Jstni Feb 2009 Secured

JURNAL SAINS DAN TEKNOLOGI NUKLIR INDONESIA INDONESIAN JOURNAL OF NUCLEAR SCIENCE AND TECHNOLOGY

Vol. X, No. 1, Februari 2009

ISSN 1411 - 3481

Penanggung Jawab/ Executive editor

: Prof. Dr. Rochestri Sofyan

Penyunting/Editors Ketua merangkap anggota/Chief editor

:

Dr. Ir. Guntur Daru Sambodo

Anggota/ Editorial Board

: Drs. Ilias Ginting, M.Sc. Ir. Henky Poedjo Rahardjo, MSME. Dr. Poppy Intan Tjahaja, M.Sc. Prof. Ir. Budiono, M.Sc. Drs. Dani Gustaman Syarif, M.Eng. Dr. Muhayatun, MT. Dra. Nanny Kartini Oekar, M.Sc. Dr. Ir. Efrizon Umar, MT

Penyunting Tamu/ Honorary Editor

: Prof. Dr. Johan S. Masjhur, dr., Sp.PD-KE, Sp. KN. (UNPAD) Prof. Dr. Ir. Aryadi Soewono (ITB) Prof. Dr. Ir. Rochim Suratman (ITB) Abdul Waris, M. Eng., Ph.D. (ITB) Dr. Mitra Djamal (ITB)

Pelaksana/ Administration

: Rina Yuliani Dra. Arie Widowati Mintoro, MT. Diah Dwiana Lestiani, M.Eng. dr. Rudi Gunawan

Alamat Penerbit /Redaksi Publisher/Editor

: Pusat Teknologi Nuklir Bahan dan Radiometri (Nuclear Technology Center for Material and Radiometry) BADAN TENAGA NUKLIR NASIONAL (NATIONAL NUCLEAR ENERGY AGENCY) JL. Tamansari 71 Bandung 40132 Telp. (022) 2503997 Fax: (022) 2504081 http://www.batan-bdg.go.id

e-mail : [email protected] Frekuensi terbit/Issue

: Setiap bulan Februari dan Agustus Every February and August

JURNAL SAINS DAN TEKNOLOGI NUKLIR INDONESIAINDONESIAN JOURNAL OF NUCLEAR SCIENCE AND TECHNOLOGY

Vol. X, No. 1, Februari 2009 ISSN 1411 - 3481

LINGKUP PENERBITAN

Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia memuat hasil penelitian yang berhubungan dengan sains dan teknologi nuklir dalam bidang: fisika, kimia, biologi, ilmu bahan, teknologi reaktor, konversi energi, instrumentasi, kesehatan, pertanian, industri, geologi dan lingkungan.

KEBIJAKAN REDAKSI Makalah yang diajukan untuk dimuat dalam Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia harus berupa hasil penelitian yang belum pernah dipublikasi dan tidak dalam proses untuk publikasi atau seminar. Demikian pula setelah makalah dimuat di Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia tidak dibenarkan diterbitkan kembali dalam bahasa Indonesia maupun bahasa lain, kecuali dengan izin resmi dari redaksi Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia. Diterima atau tidaknya suatu makalah merupakan keputusan redaksi yang tidak dapat diganggu gugat. Penulis akan menerima hasil evaluasi redaksi dalam waktu tidak lebih dari enam minggu. Apabila diperlukan, penulis dapat menerima contoh cetak lepas dari makalah yang siap diterbitkan untuk dikoreksi, dan dikembalikan ke redaksi dalam waktu tidak lebih dari satu minggu.

KEBIJAKAN UMUM

Pelanggaran HAKI. Penulis membebaskan Redaksi Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia dari kemungkinan gugatan pelanggaran hak atas kekayaan intelektual (HAKI) khususnya hak cipta pihak ke tiga. Apabila sampai terjadi gugatan maka penulis harus menyelesaikannya sendiri tanpa melibatkan Redaksi Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia atau instansi terkait. Hak cipta dan cetak ulang (reprint). Begitu tulisan dimuat di dalam Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia maka hak cipta atas tulisan tersebut menjadi milik Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia. Cetak ulang tulisan tersebut hanya dapat dilakukan atas sepengetahuan redaksi.

JURNAL SAINS DAN TEKNOLOGI NUKLIR INDONESIAINDONESIAN JOURNAL OF NUCLEAR SCIENCE AND TECHNOLOGY

Vol. X, No. 1, Februari 2009 ISSN 1411 - 3481

DAFTAR ISI Kata Pengantar i

RADIOAKTIVITAS IODIUM-125 PADA UJI PRODUKSI MENGGUNAKAN TARGET XENON-124 DIPERKAYA Rohadi Awaludin, Hotman Lubis, Anung Pujianto, Ibon Suparman, Daya Agung Sarwono, Abidin, Sriyono

1-10

PENGEMBANGAN DAN APLIKASI KLINIS KIT-KERING RADIOFARMAKA SIPROFLOKSASIN Nurlaila Zainuddin, Basuki Hidayat, Rukmini Iljas 11-24

PENANDAAN LIGAN ETILENDIAMINTETRAMETILEN FOSFONAT (EDTMP) DENGAN RADIONUKLIDA 175Yb Azmairit Aziz 25-36

KARAKTERISTIK KIMIA PAPARAN PARTIKULAT TERESPIRASI Noneng Dewi Zannaria, Dwina Roosmini, Muhayatun Santoso 37-50

SIFAT MAGNETORESISTANCE BAHAN KOMPOSIT Fe0,2C0,8 SEBELUM DAN SESUDAH IRADIASI SINAR GAMMA PADA DOSIS 250 kGy Yunasfi, Setyo Purwanto, Wisnu A. A. 51-58

Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia

Terakreditasi Sesuai SK LIPI Nomor: 83/Akred-LIPI/P2MBI/5/2007 Masa berlaku tanggal, 29 Mei 2007 28 April 2010

Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia Indonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol. X, No. 1, Februari 2009

i

ISSN 1411 - 3481

KATA PENGANTAR

Di awal tahun 2009 ini, bertepatan dengan ulang tahun ke 44 BATAN Bandung,

yang saat ini bernama Pusat Teknologi Nuklir Bahan dan Radiometri (PTNBR), Jurnal

Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia (JSTNI) hadir kembali di tengah masyarakat

ilmiah untuk menyajikan lima buah makalah. Empat makalah pertama berkaitan

dengan pemanfaatan reaktor riset, sedang makalah terakhir adalah mengenai

penggunaan iradiator gamma dalam ilmu bahan. Makalah pertama membahas tentang

produksi iodium-125 menggunakan target xenon-124 diperkaya, untuk memenuhi

kebutuhan di bidang kesehatan. Makalah ke dua membahas pengembangan dan

aplikasi klinis kit kering radiofarmaka siprofloksasin untuk diagnosis infeksi yang sulit

terjangkau dengan cara konvensional. Topik makalah ke tiga adalah penandaan ligan

etilendiamintetrametilen fosfonat (EDTMP) dengan radionuklida 175Yb, dalam rangka

pembuatan radiofarmaka untuk terapi paliatif metastases kanker ke tulang. Makalah

berikutnya membahas karakteristik kimia paparan partikulat terespirasi, yang

melibatkan penggunaan metode analisis berbasis teknik nuklir untuk penentuan unsur

dalam partikulat udara. Makalah terakhir membahas tentang sifat magnetoresistance

bahan komposit Fe0,2C0,8 sebelum dan sesudah iradiasi gamma. Diharapkan bahasan

dalam kelima makalah yang disajikan pada JSTNI terbitan ini dapat memberi kontribusi

nyata dalam pemanfaatan iptek nuklir.

Editor

Radioaktivitas Iodium-125 Pada Uji Produksi Menggunakan Target Xenon-124 Diperkaya (Rohadi Awaludin) ISSN 1411 3481

1

RADIOAKTIVITAS IODIUM-125 PADA UJI PRODUKSI MENGGUNAKAN TARGET XENON-124 DIPERKAYA

Rohadi Awaludin, Hotman Lubis, Anung Pujianto, Ibon Suparman,

Daya Agung Sarwono, Abidin, Sriyono

Pusat Radioisotop dan Radiofarmaka (PRR), BATAN Kawasan Puspiptek Serpong, Tangerang

ABSTRAK RADIOAKTIVITAS IODIUM-125 PADA UJI PRODUKSI MENGGUNAKAN TARGET XENON-124 DIPERKAYA. Telah dilakukan uji produksi 125I menggunakan target xenon diperkaya dengan pengayaan 124Xe sebesar 82,4%. Target diiradiasi neutron di kamar iradiasi di posisi S1 pada reaktor G.A. Siwabessy. Setelah iradiasi selama 24 jam, gas xenon teriradiasi diluruhkan di dalam botol peluruhan selama 7 hari. Radioisotop 125I yang terbentuk di dalam botol peluruhan dilarutkan menggunakan NaOH 0,005N sebanyak 3 kali. Dari uji produksi ke-1 sampai dengan ke-8 diperoleh radioaktivitas total 125I sebesar 9541, 9801, 11239, 9458, 3293, 3735, 4693 dan 2744 mCi. Penurunan radioaktivitas total 125I disebabkan oleh penurunan jumlah gas target. Radioaktivitas 125I hasil pelarutan pertama bergantung pada volume larutan NaOH yang digunakan. Persentase rerata radioaktivitas 125I pada pelarutan pertama sebesar 65,1%, 71,5% dan 82,6% dari radioaktivitas total untuk pelarutan menggunakan larutan NaOH dengan volume 3, 4 dan 5 mL. Konsentrasi radioaktivitas maksimum yang berhasil diproduksi sebesar 3410 mCi/mL dari hasil pelarutan pertama dari uji produksi pertama. Kata kunci: iodium-125, produksi radioisotop, xenon diperkaya

