jurnal lipi

5/8/2018 jurnal lipi

1/9

JTinjauan Pustaka

PENGGUNAAN IMIQUIMOD DI BIDANGDERMATO VENEREOLOGIRinrin Pusparini, Sri Aryani Sudharmono, Sjaiful Fahmi Daili

Departemen lZmu Kesehatan Kulit dan KelamiaFK Universitas IndonesialRSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Jakarta

ABSTRAKlmiquimod adalah senyawa sintetik baru yang merupakan famili imidazoquinolon, Imiquimod adalah

agen imunomodulator topikal yang dapat digunakan untuk berbagai dermatosis, terutama sebagaiantivirus dan antitumor. Mekanisme yang pasti belum diketahui, tetapi dikaitkan dengan kemampuanmenginduksi sitokin inflamasi. Aplikasi topikal imiquimod meningkatkan produksi sitokin, termasuksitokin utama untuk aktivitas antivirus, yaitu interferon-a. Sitokin ini berperan pada kaskade imunologisyang menyebabkan stimulasi respons imun alami dan respons imun didapat. Modifikasi imun inimenyebabkan imiquimod secara in vivo berperan sebagai antivirus, antiproliferatif. dan antitumorsecara tidak langsung. Sifat tersebut memungkinkan imiquimod berpotensi tidak hanya efektif untukkutil genital, tetapi juga untuk infeksi virus kulit lainnya dan neoplasma kulit. Imiquimod adalahpengubah respons imun yang pertama disetujui FDA untuk pengobatan kutil genital dan perianal padatahun 1997. sejak pertama kali dipasarkan, sifat antivirus dan antitumor telah digunakan untukpengobatan berbagai kondisi dermatologis. Kelainan kulit yang dapat dihilangkan dengan imiquimoddi antaranya adalah kutil genital/perianal, keratosis aktinik, dan karsinoma sel basal superfisial.(MDVI 2007;3414:172-180)

Kala kunci: Imiquimod, sitokin inflamasi, antivirus . antitumor

ABSTRACTlmiquimod is a novel synthetic compound that is a member of the imidazoquinolone family of drugs. It isan immune response modifier used topically for various dermatoses especially as antiviral and antitumor.TIreprecise mechanism is unknown but appears related to induction of inflammatory cytokines. Topicalapplication of imiquimod elevates the production of cytokines, including the principal cytokine forantiviral activity, namely interferon-a. This is the initial event in immunologic cascade resulting in thestimulation of the innate immune response as well as the cell-mediated pathway of acquired immunity.This immune modification mediates the indirect antiviral, antiproliferative and antitumor activity ofimiquimod in vivo. These properties highlight the potential ofimiquimod not only as an effective treatmentfor genital warts. but also as a treatment for other cutaneous viral infections and cutaneous neoplasm.Imiquimod, is an immune response modifier first FDA-approvedfor the treatment of external genital andperianal wart in 1997. Since its appearance on the market, its antiviral and antitumor properties havebeen used in the treatment of a variety of dermatologic conditions. Common skin conditions that may beeradicated with imiquimod are emphasized (external genital/perianal wart. actinic keratosis, superficialBeG).(MDVI2007;3414:172-180)

K ore sp ond en si :Jl, D ip on eg or o 7 1, J ak ar ta P us atT e lp lF ax. 021- 3193 5383

Key words: Imiquimod, inflammatory cytokines, antiviral. antitumor

172


2/9

R. Pusparini, dkk Penggunaan imiquimod dibidang dermato venereologi

PENDAHULUANImiquimod dengan nama kimia (1-(2-methylpropyi}-1 H-

imidazol[4,5-C] quinolin-A amine), adalah agenimunomodulator baru yang ditemukan pertama kali padabinatang perobaan, yang mampu melindungi sel normal dariinfeksi virus herpes. 1Aktivitas imiquimod ditemukan ketikasedang melakukan penyaringan untuk aktivitas antivirusherpes, ternyata menyebabkan berkurangnya sitopatologivirus herpes pada kultur sel. Selanjutnya diketahui bahwaimiquimod bekerja secara tidak langsung sebagai antivirusmaupun antitumor.'

Imiquimod dapat meningkatkan respons imun alamiah dandidapat.!:" Mekanisme pasti belum diketahui, tetapidihubungkan dengan kemampuan menginduksi sitokininflamasi. Penelitian invitro dan in vivo membuktikanimiquimod topikal dapat memacu produksi sitokin lokal darikeratinosit. Imiquimod meningkatkan aktivitas naturalkiller cell (sel NK) dan makrofag, menginduksi proliferasidan maturasi limfosit B, serta mengaktivasi sel Langerhans, 1Pada sel mononuklear, imiquimod memacu produksi IFN-a, TNF-a, IL-l, IL-6, IL-8, IL-IO, IL-12. 4

Respons imun selular Th-l selain efektif untukmengontrol infeksi virus juga efektif terhadap sel tumor.Imiquimod memiliki efek anti tumor dengan adanyakemampuan menginduksi IFN yang memacu perkembanganrespons imun Th-I dan berperan dalam mekanisme immunesurveillance .2,5Oleh karena sebagian besar telah diketahui efek imiquimodsebagai antivirus dan anti tumor, maka pada makalah inidibahas mengenai mekanisme kerja imiquimod dan beberapapenggunaannya di bidang dermatovenereologi terutama dikedua efek tersebut.

