r a n d s

f r o m t h e y e s - t u b e , s e q u e n c e t h e m a n d v e r i f y t h e i r c o r r e c t n e s s , i n e e c t r e p e a t i n g

t h e d e t e c t s t e p s e v e r a l t i m e s . B y t h e d e n i t i o n o f N P , t h i s v e r i c a t i o n c a n b e

c a r r i e d o u t e c i e n t l y . T h e r e i s a l s o a f o u r t h p r i m i t i v e c a l l e d t h e d u p l i c a t e s t e p , i n

w h i c h P C R i s u s e d t o m a k e a s i n g l e d u p l i c a t e c o p y o f e a c h s t r a n d o f D N A i n t h e

s y s t e m . T h i s p r i m i t i v e i s n o t u s e d i n t h e c o n v e n t i o n a l e x t r a c t - b a s e d m o d e l b u t w i l l

b e i n t r o d u c e d l a t e r a s a w a y t o c o r r e c t e r r o r s i n t h e c o m p u t a t i o n .

F o r m a l l y , a n a l g o r i t h m i n t h e e x t r a c t m o d e l c a n b e r e p r e s e n t e d a s a d i r e c t e d

a c y c l i c g r a p h w i t h a s o u r c e a n d t w o s i n k s . E a c h n o d e r e p r e s e n t s a t e s t t u b e ; t h e

s o u r c e n o d e r e p r e s e n t s t h e o r i g i n a l t u b e c o n t a i n i n g a l l p o s s i b l e s o l u t i o n s a n d t h e

t w o s i n k s r e p r e s e n t t h e n a l y e s - a n d n o - t u b e s . A l l n o n - s i n k n o d e s a r e l a b e l e d w i t h

s o m e s y m b o l a n d h a v e t w o o u t g o i n g e d g e s l a b e l e d a n d . S i s t h e s e q u e n c e

w h i c h w e u s e t o p e r f o r m a n e x t r a c t o n t h e n o d e . I f m o r e t h a n o n e e d g e e n t e r a

n o d e , w e i m p l i c i t l y d o a c o m b i n e s t e p . W e s h a l l a s s u m e t h a t a t t h e e n d o f t h e

c o m p u t a t i o n , e a c h s t r a n d i s i n o n e o f t h e t w o s i n k n o d e s .

F i g u r e 1 s h o w s h o w w e c a n s o l v e 3 - S A T w i t h a n e x t r a c t - b a s e d D N A c o m p u t e r ;

s p e c i c a l l y , i t i l l u s t r a t e s t h e s t e p t h a t e x t r a c t s p u t a t i v e s o l u t i o n s t h a t s a t i s f y t h e

c l a u s e x = 0 o r y = 1 o r z = 1 . S t a r t i n g a t t h e n o d e a t t h e t o p - l e f t , a l l s t r a n d s

n o t c o n t a i n i n g x = 1 " a r e e x t r a c t e d a n d p u t i n t h e y e s - t u b e a t t h e b o t t o m o f t h e

g u r e . N e x t , f r o m t h e r e m a i n i n g s t r a n d s , a l l t h o s e c o n t a i n i n g y = 1 " a r e e x t r a c t e d

a n d p u t i n t h e y e s - t u b e , a n d s i m i l a r l y f o r t h e l a s t e x t r a c t . A t t h e e n d o f t h i s

c o m p u t a t i o n , t h e y e s - t u b e c o n t a i n s a l l s t r a n d s s a t i s f y i n g t h e c l a u s e . F o r 3 - S A T

c o m p u t a t i o n s w e c a n i m m e d i a t e l y d i s c a r d a l l o t h e r s t r a n d s , b u t i n g e n e r a l b o t h t h e

y e s - a n d n o - t u b e s t r a n d s m a y b e u s e d l a t e r o n , s o w e a s s u m e t h a t t h e s e r e m a i n i n g

s t r a n d s a r e i m p l i c i t l y k e p t i n a n o - t u b e u n t i l t h e e n d o f t h e c o m p u t a t i o n . F o r t h e

n e x t c l a u s e , w e c a n d o a s i m i l a r c o m p u t a t i o n b u t s t a r t i n g w i t h t h e y e s - t u b e o f

t h e p r e v i o u s c l a u s e . C l e a r l y , t h i s a l g o r i t h m r e q u i r e s 3 e x t r a c t s t e p s a n d 1 c o m b i n e

s t e p f o r e a c h c l a u s e p l u s a c o n s t a n t a m o u n t o f t i m e f o r t h e d e t e c t s t e p . T h i s

g i v e s a r u n n i n g t i m e c o m p l e x i t y l i n e a r i n t h e s i z e o f t h e f o r m u l a c o m p a r e d t o t h e

e x p o n e n t i a l t i m e r e q u i r e d b y t h e b e s t k n o w n a l g o r i t h m f o r t h e c l a s s i c a l T u r i n g -

m a c h i n e m o d e l . H o w e v e r , a n e x p o n e n t i a l n u m b e r o f D N A s t r a n d s m u s t b e u s e d .



E R R O R C O R R E C T I O N I N D N A C O M P U T I N G : M I S C L A S S I F I C A T I O N A N D S T R A N D L O S S 5 1

to next clause

from previous clause

x = 1

y = 1 z = 0

z = 1

y = 0

x = 0

YES NO

F i g u r e 1 . S o l v i n g 3 - S A T w i t h a n e x t r a c t - b a s e d D N A c o m p u t e r .

S u b r o u t i n e f o r . . . & x = 0 o r y = 1 o r z = 1 & . . . "

3 . E r r o r m o d e l

F r o m t h e p r e v i o u s s e c t i o n , i t i s c l e a r t h a t t h e e r r o r r a t e o f t h e c o m p u t a t i o n i s

d o m i n a t e d b y t h e e r r o r r a t e s o f t h e e x t r a c t a n d c o m b i n e s t e p s . F u r t h e r m o r e , s i n c e

a n a l g o r i t h m c a n h a v e a t m o s t o n e c o m b i n e s t e p p e r e x t r a c t , e r r o r s t h a t o c c u r i n

a c o m b i n e s t e p l o s s o f D N A s t r a n d s w i l l b e a t t r i b u t e d t o t h e p r e c e d i n g e x t r a c t .

T h e r e f o r e , f r o m n o w o n , w e w i l l a s s u m e t h a t e r r o r s i n p r o c e s s i n g a r e c a u s e d o n l y b y

e x t r a c t s t e p s a n d w e w i l l t r e a t a n a l g o r i t h m a s s i m p l y a s e q u e n c e o f E e x t r a c t s . I n

g e n e r a l t h e n u m b e r o f e x t r a c t s p e r f o r m e d o n e a c h s t r a n d m a y b e d i e r e n t . H o w e v e r ,

i f E i s t h e m a x i m u m n u m b e r o f e x t r a c t s p e r f o r m e d o n a n y s t r a n d , t h e n w e c a n t h i n k

o f E a s a n u p p e r b o u n d o n t h e n u m b e r o f e x t r a c t s p e r f o r m e d o n a n y s t r a n d . W e c a n

t h e n t r a n s f o r m a n y a l g o r i t h m A i n w h i c h e a c h s t r a n d g o e s t h r o u g h E e x t r a c t s t o

a n e q u i v a l e n t a l g o r i t h m A

0

i n w h i c h e a c h s t r a n d g o e s t h r o u g h e x a c t l y E e x t r a c t s

s i m p l y b y a d d i n g r e d u n d a n t s t e p s . A

0

i s t h e n a l a y e r e d g r a p h , w i t h E l a y e r s . T h e

e r r o r r a t e s d e r i v e d f o r A

0

a r e a n u p p e r b o u n d o n t h e e r r o r r a t e s f o r A s o f r o m n o w

o n w e w i l l a s s u m e t h a t a l l s t r a n d s u n d e r g o t h e s a m e n u m b e r o f e x t r a c t s .

I n t h i s p a p e r , w e w i l l c o n s i d e r o n l y t w o s o u r c e s o f e r r o r s i n a D N A c o m p u t a t i o n .

F i r s t , a s s t a t e d a b o v e , e a c h e x t r a c t s t e p m a y s i m p l y n o t w o r k c o r r e c t l y , w i t h t h e

r e s u l t t h a t s o m e s t r a n d s c o n t a i n i n g t h e s e q u e n c e a r e c l a s s i e d a s n o t c o n t a i n i n g i t

w h i l e s o m e s t r a n d s n o t c o n t a i n i n g t h e s e q u e n c e a r e c l a s s i e d a s c o n t a i n i n g i t . T h e s e

e r r o r s a r e c a l l e d f a l s e n e g a t i v e s a n d f a l s e p o s i t i v e s r e s p e c t i v e l y . I n p r a c t i c e , a n

i m p l e m e n t a t i o n o f t h e e x t r a c t s t e p m a y h a v e f a l s e n e g a t i v e a n d f a l s e p o s i t i v e r a t e s

t h a t a r e s e v e r a l o r d e r s o f m a g n i t u d e d i e r e n t . A l s o , t h e e r r o r r a t e m a y b e d i e r e n t

d e p e n d i n g o n w h i c h D N A s e q u e n c e i s u s e d f o r t h e e x t r a c t s i n c e , f o r e x a m p l e , s o m e

s e q u e n c e s b i n d b e t t e r t o s e p a r a t i o n b e a d s t h a n o t h e r s . H o w e v e r , f o r t h e s a k e o f

s i m p l i f y i n g o u r c a l c u l a t i o n s , w e w i l l a s s u m e i n t h i s p a p e r t h a t b o t h o f t h e s e e r r o r

r a t e s a r e i n f a c t e q u a l . L e t t h e p r o b a b i l i t y o f a s t r a n d b e i n g c o r r e c t l y p r o c e s s e d b y




a s i n g l e e x t r a c t s t e p b e p , a n d t h e p r o b a b i l i t y t h a t t h e s t r a n d i s c o r r e c t l y p r o c e s s e d

b y t h e e n t i r e a l g o r i t h m b e P

c o r r e c t

. F o r a n i n d i c a t i o n o f t h e o v e r a l l e r r o r r a t e o f a

c o m p u t a t i o n w h e r e n o e r r o r c o r r e c t i o n i s u s e d , c o n s i d e r t h a t m o l e c u l a r b i o l o g i s t s

a r e g e n e r a l l y c o m f o r t a b l e w i t h h a n d l i n g a r o u n d 2