ABSTRACT IODINE-125 RADIOACTIVITY DURING PRODUCTION TEST USING ENRICHED

XENON-124 TARGET. Production tests of Iodine-125 have been carried out using enriched xenon target with 82,4% of 124Xe enrichment. The target was irradiated at irradiation chamber in S1 position of G.A. Siwabessy reactor. After irradiation for 24 hours, the irradiated xenon gas was decayed at decay pot for 7 days. The produced iodine-125 was dissolved 3 times using NaOH 0.005N. From 1st to 8th tests, the total radioactivities were 9541, 9801, 11239, 9458, 3293, 3735, 4693 and 2744 mCi. The decrease of the total radioactivity was caused by the decrease of the gas target. Radioactivity of the 1st solution depended on the volume of NaOH solution. The average percentages of the 1st solution were 65.1, 71.5 and 82.6% of the total radioactivity for 3, 4 and 5 mL of NaOH. The maximum radioactivity concentration was 3410 mCi/mL from 1st solution of the 1st production test. Keywords : iodine-125, radioisotope production, enriched xenon. 1. PENDAHULUAN

Penggunaan radioisotop di bidang

kesehatan terus menunjukkan peningkatan.

Di Jepang dan Amerika Serikat, skala

ekonomi penggunaan radioisotop telah

mencapai sekitar 5% dari total belanja di

bidang kesehatan kedua negara tersebut

(1). Salah satu radioisotop yang telah

berkembang penggunaannya adalah

Iodium-125. Radioisotop ini merupakan

radioisotop pemancar gamma berenergi

rendah yaitu 35,5 keV dan memiliki umur

paro 59,4 hari. Iodium-125 telah

dimanfaatkan untuk tujuan diagnosis

menggunakan radioimmunoassay,

pembuatan sumber tertutup untuk

penanganan kanker dan radioactive tracer

untuk penelitian (2,3,4).

Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia Indonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol. X, No. 1, Februari 2009: 1-10 ISSN 1411 - 3481

2

Radioisotop ini dapat dihasilkan

melalui reaksi aktivasi neutron dengan

menembakkan neutron pada target isotop 124Xe. Penembakan ini menghasilkan

radioisotop 125Xe yang selanjutnya akan

meluruh menjadi 125I. Xenon alam

mengandung isotop 124Xe sebesar 0,1%.

C.G. Kadhar melaporkan bahwa 125I dapat

dibuat menggunakan xenon alam yang

dimasukkan ke kapsul stainless steel.

Kapsul tersebut diiradiasi di dalam reaktor

selama 4 hari dan selanjutnya iodium yang

tebentuk di dalamnya dilarutkan. Dengan

metode ini diperoleh 125I dengan

radioaktivitas sebesar 0,7 Ci. Kandungan

radioisotop pengotor berupa 126I sangat

tinggi, lebih dari 5% (5). Dari hasil ini, untuk

mendapatkan 125Xe dengan radioaktivitas

yang tinggi diperlukan gas xenon dengan

kandungan 124Xe yang telah diperkaya.

Selain itu, untuk mendapatkan kemurnian

radionuklida yang tinggi diperlukan sistem

pemindahan gas xenon. Gas xenon hasil

iradiasi dipindahkan ke tempat peluruhan

untuk mendapatkan 125I. Dengan metode ini, 125I dapat diperoleh dengan kemurnian

radionuklida yang tinggi karena produk 125I

tidak bercampur dengan 126I yang terbentuk

saat iradiasi (5,6).

Dengan metode pemindahan gas

xenon, radioaktivitas 125I yang diperoleh dari

hasil peluruhan xenon-125 setelah

dipindahkan ke botol peluruhan dapat

dinyatakan dengan persamaan (1) (6). Pada

persamaan (1) tersebut A, dan t masing

masing menyatakan radioaktivitas,

konstanta peluruhan dan waktu peluruhan.

Nilai radioaktivitas 125I (AI-125) mencapai

maksimum pada saat turunan dari

persamaan AI-125 terhadap waktu sama

dengan nol (dA/dt = 0) (2).

Persamaan (3) menunjukkan waktu

peluruhan saat radioaktivitas 125I mencapai

nilai maksimum.

Pusat radioisotop dan radiofarmaka -

BATAN telah berhasil melakukan uji

produksi iodium-125 menggunakan target

xenon dengan kandungan 124Xe diperkaya

dengan metode pemindahan gas xenon.

Hasil uji ini perlu dievaluasi dari berbagai

sisi, di antaranya radioaktivitas larutan 125I

yang berhasil diperoleh. Tujuan dari

evaluasi ini adalah mendapatkan gambaran

radioaktivitas total dan konsentrasi

radioaktivitas yang berhasil diperoleh pada

uji produksi 125I menggunakan target xenon

diperkaya. Dari evaluasi ini diharapkan

didapatkan faktor-faktor yang berpengaruh

serta langkah-langkah yang diperlukan

untuk meningkatkan radioaktivitas total dan

konsentrasi radioaktivitas.

)}exp(){exp()( 125125125125125

125125 ttAA IXeXe

IXe

II

= (1)

)}exp()exp({)(0 125125125125125125125

125125 ttAdt

dAIIXeXeXe

IXe

II

+==

(2)

125125

125

125 )ln(

= XeIXe

I

t

(3)


3

2. BAHAN DAN TATA KERJA Pada uji produksi ini digunakan target gas xenon dengan kandungan 124Xe

sebesar 82,4% dari Isotec Inc., Amerika

Serikat. Target yang digunakan sebanyak

0,0223 mol gas xenon. Komposisi isotop di

dalam target ditunjukkan pada Tabel 1.

Tabel 1. Kandungan isotop di dalam target gas xenon diperkaya.

Jenis isotop

Kandungan atom (% jumlah)

124Xe 82,4 126Xe 0,6 128Xe 0,3 129Xe 4,5 130Xe 0,7 131Xe 3,6 132Xe 4,6 134Xe 1,8 136Xe 1,5

Skema fasilitas produksi iodium-125

ditunjukkan pada Gambar 1. Sebelum

digunakan, fasilitas divakumkan sampai

dengan tekanan 50 militorr. Gas xenon

dipindahkan ke dalam kamar iradiasi

memanfaatkan perbedaan tekanan botol

penyimpanan dan kamar iradiasi.

Perpindahan gas berhenti setelah tekanan

botol penyimpanan sama dengan tekanan

kamar iradiasi. Gas xenon yang tersisa di

botol penyimpanan dipindahkan ke dalam

cold finger dengan mendinginkan cold finger

menggunakan nitrogen cair. Selanjutnya

dari cold finger gas xenon dipindahkan ke

kamar iradiasi dengan mengeluarkan

nitrogen cair dari dewar cold finger setelah

katup menuju botol penyimpanan ditutup

dan jalur gas ke kamar iradiasi dibuka.

Sasaran gas xenon diiradiasi selama

24 jam di kamar iradiasi di posisi S1 yang

berada di pinggir teras reaktor G.A.

Siwabessy. Posisi ini memiliki fluks neutron

rerata 3 x 1013 ns-1cm-2 (7) , selanjutnya gas

xenon yang telah diiradiasi dipindahkan ke

dalam botol peluruhan. Pada saat

pemindahan, gas xenon dilewatkan filter

iodium untuk mencegah kontaminasi isotop

iodium lain yang terbentuk di kamar iradiasi.

Oleh karena itu, iodium-125 yang terbentuk

di dalam botol peluruhan merupakan iodium

dari gas xenon yang dipindahkan, tidak

tercampur dengan iodium yang terbentuk

selama iradiasi (8).

Peluruhan 125Xe dilakukan selama 7

hari atau lebih dari 9 kali umur paruhnya

yang sebesar 17 jam. Dengan peluruhan 7

hari, radioisotop 125Xe hampir seluruhnya

telah berubah menjadi 125I. Waktu 7 hari ini

juga mempertimbangkan faktor keselamatan

radiasi pada saat pelarutan [9]. Radioisotop 125Xe memancarkan radiasi hasil anihilasi

sebesar 511 keV yang dapat memberikan

paparan radiasi yang besar ke lingkungan

pada saat perisai timbal pada botol

peluruhan dibuka (6).

Iodium-125 yang terbentuk di dalam botol

peluruhan dilarutkan menggunakan larutan

NaOH 0,005N dengan volume bervariasi

antara 3-5 mL. Botol peluruhan dikocok

selama 30 menit untuk memastikan bahwa

seluruh permukaan botol telah terbasahi

oleh larutan NaOH.

Larutan selanjutnya dikeluarkan dari

botol dan diperoleh larutan 125I.


4

Gambar 1. Skema fasilitas produksi iodium-125

Pelarutan menggunakan larutan

NaOH 0,005N ini dilakukan sebanyak 3 kali.