MEKANISME KERJA IMIQUIMODImiquimod meningkatkan aktivitas sistem imun alamiah

dan didapat melalui stimulasi toll-like receptor (TLR) padasel penyaji antigen.v-? TLR adalah protein permukaan selyang mengenali ligan dan memberikan sinyal dalam sel untukaktivasi, sebagai respons terhadap produk mikroba.Imiquimod adalah agonis TLR-7. Sel yang memiliki TLR-7dan berespons terhadap immune response modifier (IRM)di antaranya adalah sel dendrit, makrofag dan monosit.v"

Percobaan invivo dan invitro membuktikan imiquimodberperan sebagai IRM melalui TLR-7 yang terdapat pada seldendrit, makrofag dan monosit.v-" TLR menyebabkanaktivasi faktor transkripsi yaitu nuclear factor eB (NH\B)yang meningkatkan transkripsi sejumlah sitokin yaitu TNF-a, IL-l, IL-6, IL-8, dan IL-12, Sitokin-sitokin tersebutmemacu respons imun alami dan respons imun adaptif."Setelah satu sampai empat jam aplikasi, imiquimodmenginduksi peningkatan konsentrasi serum IFN-a, TNF-

Gambar I. stimulasi imiquimod pada TLR-7 menyebabkan aktivasiinhibitor IkE Kinase (IKK), yang memfosforilasi IkB, terjadi degradasioleh proteosom yang menyebabkan translokasi ke inti sel , kemudian terikatpada elemen spesifik gen target, terjadi aktivasi NFeB dan ekspresi genproinflamasi,

,..t.V~a.. ~".... U:o.tr~1a;;I1lo1~.,;_........ :XIIIV1;:;~

p,~""-01~,.~........,.;r.:::.nIJ;;o;J_~r~-- ~"">P1...:.cn .-r:t..:.- c:,~1:fto~lfb::C>


3/9

MDV1 Vol.34 No.4 Tahun 2007 : 172-180

menyajikan antigen untuk perkembangan respons imunadaptif.t" Sel Langerhans dan sitokin Th-l mengaktivasilimfosit T sitotoksik spesifik antigen dan mengaktivasi selNK. Kedua sel tersebut penting untuk fungsi surveillancelokal terhadap virus intraselular atau keratinosit aberan.t-"Imiquimod memacu proliferasi sel T dan sitokin sel T yaituIL-2, IL-4, IL-5, dan IFN-a. Imiquimod memacu sel T helper,sel T sitotoksik, dan sel NK menghasilkan IFN-a. Sitokinyang diinduksi imiquimod memacu respons imun selularadaptif, Selain itu kemampuan imiquimod memacu selLangerhans berperan pada efek perlindungan jangka panj ang.2Imiquimod memacu keratinosit manusia menghasilkanmRNA IFN-a, IL-6, IL-8, tetapi tidak terjadi peningkatanuntuk TNF-a dan IL-I,2

Interferon-a adalah mediator aktivitas antitumor, jikadiberikan anti IFN-a bersama imiquimod tidak terjadirespons anti tumor," Interferon-a tidak dapat begitu sajamelenyapkan virus, tetapi membutuhkan respons imunselular. 15Imiquimod menyebabkan peningkatan kadar serum2'5' oligoadenylate synthetase (2'5'AS), merupakan enzimyang diinduksi IFN dan bertanggungjawab sebagai antivirus.'Aplikasi imiquimod memacu IFN-a yang dapat menghambatreplikasi virus dan memacu limfosit T menghasilkan lPN-a,sebagai antivirus yang lebih poten." Pada penelitian in vitrosel Langerhans yang terpajan imiquimod, kemampuanmenginduksi proliferasi sel T meningkat sebanyak 30%-300%,15

Interleukin-8 merupakan faktor kemotaktik untuklimfosit, sehingga meningkatkan migrasi limfosit T padaepidermis yang terinfeksi HPV. Interleukin-12 memacuproduksi IFN-a, bersama sitokin lainnya membantumeningkatkan imunitas selular, mendatangkan reaksi imunsitotoksik yang dapat melisis sel yang terinfeksi HPV. TNF-a berperan pula terhadap infeksi HPV dengan menghancur-kan keratinosit yang terinfeksi virus HPy'3

Pada penelitian in vitro imiquirnod menghambatangiogenesis tumor." Interferon merupakan inhibitorangiogenesis yang menyebabkan sel tumor nekrosis atauapoptosis, IL-12 juga memiliki efek hambatan terhadapangiogenesis. Imiquimod diketahui efektif dalammenghambat pertumbuhan sel tumor pada binatangpercobaan walaupun dengan sel T yang telah ditiadakan.' SelT sitotoksik dan polymorphonuclear (PMN) juga berperandalam destruksi sel tumor. Aktivitas anti tumor inidiperlihatkan pada bermacam-macam percobaan implantasisel tumor. 16

Pada destruksi karsinoma sel basal, IL-I, IFN-a, IFN-adan TNF -o: memacu apoptosis sel target melalui upregulator death receptor. Imiquimod meningkatkan molekuladhesi sel endotel yaitu intracellular adhesion molecule 1(ICAM -1) yang menyebabkan sel efektor berdatangan ke seltarget. Imiquimod menginduksi peningkatan makrofagsekitar tumor dan pada infiltrat intra tumor,"

174

Selain melalui mekanisme imunologis diperkirakanimiquimod memacu regresi tumor melalui mekanismenonimunologis. Sel tumor yang diberikan pengobatanimiquimod menunjukkan berkurangnya proliferasi sel tumor,meningkatnya ekspresi tissue inhibitor 0/ metallopro-teinase (TIMP-l) dan meningkatnya kerentanan sel tumorterhadap sinyal proapoptosis. 17

PENGGUNAAN IMIQUIMOD DIBIDANGDERMATO-VENEREOLOGI

Penggunaan imiquimod di bidang dermatovenereologipertama kali disetujui Federal Drug Administration (FDA)adalah untuk pengobatan kutil genital ekstema dan perianalpada tahun 1997. Selanjutnya imiquimoddisetujui FDA untukpengobatan kondiloma akuminatum, keratosis aktinik dankarsinoma sel basal superfisiaL Walaupun imiquimod diakuidan direkomendasikan FDA untuk usia 12tahun keatas, tetapisering digunakan pada usia kurang dari 12 tahun dengan amandan efektifl7,18 Imiquimod telah banyak digunakan secaraluas untuk berbagai penyakit kulit dan telah banyak dilakukanpenelitian di berbagai bidang dennatologi walaupun banyakberupa laporan kasus atau hanya laporan anekdot. 17Berikut dilampirkan penggunaan imiquimod yang telahdisetujui FDA (tabel 1)Tabel. 1 Current FDA approved of imiquimod"condition application

frequencytreatmentduration

External genital/perianalwartAClinic keratosisSuperficial BCCs

3 x a week2-3 x a week5 x a week

16 weeks16 weeks6 weeks

*dikutip dari kepustakaan no 17

KondilomaakuminatumKondiloma akuminatum (KA) adalah manifestasi infeksi

human papilloma virus (HPV) pada genital khususnya olehtipe 6 dan l L!' Pengobatan yang efektif, tidak hanyamenghilangkan gejala klinis, tetapi juga mengurangi efekpsikososial pada pasien misalnya perasaan depresi, marah,rasa bersalah, malu dan mengasingkan diri."