5 0

D N A s t r a n d s a t a t i m e . T h i s

a l l o w s u s t o r e a s o n a b l y h a n d l e a n i n s t a n c e o f 3 - S A T w i t h 5 0 v a r i a b l e s a n d 2 0 0

c l a u s e s s i n c e t h i s w o u l d r e q u i r e 2

5 0

s t r a n d s . T o d o t h i s w e n e e d 3 e x t r a c t s p e r c l a u s e

f o r a t o t a l o f 6 0 0 e x t r a c t s , s o e v e n w i t h p = 0 : 9 9 , P

c o r r e c t

i s o n l y 0 : 9 9

6 0 0

= 0 : 0 0 2 :

T h e s e c o n d t y p e o f e r r o r w e c o n s i d e r i s c a u s e d b y a s t r a n d b e i n g l o s t d u r i n g t h e

c o u r s e o f t h e c o m p u t a t i o n . D N A s t r a n d s , b e i n g p h y s i c a l o b j e c t s a n d f r a g i l e o n e s

a t t h a t , m a y b e l o s t b y g e t t i n g s t u c k i n t h e a p p a r a t u s , b y c l e a v a g e o r c r o s s - l i n k i n g

r e a c t i o n s o r b y a n y n u m b e r o f o t h e r p o s s i b l e m e a n s . L e t q b e t h e p r o b a b i l i t y o f a

s t r a n d s u r v i v i n g o n e s t e p o f p r o c e s s i n g , a n d l e t k = l o g

q

1

2

. T h e n u m b e r o f s t r a n d s

w i l l b e h a l v e d a f t e r e v e r y k s t e p s ; t h a t i s , q

k

= : 5 . I n a n e x t r e m e c a s e o n e m a y

h a v e t o r e m o v e a c o n s i d e r a b l e f r a c t i o n o f t h e s t r a n d s a f t e r e a c h s t e p f o r d e b u g g i n g

a n d k 1 , b u t w e e x p e c t t h a t i n g e n e r a l k 5 c a n b e a c h i e v e d . W e d e n o t e

t h e p r o b a b i l i t y o f a t l e a s t o n e c o p y o f p e r h a p s i n i t i a l l y m a n y c o p i e s o f a s t r a n d

s u r v i v i n g t o t h e e n d o f t h e c o m p u t a t i o n a s P

s u r v i v a l

.

4 . R e l a t e d W o r k

A l t h o u g h p r e v i o u s r e s e a r c h h a s b e e n d o n e o n i m p r o v i n g P

c o r r e c t

a n d P

s u r v i v a l

i n d i v i d u a l l y , t o o u r k n o w l e d g e n o o n e h a s t a k e n t h e n e x t s t e p o f s t u d y i n g t h e m

t o g e t h e r . I n t u i t i v e l y , w e n e e d t o d o m o r e c o m p u t a t i o n a l s t e p s t o i m p r o v e t h e r a t e

o f c o r r e c t l y p r o c e s s i n g t h e s t r a n d s , b u t d o i n g s o w i l l o n l y i n c r e a s e t h e c h a n c e s f o r a

s t r a n d t o b e l o s t i n t h e c o m p u t a t i o n . I f w e w i s h t o s t u d y t h e o v e r a l l r a t e o f e r r o r ,

i t i s c l e a r l y i m p o r t a n t t o s t u d y t h e t r a d e o b e t w e e n t h e t w o e r r o r r a t e s .

I n h i s p a p e r o n D H P P

1

A d l e m a n 1 b r i e y m e n t i o n e d t w o m e t h o d s f o r d e a l i n g

w i t h e r r o r s . F o r f a l s e p o s i t i v e s , h e s u g g e s t e d t h a t t h e e x t r a c t c o u l d s i m p l y b e

r e p e a t e d o n t h e y e s - t u b e , t h u s w e e d i n g o u t a n y b a d s t r a n d s t h a t w e r e w r o n g l y

m i s c l a s s i e d . H o w e v e r , i f t h e n o - t u b e m u s t b e u s e d l a t e r , r e p e a t e d s e p a r a t i o n i s

u s e f u l o n l y i f t h e f a l s e n e g a t i v e r a t e i s s a t i s f a c t o r y a l r e a d y . S o f a r , t h i s h a s b e e n

s h o w n o n l y f o r s e p a r a t i o n t e c h n i q u e s t h a t i n c u r s u b s t a n t i a l s t r a n d l o s s 2 0 , 2 1 ,

2 2 , 2 3 . F o r f a l s e n e g a t i v e s w h i c h i n h i s c a s e a m o u n t e d t o s t r a n d l o s s A d l e m a n

s u g g e s t e d u s i n g P C R t o a m p l i f y g o o d a n d p o s s i b l y b a d s t r a n d s . T h i s i s e s s e n t i a l l y

t h e a p p r o a c h w e d e v e l o p q u a n t i t a t i v e l y i n t h i s p a p e r .

K a r p e t a l 1 4 r s t i n t r o d u c e d t h e n o t i o n o f a c o m p o u n d e x t r a c t a s a w a y

t o d e a l w i t h p r o c e s s i n g e r r o r s f r o m t h e e x t r a c t s t e p . T h e i d e a i s t h a t o n e c a n

r e p e a t a f a u l t y e x t r a c t o p e r a t i o n m a n y t i m e s t o s i m u l a t e a r e l i a b l e o n e . W e p r e s e n t

e s s e n t i a l l y t h e s a m e a l g o r i t h m b u t w i t h a m o r e c o n c r e t e a n a l y s i s o f t h e c o n s t r u c t i o n .

K a r p c l a i m e d t h a t i f i s t h e d e s i r e d e r r o r r a t e o f t h e c o m p o u n d e x t r a c t a n d = 1 , p

t h e e r r o r r a t e o f t h e s i m p l e e x t r a c t , t h e n w e c a n a c h i e v e t h e d e s i r e d e r r o r r a t e b y

u s i n g a n e x t r a O l o g

2

s t e p s , O l o g

o f w h i c h c a n b e p e r f o r m e d i n p a r a l l e l . O u r

a n a l y s i s g i v e s a c o m p l e t e p r o o f o f t h e u p p e r b o u n d a n d s h o w s t h a t t h e c o n s t a n t

f a c t o r s a r e i n f a c t n o t l a r g e . L a t e r , R o w e i s e t a l 2 4 , 1 5 p r e s e n t e d e s s e n t i a l l y t h e

s a m e a l g o r i t h m a s K a r p b u t w i t h a d i e r e n t a n a l y s i s .

1

D i r e c t e d H a m i l t o n i a n P a t h P r o b l e m . A d l e m a n ' s a l g o r i t h m i s s o m e t i m e s r e f e r r e d t o a s a n

a l g o r i t h m f o r t h e T r a v e l l i n g S a l e s m a n P r o b l e m T S P a l t h o u g h s t r i c t l y s p e a k i n g , T S P i n v o l v e s

e d g e - w e i g h t s a n d D H P P d o e s n o t .




A l t h o u g h n o a l g o r i t h m f o r i m p r o v i n g P

s u r v i v a l

a s d e n e d h e r e h a s b e e n s t u d i e d ,

B o n e h e t a l 2 5 p r o p o s e d a n d a n a l y z e d t h e u s e o f P C R t o r e d u c e e r r o r s i n d e c r e a s -

i n g v o l u m e c o m p u t a t i o n s , a c l a s s o f D N A a l g o r i t h m s t h a t i n c l u d e s t h e s t a n d a r d

D H P P a n d 3 - S A T a l g o r i t h m s b u t u n f o r t u n a t e l y n o t a l g o r i t h m s f o r f o r m u l a - S A T ,

c i r c u i t - S A T o r b r e a k i n g D E S

2

. I n d e c r e a s i n g v o l u m e c o m p u t a t i o n s , o n c e a s t r a n d

i s k n o w n t o n o t c o n t a i n a s o l u t i o n , i t i s d i s c a r d e d , s o t h a t t h e t o t a l v o l u m e o f D N A

i n t h e s y s t e m i s d e c r e a s i n g , h o p e f u l l y a t a c o n s t a n t r a t e . I n t h i s c a s e , i f b a d s t r a n d s

a r e r e m o v e d a t a f a s t e r r a t e t h a n g o o d s t r a n d s a r e l o s t , t h e n P C R c a n b e u s e d t o

a m p l i f y t h e g o o d a n d b a d s t r a n d s , m a k i n g i t u n l i k e l y f o r a l l c o p i e s o f a g o o d

s t r a n d t o b e l o s t . W e a d a p t B o n e h ' s a l g o r i t h m t o t h e g e n e r a l p r o b l e m , w h e r e a l l

s t r a n d s a r e r e t a i n e d , a n d w e a n a l y z e h o w i t a e c t s t h e p r o b a b i l i t y o f a s t r a n d s u r -

v i v i n g t h e c o m p u t a t i o n . N o t e t h a t o u r a n a l y s i s i s n o t t h e s a m e a s B o n e h ' s b e c a u s e

i n h i s c a s e , a b a d s t r a n d h a s a m u c h h i g h e r p r o b a b i l i t y o f b e i n g d i s c a r d e d t h a n a

g o o d s t r a n d , w h i l e i n o u r c a s e , b o t h t y p e s o f s t r a n d s h a v e e q u a l p r o b a b i l i t i e s o f

b e c o m i n g l o s t .