Larutan diukur volumenya dan dicuplik

sebanyak 5 l menggunakan pipet mikro untuk pengukuran radioaktivitas tiap hasil

pelarutan. Radioaktivitas diukur

menggunakan gamma ionization chamber

Atom Lab100. Dari pengukuran ini diperoleh

radioaktivitas 125I tiap 5 l larutan. Dari hasil pengukuran ini dihitung konsentrasi

radioaktivitas larutan 125I dan selanjutnya

dihitung radioaktivitas 125I total yang

didapatkan.

3. HASIL DAN PEMBAHASAN

Hasil pelarutan 125I dari botol

peluruhan diperoleh larutan fraksi 1, fraksi 2

dan fraksi 3. Radioaktivitas 125I yang

diperoleh tersebut dijumlah dan diperoleh

radioaktivitas total hasil uji produksi. Hampir

seluruh 125I berhasil dilarutkan dengan tiga

kali pelarutan. Radioisotop 125I dalam jumlah

sangat sedikit yang masih tersisa di dalam

botol peluruhan diabaikan pada perhitungan

ini. Total radioaktivitas 125I yang diperoleh

ditunjukkan pada Gambar 2. Radioaktivitas

total tersebut adalah radioaktivitas pada

saat pelarutan atau 7 hari setelah iradiasi.

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

1 2 3 4 5 6 7 8

Uji produksi ke-

radi

oakt

ivita

s I-1

25 (m

Ci)

Gambar 2. Radioaktivitas total 125I dari uji produksi ke-1 sampai dengan ke-8.

Pada Gambar 2 ditunjukan bahwa

pada 4 kali uji produksi pertama diperoleh

radioaktivitas yang tinggi sebesar 9541,

9801, 11239, 9458 mCi. Selanjutnya mulai

pada uji produksi ke-5 terjadi penurunan

tajam radioaktivitas total. Uji produksi ke-5

sampai dengan ke-8 menghasilkan 125I

sebesar 3293, 3735, 4693, 2744 mCi.

Dari Gambar 2 diketahui bahwa

radioaktivitas 125I menurun dengan tajam

dari uji produksi ke-4 dan ke-5. Hal ini

diduga karena penurunan jumlah gas

sasaran. Dugaan ini diperkuat dari hasil

pengukuran tekanan gas sasaran sebelum

gas tersebut dikirim ke kamar iradiasi.

Kamar iradiasi 1000 cm3

Botol peluruhan dan penyimpanan

Cold finger

Ke pompa vakum

Filter Iodium

Dinding reaktor


5

Sebelum dimasukkan ke kamar iradiasi,

pada saat uji produksi ke-2 sampai dengan

ke-4, tekanan gas di depan kamar iradiasi

menunjukkan nilai sekitar 40 psi. Tekanan

gas pada uji pertama tidak dapat

dibandingkan karena gas sasaran dikirim ke

kamar iradiasi dari botol target di luar

fasilitas produksi dengan volume botol lebih

besar. Pada uji produksi ke-5, tekanan gas

menunjukkan angka sekitar 20 psi. Besaran

tekanan ini memang sulit dilihat secara teliti

karena alat ukur tekanan gas yang ada

memiliki rentang ukur yang besar sampai

dengan 300 psi. Namun demikian,

penurunan tekanan gas terlihat sangat

signifikan pada uji produksi keempat dan

kelima.

Jumlah sasaran gas xenon yang

sesungguhnya teriradiasi di dalam kamar

iradiasi tiap uji produksi tidak dapat

diketahui dengan tepat. Faktor ini dapat

menyebabkan perbedaan hasil untuk tiap

kali uji produksi. Gas xenon disimpan di

dalam botol penyimpanan yang ada di

dalam fasilitas produksi. Botol tersebut

memiliki volume dalam sebesar 50 mL.

Pada saat penyimpanan, tekanan gas

sebanyak 0,0223 mol di dalam botol

tersebut lebih dari 10 atm. Jika diasumsikan

sebagai gas ideal, gas sebanyak 0,0223 mol

pada suhu 20 C dengan volume 50 mL memiliki tekanan 10,7 atm. Penyimpanan

gas bertekanan tinggi dalam waktu lama

memiliki kerawanan terjadinya kebocoran.

Kebocoran dalam jumlah besar dapat

terdeteksi dengan adanya peningkatan

paparan radiasi di dalam glove box. Namun,

jika kebocoran tersebut sangat kecil, sulit

untuk diketahui. Berkurangnya tekanan gas

pada saat pengiriman gas ke kamar iradiasi

dibandingkan uji produksi sebelumnya

mengindikasikan terjadinya penurunan

jumlah gas yang tersimpan dalam waktu

lama tersebut. Jeda waktu dari uji produksi

ke - 4 dan ke - 5 sekitar 10 bulan.

0

200

400

600

800

1000

0 5 10 15 20 25

lama iradiasi (jam)ra

dioa

ktiv

itas

(Ci)

Gambar 3. Radioaktivitas 125Xe seiring dengan waktu iradiasi

Hasil perhitungan secara teoritis

radioaktivitas 125Xe yang dihasilkan di kamar

iradiasi ditunjukkan pada Gambar 3. Pada

perhitungan ini digunakan tampang lintang

reaksi penangkapan neutron termal oleh 124Xe sebesar 165 barn (10). Dari Gambar 3

diketahui bahwa setelah iradiasi selama 24

jam, 125Xe terbentuk sebanyak 927 Ci.

Selanjutnya 125Xe ini dipindahkan ke dalam

botol peluruhan untuk mendapatkan 125I

hasil dari peluruhannya. Perubahan

radioaktivitas 125Xe dan 125I di dalam botol

peluruhan ditunjukkan pada Gambar 4.

Dari gambar 4 diketahui bahwa

radioaktivitas 125I meningkat tajam pada saat

awal. Peningkatan radioaktivitas 125I

mencapai puncak maksimum pada 4,6 hari

sebesar 10,45 Ci. Pada saat puncak ini, laju

pembentukan 125I sama dengan laju

peluruhannya. Setelah itu, laju peluruhan

lebih cepat dari laju pembentukan sehingga

radioaktivitas 125I mengalami penurunan


6

seiring dengan waktu.

1

10

100

1000

0 1 2 3 4 5 6 7

waktu peluruhan (hari)

radi

oakt

ivita

s (C

i)

Xe-125

I-125

Gambar 4. Hasil perhitungan radio Aktivitas 125Xe dan 125I pada saat peluruhan 125Xe menjadi 125I di dalam botol peluruhan.

Pada Gambar 4, penurunan

radioaktivitas 125I tersebut tidak terlihat

dengan jelas karena umur paro yang

panjang yaitu 59,4 hari. Setelah 7 hari

peluruhan, radioaktivitas 125I sebesar 10,27

Ci. Hasil dari uji produksi ke-1 sampai

dengan ke-4 mendekati hasil perhitungan

teoritis dengan perbedaan kurang dari 10%.

Perbedaan antara hasil uji produksi

dan perhitungan teoritis ini dapat

disebabkan oleh beberapa faktor, di

antaranya adalah variasi fluks neutron di

kamar iradiasi, perbedaan tingkat

kesempurnaan pelarutan 125I dari botol

peluruhan serta akurasi pengukuran volume

saat pengambilan sampel pada saat

pengukuran. Pada perhitungan ini

digunakan nilai rerata fluks neutron di posisi

S1. Nilai fluks neutron sesungguhnya pada

saat iradiasi dapat sedikit lebih besar atau

lebih kecil bergantung pada komposisi

bahan bakar dan tingkat serapan neutron

dari bahan yang diiradiasi di dalam teras

reaktor pada saat tersebut.

Dari hasil perhitungan dapat diketahui

waktu peluruhan 125Xe saat radioaktivitas 125I mencapai nilai maksimum. Dari

perhitungan menggunakan data sasaran

pada Gambar 4 dan hasil penurunan secara

matematis menggunakan persamaan 3

diketahui bahwa nilai radioaktivitas 125I

mencapai maksimum pada saat peluruhan

selama 4,6 hari. Namun, pada saat

pengoperasian fasilitas, peluruhan dilakukan

selama 7 hari. Hal ini dilakukan dengan

pertimbangan keselamatan radiasi. Pada

saat peluruhan selama 4,6 hari,

radioaktivitas 125Xe masih sebesar 10,1 Ci.

Radioisotop 125Xe memancarkan radiasi

hasil anihilasi positron dan elektron sebesar

511 keV. Pada penyiapan pelarutan, perlu

dilakukan penanganan botol peluruhan

dengan membuka perisai timbal. Radiasi

dari 125Xe ini memiliki daya tembus yang

tinggi sehingga memberikan paparan ke

lingkungan yang besar jika hanya ditahan

oleh dinding botol peluruhan berbahan

SS316 setebal 5 mm. Setelah 7 hari

peluruhan, radioaktivitas 125Xe telah

berkurang menjadi 0,94 Ci sehingga

paparan ke lingkungan telah mengecil.

Radioisotop 125I memancarkan radiasi

gamma dengan energi rendah sebesar 35,5

keV. Radiasi gamma serendah ini hampir

tidak menembus dinding botol peluruhan

dari SS316 setebal 5 mm.

Hasil pelarutan menggunakan NaOH

0,005 N menunjukkan bahwa volume larutan

NaOH yang digunakan untuk pelarutan

pertama berpengaruh pada radioaktivitas

yang dihasilkan pada pelarutan pertama.

Pada uji produksi ini digunakan NaOH

dengan volume 3, 4 dan 5 mL pada

pelarutan pertama. Korelasi antara volume

NaOH yang digunakan dan persentase

radioaktivitas 125I yang berhasil dikeluarkan

pada larutan 1 ditunjukkan pada Gambar 5.