lmiquimod saat ini direkomendasikan sebagai pengobatanlini pertama pada kondiloma akuminatum dibeberapa negaramisalnya di Amerika, Eropa, beberapa NegaraAmerika Latindan wilayah Asia Pasifik. 1

Imiquimod lebih superior dalam efektivitas kemo-destruktif, dibandingkan podofilin danasam trikloroasetat.Elektrokauter, laser atau eksisi adalah beberapa pengobatan


4/9

R. Pusparini, dkk . Penggunaan imiquimod dibidang dermato venereologi

untuk KA, tetapi sering menimbulkan nyeri dan angkarekurensi tinggi. Imiquimod memiliki keuntungan karen alebih sedikit menyebabkan kerusakan jaringan dan dapatdilakukan oleh pasien dirumah. Sebelum adanya imiquimod,pengobatan KA seringkali tidak memuaskan karen a angkakegagalan dan kekambuhan yang tinggi."

Pada suatu penelitian, imiquimod tidak hanya menye-babkan DNA HPV berkurang, tetapi juga meningkatkanmRNA untuk diferensiasi keratinosit, sehingga menyebabkanberkurangnya jumlah virus dan menekan perkembanganmenjadi neoplasiaintraepitelial.' HPV dapat menyebabkankanker kulit dan kanker serviks, imiquimod dapat mengurangirisiko tersebut, sedangkan pengobatan destruktif tidakmengurangi meningkatnya risiko kanker serviks oleh HPy'15

Penggunaan imiquimod yang dianjurkan untuk KA adalahtiga kali penninggu, selama 16 minggu. Aplikasi lebih seringpada kasus ini, tidak meningkatkan kesembuhan tetapimeningkatkan efek samping lokal. Hubungan seksual selamapemakaian imiquimo d harus sangat hati -hati, dan pemakaianimiquimod dapat mengurangi fungsi proteksi lateks padakontrasepsi kondom."Karsinoma sel basal (KSB) superfisial

KSB adalah keganasan kulit yang paling sering padamanusia.'? Terdapat empat tipe KSB yaitu bentuk nodular,pigmented, scarring dan superficial. Pengobatan KSBdengan bedah eksisi dan kuretase-elektrodesikasi seringdigunakan pada Iokasi anatomik risiko rendah misalnya padatubuh dan ekstremitas." Pada kasus KSB yang multipel ataupada tempat-tempat yang sulit untuk dilakukan pembedahan,imiquimod dapat mengatasinya.". Geisse dkk.? melakukan penelitian fase III penggunaanimiquimod pada KSB superfisial, lima kali perminggudibandingkan dengan tujuh kali perminggu selama enamminggu. Hasil penelitian menunjukan sembuh secara klinisdan histologis masing-masing 75 % dan 73%. Perbedaantersebut tidak bennakna secara klinis dan statistik, Sehinggadosis imiquimod lima kali perminggu selama enam mingguadalah dosis yang direkomendasi untuk KSB superfisial.Beutner dkk." penelitian acak, buta ganda, 24 pasien KSBsuperfisial yang diberikan irniquimod, Respons sempurnaterlihat pada 100 % pasien yang memakai sekali sehari, duakali sehari dan tiga kali perminggu. Marks dkk. (dikutip dariUrosevic M dkk.") sebanyak 99 pasien secara acak diberikanimiquimod sekali sehari, tiga kali perminggu dan dua kalisehari, tiga kali perminggu, selama 6 minggu. Angkakeberhasilan berdasarkan histopatologis yaitu 88% dan100%.

Cowen dkk." lima pasien dengan KSB superfisial,diberikan imiquimod, tiga kali perminggu, selama sampaidengan 16 minggu, terjadi resclusi pada semua pasien dantidak terdapat rekurensi setelah pengobatan dihentikanselama pemantauan lima sampai 13 bulan. Majewski dkk.'

imiquimod tetap menghambat sel tumor pada binatangpercobaan yang imunokompromais, sehingga diperkirakanefek antitumor mungkin berhubungan pula dengan fenomenanonimunologis.

Pada penelitian lain, penggunaan Imiquimod pada KSBsuperfisial, efektif digunakan lima kali perminggu selamaenam minggu. Selain dioleskan pada tumor juga hamsdioleskan pada area I em di luar batas tumor tersebut.!?Keratosis aktinik

Keratosis aktinik adalah tumor epidermis yangdisebabkan proliferasi keratinosit yang mengalami perubahankearah keganasan, biasanya diinduksi oleh pajanan lamaradiasi sinar ultraviolet." Beberapa pengobatan untukkeratosis aktinik yaitu bedah beku, kuretase, dermabrasi,laser dan aplikasi topikal fluorourasil. Bedah beku dankuretase adalah pengobatan yang paling sering digunakan,semua pengobatan tersebut dapat menimbulkan rasa nyeri,jaringan parut dan pigmentasi kulit."

Imiquimod ideal untuk keratosis aktinik, oleh karen apatogenesis keratosis aktinik melibatkan adanya supresirespons imun, sehingga tidak dapat menghilangkan sel-selabnormal yang disebabkan oleh pajanan sinar ultravioletdalam jangka waktu lama.r-" Imiquimod dapat mengubahsupresi sistem imun, mengurangi rekurensi dan kemungkinanperubahan kearah keganasan, berbeda halnya denganpengobatan lain misalnya bedah beku, 5-fluorourasil (5-FU)atau dermabrasi yang sering menimbulkan rekurensi."Dibandingkan dengan 5-FU, imiquimod tidak menimbulkaniritasi yang berat untuk mendapatkan perbaikan lesi keratosisaktinik."

