Molecular profile of colorectal cancer in Indonesia: is there another pathway?

Murdani Abdullah, Aru Wisaksono Sudoyo, Ahmad R Utomo, Ahmad Fauzi, Abdul Aziz Rani

Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Indonesia, Jakarta, Indonesia

Background• Kanker kolorektal (CRC) merupakan masalah kesehatan

masyarakat yang muncul di Indonesia dan saat ini peringkat di antara tiga jenis kanker tertinggi. Tingkat insiden usia-standar dari RCC per 100.000 penduduk di Indonesia adalah 19,1 untuk pria dan 15,6 untuk wanita.

• Angka ini jauh lebih rendah daripada tingkat insiden di Australia, Selandia Baru dan Eropa Barat, tetapi jumlah kasus yang tinggi karena Indonesia menempati urutan negara yang paling penduduknya keempat di dunia dengan lebih dari 235 juta penduduk.

• Studi epidemiologi sebelumnya telah menunjukkan bahwa pasien CRC di Indonesia lebih muda dari pasien di negara maju. Lebih dari 30% kasus berusia 40 tahun atau lebih muda. Sedangkan pasien yang lebih muda dari 50 tahun di negara-negara maju hanya menyumbang 2-8%.

Genomic instability in colorectal cancer

• Klasik, CRC diyakini berkembang dari adenoma, yang disebut urutan adenoma-karsinoma.

• Transformasi maligna epitel terjadi setelah sel menjalani ketidakstabilan genomik, yang mempromosikan akumulasi perubahan genetik dan epigenetik tanpa perubahan fenotipik jelas

• Ketidakstabilan genomik adalah prasyarat pembangunan CRC yang memungkinkan beberapa, mutasi genetik bertahap.

• Ada dua jalur yang berbeda yang ditandai ketidakstabilan genomik, di ketidakstabilan mikrosatelit (MSI) dan ketidakstabilan kromosom (CIN) jalur.

• CIN adalah jenis yang paling umum dari ketidakstabilan genomik dan berhubungan dengan hilangnya heterozigositas di berbagai penekan tumor lokus, terutama 18q. Perubahan berkisar dari berbagai jenis penyusunan ulang kromosom, hilangnya keuntungan dan fragmen besar genom dan mungkin memiliki jumlah abnormal kromosom atau konten DNA (aneuploidi).

The role of epigenetic alterations

• Metilasi DNA mengacu pada metilasi sitosin (C) nukleotida sebelumnya guanin (G) nukleotida (pulau CpG) seluruh genom, yang istimewa dalam daerah promoter gen. Perubahan ini mungkin menonaktifkan gen supresor tumor, sehingga meningkatkan kanker. Pada kanker kolorektal, metilasi DNA mungkin menonaktifkan gen gen MLH1 MMR menyebabkan ketidakstabilan mikrosatelit. Kedua hypomethylation dari genom dan hypermethylation simultan daerah promotor gen strategis sering terjadi

Pathways to Colorectal Cancers• Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC)

• Sporadic Colorectal Cancer

• Colitis-Associated Cancer

Patogenesis keluarga atau keturunan CRC terlibat mutasi germ-line perbaikan mismatch(MMR) anggota keluarga gen dan diberi nama

mikrosatelit ketidakstabilan (MSI) jalur (20,21). Mutasi gen MMR seperti hMLH1 dan hMSH2 berkisar dari 0,3% sampai 3% dari total beban CRC. Namun, mutasi gen hMLH1 dan hMSH2 account selama lebih dari 90% kasus HNPCC, dengan mutasi pada gen yang

tersisa terjadi MMR lain seperti MSH6, PMS1, dan h PMS2

Mutasi pada gen APC pada kromosom 5q21 locus dianggap peristiwa paling awal karsinogenesis kolorektal dan merupakan antara 60% dan 80% dari karsinoma

kolorektal sporadis dan adenoma

Gen siklooksigenase 2 (COX-2) gen (41) dan faktor nuklir kappa B (NF-kB) (42). Enzim COX-2 memainkan peran penting dalam memproduksi prostaglandin E2 (PGE2), yang

merangsang kaskade jalur sinyal yang mengarah ke pertumbuhan tumor, seperti aktivasi phosphatidylinositol-3-kinase (PI3) dan jalur Wnt / β-catenin

Karakteristik molekuler dari CRCdi Indonesia

Jalur MSI dan CIN

• Kebanyakan pasien CRC di Indonesia yang sporadis, meskipun mereka berusia 40 tahun atau kurang. Awal Studi menunjukkan bahwa ekspresi MMR protein tidak berbeda antara anak muda (40 tahun atau kurang) dan tua (60 tahun atau lebih pasien).

• Untuk menguji hipotesis ini, kita memiliki mengevaluasi spesimen yang sama untuk protein SMAD4. Tak satu pun dari tumor ini bertanda positif untuk SMAD4, pasien baik muda atau tua, mengkonfirmasikan bahwa mereka tidak mengikuti jalur MSI.

Mutasi onkogenik dari KRAS dan BRAF gen

• Studi pendahuluan kami menemukan bahwa hanya 16,3% dari dari 43 kasus CRC sporadis yang membawa mutasi KRAS dan mutasi BRAF

• Namun, kami belum menganalisis pola metilasi sampel kami, sementara studi menilai lokus mutase Gen KRAS masih berlangsung

Jalur inflamasi• Dengan menggunakan teknik imunohistokimia, kita

menemukan bahwa NF-kB dinyatakan dalam 73,5% dari CRC spesimen, sedangkan ekspresi COX-2 ditemukan hanya 49,0% kasus

• Analisis lebih lanjut kami menemukan bahwa ada hubungan yang signifikan antara COX-2 dan NF ekspresi kB (analisis bivariat p <0,001 dan tingkat kesepakatan dari 74%).

• Studi kami mendukung hipotesis bahwa peradangan mungkin memainkan peran dalam CRC Indonesia pasien. Namun, peran IBD dalam studi kami belum belum terbukti.

Apakah ada jalur lain?• Selain tiga jalur utama disebutkan di atas, ada beberapa

jalur minor• Jalur bergerigi diyakini berasal adenoma bergerigi dan

genetik yang terkait dengan Mutasi gen BRAF menunjukkan metilasi DNA luas tetapi kurang mutasi gen APC

• Adenoma bergerigi adalah lesi precursor sporadis CRC dengan ketidakstabilan mikrosatelit tinggi (MSI-H), yang merupakan sekitar 15% dari kanker usus sporadis

• Namun tidak adanya mutasi dari BRAF dalam penelitian awal kami tidak mendukung gagasan bahwa mungkin pasien CRC kami mengambil jalur ini.

• Tampaknya karsinogenesis kolorektal dalam populasi kami masih jauh melampaui dari pemahaman umum

• Studi genetik lebih lanjut diperlukan untuk mengungkapkan mekanisme heterogen prosesnya

Thank you