7

0

20

40

60

80

100

2 3 4 5 6

volume NaOH pada pelarutan I (ml)

pers

enta

se ra

dioa

ktiv

itas

frak

si I

diba

ndin

g ra

dioa

ktiv

tas

tota

l (%

)

0

1000

2000

3000

4000

5000

kons

entr

asi r

adio

aktiv

itas

(mC

i/ml)

persentase radioaktivitaskonsentrasi radioaktivitas

Gambar 5. Hubungan antara volume NaOH yang digunakan pada pelarutan I dengan persentase

radioaktivitas fraksi I dan konsentrasi radioaktivitasnya.

Pada Gambar 5 ditunjukkan bahwa

pada saat pelarutan menggunakan NaOH

sebanyak 3 mL, larutan pertama diperoleh

64,3 dan 65,6 % dari total radioaktivitas.

Pada saat volume NaOH ditingkatkan

menjadi 4 mL, persentase meningkat

menjadi 71,3 dan 71,9%. Sedangkan saat

digunakan 5 mL, persentase larutan I

sebesar 81,7, 84,6, 79,6 dan 82,6%. Jadi

semakin besar volume NaOH yang

digunakan, semakin besar pula persentase

yang dapat dilarutkan pada pelarutan

pertama. Namun, pada Gambar 5 tersebut

ditunjukkan pula bahwa semakin besar

pelarut yang digunakan, konsentrasi

radioaktivitas yang diperoleh pun semakin

kecil. Penurunan konsentrasi tersebut

terlihat pada uji produksi pertama sampai

dengan ke-4 pada saat radioaktivitas total

sekitar 9 Ci maupun pada uji produksi ke-5

sampai dengan ke-8 pada saat

radioaktivitas total sekitar 4 Ci.

Dari hasil pelarutan ini dapat

direkomendasikan bahwa untuk

radioaktivitas besar, jumlah pelarut dapat

digunakan dalam jumlah yang besar karena

konsentrasi radioaktivitas tetap akan tinggi.

Namun, jika total radioaktivitas rendah,

pelarut digunakan seminimal mungkin untuk

mendapatkan konsentrasi radioaktivitas

yang tinggi sehingga memenuhi persyaratan

yang diperlukan dengan mengorbankan total

radioaktivitas pada pelarutan pertama.

Konsentrasi radioaktivitas pada uji

produksi 1 sampai dengan 8 untuk hasil

pelarutan 1 sampai dengan 3 ditunjukkan

pada Tabel 2. Dari Tabel 2 diketahui bahwa

dari pelarutan 1, konsentrasi maksimum

yang pernah dihasilkan adalah 3410 mCi/mL

pada uji produksi pertama. Pada uji produksi

ke-2 sampai dengan ke-4 diperoleh

konsentrasi antara 2000 3000 mCi/mL.

Pada uji produksi ke-6 diperoleh 1225

mCi/mL sedangkan pada uji produksi ke 5, 7


8

dan 8 diperoleh konsentrasi radioaktivitas

kurang dari 1000 mCi/mL.

Pada uji produksi ini telah dilakukan

pula evaluasi kemurnian radionuklida yang

diperoleh. Uji produksi ini menghasilkan 125I

dengan kemurnian radionuklida lebih dari

99,9%. Pengotor radionuklida yang

terkandung di dalamnya berupa 126I dengan

umur paro 13,1 hari. Evaluasi kemurnian

radionuklida secara rinci telah dipublikasikan

sebelumnya (12). Tabel 2. Konsentrasi Radioaktivitas pelarutan 1, 2 dan 3 dari uji produksi ke-1 sampai dengan ke-8

Uji produksi

Konsentrasi radioaktivitas 125I (mCi/mL)

pelarutan 1

pelarutan 2

pelarutan 3

1 3410 763 166 2 2004 304 71 3 2865 936 125 4 2224 317 77 5 789 135 80 6 1225 263 61 7 934 151 31 8 504 92 28

4. KESIMPULAN Telah dilakukan uji produksi 125I

dengan target xenon-124 diperkaya 82,4%

sebanyak 0,0223 mol sebanyak 8 kali.

Radioaktivitas total dari uji produksi ke-1

sampai dengan ke-8 pada saat pelarutan

adalah 9541, 9801, 11239, 9458, 3293,

3735, 4693 dan 2744 mCi. Radioaktivitas

hasil dari iradiasi pertama sampai dengan

ke-4 mendekati hasil perhitungan secara

teoritis yang sebesar 10,27 Ci. Rerata

persentase radioaktivitas dari pelarutan

pertama sebesar 65,1%, 71,5% dan 82,6%

untuk volume pelarut NaOH masing masing

sebeasr 3 mL, 4 mL dan 5 mL. Konsentrasi

radioaktivitas maksimum yang pernah

dicapai adalah 3410 mCi/mL pada pelarutan

pertama dari uji produksi pertama.

5. UCAPAN TERIMA KASIH Penulis mengucapkan terima kasih kepada

PT. Batan Teknologi atas kerja sama yang

diberikan dalam pelaksanaan uji produksi

Iodium-125.

6. DAFTAR PUSTAKA 1. Inoue T, Hayakawa K, Shiotari H,

Takada E and Torikoshi M. Economic

scale of utilization of radiation (III):

Medicine, Journal of Nuclear Science

and Technology, 2002, Vol 39:1114-

1119.

2. Widayati P, Ariyanto A, Yunita F, Sutari.

Optimasi rancangan assay kit IRMA CA-

125, Jurnal Radioisotop dan

Radiofarmaka, 2006, Vol 9: 1-12.

3. Antipas V, Dale RG, Coles IP. A

theoretical investigation into the role of

tumor radiosensitivity, clonogen

repopulation, tumor shrinkage and

radionuclide RBE in permanent

brachytherapy implants of 125I and 103Pd,

Physics in Medicine and Biology, 2001,

Vol 46: 2557-2569.

4. Sedelnikova OA., Panyutin IG, Thierry

AR and Neumann RD. Radiotoxicity of

Iodine-125-Labeled

Oligodeoxyribonucleotides in

Mammalian Cells, The Journal of

Nuclear Medicine, 1998, Vol. 39: 1412-

1418.

5. Karhadkar CG. Design review and

safety assessment of the xenon

irradiation in tray rods, Proceeding of the

IAEA Meeting on Irradiation Technology


9

and Radioisotope Production, Jakarta,

2005.

6. Saitoh N, et al. Handbook of

Radioisotope, Maruzen, Tokyo, 1996.

7. Soenarjo S, Tamat SR, Suparman I and

Purwadi B. RSG-GAS based

radioisotopes and sharing program for

regional back up supply, Jurnal

Radioisotop dan Radiofarmaka, 2003,

Vol 6:33-43.

8. Anonymous. Manufacturing manual of

iodium-125, Mediphysics, New York,

1985.

9. Anonymous. Iodine-125 handling

precaution, Perkin Elmer, New York,

2007.

10. Japan Radioisotope Association. Note

Book of Radioisotope, Maruzen, Tokyo,

1990.

11. Awaludin R. Penggunaan ulang xenon

pada produksi iodium-125, Prosiding

Pertemuan dan Presentasi Ilmiah

Penelitian Dasar Ilmu Pengetahuan dan

Teknologi Nuklir 2006: 24-28

12. Awaludin R. dkk. Evaluasi kemurnian

radionuklida pada uji produksi iodium-

125 menggunakan target xenon

diperkaya, Prosiding Pertemuan dan

Presentasi Ilmiah Penelitian Dasar Ilmu

Pengetahuan dan Teknologi Nuklir

2008:146-151.


10

Pengembangan dan Aplikasi Klinis Kit Kering Radiofarmaka Siprofloksasin (Nurlaila Z.) ISSN 1411 - 3481

11

PENGEMBANGAN DAN APLIKASI KLINIS KIT-KERING RADIOFARMAKA SIPROFLOKSASIN

Nurlaila Zainuddin,1) Basuki Hidayat2), Rukmini Iljas1) 1)Pusat Teknologi Nuklir Bahan dan Radiometri-BATAN