Stockfleth dkk." meneliti enam orang dengan keratosisaktinik rekuren, semuanya sembuh secara histopatologisdengan pengobatan imiquimod tiga kali perminggu selama6-8 minggu, dan tidak terdapat rekurensi selama pemantauandua sampai 12 bulan. Selanjutnya pada tahun yang berbedaStockfleth dkk." menilai efikasi dan keamanan pemakaianimiquimod, tiga kali perminggu selama tiga sampai limaminggu pada 25 pasien keratosis aktinik multipel, angkakesembuhan 84 %. Pada pasien yang mengurangi frekuensipemakaian oleh karena adanya efek samping, angkakesembuhan 100 %.

Rejimen standar imiquimod untuk keratosis aktinikadalah aplikasi sekali sehari, 2 hari dalam satu minggu,dengan lama pengobatan 16minggu."

Berikut dilampirkan penggunaan imiquimcd berupapenggunaan off-label (tabel 2).Keilitis aktinik

Keilitis aktinik adalah perubahan premaligna padapermukaan epitel bibir yang disebabkan pajanan sinarmatahari yang berIebihan dan dapat berkembang menjadi

175


5/9

MDVI Vol.34 No.4 Tahun 2007 : 172-180

Tabe!. 2 Off-label uses of imiquimod"Condition application treatment

Frequency durationActinic cheilitis 3 x a week weeksBowen disease 3-7 x a week weeksNodular BCCs 3-7 x a week weeksLentigo maligna 3-7 x a week monthsMetastatic melanoma 3-7 x a week weeks-monthsCutaneous T-cell lymphoma nightly monthsVulvar intraepithelial neoplasia 3 x a week weeksExtramammary Paget disease 4-7 x a week, weeksnightlyiierpes simplex virus 2 1-3 xa week weeks-MonthsMolluscum contagiosum 3-7 xa week weeksBowenoid papulosis 3-7 x a week, weeks

nightlyStucco keratosis 3xaweek weeksPorokeratosis of mibelli 3xaweek weeksGranuloma anuiare nightly weeksKeloids nightly weeksLeishmaniasis 3-4 x a week weeksTattoo removal nightly weeksMorphea 3 x a week monthsInfantile hemangioma 3-4 x a week weeks-monthsKeratoacanthoma nightly months*dikutip dari kepustakaan no 17

karsinoma sel skuamosa.!? Banyak pengobatan yang telahdigunakan untuk mengobati keilitis aktinik, misalnyakrioterapi, elektrodesikasi, dan laser karbon dioksida, semuapengobatan tersebut bekerja melalui destruksi jaringan nonselektif. 17Smith dkk.12 sebanyak 15pasien keilitis aktinik, diberikan

imiquimod tiga kali perminggu selama empat sampai enamminggu. Semua pasien sembuh secara klinis dan histologisserta tidak terjadi rekurensi selama pemantauan empatminggu setelah pengobatan dihentikan.Walaupun imiquimod lebih sedikit menimbulkan iritasidibandingkan dengan 5-FU, tetapi pada penelitian tersebutsebanyak lima pasien mengalami inflamasi hebat, edema,erosi atau ulserasi. Derajat inflamasi berhubungan secarakonsisten dengan pengobatan imiquimod yang bersamaanuntuk keratosis aktinik pada wajah. Setelah pengobatandihentikan, selama empat minggu kemudian dipantau dansecara klinis semua mengalami resolusi. 12Imiquimod secara umum bermanfaat untuk kerusakanyang disebabkan oleh pajanan sinar matahari, imiquimodefektif baik sebagai monoterapi atau kombinasi denganmetode lain untuk pengobatan keilitis aktinik."

Penyakit Bowen (karsinoma sel skuamosa in situ)Karsinoma sel skuamosa (KSS) insitu disebut jugasebagai penyakit Bowen, yaitu kelainan premaligna yangsering terjadi pada bangsa kulit putih." KSS in situ biasanya

176

secara klinis tampak sebagai plak eritematosa berbatas tegasdan perlahan membesar. Patogenesis berkaitan denganpajanan sinar matahari, terapi radiasi, arsen dan viruspapiloma."Pengobatan untuk KSS in situ di antaranya adalah bedaheksisi, krioterapi, kuretase, kauter, 5-FU topikal dan

fotodinamik. Bedah eksisi adalah pengobatan yang efektifdengan rata-rata kesembuhan lebih dari 95%. Krioterapi,kuretase dan/atau kauter rata-rata kesembuhan yangdilaporkan sebanyak 80%-90%, 5-FU relatif tidak mahaltetapi dapat menimbulkan iritasi. Fotodinamik adalahpengobatanbam dengan angkakesembuhan 82%,tetapi tidaktersedia luas, memerlukan waktu lama dan sering timbul rasanyeri. Sehingga secara keseluruhan tidak ada pengobatantunggal yang ideal." Pada KSS in situ yang regresi parsialdiamati terdapat infiltrat yang kaya limfosit T pada dermisbersama-sarna dengan apoptosis epidermis."Penelitian Patel dkk." pada 15pasien dari 31 pasien KSSinsitu yang diberikan imiquimod setiap hari selama 16minggu, 73% resolusi dan tidak ditemukan rekurensi selama9 bulan pemantauan. Penelitian Mackenzi-wood dkk." pada16 pasien dengan KSS in situ diberikan imiquimod, sekalisehari selama 16 minggu, 14 pasien dinyatakan sembuh.Dianalisis rasio limfosit T CD4/CD8 sebelum dan setelahpengobatan pada spesimen biopsi. Terdapat penurunan rasioCD4/CD8 dari 2:1 menjadi 1:2 atau terjadi peningkatanlimfosit T CD8 (sitotoksik).Frekuensidan lamanyapenggunaanimiquimodbervariasi,di antaranya ada yang menggunakan setiap hari, dua kaliperhari, dan selama beberapa minggu.'?