A l t h o u g h , K a r p , R o w e i s a n d B o n e h a r e o u r p r i m a r y m o d e l s , i t i s p e r h a p s w o r t h

m e n t i o n i n g a f e w o t h e r e r r o r - c o r r e c t i n g m e t h o d s . A m o s e t a l 2 6 p r o p o s e d a n a l -

t e r n a t i v e i m p l e m e n t a t i o n o f t h e e x t r a c t s t e p w h i c h u s e d a r e s t r i c t i o n e n z y m e t o

d i g e s t a w a y u n w a n t e d s t r a n d s i n s t e a d o f e x t r a c t i n g o u t t h e g o o d o n e s . O u y a n g e t

a l 1 0 h a s s u c c e s s f u l l y i m p l e m e n t e d t h i s m o d e l f o r a 6 - v a r i a b l e S A T p r o b l e m , a n d

F a u l h a m m e r e t a l 1 3 p e r f o r m e d a 9 - v a r i a b l e c o m p u t a t i o n u s i n g R N A s t r a n d s a n d

R N A s e H a s a u n i v e r s a l R N A r e s t r i c t i o n e n z y m e . " F r o m a n a l g o r i t h m i c s t a n d -

p o i n t t h e b e a d - s e p a r a t i o n a n d d i g e s t i o n i m p l e m e n t a t i o n s o f e x t r a c t a r e e q u i v a l e n t

i f d u p l i c a t e i s i n c l u d e d a s a p r i m i t i v e s t e p . A n e x t r a c t s t e p t h a t s e p a r a t e s s t r a n d s

i n t o a y e s - t u b e a n d a n o - t u b e c a n s i m u l a t e a d i g e s t s t e p b y s i m p l y d i s c a r d i n g t h e

n o - t u b e . S i m i l a r l y , a s s u m i n g w e a r e u s i n g a n e n c o d i n g s u c h a s L i p t o n ' s w h e r e

e a c h s t r a n d c o n t a i n s e i t h e r S o r S b u t n o t b o t h , w e c a n s i m u l a t e a n e x t r a c t

o n s e q u e n c e S b y u s i n g a d u p l i c a t e s t e p t o m a k e t w o c o p i e s o f t h e t u b e , a n d t h e n

d i g e s t i n g t h e S i n o n e t o g e t t h e n o - t u b e a n d d i g e s t i n g S i n t h e o t h e r t o g e t

t h e y e s - t u b e . A l t h o u g h t h e r e s t r i c t i o n e n z y m e d i g e s t i o n a p p r o a c h w a s p r o p o s e d t o

t a k e a d v a n t a g e o f t h e h i g h s p e c i c i t y a n d e c i e n c y o f r e s t r i c t i o n e n z y m e s , t h e f a c t

t h a t d u p l i c a t i o n s t e p s a r e n e c e s s a r y a n d t h a t s t r a n d s m a y b e l o s t i n i n c i d e n t a l l a b

p r o c e d u r e s c o m p l i c a t e s t h e e r r o r a n a l y s i s . T h e r e s u l t s i n t h i s p a p e r s h o u l d p r o v i d e

a f r a m e w o r k f o r r i g o r o u s a n a l y s i s o f e r r o r s i n d i g e s t i o n - b a s e d D N A c o m p u t i n g .

F i n a l l y , i t i s p o s s i b l e f o r D N A s t r a n d s t o i n t e r a c t w i t h e a c h o t h e r i n u n d e s i r e d

w a y s a n d e v e n a l t e r e a c h o t h e r ' s s e q u e n c e s d u r i n g t h e d u p l i c a t e s t e p 1 3 . T h i s

p a p e r c a n n o t a d d r e s s t h e s e p r o b l e m s ; h o w e v e r , t h e p r o b l e m s m a y b e m i n i m i z e d

b y e x p e r i m e n t a l p r o t o c o l m o d i c a t i o n s a n d b y g o o d c h o i c e s o f c o d i n g s e q u e n c e s

1 6 , 1 7 , 1 8 , 1 9 . G o o d s e q u e n c e s a n d e n c o d i n g s m a y a l s o i m p r o v e t h e e r r o r r a t e s

f o r e x t r a c t s s i n c e s o m e s e q u e n c e s a r e m o r e l i k e l y t o b e p r o p e r l y e x t r a c t e d t h a n

o t h e r s d e p e n d i n g o n t h e i r b i o c h e m i c a l p r o p e r t i e s 2 5 .

2

T h e p r o b l e m i s t o b r e a k t h e D a t a E n c r y p t i o n S t a n d a r d D E S u s i n g a c h o s e n p l a i n - t e x t

a t t a c k , w h i c h m e a n s t h a t a n a d v e r s a r y c a n o b t a i n a p l a i n - t e x t , c i p h e r - t e x t p a i r w h e r e t h e p l a i n -

t e x t i s c h o s e n b y t h e a d v e r s a r y .




0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 10 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1 0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1 0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 10 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 10 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1

0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 10 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1 0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1

0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 10 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 10 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1

0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1

0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1

0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1

0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 01 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 11 1 1 1 1

X = 0 ?

X = 0 ?

X = 0 ?

X = 0 ?

X = 0 ? X = 0 ?X = 1 ?

X = 1 ?

X = 1 ?

X = 1 ?

X = 1 ?X = 1 ?

NO YES

2 30 1

F i g u r e 2 . T h e c o m p o u n d e x t r a c t s u b r o u t i n e , f o r n = 3 .

5 . P r o b a b i l i t y o f a s t r a n d b e i n g c o r r e c t l y p r o c e s s e d

A c o m p o u n d e x t r a c t i s a s u b r o u t i n e d e s i g n e d t o b e u s e d i n p l a c e o f a s i m p l e

e x t r a c t , w h i c h w e h a v e b e e n r e f e r r i n g t o u p t o n o w s i m p l y a s a n e x t r a c t . A c o m -

p o u n d e x t r a c t w o r k s b y r e p e a t i n g t h e s a m e s i m p l e e x t r a c t m a n y t i m e s a s o u t l i n e d i n

F i g u r e 2 , w h i c h s h o w s a c o m p o u n d e x t r a c t o n x = 1 " . E a c h n o d e r e p r e s e n t s a t e s t

t u b e a n d e a c h p a i r o f a r r o w s l e a v i n g a n o d e r e p r e s e n t s a s i m p l e e x t r a c t o n x = 1 " .

T h e q u e s t i o n m a r k s h a v e b e e n a d d e d t o s u g g e s t t h a t t h e s i m p l e e x t r a c t s t e p i s

n o t 1 0 0 a c c u r a t e . A c o m p o u n d e x t r a c t i s o r g a n i z e d i n n p h a s e s : i n t h e a b o v e

e x a m p l e t h e r e a r e t h r e e p h a s e s e a c h c o r r e s p o n d i n g t o a l e v e l i n t h e l a t t i c e . A f t e r

e a c h p h a s e , a l l t h e s t r a n d s f r o m t h e o r i g i n a l t u b e a r e d i s t r i b u t e d a m o n g t h e t u b e s

i n t h a t l e v e l : t h e j

t h

t u b e f r o m t h e l e f t s t a r t i n g a t 0 c o n t a i n s s t r a n d s e n c o d i n g

x = 1 " w h i c h w e r e e x t r a c t e d c o r r e c t l y e x a c t l y j t i m e s , a s w e l l a s s t r a n d s e n c o d i n g

x = 0 " w h i c h w e r e e x t r a c t e d i n c o r r e c t l y e x a c t l y j t i m e s . A f t e r t h e n

t h

p h a s e , w e

t a k e t h e r i g h t - m o s t t u b e s a n d c o m b i n e t h e m i n t o a s i n g l e y e s - t u b e , a n d t a k e t h e

l e f t - m o s t t u b e s a n d c o m b i n e t h e m i n t o a s i n g l e n o - t u b e . I f n i s e v e n , a n d h e n c e

a f t e r t h e l a s t p h a s e o f e x t r a c t s t h e r e a r e n + 1 t u b e s , t h e n t h e c e n t r a l t u b e m a y

b e c o m b i n e d a r b i t r a r i l y w i t h t h e y e s - o r n o - t u b e . T h e g r e a t e s t n u m b e r o f t u b e s

n e e d e d a t a n y t i m e i s n a n d i n p r i n c i p l e w e c a n p e r f o r m a l l t h e e x t r a c t s i n a g i v e n

p h a s e i n p a r a l l e l

3

. T h e r e f o r e , w e m e a s u r e t h e t i m e c o m p l e x i t y f o r t h e c o m p o u n d

e x t r a c t b y t h e n u m b e r o f p h a s e s , n .

3

I n f a c t , w e c a n r e d u c e t h e n u m b e r o f s i m p l e e x t r a c t s i n t h e c o m p o u n d b y a f a c t o r o f 2

w i t h o u t d e g r a d i n g p e r f o r m a n c e . O b s e r v e t h a t t h e f a t e o f s t r a n d s l e a v i n g t h e c e n t r a l

n

2

n

2

d i a m o n d i s a t t h a t p o i n t d e t e r m i n e d , s o a l l e x t r a c t s o u t s i d e t h e d i a m o n d m a y b e e l i m i n a t e d , a n d

a l l s t r a n d s m a y b e r o u t e d d i r e c t l y t o t h e y e s - t u b e a n d t h e n o - t u b e . H o w e v e r , t h e d i s c u s s i o n i s

s i m p l i e d b y c o n s i d e r i n g t h e s t r i c t l y l a y e r p h a s e s a s d e s c r i b e d a b o v e .




S t r a n d s p r o c e s s e d a c c o r d i n g t o t h e F i g u r e 2 p e r f o r m a r a n d o m w a l k . T h e

s t r a n d s c o n t a i n i n g t h e s e q u e n c e x = 1 " h a v e a b i a s t o w a r d t h e r i g h t a n d t h o s e w i t h

t h e s e q u e n c e x = 0 " h a v e a b i a s w h i c h w e a s s u m e f o r t h i s d e r i v a t i o n i s e q u a l t o

t h e r i g h t w a r d b i a s t o w a r d s t h e l e f t . T h e r e f o r e t h e p r o b a b i l i t y o f b e i n g c o r r e c t l y

p r o c e s s e d b y t h i s m e t h o d i s g i v e n b y t h e t a i l o f a b i n o m i a l d i s t r i b u t i o n . T h e

a n a l y s i s t h a t f o l l o w s l o o k s c o m p l i c a t e d b u t i s i n f a c t s t r a i g h t f o r w a r d . F o r a f u l l

t r e a t m e n t , s e e F e l l e r 2 7 C h a p t e r 6 . 2 - 3 f o r t h e b i n o m i a l d i s t r i b u t i o n a n d C h a p t e r

2 . 9 f o r S t i r l i n g ' s f o r m u l a .

W e w a n t t o n d a n u p p e r b o u n d o n t h e p r o b a b i l i t y o f e r r o r d u e t o a c o m p o u n d

e x t r a c t . D e n e P

e

t o b e t h i s p r o b a b i l i t y a n d d e n e P

c

= 1

, P

e

. L e t

b h ; n ; p =

n

h

p

h

1 , p

n , h

b e t h e p r o b a b i l i t y t h a t n B e r n o u l l i t r i a l s w i t h p r o b a b i l i t i e s p f o r s u c c e s s a n d 1 , p

f o r f a i l u r e r e s u l t i n h s u c c e s s e s a n d n , h f a i l u r e s . T h e p r o b a b i l i t y o f e r r o r o f t h e

c o m p o u n d e x t r a c t i s g i v e n b y t h e s u m o f t h e t e r m s o f t h e B i n o m i a l d i s t r i b u t i o n

f r o m 0 t o t h e c e n t r a l t e r m ,

n , 1

2

o r

n

2

i n w h i c h c a s e w e o v e r e s t i m a t e e i t h e r f a l s e

n e g a t i v e s o r f a l s e p o s i t i v e s . W e a s s u m e t h a t p i s g r e a t e r t h a n 0 : 5 . N o t e t h a t t h e

e r r o r b o u n d f o r e v e n n = 2 m , P

e

P

m

h = 0

b h ; 2 m ; p , i s s t r i c t l y g r e a t e r t h a n t h e

e r r o r f o r o d d n = 2 m + 1 , P

e

=

P

m

h = 0

b h ; 2 m + 1 ; p , b y o b s e r v i n g t h a t t h e s t r a n d s

i n t h e l a t t e r t u b e s a r e a s u b s e t o f t h o s e t h a t r e a c h t h e f o r m e r . C o n s e q u e n t l y , f o r

m a t h e m a t i c a l c o n v e n i e n c e w e d e v e l o p t h e b o u n d f o r e v e n n o n l y . T o g e t a n u p p e r

b o u n d o n t h i s q u a n t i t y , w e n d a n u p p e r b o u n d o n t h e l a r g e s t , c e n t r a l t e r m , a n d

t h e n b o u n d t h e r e s t o f t h e t a i l w i t h a g e o m e t r i c s e r i e s .