Jln. Tamansari 71 Bandung 40132 2)Bagian Kedokteran Nuklir-RS Hasan Sadikin

Jln. Pasir Kaliki 192, Bandung

ABSTRAK PENGEMBANGAN DAN APLIKASI KLINIS KIT-KERING RADIOFARMAKA SIPROFLOKSASIN. Radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin tersedia dalam bentuk kit-cair yang dikemas terpisah dari radionuklidanya. Sediaan dalam bentuk ini mempunyai stabilitas yang rendah. Guna memenuhi kebutuhan radiofarmaka untuk diagnosis infeksi telah dilakukan modifikasi pembuatan kit-kering radiofarmaka siprofloksasin menggunakan larutan infus siprofloksasin laktat yang beredar di pasaran dengan metode liofilisasi. Kit-kering siprofloksasin terdiri dari flakon A berisi 2 mg siprofloksasin laktat dan flakon B berisi 2 mg reduktor Sn-tartrat. Preparasi sediaan 99mTc-siprofloksasin dilakukan dengan menambahkan radioisotop 99mTc ke dalam flakon A yang telah dilarutkan dalam akuabides, diikuti penambahan larutan reduktor Sn-tartrat dari flakon B pada kondisi penandaan optimal. Kemurnian radiokimia 99mTc-siprofloksasin ditentukan dengan metode kromatografi menggunakan fase diam ITLC-SG dengan fase`gerak aseton kering. Pengujian aktivitas biologis dan uptake 99mTc-siprofloksasin terhadap mikroorganisme dilakukan secara in-vitro. Selain itu, dilakukan juga pemeriksaan sterilitas, toksisitas dan evaluasi klinis terhadap volunter. Hasil penandaan kit-kering siprofloksasin dengan radionuklida 99mTc diperoleh 99mTc-siprofloksasin dengan kemurnian radiokimia sebesar 96,39 2,01%. Pengujian aktivitas biologis terhadap bakteri S. aureus dan E. coli menunjukkan bahwa kit-kering siprofloksasin setelah proses penandaan dengan 99mTc tidak kehilangan daya bakterisidanya dan uptake maksimum terjadi pada waktu inkubasi 1 jam sebesar 83,06 10,95% dan 80,26 8,58% masing-masing terhadap bakteri S. aureus dan E. coli. Kit-kering radiofarmaka siprofloksasin merupakan sediaan yang steril, vakum dan tidak toksik. Uji klinis radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin terhadap volunter yang menderita abses hati dan korpus tulang belakang menunjukkan adanya akumulasi radioaktivitas di daerah tersebut. Aplikasi klinis 99mTc-siprofloksasin dengan teknik pencitraan menggunakan kamera gamma menunjukkan bahwa radiofarmaka ini dapat digunakan untuk penyidik infeksi.

Kata kunci: siprofloksasin, 99mTc, kit-kering, infeksi. ABSTRACT DEVELOPMENT AND CLINICAL APPLICATION OF THE RADIOPHARMACEUTICAL DRIED-KIT OF CIPROFLOXACIN. Nowadays, the 99mTc-ciprofloxacin radiopharmaceutical is available in the form of liquid-kit, which is separately packed with its radionuclide. The radiopharmaceuticals in that form has low stability. In order to fulfill the necessity of radiopharmaceutical for the diagnosis of infection, the modification of the preparation radiopharmaceutical dried-kit of ciprofloxacin using a commercial ciprofloxacin infuse solution by lyophilization method has been carried out. Ciprofloxacin dried-kit consists of 2 mg of ciprofloxacin lactate in the vial A and 2 mg of stannous tartrate in the vial B. The preparation of 99mTc-ciprofloxacin was performed by adding 99mTc radionuclide into the vial A dissolved in sterile water for injection, followed by addition of Sn-tartrate solution from the vial B at the optimum condition of labeling. The radiochemical purity of 99mTc-ciprofloxacin was analyzed by chromatographic method using ITLC-SG as a stationary phase and acetone as a mobile phase. In vitro determination of the biological activity and uptake of 99mTc-ciprofloxacin were performed to microorganism. Meanwhile, the sterility, toxicity and clinical evaluation were also observed. The labelling result of ciprofloxacin dried-kit with 99mTc radionuclide indicated that radiochemical purity of 99mTc-ciprofloxacin was 96.39 2.01 %. The determination of biological activity to S. aureus and E. coli showed that after labelling the bactericide activity was not change i.e. 83.06 10.95 % and 80.26 8.58 % for S. aureus and E. coli respectively, whereas the maximum

Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia Indonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol. X, No. 1,Februari 2009: 11-24 ISSN 1411 - 3481

12

uptake were occured after one hour incubation. Clinical evaluation of 99mTc-ciprofloxacin to liver and bone marrow abscess patients showed the radioactivity accumulation around those areas. Clinical application of 99mTc-ciprofloxacin with tomography technique using gamma camera showed that this radiopharmaceutical could be used for infection imaging. Key words: ciprofloxacin, 99mTc, dried-kit, infection. 1. PENDAHULUAN Penyakit infeksi yang disebabkan oleh

bakteri gram positif maupun gram negatif

merupakan penyakit yang penyebarannya

sangat luas dan dapat menjangkiti seluruh

lapisan masyarakat. Beberapa metode

diagnosis dengan metode pencitraan

(imaging) menggunakan berbagai peralatan,

di antaranya ultrasonography (USG),

magnetic resonance imaging (MRI),

computed tomography (CT-scan) kadang-

kadang tidak dapat diterapkan secara

spesifik untuk lokasi infeksi yang terjadi

pada bagian tubuh yang sangat dalam

(deep-seated infection), misalnya dalam

tulang dan persendian (1,2). Untuk maksud

ini, metode teknik nuklir menggunakan

radiofarmaka merupakan metode alternatif

yang dapat diterapkan. Salah satu

radiofarmaka yang dapat digunakan adalah

siprofloksasin bertanda teknesium-99m.

Pendeteksian dilakukan dengan metode

pencitraan dengan alat kamera gamma.

Pencitraan menggunakan radiofarmaka ini

sangat spesifik, di mana dapat dibedakan

antara infeksi dan inflamasi steril (3).

Siprofloksasin adalah suatu antibiotik

spektrum luas, golongan fluorokinon yang

biasa digunakan dalam terapi infeksi baik

yang disebabkan oleh bakteri gram-positif

maupun gram-negatif, di antaranya E. coli,

Shigella, Salmonella, Enterobacter,

Staphyllococcus, Clostridium, Eubacterium,

Brucella alcaligenes, Aeromonas,

Paseurella, Mycobacterium dan

Actinormyces [2]. Senyawa fluorokinon ini

bersifat membunuh bakteri (bakterisid)

dengan cara mengikat enzim DNA-gyrase

yang diperlukan DNA untuk berubah dari

bentuk spiral ganda` menjadi bentuk spiral

tunggal pada saat pembelahan sel (4).

Dalam bidang radiofarmasi,

teknesium-99m merupakan radio-nuklida

yang dipakai secara luas dalam

pembuatan radiofarmaka untuk tujuan

diagnosis. Hal ini disebabkan beberapa

sifat yang menguntungkan dari

radionuklida tersebut sebagai penyidik

organ, yaitu mempunyai umur paro yang

pendek (6,08 jam), memancarkan sinar

gamma murni dengan energi yang ideal

untuk pencitraan dengan kamera gamma

(140 keV), toksisitas rendah dan dapat

berikatan dengan berbagai molekul

organik (5).

Kemajuan teknologi formulasi telah

mempengaruhi perkembangan

radiofarmaka. Bentuk sediaan kering yang

dapat mempertinggi kestabilan dan

teknologi produk instant yang dapat

meningkatkan kenyamanan pemakai telah

dimanfaatkan pula dalam formulasi

radiofarmaka yang dikenal dengan

sediaan kit-kering radiofarmaka, yaitu

radiofarmaka setengah jadi, steril dan

bebas pirogen yang dikemas secara


13

terpisah dengan radioisotop atau

radionuklidanya dan dikeringkan dengan

cara liofilisasi (beku-kering) (6).

Sejalan dengan perkembangan

teknologi formulasi tersebut, teknologi

penyediaan radioisotop 99mTc yang semula

diperoleh dari induk 99Mo dengan cara

ekstraksi pelarut organik telah berhasil

diganti dengan teknologi generator

radioisotop 99mTc. Generator ini berisi

radionuklida induk 99Mo dan radionuklida

anak 99mTc dalam kesetimbangan sehingga

pengguna di rumah sakit setiap hari secara

instant dapat memperoleh larutan 99mTc

dalam bentuk Na99mTcO4. Dengan

tersedianya kit-kering radiofarmaka, larutan 99mTc dari generator dapat langsung

ditambahkan ke dalam kit-kering tersebut

dan diperoleh radiofarmaka 99mTc yang siap

dipakai tanpa harus melalui langkah

pemurnian atau sterilisasi.

Dalam penelitian terdahulu telah

dilakukan penandaan siprofloksasin dengan

radionuklida 99mTc menggunakan

siprofloksasin HCl sebagai bahan awal.

Penelitian tersebut meliputi formulasi dan

penyediaan radiofarmaka dalam bentuk kit-

cair dan kit-kering (7,8). Sediaan dalam

bentuk kit-cair mempunyai stabilitas yang

rendah selama penyimpanan, sedangkan

sediaan dalam bentuk kit-kering setelah

ditandai dengan radionuklida 99mTc

memberikan kemurnian radiokimia yang

rendah, yaitu lebih kecil dari 64% (8). Untuk

mengatasi masalah ini, dalam penelitian ini

akan dilakukan pengembangan dan

modifikasi formulasi pembuatan kit-kering

siprofloksasin menggunakan larutan infus

siprofloksasin laktat [9] yang beredar di

pasaran sebagai bahan awal. Untuk

mengetahui bahwa sediaan tersebut

memenuhi persyaratan sebagai

radiofarmaka diagnosis infeksi, dilakukan

juga beberapa pengujian di antaranya

kemurnian radiokimia (4,5), aktivitas

biologis dan uptake secara in-vitro oleh

mikroba, sterilitas dan toksisitas sediaan.

Selain itu, dilakukan juga uji pendahuluan

klinis pada beberapa volunter di rumah

sakit untuk memastikan bahwa

radiofarmaka tersebut dapat digunakan

untuk diagnosis infeksi. Penelitian ini

bertujuan memperoleh kit-kering

siprofloksasin untuk radiofarmaka

bertanda teknesium-99m yang mempunyai

kualitas dan stabilitas yang baik dengan

harga yang terjangkau karena dibuat di

dalam negeri, sehingga radiofarmaka ini

dapat digunakan secara luas untuk

menunjang pelayanan yang lebih baik di

bidang kesehatan.