Karsinoma sel basal nodularPemakaian imiquimod yang telah disetujui FDA adalah

untukKSBsuperfisial,walau demikianpenelitianpenggunaanimiquimod untuk tipe nodular terus dikembangkan. Tipenodular relatif lebih sulit diobati dengan pengobatan topikaldibandingkan dengan tipe superfisial karena perluasan seltumor sampai dermis bagian dalam.'?Shumack dkk." meneliti imiqimod topikal untuk KSBtipe nodular setiaphari selamaenam atau 12minggu, terbukti

efektif dan tidak ada perbedaan angka kesembuhan yangbermakna antara keduanya.Tetapiefek samping lebih sedikitpada kelompok yang diobati selama enam minggu. Huberdkk." meneliti pada 15 pasien KSB tipe nodular yangdiberikan imiquimod tiga kali perminggu selama 12minggu,dengan hasil baik pada semua pasien, tanpa adanya rekurensidalam 18bulan pemantauan.Sterry dkk." meneliti efek oklusi setelah aplikasiimiquimod tiga kali perminggu selama 6 minggu pada KSBsuperfisial dan nodular, tumor menghilang secara histologismasing-masing sebanyak 87% dan 65 %. Penelitian tersebutmenunjukkan bahwa oklusi tidak meningkatkan eradikasi sel


6/9

R. Pusparini, dkk . Penggunaan imiquimod dibidang dermato venereologi

tumor dan bahwa pada tipe nodular lebih sedikit responsnyadibandingkan dengan tipe superfisial.Lentigo maligna

Lentigo maligna eLM) adalah lentigo melanoma maligna(LMM) insitu, tampak sebagai makula pigmentasi iregular,biasanya terjadi pada kulit yang terpajan ultraviolet kronik. 3DPengobatan standar adalah pembedahan. Untuk proliferasimelanositik dengan batas yang tidak jelas, misalnya padaamelanotik melanoma dan lentigo maligna, bedah eksisidengan batas yang ditentukan secara visual memilikiketerbatasan.? I

Lentigo maligna secara histologis lebih Iuas daripadayang terlihat secara klinis. Selain itu pada sebagian besarlentigo maligna mengenai wajah. Sehingga bedah eksisiterbatas.P Kamin dkk." melaporkan pasien LM luas, padaretroaurikular kanan yang diberi imiquimod, lima kaliperminggu selama enam minggu, dilanjutkan selama 3 bulan,setelah periode istirahat empat minggu. Pengobatandihentikan pada saat pigmentasi telah bersih. Pada biopsiditemukan melanofag dermis tanpa hiperplasia melanositiklentiginosa intraepidermis. Pewarnaan imunohistokimiadengan antibodi terhadap melan-A, MART-l dan protein S100 menunjukkan tidak terdapat melanosit pada biopsitersebut, Pasien tersebut tidak mengalami rekurensi selama12 bulan pemantauan setelah dihentikan pengobatan.Powel dkk" meneliti pada 12 pasien LM yang diberikan

imiquimod dimulai tiga kali perminggu untuk enam minggu,jika tidak terjadi reaksi, frekuensi aplikasi ditingkatkanmenjadi setiap hari. Pada akhir pengobatan 83% pasiensembuh sempurna, tidak terdapat rekurensi pada pemantauanselama enam bulan. Chapman dkk" melaporkan kasus LMrekuren pada seorang perempuan 55 tahun yang telah diobatidengan ablasi laser CO2, Imiquimod diberikan sekali ataudua kali perhari selama tiga bulan, pada biopsi menunjukkanresolusi. Pada pemantauan biopsi lima bulan kemudian tidakditemukan sisa LM.

Epstein" melaporkan kasus seorang perempuan 99 tahundengan LM rekuren setelah diobati dengan nitrogen cair danbedah eksisi. Imiquimod diberikan dua hari sekali, setelahtiga minggu pemakaian terjadi iritasi, tetapi pengobatandilanjutkan, setelah lima minggu reaksi bertambah beratsehingga imiquimod dihentikan. Pada pemantauan enam bulankemudian, tidak terdapat lesi dan tidak terjadi rekurensisetelah 18 bulan pengobatan dihentikan.Melanoma metastasis kulit

Melanoma metastatis kulit adalah keganasan yang sangatsulit diobati. Terdapat pilihan pengobatan, misalnya bedah,kemoterapi dan ablasi dengan laser karbondioksida,pengobatan tersebut seringkali tidak berhasil dengan baik."

Urguel dkk " melaporkan kasus melanoma metastasismultipel rekuren pada laki-Iaki 81 tahun. Imiquimoddiberikan setiap hari secara oklusif selama 12minggu, denganhasil baik, sembuh secara klinis maupun histopatologis.

Terdapat satu laporan kasus seorang wanita 50 tahundengan lesi melanoma metastatik diseminata yang sulitjikadilakukan pembedahan, karena terlalu luas. Diberikanimiquimod terjadi resolusi.t Imiqumod cukup menjanjikansebagai pengobatan topikal untuk melanoma metastasis padakulit, walaupun peranan imiquimod terhadap ukuranmelanoma, kedalaman, dan adanya variasi individumemerlukan penelitian lebih lanjut."Neoplasia intraepitel vulva

Neoplasia intraepitel vulva (NIV) adalah keganasan yangjarang. Terdapat dua kategori yaitu NIVyang berdiferensiasidan yang tidak, yang tidak berdiferensiasi dinamakan jugakarsinoma vulva insitu, vulvar atypia, papulosis bowenoid,penyakit Bowen dan erythroplasia of queyrat. 37

Pilihan pengobatan untuk NIV di antaranya adalahvulvektomi parsial, krioterapi, laser atau elektrodesikasi.Pengobatan tersebut menimbulkan skar, nyeri, tidak nyamansecara fisik dan psikologis serta tidak mengurangirekurensi.:"

Pada penelitian prospektif imiquimod yang digunakansekali sampai tiga kali perminggu selama sampai dengan 34minggu, dari 13pasien yang menyelesaikan penelitian, empatpasien mencapai remisi sempurna. Sembilan pasien remisiparsial.!?

Wendling dkk." melaporkan sebanyak 12pasien NIV tidakberdiferensiasi, diberikan imiquimod tiga kali permingguselama sampai dengan tujuh bulan, sesuai dengan responsklinis. Pada akhir penelitian tujuh pasien remisi. Kim dkk."meneliti pasien dengan vulvar Bowen s disease, diberikanimiquimod tiga kali perminggu selama 16minggu. Pada akhirpengobatan, tidak terdapat lesi pada vulva dan pada biopsitidak terdapat sel atipik.