T o g e t a n u p p e r b o u n d o n b

n

2

; n ; p , w e u s e t h e c o n v e n t i o n a l u p p e r a n d l o w e r

b o u n d s f o r n ! g i v e n b y S t i r l i n g ' s f o r m u l a :

p

2 n n

n

e

, n

e

1 = 1 2 n + 1

n !

p

2 n n

n

e

, n

e

1 = 1 2 n

:

S i n c e w e a s s u m e t h a t n i s e v e n ,

b

n

2

; n ; p =

n !

n = 2 !

2

p

n = 2

1 , p

n = 2

:

P l u g g i n g t h e b o u n d s f o r S t i r l i n g ' s f o r m u l a i n t h i s e q u a t i o n a n d s i m p l i f y i n g t h e

d e r i v a t i o n i s t e d i o u s b u t e n t i r e l y s t r a i g h t f o r w a r d a n d h e n c e o m i t t e d , w e g e t

b

n

2

; n ; p

1

p

2 n

2

n + 1

e

1 = 1 2 n , 2 = 6 n + 1

p

n = 2

1

, p

n = 2

2

n

p

n = 2

1 , p

n = 2

= 4 p 1 , p

n = 2

:

1

N o w t o n d a g o o d g e o m e t r i c s e r i e s b o u n d o n t h e t a i l , c o n s i d e r t h e r a t i o b e t w e e n

c o n s e c u t i v e t e r m s i n t h e t a i l . I f w e c a n b o u n d t h i s r a t i o w i t h s o m e , t h e n t h e

p r o b a b i l i t y o f a n e r r o r o c c u r i n g i s

P

e

= b

n

2

; n ; p + b

n

2

, 1 ; n ; p + : : : + b 0 ; n ; p

b

n

2

; n ; p 1 + +

2

+ : : : +

n = 2

= b

n

2

; n ; p f 1 ,

n = 2 + 1

g = f 1 , g :

2




T y p i c a l v a l u e s a n d e s t i m a t e s f o r P

e

p = 0 9 0 p = 0 9 5 p = 0 9 9

n = 6 1 6 1 0

, 2

1 4 1 0

, 1

2 2 1 0

, 3

2 1 1 0

, 2

2 0 1 0

, 5

1 9 1 0

, 4

n = 1 0 1 6 1 0

, 3

1 8 1 0

, 2

6 4 1 0

, 5

7 4 1 0

, 4

2 4 1 0

, 8

2 9 1 0

, 7

n = 2 0 7 2 1 0

, 6

1 1 1 0

, 4

1 1 1 0

, 8

1 8 1 0

, 7

1 7 1 0

, 1 5

2 8 1 0

, 1 4

T a b l e 1

F o r h

n

2

a n d p : 5 , t h e r a t i o b e t w e e n c o n s e c u t i v e t e r m s i s

b h , 1 ; n ; p

b h ; n ; p

=

h 1 , p

n , h + 1 p

n = 2 1 , p

n = 2 + 1 0 : 5

2 1

, p : 3

T h u s w e g e t o u r u p p e r b o u n d o n t h e r a t i o o f c o n s e c u t i v e t e r m s , = 2 1 , p . F r o m

1 , 2 a n d 3 w e c a n g e t a n u p p e r b o u n d o n t h e p r o b a b i l i t y o f e r r o r a s f o l l o w s :

P

e

b

n

2

; n ; p

1 ,

n = 2 + 1

1 ,

4 p 1

, p

n = 2

= 2 p

, 1 :

A n d f r o m t h i s w e s e e i m m e d i a t e l y t h a t f o r p 2 = 3 ,

P

e

3 4 p 1 , p

n = 2

a n d P

c

1 , 3 4 p 1 , p

n = 2

: 4

S o w e h a v e s h o w n t h a t u s i n g t h e c o m p o u n d e x t r a c t m e t h o d w i t h n p h a s e s

g i v e s u s a c o m p o u n d e x t r a c t w i t h a n e r r o r r a t e d e c r e a s i n g e x p o n e n t i a l l y i n n , a t

t h e c o s t o f r e q u i r i n g n - f o l d m o r e t i m e a n d n - f o l d g r e a t e r p a r a l l e l i s m . T a b l e 1 s h o w s

v a l u e s f o r P

e

g i v e n t y p i c a l v a l u e s o f n a n d p , a s e s t i m a t e d n u m e r i c a l l y f r o m t h e t a i l

d i s t r i b u t i o n a n d f r o m t h e a n a l y t i c a l b o u n d 4 .

O u r a n a l y s i s t h u s f a r s h o w s t h e e r r o r r a t e a c h i e v a b l e f o r a g i v e n n u m b e r o f

p h a s e s , n , o f t h e c o m p o u n d e x t r a c t . H o w e v e r , f o r a g i v e n t a r g e t e r r o r r a t e , , w e

w o u l d l i k e t o n d t h e m i n i m u m n t h a t g i v e s u s t h i s e r r o r r a t e . I n t r o d u c i n g = 1 , p ,

w e c a n w r i t e 4 a s

P

e

3 4 p

n = 2

:

U s i n g n 2 l o g

4 p

= 3 e n s u r e s t h a t P

e

. W h e n p i s c l o s e t o u n i t y , o u r c h o i c e f o r n

i s r o u g h l y 2 l o g

4

= 3 = O l o g

. T h i s i s t h e r e s u l t K a r p p r e s e n t e d ; o u r d e r i v a t i o n

s h o w s , i n a d d i t i o n , t h a t t h e c o n s t a n t f a c t o r s i n h e r e n t i n t h e b i g - O n o t a t i o n a r e

s m a l l .

6 . P r o b a b i l i t y o f s u r v i v a l

T h e a l g o r i t h m i s s i m p l y t o a p p l y o n e c y c l e o f P C R t o a l l t h e t u b e s e a c h t i m e t h e

n u m b e r o f D N A s t r a n d s f a l l s b y h a l f . W e a s s u m e t h a t e x a c t l y o n e d u p l i c a t e c o p y

o f e a c h s t r a n d o f D N A i s p r o d u c e d . S i n c e w e a r e a s s u m i n g t h a t s t r a n d l o s s o c c u r s

a t a c o n s t a n t r a t e , w e n e e d t o a p p l y P C R o n c e e v e r y k s t e p s f o r s o m e c o n s t a n t

k . I f k i s n o t a n i n t e g e r , t h e n t h e P C R s h o u l d b e a p p l i e d e n o u g h t i m e s t o k e e p

t h e v o l u m e o f D N A c o n s t a n t o n t h e a v e r a g e o v e r t h e c o u r s e o f t h e c o m p u t a t i o n .

F o r e x a m p l e , i f k = 4 : 2 , P C R s h o u l d b e a p p l i e d a f t e r t h e 4 t h , 8 t h , 1 2 t h , 1 6 t h a n d

2 1 s t s t e p s . F o r o u r a n a l y s i s , h o w e v e r , w e w i l l s i m p l y t a k e t h e o o r f u n c t i o n o f k

e q u i v a l e n t t o d e c r e a s i n g t h e s t e p w i s e s u r v i v a l p r o b a b i l i t y q . T h e t r u e e r r o r r a t e




w i l l b e b e t t e r t h a n o u r e s t i m a t e . T h e r e f o r e f r o m n o w o n , w e w i l l a s s u m e t h a t k i s

a n i n t e g e r .

W e w i l l f o l l o w a s i n g l e D N A s t r a n d t h r o u g h t h e c o m p u t a t i o n a n d u s e a b r a n c h -

i n g p r o c e s s t o a n a l y z e P

s

, t h e p r o b a b i l i t y t h a t a t l e a s t o n e c o p y o f t h a t s t r a n d

s u r v i v e s t h e c o m p u t a t i o n . F o r m o r e o n b r a n c h i n g p r o c e s s e s , s e e F e l l e r C h a p t e r

1 2 . 3 - 4 . B r i e y , a b r a n c h i n g p r o c e s s d e s c r i b e s p a r t i c l e s w h i c h a r e a b l e t o r e p r o d u c e

f o r e x a m p l e , a t o m s i n a n u c l e a r r e a c t i o n o r , m o r e t o t h e p o i n t , D N A s t r a n d s i n

a D N A c o m p u t a t i o n . F o r o u r a l g o r i t h m w e t a k e a g e n e r a t i o n t o b e t h e n u m b e r

o f e x t r a c t s t e p s r e q u i r e d t o m a k e t h e n u m b e r o f s t r a n d s d r o p i n h a l f , w h i c h m e a n s

t h a t a t t h e e n d o f e a c h g e n e r a t i o n w e d o a P C R s t e p . A n a l g o r i t h m w i t h E l a y e r s

h a s b E = k c f u l l g e n e r a t i o n s .

L e t Z

m

b e t h e n u m b e r o f s t r a n d s i n t h e m

t h

g e n e r a t i o n . T h e n s t a r t i n g w i t h

a s i n g l e s t r a n d a s g e n e r a t i o n z e r o , l e t P

m ; i

b e t h e p r o b a b i l i t y t h a t Z

m

= i . P

m ; i

c h a r a c t e r i z e s t h e l o s s o f s t r a n d s a n d t h e a c t i o n o f P C R . F o r e x a m p l e , i f P C R

p e r f e c t l y d u p l i c a t e s e a c h s t r a n d e x a c t l y o n c e , P

1 ; 0

= 0 : 5 ; P

1 ; 2

= 0 : 5 a n d P

1 ; i

= 0

f o r i 6= 0 ; 2 . T h a t i s , e a c h s t r a n d h a s p r o b a b i l i t y 0 . 5 o f b e i n g l o s t d u r i n g a n y

o n e g e n e r a t i o n i n w h i c h c a s e i t p r o d u c e s 0 s t r a n d s i n t h e n e x t g e n e r a t i o n , i . e .