2. TATA KERJA 2.1. Bahan dan Peralatan

Bahan yang digunakan adalah

radionuklida 99mTc dalam bentuk larutan

Na99mTcO4 yang diperoleh dari generator 99Mo/99mTc buatan BATAN-Teknologi.

Siprofloksasin laktat dalam bentuk larutan

infus 0,2% buatan Dexa Medica, Sn-tartrat

produksi Sigma, larutan NaCl fisiologis

dan akuabides steril produksi IPHA

Laboratories. Bahan lainnya adalah

ITLCTM-SG buatan Pall Corporation, asam

klorida, aseton serta pereaksi lain produksi

E.Merck dengan tingkat kemurnian

pereaksi analisis, media agar nutrien

padat dan agar glukosa sabouroud (SGA)


14

produksi Oxoid.

Bakteri yang digunakan adalah

S.aureus dan E.coli biakan Biofarma, media

trypton soya broth (TSB), agar nutrien

buatan Difco, hewan uji mencit putih galur

Swiss dengan berat 25 gram.

Peralatan yang dipakai antara lain

pengering-beku (freeze-dryer) Labconco,

dose calibrator, pencacah saluran tunggal

(C.Schlumberger) dengan detektor NaI-Tl,

inkubator (Heraeus), timbangan analitis

(Sauter), laminar air flow, seperangkat alat

kromatografi menaik dan seperangkat alat

kamera gamma.

2.2. Optimalisasi jumlah Sn-tartrat Penyiapan larutan Sn-tartrat sebagai

reduktor dilakukan dengan menambahkan

14 L HCl 10N (dibuat dari HCl fuming 37%

11,8N) ke dalam flakon yang berisi 10 mg

Sn-tartrat. Kemudian ditambahkan akua-

bides steril sampai volume tepat 10 mL dan

dialiri gas nitrogen selama 5 menit.

Ke dalam flakon 10 mL dimasukkan

berturut-turut 1 mL larutan infus

siprofloksasin laktat (0,2%) dan 0,25 mL

larutan Na99mTcO4 dengan radioaktivitas 8-

10 mCi. Ke dalam campuran segera

ditambahkan larutan Sn-tartrat (1mg/mL)

dengan jumlah bervariasi (300, 400, 500,

600 dan 700 g). Campuran dikocok

perlahan-lahan sampai homogen, pH

berkisar 3,5 dan diinkubasi pada temperatur

kamar selama 15 menit. Kemurnian

radiokimia 99mTc-siprofloksasin ditentukan

dengan metode kromatografi tipis. (7)

2.3. Penentuan waktu inkubasi Penandaan siprofloksasin dengan

radionuklida 99mTc dilakukan sama seperti

pada percobaan terdahulu dengan

menggunakan 2 mg siprofloksasin laktat

yang diperoleh dari percobaan variasi

jumlah ligan (6) dan 500 g reduktor Sn-

tartrat (1mg/mL). Campuran diinkubasi

pada temperatur kamar dengan waktu

yang bervariasi (0, 5, 10, 15 dan 20

menit). Kemurnian radiokimia 99mTc-

siprofloksasin ditentukan dengan metode

instant kromatografi lapis tipis.

2.4. Penetapan kemurnian radiokimia

99mTc-siprofloksasin Kemurnian radiokimia senyawa

bertanda 99mTc-siprofloksasin ditentukan

dengan cara instant kromatografi lapis tipis

[9]. Sebagai fase diam digunakan ITLCTM-

SG (1x10 cm) dan sebagai fase gerak

digunakan pelarut aseton. Kromatogram

dipotong-potong sepanjang 1 cm,

kemudian dicacah dengan pencacah

saluran tunggal yang dilengkapi dengan

detektor NaI-Tl. Pengotor radiokimia

dalam bentuk Tc-perteknetat (99mTcO4)-

diperoleh dengan fase gerak aseton

dengan harga Rf = 1,0. Persentase

pengotor radiokimia dan persentase

kemurnian radiokimia 99mTc-siprofloksasin

dihitung dengan cara sebagai berikut :

Pengotor radiokimia (99mTcO4)- (%) =

Kemurnian radiokimia 99mTc-siprofloksasin

(%)= 100% - (99mTcO4)-% di mana LB

adalah latar belakang

%100x LB Cacahan- mkromatogra pada cacahan Jumlah LB Cacahan-)TcO( Rf pada cacahan Jumlah 4

99m


15

2.5. Pembuatan kit-kering radiofarmaka siprofloksasin

Kit-kering radiofarmaka siprofloksasin

terdiri dari 2 buah flakon 10 mL (A dan B),

yang masing-masing dalam keadaan steril,

kering dan vakum. Flakon A berisi 2 mg

siprofloksasin laktat dan flakon B berisi 2 mg

bahan reduktor Sn-tartrat.

Sebanyak 1 mL larutan infus

siprofloksasin laktat 0,2 %, masing-masing

dimasukkan ke dalam 100 buah flakon 10

mL steril, kemudian dikeringkan dengan cara

liofilisasi (flakon A).

Dalam wadah terpisah yang berisi 110

mg Sn-tartrat ditambahkan 100 L HCl 10N,

dikocok sampai larut sempurna, kemudian

ditambahkan akuabides bebas oksigen

hingga volume 100 mL. Larutan disaring

dengan penyaring bakteri (0,22 m),

kemudian dimasukkan masing-masing

sebanyak 1 mL ke dalam flakon 10 mL steril

dan dikeringkan dengan cara liofilisasi

(flakon B).

2.6. Penyediaan radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin

Ke dalam flakon A dan B masing-

masing ditambahkan 1 mL akuabides steril,

dikocok perlahan-lahan hingga larut.

Kemudian ke dalam flakon A ditambahkan

sejumlah tertentu larutan Na99mTcO4 dan

segera ditambahkan 0,5 mL larutan dari

flakon B. Campuran dikocok sebentar,

diinkubasi selama 15 menit pada temperatur

kamar, kemurnian radiokimia 99mTc

siprofloksasin serta pengotor radiokimianya

ditentukan dengan kromatografi lapis tipis.

2.7. Pengujian sterilitas kit-kering radiofarmaka siprofloksasin

Sterilitas kit-kering radiofarmaka

siprofloksasin (flakon A dan B) diuji

menggunakan 2 macam media yaitu agar

nutrien padat dan agar glukosa sabouroud

(SGA). Kit-kering radiofarmaka

siprofloksasin (masing-masing flakon A

dan B) dilarutkan dalam 1 mL larutan NaCl

fisiologis. Dengan menggunakan jarum

ose, larutan tersebut dioleskan pada

permukaan masing-masing media secara

aseptis di bawah laminar air flow.

Selanjutnya tabung perbenihan diinkubasi

dalam inkubator pada temperatur 37 oC

dan pertumbuhan bakteri serta kapang

dipantau selama 7 10 hari.

2.8. Pengujian toksisitas radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin

Pengujian toksisitas dilakukan

terhadap sekelompok (10 ekor) mencit

putih galur Swiss tanpa membedakan jenis

kelaminnya (11), dengan berat berkisar 20

g. Sebanyak kurang lebih 200 L ( 500

Ci) radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin

disuntikkan pada masing-masing mencit

melalui vena ekor. Hewan tersebut

dipelihara seperti biasa dan diamati

selama 7 hari terhadap kemungkinan

adanya yang mati.

2.9. Pengujian biologis in-vitro

radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin terhadap bakteri

2.9.1 Aktivitas biologis Di atas biakan plat agar nutrien

yang masing-masing berisi S. aureus dan


16

E.Coli diletakkan 100 L radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin, kemudian disimpan dalam

inkubator 37C selama 24 jam. Sebagai

standar digunakan prosedur yang sama

untuk larutan infus siprofloksasin. Ukuran

diameter lingkaran inhibisi yang terjadi pada

biakan plat agar menyatakan aktivitas

biologis masing-masing cuplikan.

2.9.2. Ikatan pada bakteri Ke dalam tabung sentrifuga yang

berisi 2 mL larutan NaCl fisiologis (0,9%),

yang masing-masing mengandung 107 sel

bakteri S. aureus dan E.Coli ditambahkan

100 L radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin.

Suspensi diinkubasi pada temperatur 37C

selama waktu tertentu (1, 2, 3, 4, 5 dan 24

jam) sambil dikocok, kemudian

disentrifugasi. Endapan dan supernatan

dipisahkan, selanjutnya endapan dicuci

dengan 0,5 mL larutan NaCl fisiologis dan

dicacah. Sebagai kontrol, digunakan larutan

Na99mTcO4 yang diperlakukan sama seperti

di atas. Persen ikatan pada bakteri diperoleh

dengan cara sebagai berikut :

Persen ikatan pada bakteri =

%100 )supernatan (endapan cacahan

endapan cacahan x+

2.10. Uji klinis radiofarmaka 99mTc- siprofloksasin

Uji klinis radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin dilakukan terhadap tiga orang

volunter di Bagian Kedokteran Nuklir RS Dr.

Hasan Sadikin, Bandung. Radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin disuntikkan secara intra

vena dengan dosis 15 mCi. Setelah waktu

tertentu (1, 2 dan 4 jam) dilakukan

pencitraan menggunakan alat kamera

gamma.