Walaupun imiquimod menunjukkan aktivitas terhadapneoplasia intraepitel pada traktus genitalia, peranan yang pastimasih memerlukan penelitian lebih lanjut. I7Veruka vulgaris

Veruka vulgaris merupakan infeksi virus HPV tipe 1, 2dan 4 pada epidermis. Pengobatan untuk veruka vulgaris,yaitu asam salisilat, TCA, kantaridin, podofilin, 5-FU, bedahbeku, bedah eksisi, bedah listrik dan laser memiliki angkakesembuhan yang bervariasi dan kekambuhan yang tinggi.Misalnya angka kesembuhan asam salisilat dan bedah beku60%-80%, C02 dan laser 45%-90%. Metode tersebutbiasanya nyeri, cukup mahal oleh karena perlu datangberulang kali dan rekurensi tinggi."

177


7/9

MDVI Vo1.34 No.4 Tahun 2007 : 172-180

Housman dkk" meneliti tiga kasus veruka vulgaris yangresisten dengan krioterapi, dengan imiquimod pada pagi haridan asam salisilat pada malam hari. Semua pasien sembuhpada minggu ke- 7 dan ke-9. Harwood dld(lo melaporkan 15pasien imunosupresi dengan veruka vulgaris yang gagaldengan pengobatan asam salisilat dan krioterapi. Diberikanimiquimod selama 24 minggu. Lima pasien (36%) sembuh,sehingga penggunaan imiquimod topikaI dapat bermanfaatpada kelompok pasien imunosupresi dengan veruka vulgarisyang rekalsitran.Extramammary Paget disease

Extramammary Paget disease (EMPD) adalahkeganasan kulit yang sulit diobati. Banyak penelitianmendukung bahwa keganasan ini berasal dari kelenjarapokrin. 14Pada EMPD harus dicari keganasan mendasar ataukeganasan ditempat lain, oleh karena diperkirakan sebanyak4-80% sering berhubungan atau bersamaan dengan keganasanlain. Keganasan yang paling sering adalah keganasan padarektum, kandung kemih, ginjal, prostat, uterus, payudara,hepar, pankreas dan keganasan pada adneksa. 14

Kasus EMPD sering terjadi pada regio anogenitalsehingga sulit dilakukan eksisi luas. Rekurensi EMPD cukuptinggi yaitu pada genital 20%-50%, skrotum 50%, perianal50%-70% dan vulva 18%-50%.14

Zampogna dkk, 14 membuktikan kesembuhan secara klinisdan histologis pada dua orang pasien dengan EMPD, yaitupada skrotum, inguinal dan perineal dengan krim imiquimod5% sebanyakempatkaliperminggu,selama 7,5 -12minggu.Pada suatu laporan kasus, seorang pasien EMPD pada penisseorang pria 68 tahun, sembuh setelah menggunakan krimimiquimod 5% setiap malam selama enam minggu, tidak adatanda rekurensi selama 6 bulan setelah pengobatandihentikan.'?Virus herpes simpleks 2 (VHS-2)

Infeksi VHS-2 adalah infeksi menular seksual yang seringtampak sebagai vesikel berkelompok pada dasar erite-matosa." Pada model binatang percobaan marmot,imiquimod efektf terhadap infeksi VHS-2 dan efektifmengurangi pembentukan lesi pasca pengobatan."

Gilbert dkk (dikutip dari Chang YC dkk.") melaporkanpasien VHS-2 dengan HlV yang refrakter terhadap asiklovir,va1asiklovir dan famsiklovir, dapat mencapai eradikasi dalamsatu minggu dengan imiquimod, Schaker dkk" mengadakanpenelitian secara acak, buta ganda pada pasien herpes genitalisrekuren. Tidak terdapat perbedaan statistik yang bermaknadalam hal waktu terjadinya rekurensi antara imiquimod danplasebo.

Walaupun imiquimod tampaknya cukup menjanjikandalam mengobati virus herpes simp leks 2 yang refrakter,

178

tetapi efektivitas dalam pencegahan rekurensi virus herpessimp leks 2 masih terbatas.'?Moluskum kontagiosum

Moluskum kontagiosum disebabkan oleh virus yangtermasuk famili virus pox dengan replikasi hanya padakeratinosit epidermis manusia." Secara klinis tampaksebagai nodus seperti mutiara dengan lekukan di bagiantengah, terletak diatas kulit yang sehat, dapat tunggal atauberkelompok."

Pengobatan untuk moluskurn kontagiosum di antaranyaadalah kuretase, trikloroasetat, krioterapi, kantaridin,podofilotoksin, potasium hidroksida dan perak nitrat. Semuapengobatan tersebut dapat menimbulkan nyeri dan terutamapada anak-anak sulit ditoleransi."

Bayer dkk? pada 13 anak dengan moluskum kontagiosumdiberikan imiquimod riga kali perrninggu, selama 16minggu.Dua pasien sembuh sempuma, tujuh pasien remisi parsial.Buckley dkk" seorang wanita usia 32 tahun dengan HlV,dengan moluskum kontagiosum yang rekuren. Imiquimoddiberikan tiga kali perminggu selama tiga bulan, terjadiresolusi pada semua lesi dan tidak terdapat rekurensi selamabulan setelah pengobatan.

Imiquimod memiliki potensi untuk pengobatan moluskumkontagiosum baik pada anak maupun dewasa. Rejimenpengobatan, diawali dengan tiga kali perminggu untukselanjutnya disesuaikan untuk mendapatkan responsinflamasi. Pengobatan jangka panjang pada pasienimunokompromis mungkin diperlukan untuk mendapatkanhasil yang optimal."

PENGGUNAAN IMIQUIMOD DI BIDANGLAINNYA

Pada percobaan open-label dan beberapa 1aporan kasus,imiquimod dapat digunakan untuk beberapa kasus berikutyaitu keloid, stucco keratosis, leishmaniasis, granulomaanulare, parakeratosis of Mibelli, infantile hemangioma,morfea, keratoakantoma, sebagai ajuvan vaksin danmenghilangkan tatto."