P

1 ; 0

= 0 : 5 a n d i t h a s p r o b a b i l i t y 0 . 5 o f s u r v i v i n g i n w h i c h c a s e i t i s d u p l i c a t e d

a n d p r o d u c e s 2 s t r a n d s i n t h e n e x t g e n e r a t i o n , i . e . P

1 ; 2

= 0 : 5 .

W e n o w i n t r o d u c e t h e n o t i o n o f a g e n e r a t i n g f u n c t i o n , w h i c h i s s i m p l y a w a y

o f e x p r e s s i n g a d i s c r e t e p r o b a b i l i t y d i s t r i b u t i o n i n a l g e b r a i c f o r m . T h e g e n e r a t i n g

f u n c t i o n , G

m

s , o f a p r o b a b i l t y d i s t r i b u t i o n i s d e n e d t o b e

G

m

s =

X

i 0

P

m ; i

s

i

w h e r e t h e d u m m y v a r i a b l e , s , i s s i m p l y a p l a c e h o l d e r w i t h o u t a n y m e a n i n g o f i t s

o w n .

S u p p o s e t h e r e w e r e t s t r a n d s o n t h e r s t g e n e r a t i o n . T h e n t h e n u m b e r o f

s t r a n d s i n t h e m

t h

g e n e r a t i o n c a n b e e x p r e s s e d a s t h e s u m o f t r a n d o m v a r i a b l e s ,

X

1

;

; X

t

, e a c h r e p r e s e n t i n g t h e n u m b e r o f d e s c e n d e n t s p r o d u c e d b y a p a r t i c u l a r

s t r a n d i n t h e r s t g e n e r a t i o n . B y a s s u m p t i o n , X

i

a l l h a v e t h e s a m e p r o b a b i l i t y

d i s t r i b u t i o n a n d t h e r e f o r e t h e s a m e g e n e r a t i n g f u n c t i o n . T h i s g e n e r a t i n g f u n c t i o n

i s j u s t G

m , 1

s b e c a u s e X

i

a r e t h e r e s u l t o f s i m i l a r b r a n c h i n g p r o c e s s e s t h a t s t a r t e d

a t g e n e r a t i o n o n e i n s t e a d o f g e n e r a t i o n z e r o . N o w t h e p r o b a b i l i t y d i s t r i b u t i o n f o r

t h e m

t h

g e n e r a t i o n i s g i v e n b y

P r o b Z

m

= j =

X

t 0

P r o b Z

1

= t P r o b X

1

+ : : : + X

t

= j

j Z

1

= t : 5

F o r a x e d t , t h e d i s t r i b u t i o n o f Z

m

= X

1

+ + X

t

i s t h e c o n v o l u t i o n o f t h e

d i s t r i b u t i o n s f o r X

1

; : : : ; X

t

. S i n c e a l l X

i

h a v e t h e s a m e d i s t r i b u t i o n G

m , 1

s ,

t h e g e n e r a t i n g f u n c t i o n o f Z

m

= X

1

+ + X

t

i s G

m , 1

s

t

. W e c a n s e e t h i s

b y o b s e r v i n g t h a t w h e n w e m u l t i p l y t w o g e n e r a t i n g f u n c t i o n s , A s =

P

a

i

s

i

a n d

B s =

P

b

i

s

i

, t e r m - b y - t e r m a n d c o l l e c t t e r m s w i t h e q u a l p o w e r s o f s , t h e c o -

e c i e n t o f s

r

i s a

0

b

r

+ a

1

b

r , 1

+ : : : + a

r

b

0

, w h i c h i s e x a c t l y t h e r

t h

t e r m i n t h e




c o n v o l u t i o n o f A s a n d B s . T h e r e f o r e G

m

s i s g i v e n b y

G

m

s =

X

j 0

P r o b Z

m

= j s

j

=

X

j 0

X

t 0

P r o b Z

1

= t P r o b X

1

+ : : : + X

t

= j j Z

1

= t s

j

=

X

t 0

P

1 ; t

X

j 0

P r o b X

1

+ : : : + X

t

= j j Z

1

= t s

j

=

X

t 0

P

1 ; t

G

m , 1

s

t

:

6

B u t t h e r i g h t h a n d s i d e o f t h i s e q u a t i o n i s j u s t t h e g e n e r a t i n g f u n c t i o n f o r G

1

s u b s t i t u t i n g G

m , 1

s f o r s . T h e r e f o r e

G

m

s = G

1

G

m , 1

s : 7

R e c a l l t h a t G

m

0 = P

m ; 0

= P r o b Z

m

= 0 i s t h e p r o b a b i l i t y o f t h e s t r a n d b e i n g

e x t i n c t i n t h e m

t h

g e n e r a t i o n . B y 7 w e h a v e

P

m ; 0

= G

1

P

m , 1 ; 0

:

G i v e n a p a r t i c u l a r d i s t r i b u t i o n G

1

s , t h i s p o l y n o m i a l r e c u r r a n c e c a n b e s o l v e d t o

n d h o w q u i c k l y o r s l o w l y P

m ; 0

a p p r o a c h e s 1 .

H e r e w e n d b o u n d s f o r t h e e x a m p l e d i s c u s s e d a b o v e , w h e r e P C R i s a s s u m e d

t o p e r f e c t l y d u p l i c a t e e a c h s u r v i v i n g s t r a n d : P

1 ; 0

= P

1 ; 2

= 0 : 5 , a n d a l l o t h e r v a l u e s

a r e z e r o . T h e r e f o r e ,

G

1

s =

X

i 0

P

1 ; i

s

i

= 0 : 5 + 0 : 5 s

2

a n d t h e r e c u r r e n c e i s

P

m ; 0

= G

1

P

m , 1 ; 0

= 0 : 5 + 0 : 5 P

2

m , 1 ; 0

:

I f w e t a k e Q

m

t o b e t h e p r o b a b i l i t y o f a s t r a n d s u r v i v i n g i . e . Q

m

= 1 , P

m ; 0

w e

g e t

Q

m

= 0 : 5 , 0 : 5 1 , Q

m , 1

2

= Q

m , 1

, 0 : 5 Q

2

m , 1

: 8

N o w a l l t h a t r e m a i n s i s t o n d a l o w e r b o u n d o n t h e r e c u r r e n c e 8 . W e w i l l s h o w

b y i n d u c t i o n t h a t Q

m

1 = m f o r m 4 . F o r t h e b a s e c a s e , w e c o m p u t e t h e r s t

f e w v a l u e s o f Q

m

a n d 1 = m b y h a n d : Q

1

= : 5 a n d Q

4

1 = 4 .

F o r t h e i n d u c t i v e s t e p , s u p p o s e Q

m , 1

1 = m , 1 . T h e n

Q

m , 1

, 0 : 5 Q

2

m , 1

1 = m , 1 , 0 : 5 1 = m , 1

2

i f t h e f u n c t i o n f Q = Q , 0 : 5 Q

2

i s s t r i c t l y i n c r e a s i n g . T a k i n g t h e d e r i v a t i v e o f

f x , w e h a v e f

0

Q = 1 , Q w h i c h i s p o s i t i v e i f Q 1 . S i n c e t h e Q

m

' s a r e a l l

p r o b a b i l i t i e s , t h e y a r e a l l s t r i c t l y l e s s t h a n 1 , s o f i s s t r i c t l y i n c r e a s i n g o n t h i s

i n t e r v a l . T h i s g i v e s u s

Q

m

= Q

m , 1

, 0 : 5 Q

2

m , 1

1 = m , 1 , 0 : 5 1 = m , 1

2

m

2

, 2 m + 1 = m m , 1

2

f o r m 2

= 1 = m

9




w h i c h p r o v e s t h a t Q

m

1 = m f o r m 4 . S i m i l a r a r g u m e n t s s h o w t h a t

1

m + 1

Q

m

2

m + 2

f o r a l l m ; t h u s o u r b o u n d i s r e a s o n a b l y t i g h t . F o r c o n v e n i e n c e , w e u s e

Q

m

1

m , 1

f o r m 7 . B y o u r a s s u m p t i o n t h a t o n e g e n e r a t i o n c o n s i s t s o f k e x t r a c t

s t e p s t h e n a l g e n e r a t i o n m a y h a v e f e w e r , w e h a v e m = d n E = k e n E = k + 1 f o r

t h e e n t i r e c o m p u t a t i o n , s o t h e p r o b a b i l i t y o f a s t r a n d s u r v i v i n g t o t h e e n d o f t h e

c o m p u t a t i o n w i t h a t l e a s t o n e c o p y r e m a i n i n g i s f o r m

7

P

s

1

m , 1

k

n E

: 1 0

T h i s s u g g e s t s t h a t , i f w e w e r e t o s t a r t w i t h m a n y c o p i e s o f e a c h s e q u e n c e , t h e

p r o b a b i l i t y t h a t a t l e a s t o n e o f t h e o r i g i n a l s t r a n d s w i l l h a v e d e s c e n d e n t s i n t h e

n a l t u b e s w i l l b e r e a s o n a b l y h i g h . W e s h o w t h i s i n t h e n e x t s e c t i o n .

7 . C o m b i n i n g s u r v i v a l a n d c o r r e c t n e s s p r o b a b i l i t i e s

T o c o m p l e t e t h e c o m p u t a t i o n , w e s e l e c t a s m a l l n u m b e r o f s t r a n d s f r o m t h e

n a l y e s - t u b e a t r a n d o m , s e q u e n c e t h e m a n d v e r i f y t h e m f o r c o r r e c t n e s s . O u r g o a l

i s t o g u a r a n t e e w i t h h i g h p r o b a b i l i t y t h a t t h e r e i s a t l e a s t o n e g o o d s t r a n d i n t h e

n a l y e s - t u b e a n d t h a t t h e r a t i o o f g o o d s t r a n d s t o b a d s t r a n d s i n t h e y e s - t u b e i s

h i g h . F o r c o n c r e t e n e s s , w e s h o w t h a t w e c a n g u a r a n t e e a r a t i o o f a t l e a s t 1 : 1 , i n

w h i c h c a s e w e s h o u l d o n l y n e e d t o s e q u e n c e a s m a l l n u m b e r o f s t r a n d s t o n d a

s o l u t i o n . O u r t e r m s o f m e r i t , t h e r e f o r e , a r e P

c o r r e c t

, t h e p r o b a b i l i t y t h a t a s t r a n d

t h a t s u r v i v e s t h e e n t i r e c o m p u t a t i o n w a s p r o c e s s e d c o r r e c t l y b y e a c h c o m p o u n d

e x t r a c t , P

s u r v i v a l

, t h e p r o b a b i l i t y t h a t a t l e a s t o n e c o p y o f a g i v e n s e q u e n c e s u r v i v e s

t h e e n t i r e c o m p u t a t i o n , a n d h N

b a d

i , t h e e x p e c t e d n u m b e r o f b a d s t r a n d s i n t h e n a l

y e s - t u b e .