3. HASIL DAN PEMBAHASAN Dalam pembuatan kit radiofarmaka

bertanda teknesium-99m, banyak faktor

yang mempengaruhi efisiensi penandaan

dengan kemurnian radiokimia yang tinggi

seperti di antaranya jumlah reduktor,

jumlah ligan, pH dan waktu inkubasi.

Efisiensi penandaan 99mTc-siprofloksasin

ditentukan dari kemurnian radiokimianya

yang dilakukan dengan metode

kromatografi lapis tipis seperti yang

dikembangkan oleh Siaens dkk.(10).

Pemakaian fase diam ITLC-SG dengan

fase gerak aseton dapat memisahkan

pengotor radiokimia dalam bentuk 99mTc-

perteknetat (99mTcO4)- dengan Rf = 1,0;

sedangkan pengotor radiokimia dalam

bentuk 99mTc-tereduksi (99mTcO2) akan

berimpit dengan 99mTc-siprofloksasin

dengan Rf = 0,0. Dari penelitian

sebelumnya diketahui bahwa pengotor

radiokimia dalam bentuk 99mTc-tereduksi

yang dievaluasi secara biologis

menggunakan hewan percobaan terlihat

bahwa tidak terjadi akumulasi pada hati

(7).

Penggunaan larutan infus

siprofloksasin sebagai bahan awal dalam

penelitian formulasi kit-kering

radiofarmaka siprofloksasin memberikan

suatu kelebihan di mana tidak dibutuhkan

modifikasi pH. Larutan infus yang tersedia

di pasaran mempunyai pH 3,0 3,5. Dari

penelitian terdahulu (7) diperoleh bahwa

pada pH 3,0 3,5 memberikan kemurnian

radiokimia yang tertinggi dan ini

merupakan pH di mana 99mTc-


17

siprofloksasin tersebut stabil. Akan tetapi,

untuk memperoleh kondisi penandaan yang

optimal dengan pemakaian larutan infus ini,

perlu dilakukan variasi beberapa parameter

yang berpengaruh dalam penandaan

siprofloksasin dengan 99mTc, di antaranya

jumlah reduktor dan waktu inkubasi.

Dari percobaan optimalisasi jumlah

reduktor Sn-tartrat dengan tiga kali

pengulangan diperoleh bahwa penggunaan

Sn-tartrat dengan jumlah 500 g

memberikan efsiensi penandaan yang

maksimal sebesar 97,24 2,40 % (Gambar

1), dengan pengotor radiokimia (99mTcO4)-

sebesar 2,76 1,17 %. Penggunaan jumlah

Sn-tartrat yang lebih kecil dari 500 g

memberikan efisiensi penandaan yang

rendah karena jumlah tersebut terlalu sedikit

sehingga proses reduksi kurang sempurna

yang mengakibatkan tingginya pengotor

radiokimia dalam bentuk (99mTcO4). Di

samping itu, efisiensi penandaan juga akan

menurun bila digunakan Sn-tartrat dalam

jumlah yang lebih besar dari 500 g, di

mana pada kondisi ini mengakibatkan pH

sediaan menjadi lebih asam (pH < 3)

sehingga meningkatkan terbentuknya

pengotor radiokimia (7).

Pada Tabel 1 disajikan pengaruh

waktu inkubasi terhadap efisiensi

penandaan 99mTc-siprofloksasin dengan tiga

kali pengulangan. Inkubasi pada temperatur

kamar sambil dikocok beberapa saat

memberikan efisiensi penandaan relatif kecil

yaitu 89,631,17%. Penambahan waktu

inkubasi selama 15 dan 20 menit diperoleh

hasil yang lebih tinggi dan relatif konstan,

masing-masing sebesar 96,73 0,68 % dan

96,671,28%. Perpanjangan waktu inkubasi

sampai 30 menit tidak banyak

berpengaruh terhadap efisiensi

penandaan sehingga untuk percobaan

selanjutnya digunakan waktu inkubasi

selama 15 menit pada temperatur kamar.

Tabel 1. Penentuan waktu inkubasi dalam penandaan siprofloksasin dengan teknesium-99m (99mTc)

Waktu

inkubasi

(menit)

Efisiensi

penandaan 99mTc-

siprofloksasin (%)

Segera 89,63 1,17

5 94,26 0,82

10 94,56 1,06

15 96,73 0,68

20 96,67 1,28

30 95,57 1,24

70

75

80

85

90

95

100

200 300 400 500 600 700

Kadar reduktor Sn-tartrat (g)

Efis

iens

i pen

anda

an (%

)

Gambar 1. Penentuan jumlah reduktor Sn-

tartrat dalam penandaan siprofloksasin dengan teknesium-99m (99mTc)

Kit-kering radiofarmaka sipro-

floksasin dibuat berdasarkan hasil yang

diperoleh dari percobaan optimalisasi

jumlah reduktor Sn-tartrat. Dalam

pembuatan kit-kering ini, seluruh tahap

pengerjaan dilakukan secara aseptik di

bawah laminar air flow. Kit didesain dalam


18

2 flakon terpisah (A dan B), dikeringkan

dengan cara liofilisasi, flakon A mengandung

2 mg siprofloksasin laktat dan flakon B

mengandung 2 mg Sn-tartrat. Desain dalam

2 flakon terpisah ini karena dalam

pembuatan radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin tersebut, larutan Sn-tartrat

sebagai reduktor ditambahkan segera

setelah penambahan larutan 99mTc-

perteknetat ditambahkan pada ligan

siprofloksasin. Apabila kit-kering ini didesain

dalam satu flakon di mana Sn-tartrat dan

siprofloksasin berada dalam campuran,

maka pada penandaan dengan 99mTc

diperoleh larutan yang keruh. Hal ini diduga

terbentuknya senyawa koloid dari sejumlah

reduktor Sn(II) yang terdapat di dalam kit

sehingga diperoleh efisiensi penandaan

yang rendah (8,12).

Untuk memastikan bahwa kit-kering

siprofloksasin setelah ditandai dengan 99mTc

memenuhi persyaratan sebagai

radiofarmaka yang dapat diaplikasikan

secara klinis, perlu dilakukan beberapa

pengujian fisikokimia dan biologis.

Pengujian kemurnian radiokimia 99mTc-siprofloksasin menggunakan metode

kromatografi lapis tipis yang dilakukan

terhadap 5 flakon kit-kering siprofloksasin

memberikan efisiensi penandaan sebesar

96,39 2,01 % (Tabel 2). Harga ini

memenuhi persyaratan kemurnian

radiokimia, mengingat bahwa radiofarmaka

dengan hasil klinis yang baik umumnya

mempunyai kemurnian radiokimia 90 % (4,

5).

Sama halnya dengan larutan

parenteral lainnya, radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin harus steril. Adanya

mikroorganisme baik bakteri maupun

kapang/jamur dalam sediaan dapat

menyebabkan infeksi pada pasien.

Pengujian sterilitas radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin dilakukan dengan

menggunakan metode yang terdapat pada

Farmakope Indonesia IV [11]. Dalam

pengujian ini digunakan agar nutrien padat

untuk mengetahui adanya bakteri aerob

dan anaerob, sedangkan penggunaan

agar glukosa sabouroud dimaksudkan

untuk mengetahui adanya kapang atau

jamur. Dari hasil pengujian dengan tiga

kali pengulangan diperoleh bahwa setelah

diinkubasi selama tujuh hari tidak terjadi

pertumbuhan baik bakteri aerob dan

anaerob maupun jamur dalam semua

media. Hal ini menunjukkan bahwa

radiofarmaka tersebut dalam keadaan

steril (Tabel 2)

Persyaratan lain yang harus

dipenuhi suatu radiofarmaka yang

digunakan secara parenteral adalah harus

tidak toksik. Pengujian toksisitas suatu

sediaan menurut Farmakope Indonesia IV

(11) dilakukan menggunakan hewan

percobaan mencit putih dengan dosis

yang sama dengan dosis yang diberikan

pada manusia. Guna menjamin keamanan

pemakaian untuk manusia, dalam

percobaan ini, pengujian toksisitas

radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin

dilakukan dengan menggunakan dosis

yang lebih tinggi yaitu lebih kurang 100

kali dari dosis untuk manusia. Pengujian

dilakukan terhadap dua kelompok mencit

putih, yang masing-masing kelompok

terdiri dari lima ekor. Dari hasil

pemantauan selama 7 hari setelah


19

penyuntikan, tidak ada satupun mencit dari

masing-masing kelompok tersebut yang

mati, ini berarti bahwa radiofarmaka tersebut

tidak toksik (Tabel 2).

Reaksi penandaan siprofloksasin

dengan radionuklida 99mTc dapat

menyebabkan terjadinya perubahan struktur

molekul dari siprofloksasin tersebut (3).

Adanya atom O (oksigen) yang mempunyai

pasangan elektron bebas dalam struktur

molekul siprofloksasin memungkinkan

senyawa tersebut membentuk kompleks

dengan 99mTc, di mana pasangan elektron

bebas ini akan membentuk ikatan kovalen

koordinat dengan radionuklida tersebut.

Adanya perubahan struktur molekul ini dapat

mengakibatkan terjadinya perubahan

karakter dan sifat mikrobiologis

siprofloksasin baik daya bakterisida maupun

uptake-nya terhadap sel mikroba. Untuk

mengetahui hal ini, dilakukan pengujian

secara in-vitro menggunakan beberapa

mikroba.