Percobaan terhadap tikus maupun manusia, menunjukkanimiquirnod memiliki efek hambatan terhadap sitokin Th-2.Efek hambatan ini diperantarai oleh IFN-a. dan IFN-a.Sehingga diperkirakan imiquimod berguna dalam penyakitatopik, atau untuk penyakit lainnya yang membutuhkanpeningkatan respons imun Th-1.2 Imiquimod dapatmembantu memperbaiki keseimbangan imunologis denganmeningkatkan sistem imun Th-1Y

Penyakit-penyakit yang memiliki peluang untuk dijadikanpenelitian adalah alopesia areata, vitiligo dan dermatitisatopik, oleh karena penyakit-penyakit tersebut memiliki


8/9

R. Pusparini, dkk Penggunaan imiquimod dibidang dermato venereologi

ketidak seimbangan rasio Th-l dan Th-2 dan ketidakseimbangan pelepasan sitokin. Pada alopesia areata, denganmeningkatkan imunitas selular pada lesi dengan pemakaiandinitrochlorobenzene (DNCB) menyebabkan rambutkembali tumbuh. Oleh karena imiquimod memacu sitokinTh-l (respons imun selular), secara spekulatif aplikasiimiquimod pada lesi alopesia areata dapat memperbaikipertumbuhan rambut. IS

EFEKSAMPINGReaksi lokal berupa eritema dan iritasi adalah reaksi yang

sering terlihat, selain itu dapat timbul erosi, ekskoriasi danperdarahan serta dapat terjadi infeksi. Gejala yang timbuldapat berupa rasa gatal, rasa terbakar dan nyeri.'? Pernahdilaporkan terjadi hipopigmentasi dan hiperpigmentasi."Jarang terjadi gejala sistemik setelah aplikasi topikaltunggal. Sebanyak kurang dari satu persen dapat ditemukandalam urin." Jika terjadi gejala sistemik dapat berupakelelahan, demam, mialgia, gangguan sistem saraf sentraldan perifer, nyeri kepala, gejala menyerupai influenza dangejala gastrointestinal. 17.18

KESIMPULAN

Imiquimod adalah pengubah respons imun yang memilikipotensi untuk pengobatan berbagai penyakit kulit. Walaupunsaat ini yang disetujui FDA adalah untuk pengobatan kutilgenital, keratosis aktinik, dan karsinoma sel basal superfisial,tetapi potensinya sebagai antitumor dan antivirus telahdigunakan dengan hasil yang sukses pada berbagai kondisidennatologi. Sebagian besar data adalah laporan kasus yangbersifat anekdot tanpa penelitian yang cukup besar, Percobaanklinis yang besar dengan evaluasi jangka panjang pentinguntuk menentukan pedoman pengobatan yang efektif.'?

Dengan adanya kemampuan imiquimod mengubah responsimun, mungkin dapat dicoba untuk mengobati sejumlahpenyakit kulit kronik, yang pada saat ini pengobatan untukkeadaan tersebut tidak memuaskan."

Imunoterapi topikal dengan imiquimod sangatmenguntungkan pasien, pengobatan yang mudah ditoleransidan dengan hasil pengobatan yang secara kosmetikmemuaskan. Penggunaan imunomodulator topikal memilikipotensi cukup besar untuk pengobatan berbagai dermatosis."

DAFTAR PUSTAKA1. Sidbury R and Hanifin 1.Topical immunomodulators. Dalam: Freedberg

I, Eisen A, WolfK, Austen K, Goldsmith L, Katz S, editor. Fiyzpatrick'sDermatology in General Medicine. Edisi ke-ri, New York: MC Graw-Hill;2003. p. 2361.

2. Miller R, Gerster 1, Owens M, Slade H, and Tomai M. Imiquimod appliedtopically: a novel immune responsse modifier and new class of drug. IntJof'Immunopharmacology, 1992; 21: 1-14.

3. Dahl M. Imiquimod a cytokine inducer. 1Am Acad Dermatol2002; 47:S205-8.

4. Eedy D. Imiquimod: a potential role in dermatology. Br Ass Dermatol.2002; 147: J-6.

5. Majewski S, Marczak M, Mlynarczyk B, BenninghoffB, and JablonskaS. Imiquimod is a strong inhibitor of tumor cell-induced angiogenesis.Int Soc Dermatol2005; 44: 14-9.

6. Navi D and Huntley A. lmuquimod 5 percent cream and the treatment ofcutaneous malignancy. 20004 [cited; Available from: http://www.medscape.com

7. Geisse J, Carol, Lindholm], Golitz L, Stampone P, and MO. Imiqiumod5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: Resultfrom two phase III, randomized, vehicle-controlled studies. J Am AcadDermatol2004; 50: 722-32.8. Salasche S, Levine N, and LM. Cycle therapy of actinic keratoses of theface and scalp with 5% imiquimod cream: An open - label trial. 1AmAcad Dermatol 2002; 47: 571-7.

9. Korman N, Moy R, and Ling M. Dosing with 5% imiquimod cream 3times perweek for the treatment of actinic keratosis. Arch Dermatol2005; 141: 467-73.

10. Somani N and Rivers 1. Imiquimod 5% imiquimod for the treatment ofkeratosis. 2005 {cited; Available from: skin therapy letter. com.

11. Tyring S, Conant M, Marini M, Mcijden WVd, and Washenik K.Imiquimod ; an intemational update on therapeutic uses in dermatology.IntJ ofDermatol2002; 41: 810-6.

12. Smith K, Germain M, Yeager 1,and Skelton H. Topical 5% imiquimod forthe therapy of actinic chelitis . JAm Acad Dermatol2002; 47: 497 -50 I.

13 . Ulrich C, Busch J,MeyerT, NindlI, Schmook T, Sterry W, et al. Successfultreatment of multiple actinic keratoses in organ transplant patientswith topical 5% imiquimod: a report of six cases. Br J Dermatol2006;155:451-4.

14. Zampogna J, Flowers F, Roth W, ad Hassenein A, Treatment of primarylimited cutaneous extramammarypagent's disease with topical imiquimodmonotherapy; two case report . 1Am Acad Dermatol2002; 47: S229-34.

15. Dahl M. Imiquimod :an immune responsse modifier. JAmAcad Dermatol2000; 43: SI-4.

16. Stockfclt E, Meyer T, Benninghoff B, and Christophers E. Successfultreatment of actinic keratosis with imiquimod cream 5%: a report of sixcases. Br1Dermatol2001; 144: 1050-3.

17. Chang Y,Madkan V, Norris R, Sra K, Tyring S, and. Current and potentialuses if' imiquimod, Southern Medical Journal 2005; 98: 913-9.