U n f o r t u n a t e l y , t h e e x p e c t e d n u m b e r o f b a d s t r a n d s i n t h e y e s - t u b e i s h i g h l y

d e p e n d e n t o n t h e p a r t i c u l a r a l g o r i t h m . F o r e x a m p l e , f o r a r b i t r a r y B o o l e a n f o r m u -

l a s , i t i s p o s s i b l e t h a t a s i n g l e e x t r a c t e r r o r c a n m a k e a b a d s t r a n d e n d u p i n t h e

n a l y e s - t u b e . O n t h e o t h e r h a n d , f o r a p r a c t i c a l p r o b l e m l i k e b r e a k i n g D E S , m a n y

e x t r a c t e r r o r s t y p i c a l l y w o u l d h a v e t o b e m a d e b e f o r e a b a d s t r a n d w i l l a r r i v e i n

t h e n a l y e s - t u b e . T o r e s o l v e t h i s i s s u e , w e w i l l f o l l o w B o n e h e t a l 2 5 i n r e q u i r i n g

t h a t e a c h D N A a l g o r i t h m A c o m e w i t h i n f o r m a t i o n j M

i

j , w h e r e M

i

i s t h e s e t o f

i n p u t s e q u e n c e s t h a t c o u l d e n d u p i n t h e y e s - t u b e i f i t w e r e t o s u e r i s t e p s o f

i n c o r r e c t p r o c e s s i n g i n t h e w o r s t - c a s e . B y d e n i t i o n , j M

0

j i s t h e t o t a l n u m b e r

o f g o o d s e q u e n c e s a n d w e w i l l a s s u m e t h e w o r s t c a s e t h a t j M

0

j = 1 . N o t e t h a t a

s i n g l e s t r a n d c a n o c c u r i n m a n y M

i

.

O u r c r i t e r i o n c a n n o w b e s t a t e d a s f o l l o w s : g i v e n a n a l g o r i t h m A a n d h e n c e

E a n d j M

i

j a n d e r r o r r a t e s p a n d q a n d h e n c e k f o r c o r r e c t n e s s a n d s u r v i v a l , w e

w o u l d l i k e t o c h o o s e n , t h e n u m b e r o f p h a s e s i n t h e c o m p o u n d e x t r a c t , a n d R , t h e

n u m b e r o f r e d u n d a n t c o p i e s o f e a c h s e q u e n c e i n t h e o r i g i n a l i n p u t t u b e , s u c h t h a t :

1 . E a c h s t r a n d i s p r o b a b l y c o r r e c t l y p r o c e s s e d : P

c o r r e c t

0 : 9 5 .

2 . E a c h o r i g i n a l s e q u e n c e p r o b a b l y h a s a t l e a s t o n e r e p r e s e n t a t i v e i n t h e n a l

t u b e s : P

s u r v i v a l

0 : 9 5 .

3 . T h e r e i s p r o b a b l y n o m o r e t h a n o n e b a d s t r a n d i n t h e y e s - t u b e :

P r o b N

b a d

1 0 : 9 5 .

W e c a n n o w n d c o n d i t i o n s o n n a n d R t h a t g u a r a n t e e t h a t e a c h c l a u s e b e

s a t i s e d . F i r s t , w e n o t e t h a t

P

c o r r e c t

= P

c

E

= 1 , P

e

E

0 : 9 5 P

e

1 , 0 : 9 5

1 = E

:




T h u s , t h e b o u n d 4 o n P

e

g u a r a n t e e s t h a t 1 i s s a t i s e d i f

n 2 l o g

4 p

1 , 0 : 9 5

1 = E

= 3 :

T h e t h r e s h o l d v a l u e o f n d e p e n d s o n p a n d E b u t n o t o n q , R , o r j M

i

j .

N e x t , w e u s e 1 ,

1

x

x

1

e

f o r x 0 t o o b t a i n f r o m 1 0 t h a t ,

P

s u r v i v a l

= 1 , 1 , P

s

R

1 , e

, P

s

R

1 , e

, R k = E n

:

T h u s , 2 i s s a t i s e d i f

R

3 E n

k

:

T h e t h r e s h o l d v a l u e o f R d e p e n d s o n q a n d E b u t n o t o n p o r

j M

i

j , a n d i t i s l i n e a r

i n n . C r i t e r i a 1 a n d 2 d e l i n e a t e a r e g i o n o f p o s s i b l e v a l u e s w i t h a c o r n e r a t

n

m i n

; R

m i n

.

F i n a l l y , n o t e t h a t i f N

b a d

2 a t l e a s t 1 = 2 0

t h

o f t h e t i m e , t h e n t h e e x p e c t e d

v a l u e

h N

b a d

i 1 = 1 0 . T h u s ,

h N

b a d

i 1 = 1 0 w o u l d i m p l y t h a t 3 i s s a t i s e d .

F u r t h e r m o r e , w e c a n g e t a n u p p e r b o u n d o n h N

b a d

i b y p r e s u m i n g t h a t a n y i e r r o r s

r o u t e s t h e s t r a n d s i n M

i

i n t o t h e y e s - t u b e .

h N

b a d

i b 1 ; E ; P

e

j M

1

j R + b 2 ; E ; P

e

j M

2

j R + + b E ; E ; P

e

j M

E

j R

X

i 1

E

i

P

i

e

j M

i

j R

:

= n ; R :

1 1

T h u s , 3 i s s a t i s e d i f n ; R 1 = 1 0 ; t h i s n a l c o n s t r a i n t i m p o s e s a n a d d i t i o n a l

b o u n d a r y i n t h e s p a c e o f p o s s i b l e n a n d R . T h e s h a p e o f t h i s b o u n d a r y d e p e n d s t h e

v a l u e s o f j M

i

j , w h i c h c a n t a k e o n a l m o s t a r b i t r a r y v a l u e s , b u t n o n e t h e l e s s c e r t a i n

p r o p e r t i e s c a n b e p r e d i c t e d . S u p p o s e n

m i n

; R

m i n

1 = 1 0 . N o t e t h a t s i m p l y

i n c r e a s i n g n d e c r e a s e s a l l P

i

e

e x p o n e n t i a l l y , w h i l e t h e c o n c o m i t a n t i n c r e a s e i n R i s

o n l y a d d i t i v e . T h e r e f o r e , t h e d e s i r e d v a l u e s f o r n a n d R a r e e a s i l y f o u n d .

C o n s i d e r t h e w o r s t c a s e f o r a b - b i t s a t i s a b i l i t y p r o b l e m , w h e r e a l l 2

b

, 1 b a d

s t r a n d s a r e i n M

1

. E q u a t i o n 1 1 r e d u c e s t o

h N

b a d

i E P

e

M

1

R 9 E

2

4

n = 2

2

b

n = k

a n d t h e r e f o r e , n = , 2 l o g

4

9 E

2

2

b

= k = 1 0 0 0 s a t i s e s 3 s o l o n g a s n 1 0 0 . I n

p a r t i c u l a r , f o r t h e 5 0 - v a r i a b l e , 2 0 0 c l a u s e 3 - S A T p r o b l e m d i s c u s s e d e a r l i e r , w h e r e

p = 0 : 9 9 , n o s t r a n d l o s s , a n d n o e r r o r c o r r e c t i o n r e s u l t e d i n P

c o r r e c t

= 0 : 0 0 2 , w e

c a n n o w s t a t e t h a t e v e n w i t h q = 0 : 9 0 t h u s k = 6 , n = 3 1 r e s u l t s i n P

e

=

2 : 6 1 0

, 2 4

s a t i s f y i n g 1 w i t h o v e r k i l l ; R = 9 3 0 0 e n s u r e s 2 i s s a t i s e d ; a n d

a l t o g e t h e r , h N

b a d

i E P

e

j M

1

j R = 0 : 0 1 6 1 = 1 0 , s a t i s f y i n g 3 . I f e a c h s t r a n d i s

2 0 0 0 b a s e s l o n g , t h e n t h e t o t a l p o p u l a t i o n o f 2

b

R s t r a n d s w e i g h s a s u b s t a n t i a l b u t

n o t o u t r a g e o u s 1 2 g r a m s .

I n c o n t r a s t , c o n s i d e r t h e p l a i n t e x t - c i p h e r t e x t a t t a c k o n D E S c o n s i d e r e d b y

B o n e h e t a l 3 a n d A d l e m a n e t a l 2 8 , f o r w h i c h b = 5 6 . S u r p r i s i n g l y , f o r r e a s o n a b l e

a s s u m p t i o n s t h e a v e r a g e n u m b e r o f b a d s t r a n d s i n t h e y e s - t u b e i s s i m p l y h N

b a d

i =

R = 2 5 6 , i n d e p e n d e n t o f t h e e r r o r r a t e 2 8 . F o r E = 6 7 1 9 , p = 0 : 9 9 , a n d q = 0 : 9 9

t h u s k = 6 9 , w e c a n s a t i s f y 1 u s i n g n = 7 , f o r w h i c h P

e

= 3 : 4 1 0

, 7

a n d

P

c o r r e c t

0 : 9 9 7 ; R = 2 0 4 8 s a t i s e s 2 w i t h P

s u r v i v a l

0 : 9 5 ; a n d a l t o g e t h e r ,

h N

b a d

i R = 2 5 6 = 8 , s o s e q u e n c i n g 2 6 s t r a n d s f r o m t h e y e s - t u b e s h o u l d e n s u r e

t h a t t h e g o o d s t r a n d i s s e q u e n c e d a n d i d e n t i e d . I f e a c h s t r a n d i s 1 0 , 0 0 0 b a s e s

l o n g , t h e n t h e t o t a l p o p u l a t i o n o f 2

b

R s t r a n d s w e i g h s 8 1 0 g r a m s s u b s t a n t i a l l y

b e t t e r t h a n t h e 2 3 E a r t h m a s s e s e s t i m a t e d i n 2 8 f o r p q = 0 : 9 9 .




8 . D i s c u s s i o n

T h e e s s e n t i a l p o i n t o f t h i s i n v e s t i g a t i o n i s t h a t s t r a n d l o s s a n d m i s c l a s s i c a t i o n

e r r o r s d o n o t p r e s e n t i n s u r m o u n t a b l e o b s t a c l e s t o D N A - b a s e d c o m p u t a t i o n . E v e n

i n t h e p r e s e n c e o f w h a t w o u l d b e u n t h i n k a b l e e r r o r r a t e s f o r e l e c t r o n i c c o m p u t e r s

s a y 1 p e r - s t e p e r r o r r a t e s D N A c o m p u t a t i o n c a n s u c c e e d , a t t h e c o s t o f o n l y

a m o d e s t i n c r e a s e i n t h e n u m b e r o f e x t r a c t s t e p s a n d t h e v o l u m e o f D N A b e i n g

h a n d l e d . 1 e r r o r r a t e s a r e w i t h i n r e a c h f o r c u r r e n t b i o t e c h n o l o g y . O f c o u r s e , t h e

b e s t s o l u t i o n , i f i t c a n b e d o n e w i t h o u t a e c t i n g t h e t i m e o r c o s t o f e a c h s t e p , w o u l d

b e t o i m p r o v e t h e f u n d a m e n t a l b i o t e c h n o l o g y o f t h e e x t r a c t a n d c o m b i n e s t e p s

d i r e c t l y . E v e n w i t h s u c h a d v a n c e s , h o w e v e r , t h e o v e r a l l e r r o r r a t e s r e q u i r e d f o r

p r o b l e m s l i k e S A T a r e u n l i k e l y t o b e a c h i e v e d w i t h o u t e r r o r - c o r r e c t i n g a l g o r i t h m s

s u c h a s t h e o n e s d i s c u s s e d h e r e .

S e v e r a l o f t h e a s s u m p t i o n s w e u s e d i n o u r d e r i v a t i o n s , c h o s e n t o s i m p l i f y t h e

m a t h e m a t i c s , c a n b e r e l a x e d . O n e i s o u r a s s u m p t i o n t h a t P C R i s e r r o r - f r e e . I t

i s c l e a r t h a t P C R c a n m a k e e r r o r s b y s i m p l y c o p y i n g a s t r a n d i n c o r r e c t l y o r b y

f a i l i n g t o m a k e a d u p l i c a t e c o p y o f a p a r t i c u l a r s t r a n d a t a l l . T o a c c o u n t f o r t h i s ,

o u r b r a n c h i n g p r o c e s s a n a l y s i s c a n b e e x t e n d e d t o a n y d i s t r i b u t i o n o f v a l u e s f o r

t h e P

i

' s . W e c a n a l s o a d a p t o u r a l g o r i t h m t o a c c o u n t f o r s t r a n d l o s s f r o m P C R b y

i n t e g r a t i n g t h i s l o s s r a t e i n t o t h e p r o b a b i l i t y o f l o s s d u e t o e x t r a c t s t e p s .

T h e a s s u m p t i o n t h a t t h e c o m b i n e s t e p i s e r r o r f r e e c a n b e w e a k e n e d t o t h e

a s s u m p t i o n t h a t e a c h c o m b i n e s t e p h a s a c o n s t a n t p r o b a b i l i t y o f s t r a n d l o s s . T h e n ,

j u s t a s w e c a n a d d t h e s t r a n d l o s s r a t e s o f P C R a n d t h e e x t r a c t s t e p , w e c a n a l s o

a d d t o t h e i r s u m t h e e r r o r r a t e f r o m t h e c o m b i n e s t e p s . T h e a s s u m p t i o n t h a t t h e

r a t e o f f a l s e - n e g a t i v e s a n d f a l s e - p o s i t i v e s a r e e q u a l i s a l s o n o t n e c e s s a r y a n d t h e

e x a c t s a m e a n a l y s i s w i l l h o l d f o r t h i s c a s e ; K a r p e t a l 1 4 a n d A d l e m a n 2 9 h a v e

s h o w n a s i m p l e r v a r i e t y o f c o m p o u n d e x t r a c t w h o s e f a l s e - p o s t i v e a n d f a l s e - n e g a t i v e

r a t e s a r e b o t h r o u g h l y e q u a l t o t h e m i n i m u m o f t h e o r i g i n a l r a t e s .

H o w e v e r , s o m e n o n - i d e a l i t i e s a r e n o t s o e a s y t o r e c t i f y u s i n g o u r a p p r o a c h .

A g o o d e x a m p l e w o u l d b e s y s t e m a t i c b i a s d u e t o s e q u e n c e - d e p e n d e n t b i o p h y s i c a l

o r b i o c h e m i c a l f a c t o r s f o r e x a m p l e , c e r t a i n D N A s e q u e n c e s m a y e x t r a c t w i t h

u n u s u a l l y l o w o r h i g h r a t e s , m a y b e a m p l i e d p a r t i c u l a r l y r e l i a b l y o r u n r e l i a b l y ,

o r m a y b e l o s t d u e t o h y d r o l y s i s a t a f a s t e r o r s l o w e r r a t e . I t i s a s i g n i c a n t o p e n

q u e s t i o n w h e t h e r s u c h s y s t e m a t i c b i a s c a n b e c o r r e c t e d f o r o r a v o i d e d , f o r e x a m p l e ,

b y a p p r o p r i a t e s t r a n d d e s i g n a n d e x p e r i m e n t a l p r o t o c o l s .

I n c o n c l u s i o n w e h a v e s h o w n t h a t i t i s t h e o r e t i c a l l y p o s s i b l e t o r e d u c e e r r o r s

d u e t o f a l s e n e g a t i v e , f a l s e p o s i t i v e s , a n d l o s t s t r a n d s t o t o l e r a b l e l e v e l s i n a n y

e x t r a c t - b a s e d D N A c o m p u t a t i o n w i t h o n l y s m a l l e x t r a t i m e a n d s p a c e f a c t o r s . A l -

t h o u g h t h e s e t e c h n i q u e s s h o u l d b e u s e f u l i m m e d i a t e l y f o r l a r g e r p r o b l e m s t h a n h a v e

b e e n d e m o n s t r a t e d t o d a t e , i t i s c l e a r t h a t m o r e s i g n i c a n t a p p l i c a t i o n s o f D N A

c o m p u t i n g w i l l r e q u i r e s u b s t a n t i a l i m p r o v e m e n t s i n t h e u n d e r l y i n g b i o t e c h n o l o g y .

R e f e r e n c e s

1 L e o n a r d M . A d l e m a n . M o l e c u l a r c o m p u t a t i o n o f s o l u t i o n s t o c o m b i n a t o r i a l p r o b l e m s . S c i e n c e ,

2 6 6 : 1 0 2 1 1 0 2 4 , N o v e m b e r 1 1 , 1 9 9 4 .

2 R i c h a r d J . L i p t o n . D N A s o l u t i o n s o f h a r d c o m p u t a t i o n a l p r o b l e m s . S c i e n c e , 2 6 8 : 5 4 2 5 4 4 ,

1 9 9 5 .

3 D a n B o n e h , C h r i s t o p h e r D u n w o r t h , a n d R i c h a r d J . L i p t o n . B r e a k i n g D E S u s i n g a m o l e c u l a r

c o m p u t e r . I n L i p t o n a n d B a u m 3 0 , p a g e s 3 7 6 5 .




N o t a t i o n u s e d i n t h i s p a p e r .

s y m b o l i n t e r p r e t a t i o n

q P r o b s t r a n d s u r v i v e s a n e x t r a c t s t e p

= 1

, p P r o b f a l s e n e g a t i v e o r f a l s e p o s i t i v e

j s t r a n d s u r v i v e s t h e s t e p

P

s

P r o b s t r a n d s u r v i v e s e n t i r e c o m p u t a t i o n

P

s u r v i v a l

P r o b a t l e a s t o n e o f R c o p i e s s u r v i v e s t h e c o m p u t a t i o n

P

c

P r o b s t r a n d i s c o r r e c t l y p r o c e s s e d b y a c o m p o u n d e x t r a c t

P

e

= 1 , P

c

P

c o r r e c t

P r o b s t r a n d i s c o r r e c t a f t e r t h e c o m p u t a t i o n j s t r a n d s u r v i v e s

k = l o g

q

1

2

t h e n u m b e r o f e x t r a c t s t e p s p e r d u p l i c a t e s t e p

E t h e n u m b e r o f l a y e r s i n t h e o r i g i n a l a l g o r i t h m

R t h e n u m b e r o f c o p i e s o f e a c h s t r a n d i n i t i a l l y t h e r e d u n d a n c y

n t h e n u m b e r o f p h a s e s l a y e r s i n a c o m p o u n d e x t r a c t

t a r g e t e r r o r r a t e p e r s t e p

m t h e n u m b e r o f g e n e r a t i o n s o f l o s e - h a l f - t h e n - d u p l i c a t e "

Z

m

t h e n u m b e r o f s t r a n d s i n g e n e r a t i o n m

P

m ; i

P r o b g e n e r a t i o n m h a s e x a c t l y i s t r a n d s

G

m

s =

P

j 0

P

m ; j

s

j

, t h e g e n e r a t i n g f u n c t i o n f o r P

m ; i

Q

m

= 1 , P

m ; 0

P r o b a t l e a s t o n e s t r a n d s u r v i v e s t o g e n e r a t i o n m

b f o r S A T p r o b l e m s , t h e n u m b e r o f b i n a r y v a r i a b l e s i n t h e i n p u t

M

i

s e t o f i n p u t s t h a t c a n r e a c h t h e y e s - t u b e o n l y a f t e r i e r r o r s

N

b a d

t h e n u m b e r o f b a d s t r a n d s i n t h e n a l y e s - t u b e

T a b l e 2

4 P a u l W . K . R o t h e m u n d . A D N A a n d r e s t r i c t i o n e n z y m e i m p l e m e n t a t i o n o f T u r i n g M a c h i n e s .

I n L i p t o n a n d B a u m 3 0 , p a g e s 7 5 1 1 9 .

5 W a r r e n D . S m i t h . D N A c o m p u t e r s i n v i t r o a n d i n v i v o . I n L i p t o n a n d B a u m 3 0 , p a g e s

1 2 1 1 8 5 .

6 D o n a l d B e a v e r . A u n i v e r s a l m o l e c u l a r c o m p u t e r . I n L i p t o n a n d B a u m 3 0 , p a g e s 2 9 3 6 .

7 E r i k W i n f r e e . O n t h e c o m p u t a t i o n a l p o w e r o f D N A a n n e a l i n g a n d l i g a t i o n . I n L i p t o n a n d

B a u m 3 0 , p a g e s 1 9 9 2 2 1 .