18 . Antivirals. Dalam: Sweetman S, editor. Martindale the complete drugreference. Br Pharmaceutical Press; 2005. p. 638.

19. G eisse 1, Rich P,Pandya A, Gross K, Andres K, and GinkeLA. Imiquimod5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: a double-blind, randomized, vehicle-controlled study. JAmAcad Dermatol2002;47: 390-8. ..'

20. Beumer K,Geisse J, Helman D, Fox T,Ginkel A,Am MOl, et aI . Therapeuticresponsse of basal cell carcinoma to the immune responsse modifierimiquimod 5% cream. Acad Dermatoll999; 41: 1002-7.

21. Urosevic M and Dummer R. Role of imiquimod in skin cancer treatment.Am I Clin Dermato 2004; 5: 453-8.

22. Cowen S, Mercurio M, and Gaspari A. An open case series of patientswith basal cell carcinoma treated with topical 5% imiquimod cream. JAm Acad Dermatol2002; 47: S240-8.

23. Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, Salaschc S, Papadopoulos L,Urlich C, et al. A Randomized, Double-blind, Vehicle-controlled Studyto Assess 5 % Irniquimod Cream for the Treatment of Multiple ActinicKeratosis. Arch Dermatol2002; 138: 1498-502.

24. Persaud A andLebwohl M. Imiquimod cream in the treatment of actinickeratoses. 1AmAcad Dermato12002;4 7: S236-8.25. Mackenzie-wood A, Kossard S, launey Jd, Wilkinson B, and Owens M.Imiquimod 5% cream in the treatment of Bowen's disease. I Am AcadDermatol2001; 44: 462-70.

179
http://www.medscape.com/http://www.medscape.com/


9/9

MDVI Vol.34 No.4 Tahun 2007 : 172-180

26. Patel G; Goodwin R, Chawla M, Laidler P, Price P, Finlay A, et a!.Imiquimod 5% cream monotherapy for cutaneous squamous cellcarcinoma insitu (Bowen's disease): A randomized, double-blind,placebo-controlled trial. J AmAcad Dermatol2006; 54: 1025-103.

27. Shumack S, Robinson J, Kossard S, Golitz L, Greenway H, Schroeter A,et a1.Efficacy of topical 5 % imiquimod cream for the treatment nodularbasal cell carcinoma. Arch Dermatol2002 138:1165-71.

28. Huber A, Huber J, Skinner R, Kuwahara R, Haque R, andAmonette R.Topical imiquimod treatment for nodular basal cell carcinomas: an open-label series. Dermatol Surg 2004; 30: 429-30.

29. Sterry W, Ruzicka T, Herrera E, Takwale A, Bichel J, andAndres K.Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial and nodular basalcell carcinoma: randomized studies comparing low-frequency dosingwith and without occlusion. Br JDerrnatol2002; 147: 1227-36.

30. KaminA, Eigentler T, Radny P,Bauer J,Weide B, andGarbe C. Imiquimodin the treatment of extensive recurrent lentigo maligna. J Am AcadDermatol2005; 52: SSI-2.

31. Lewansdrowski C, Williams M, Swindells K, Tahan S, Astner S,Frankenthaler R, et a1.Use of in vivo confocal microscopy in malignantmelanoma. Arch Dennatol2004; 140: 1127-32.

32 Chapman M, Spencer S, and Brennick J. Histologic resolution ofmelanoma in situ (lentigo maligna) with 5% imiquimod cream. ArchDerrnatol2003; 139: 943-44.

33. Powel A, Russel-jones R, and Barlow R. Topical imiquimodimmunotherapy inthe management oflentigo maligna. Clin exp Dermatol2004; 29: 15-21.

34. Epstein E. Extensive lentigo maligna clearing with topical imiquimod,Arch Derrnatol 2003;139: 944-45.

35. WolfI, Smolle J, Cerroni L, Richting E, and Kerl H. Topical imiquimod inthe treatment of metastatic melanoma to skin. Arch Dermatol Ztnlf: 139:273-6.

180

36. Ugurel S, Wagner A, Pfohler C, Tilgen W, and Reinhold U. Topicalimiquimod eradicates skin metastases of malignant melanoma but failsto prevent rapid lymphogenous metastasis spread. Br J Derrnatol2002;147:604-31.

37. Wendling J, Saiag P , Levy S, Villada 1, Clerici T, and Barracco M. treatmentof undifferentiated vulvar intraepithelial neoplasia with 5% imiquimodcream. Arch Derrnatol2004; 140:1220-4.

38. Kim Y, Kim J, andKoh B. Successful treatment of vulvar Bowen's diseasewith topical imiquimod 5% cream. Int Soc Derrnatol2004; 45: 151-3.

39. Housman T, Jorizzo J, andSalem W. Anecdotal report of 3 casesillustrating a spectrum of resistant common wart treated withcryotherapy followed by topical imiquimod and salicylic acid. J AmAcad Dermatol 2002; 44: S217-S20.

40. Harwood C,Perret C, Brown V , Leigh I, gregor lM, and Proby C. miquimodcream 5 % for recalcitrant cutaneous warts in immunosuppressedindividuals. Br JDermatol2005; 152: 122-9.

41. Schacker T, Conant M, Thoming C, Stanczak T, Wang Z, and Smith M.lmiquimod 5-percent cream does not alter the natural history of recurrentherpes genitalis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 3242-8.

42. Bayer L, Feller G, andGoerdt S. Experiences in treating molluscumcontagiosum in children withimiquimod 5% cream. Br JDermato12003; 149: 25-9.

43. Buckley R andSmith K. Topical imiquimod therapy for chronic giantmolluscum contagiosum in a patient with advanced humanimmunodeficiency virus I disease. Arch DerrnatoI1999;135: 1167-9.

44. Saunder D. Immunomodulatory and pharmacologic properties ofimiquimod, JAmAcad Dermatol2000; 43: S6-11.

45. Edwards L,AAF, Eron L, Baker D, Owen M, and Fox T. Self administeredtopical imiquimod cream for external anogenital wart. Arch Dermatol1998; 134: 25-30.

jurnal lipi

Documents

Transcript of jurnal lipi