8 E r i k W i n f r e e , X i a o p i n g Y a n g , a n d N a d r i a n C . S e e m a n . U n i v e r s a l c o m p u t a t i o n v i a s e l f -

a s s e m b l y o f D N A : S o m e t h e o r y a n d e x p e r i m e n t s . I n L a n d w e b e r a n d B a u m 3 1

9 E r i k W i n f r e e , F u r o n g L i u , L i s a A . W e n z l e r , a n d N a d r i a n C . S e e m a n . D e s i g n a n d s e l f - a s s e m b l y

o f t w o - d i m e n s i o n a l D N A c r y s t a l s . N a t u r e , 3 9 4 : 5 3 9 5 4 4 , 1 9 9 8 .

1 0 Q i O u y a n g , P e t e r K a p l a n , S h u m a o L i u , a n d A l b e r t L i b c h a b e r . D N A s o l u t i o n o f t h e m a x i m a l

c l i q u e p r o b l e m . S c i e n c e , 2 7 8 : 4 4 6 4 4 9 , 1 9 9 7 .

1 1 Q i n g h u a L i u , A n t h o n y G . F r u t o s , L i m a n W a n g , A n n e E . C o n d o n , R o b e r t M . C o r n , a n d

L l o y d M . S m i t h . D N A c o m p u t a t i n g o n s u r f a c e s . I n W i n f r e e a n d G i o r d 3 2

1 2 H i r o s h i Y o s h i d a a n d A k i r a S u y a m a . S o l u t i o n t o 3 - S A T b y b r e a d t h r s t s e a r c h . I n W i n f r e e

a n d G i o r d 3 2

1 3 D i r k F a u l h a m m e r , A n t h o n y R . C u k r a s , R i c h a r d J . L i p t o n , a n d L a u r a F . L a n d w e b e r . W h e n

t h e k n i g h t f a l l s : O n c o n s t r u c t i n g a n R N A c o m p u t e r . I n W i n f r e e a n d G i o r d 3 2

1 4 R i c h a r d M . K a r p , C l a i r e K e n y o n , a n d O r l i W a a r t s . E r r o r - r e s i l i e n t D N A c o m p u t a t i o n . I n

P r o c e e d i n g s o f t h e S e v e n t h A n n u a l A C M - S I A M S y m p o s i u m o n D i s c r e t e A l g o r i t h m s , p a g e s

4 5 8 4 6 7 , P r o v i d e n c e , R I , J a n u a r y 2 8 3 0 1 9 9 6 . A M S S I A M .

1 5 S a m R o w e i s a n d E r i k W i n f r e e . O n t h e r e d u c t i o n o f e r r o r s i n D N A c o m p u t a t i o n . J o u r n a l o f

C o m p u t a t i o n a l B i o l o g y , 6 1 : 6 5 7 5 , 1 9 9 9 .

1 6 E r i c B . B a u m . D N A s e q u e n c e s u s e f u l f o r c o m p u t a t i o n . I n L a n d w e b e r a n d B a u m 3 1 , p a g e s

2 3 5 2 4 1 .

1 7 K a l i m U . M i r . A r e s t r i c t e d g e n e t i c a l p h a b e t f o r D N A c o m p u t i n g . I n L a n d w e b e r a n d B a u m

3 1 , p a g e s 2 4 3 2 4 6 .




1 8 R . D e a t o n , R . C . M u r p h y , M . G a r z o n , D . R . F r a n c e s c h e t t i , a n d S . E . S t e v e n s , J r . G o o d

e n c o d i n g s f o r D N A - b a s e d s o l u t i o n s t o c o m b i n a t o r i a l p r o b l e m s . I n L a n d w e b e r a n d B a u m

3 1 , p a g e s 2 4 7 2 5 8 .

1 9 R . D e a t o n , M . G a r z o n , R . C . M u r p h y , D . R . F r a n c e s c h e t t i , a n d S . E . S t e v e n s , J r . R e l i a b i l i t y

a n d e c i e n c y o f a D N A - b a s e d c o m p u t a t i o n . P h y s i c a l R e v i e w L e t t e r s , 8 0 2 : 4 1 7 4 2 0 , 1 9 9 8 .

2 0 T a k a s h i I t o , C a s s a n d r a L . S m i t h , a n d C h a r l e s R . C a n t o r . S e q u e n c e - s p e c i c D N A p u r i c a t i o n

b y t r i p l e x a n i t y c a p t u r e . P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A , 8 9 : 4 9 5 4 9 8 , J a n u a r y 1 9 9 2 .

2 1 H . O r u m , P . E . N i e l s e n , M . J o r g e n s e n , C . L a r s s o n , C . S t a n l e y , a n d T . K o c h . S e q u e n c e - s p e c i c

p u r i c a t i o n o f n u c l e i c a c i d s b y P N A - c o n t r o l l e d h y b r i d s e l e c t i o n . B i o T e c h n i q u e s , 1 9 : 4 7 2 4 8 0 ,

1 9 9 5 .

2 2 J u l i a K h o d o r a n d D a v i d K . G i o r d . T h e e c i e n c y o f s e q u e n c e - s p e c i c s e p a r a t i o n o f D N A

m i x t u r e s f o r b i o l o g i c a l c o m p u t i n g . I n R u b i n a n d W o o d 3 3 , p a g e s 3 9 4 6 .

2 3 J u n g h u e i C h e n a n d D a v i d H a r l a n W o o d . A n e w D N A s e p a r a t i o n t e c h n i q u e w i t h a l o w e r r o r

r a t e . I n R u b i n a n d W o o d 3 3 , p a g e s 4 7 5 6 .

2 4 S a m R o w e i s , E r i k W i n f r e e , R i c h a r d B u r g o y n e , N i c k o l a s V . C h e l y a p o v , M y r o n F . G o o d m a n ,

P a u l W . K . R o t h e m u n d , a n d L e o n a r d M . A d l e m a n . A s t i c k e r b a s e d a r c h i t e c t u r e f o r D N A

c o m p u t a t i o n . I n L a n d w e b e r a n d B a u m 3 1 , p a g e s 1 2 9 .

2 5 D a n B o n e h , C h r i s t o p h e r D u n w o r t h , R i c h a r d J . L i p t o n , a n d J i r

i S g a l l . M a k i n g D N A c o m p u t -

e r s e r r o r r e s i s t a n t . I n L a n d w e b e r a n d B a u m 3 1 , p a g e s 1 6 3 1 7 0 .

2 6 M a r t y n A m o s , A l a n G i b b o n s , a n d D a v i d H o d g s o n . E r r o r - r e s i s t a n t i m p l e m e n t a t i o n o f D N A

c o m p u t a t i o n s . I n L a n d w e b e r a n d B a u m 3 1 , p a g e s 1 5 1 1 6 1 .

2 7 W i l l i a m F e l l e r . A n I n t r o d u c t i o n t o P r o b a b i l i t y T h e o r y a n d I t s A p p l i c a t i o n s , v o l u m e 1 . J o h n

W i l e y & S o n s , 3 e d i t i o n , 1 9 6 8 .

2 8 L e o n a r d M . A d l e m a n , P a u l W . K . R o t h e m u n d , S a m R o w e i s , a n d E r i k W i n f r e e . O n a p p l y i n g

m o l e c u l a r c o m p u t a t i o n t o t h e d a t a e n c r y p t i o n s t a n d a r d . J o u r n a l o f C o m p u t a t i o n a l B i o l o g y ,

6 1 : 5 3 6 3 , 1 9 9 9 .

2 9 L e o n a r d M . A d l e m a n . O n c o n s t r u c t i n g a m o l e c u l a r c o m p u t e r . I n L i p t o n a n d B a u m 3 0 ,

p a g e s 1 2 1 .

3 0 R i c h a r d J . L i p t o n a n d E r i c B . B a u m , e d i t o r s . D N A B a s e d C o m p u t e r s : D I M A C S w o r k s h o p ,

A p r i l 4 , 1 9 9 5 , v o l u m e 2 7 , P r o v i d e n c e , R I , 1 9 9 6 . A m e r i c a n M a t h e m a t i c a l S o c i e t y .

3 1 L a u r a F . L a n d w e b e r a n d E r i c B . B a u m , e d i t o r s . D N A B a s e d C o m p u t e r s I I : D I M A C S W o r k -

s h o p , J u n e 1 0 - 1 2 , 1 9 9 6 , v o l u m e 4 4 , P r o v i d e n c e , R I , 1 9 9 8 . A m e r i c a n M a t h e m a t i c a l S o c i e t y .

3 2 E r i k W i n f r e e a n d D a v i d K . G i o r d , e d i t o r s . P r o c e e d i n g s o f t h e 5

t h

D I M A C S M e e t i n g o n

D N A B a s e d C o m p u t e r s , h e l d a t M I T , J u n e 1 4 - 1 5 , 1 9 9 9 , p r e l i m i n a r y , 1 9 9 9 .

3 3 H a r v e y R u b i n a n d D a v i d H a r l a n W o o d , e d i t o r s . D N A B a s e d C o m p u t e r s I I I : D I M A C S W o r k -

s h o p , J u n e 2 3 - 2 5 , 1 9 9 7 , v o l u m e 4 8 o f D I M A C S : S e r i e s i n D i s c r e t e M a t h e m a t i c s a n d T h e o -

r e t i c a l C o m p u t e r S c i e n c e . , P r o v i d e n c e , R I , 1 9 9 9 . A m e r i c a n M a t h e m a t i c a l S o c i e t y .

K . C h e n D e p a r t m e n t o f C o m p u t e r S c i e n c e , P r i n c e t o n U n i v e r s i t y , P r i n c e t o n , N J

0 8 5 4 4 ,

E - m a i l a d d r e s s : k c c h e n @ p h o e n i x . p r i n c e t o n . e d u

E . W i n f r e e D e p a r t m e n t o f M o l e c u l a r B i o l o g y , P r i n c e t o n U n i v e r s i t y , P r i n c e t o n ,

N J 0 8 5 4 4 , a n d , D e p a r t m e n t s o f C o m p u t e r S c i e n c e a n d C o m p u t a t i o n a n d N e u r a l S y s t e m s ,

C a l i f o r n i a I n s t i t u t e o f T e c h n o l o g y , P a s a d e n a , C A 9 1 1 2 5

E - m a i l a d d r e s s : w i n f r e e @ h o p e . c a l t e c h . e d u

Kevin Chen and Erik Winfree- Error Correction in DNA Computing: Misclassication and Strand Loss

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