Pengujian daya bakterisida

radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin terhadap

bakteri S. aureus dan E. Coli menunjukkan

bahwa kit-kering siprofloksasin setelah

proses penandaan dengan 99mTc tidak

kehilangan daya bakterisidanya. Hal ini

dapat dilihat dari luasnya daya inhibisi

terhadap biakan kedua mikroba tersebut

pada media plat agar yang dibandingkan

dengan siprofloksasin sebagai bahan awal.

Dari hasil percobaan dengan lima kali

pengulangan diperoleh diameter inhibisi 99mTc-siprofloksasin terhadap bakteri S.

aureus dan E. Coli masing-masing sebesar

3,900,34 cm dan 4,140,13 cm, sedangkan

siprofloksasin sebesar 4,370,19 cm dan

3,820,07 cm masing-masing terhadap

bakteri S. aureus dan E. Coli (Gambar 2,

Tabel 2).

Tabel 2. Pengujian hasil penandaan kit-

kering siprofloksasin dengan radionuklida 99mTc

Jenis

pengujian Hasil Keterangan

Kemurnian radiokimia 96,39 2,01 % -

Sterilitas Steril -

Toksisitas Tidak toksik - Inhibisi

terhadap S. aureus

3,90 0,34 cm Siprofloksasin 4,37 0,19 cm

Inhibisi terhadap

E. coli4,140,13 cm Siprofloksasin 3,82 0,07 cm

Gambar 2. Pengujian daya bakterisida

siprofloksasin (a, c), 99mTc-siprofloksasin (b,d) terhadap mikroba

Hasil uji mikrobiologis ini,

memperlihatkan bahwa daya bakterisida

dari radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin

terhadap bakteri S. aureus dan E. Coli

tidak menunjukkan perbedaan yang berarti

dengan siprofloksasin sebagai bahan awal

c

a b

d


20

karena masih memenuhi persyaratan daya

bakterisida suatu antibiotika sebesar 80%

125% (11). Hal ini menunjukkan pula bahwa

reaksi penandaan tidak mempengaruhi

pusat aktif reaksi antara siprofloksasin

dengan enzym-girase pada bakteri.

Afinitas bakterial suatu senyawa juga

menggambarkan uptake senyawa tersebut

oleh mikroba. Dengan tiga kali pengulangan

diperoleh uptake 99mTc-siprofloksasin oleh

bakteri S. aureus dan E. coli pada satu jam

pertama inkubasi masing-masing sebesar

83,06 10,95 % dan 80,26 8,58 %, yang

kemudian menurun secara perlahan dengan

bertambahnya waktu. Terlihat setelah 4 jam

inkubasi masih memberikan uptake yang

cukup tinggi sebesar 44,41 7,60 % dan

35,64 2,85 % masing-masing terhadap

bakteri S. aureus dan E. coli. Hasil ini

didukung oleh data biodistribusi 99mTc-

siprofloksasin pada mencit putih di mana

diperoleh rasio abses-otot sebesar 2,1 0,4

dan 1,9 0,3 masing-masing untuk bakteri

S. aureus dan E. coli pada 4 jam setelah

penyuntikan intra vena (13) Sebagai

pembanding, dilakukan juga percobaan

menggunakan larutan Na99mTcO4, di mana

diperoleh uptake yang sangat rendah (<

5%) baik terhadap S. aureus maupun E.

Coli (Gambar 3).

Uji klinis radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin dilakukan terhadap tiga

orang volunter di Bagian Kedokteran

Nuklir RS Dr. Hasan Sadikin, Bandung.

Radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin

disuntikkan secara intra vena, masing-

masing dengan dosis 15 mCi. Setelah

waktu tertentu (1 dan 2 jam) dilakukan

pencitraan menggunakan alat kamera

gamma.

Gambar 4 menunjukkan distribusi

radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin yang

disuntikkan secara intra vena pada

volunter normal. Terlihat adanya

akumulasi normal di sistem genito-urinary

(ginjal dan kandung kemih), samar-samar

juga terlihat adanya akumulasi di jantung

dan hati. Untuk mengetahui bahwa

radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin dapat

digunakan untuk diagnosis infeksi,

pengujian dilakukan terhadap volunter

yang menderita peradangan (abses) pada

organ hati.

Gambar 3. Afinitas bakterial 99mTc-siprofloksasin

Bakteri S. Aureus

-100

1020

304050

6070

8090

0 4 8 12 16 20 24

Waktu (jam)

TcO4Tc-SIP

Bakteri E. Coli

-10

0

10

20

3040

50

60

7080

90

0 4 8 12 16 20 24

Waktu (jam)

TcO4Tc-SIP


21

Gambar 4. Hasil pencitraan seluruh tubuh radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin pd volunter normal menggunakan kamera gamma. (A: anterior, B: posterior 1 jam pasca penyuntikan, C: anterior, D: posterior 2 jam pasca penyuntikan).

Dari hasil pencitraan seluruh tubuh

menunjukkan terjadi peningkatan akumulasi

radioaktivitas secara patologis pada lesi di

hati (terlihat di perifer hati) yang mengelilingi

daerah yang tidak menangkap radioaktivitas

(void). Akumulasi di daerah perifer ini dapat

disebabkan oleh dua hal, pertama karena

adanya bakteri yang hidup dan yang kedua

karena adanya peningkatan aliran darah

(perfusi). Daerah void disebabkan karena

terkumpulnya radang dan nanah (pus), di

mana pada tempat tersebut tidak terjadi

peningkatan aliran darah (perfusi) (Gambar

5).

Pengujian dilakukan juga terhadap

volunter yang menderita abses pada korpus

tulang belakang torakal VI dan pencitraan

dilakukan menggunakan alat gabungan

Single-Photon Emission Computed

Tomography - Computed Tomography

(SPECT-CT).

Gambar 5. Hasil pencitraan seluruh tubuh

radiofarmaka 99mTc-siprofloksasin pada volunter yang menderita abses pada organ hati menggunakan kamera gamma (SPECT), (A) 1 jam, (B) 4 jam pasca penyuntikan.

Gambar 6A menunjukkan

pencitraan berdasarkan CT di mana

terlihat adanya destruksi pada korpus

tulang belakang. Gambar 6B adalah

pencitraan menggunakan SPECT di mana

terlihat jelas adanya akumulasi

radioaktivitas radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin pada daerah kelainan, yang

sesuai dengan citra CT. Gabungan kedua

citra tersebut (SPECT dan CT) dengan

hasil yang memuaskan dapat dilihat pada

Gambar 6C.

Dari berbagai percobaan di atas

menunjukkan bahwa radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin merupakan sediaan yang

tidak toksik dan dapat digunakan untuk

pemakaian pada manusia di mana dengan

metode pencitraan dapat mendeteksi

daerah terjadinya infeksi.

4. KESIMPULAN Kit radiofarmaka siprofloksasin

dapat dibuat dengan cara liofilisasi dalam

dua flakon terpisah (siprofloksasin laktat

A B C D

Hati Hati

A B


22

dan reduktor Sn-tartrat), kondisi vakum dan

steril.

Gambar 6. Pencitraan radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin pada volunter yang menderita abses pada korpus tulang belakang menggunakan gabungan alat SPECT-CT 1 jam pasca penyuntikan. (A) citra anatomi Computed Tomographic (CT); (B) citra SPECT; (C) citra gabungan SPECT-CT.

Penandaan kit-kering siprofloksasin dengan

radionuklida 99mTc menghasilkan 99mTc-

siprofloksasin dengan kemurnian radiokimia

yang memenuhi persyaratan sebagai

radiofarmaka ( 90%), tidak toksik dan

masih mempunyai daya bakterisida terhadap

mikroba S. Aureus dan E.coli. Uji klinis di

rumah sakit dengan metode pencitraan

menggunakan kamera gamma dan SPECT-

CT terhadap volunter memberikan hasil

yang memuaskan dan menunjukkan

harapan untuk dapat digunakan sebagai

radiofarmaka untuk diagnosis infeksi.

5. UCAPAN TERIMA KASIH Penulis mengucapkan terima kasih

kepada Sdr. Mimin Ratna Suminar atas

partisipasi aktifnya dalam penelitian ini,

demikian juga kepada Sdr. Rizky Juwita S.

dan Sdr. Yetti Suryati dan seluruh staf dan

teknisi Kelompok Biodinamika serta

seluruh staf medik Bagian Kedokteran

Nuklir-RSHS.

6. DAFTAR PUSTAKA 1. Larikka MJ, Ahonen AK, Niemela O,

Puronto O, Junila JA, Hamalainen

MM, Britton KE, Syrjala HP. 99mTc-

cyprofloxacin (infecton) imaging in

diagnosis of knee prosthesis

infections. Nucl. Med. Comm.

2002;23:167-170.

2. Dass SS, Hall AV, Wareham DW,

Britton KE. Infection imaging with

radiopharmaceuticals in the 21th

century. Brazilian Archives of Biology

2002;45:223-228.

3. Gano L, Patricio L, Cantiho G, Pena

H, Martins T, Marques E.

Ciprofloxacin in imaging of infective

versus sterile inflamation, IAEA-

TecDoc 1029, Vienna, 1998, 213-220.

4. Britton KE, Solanki KK, Wareham

DW, Dass SS. Analysis of infecton

imaging for patients in the UK., IAEA

Coordinated Research Programme,

London, 1999.

5. Owunwanne A, Patel M, Sadek S.

The Handbook of

Radiopharmaceuticals, 1st ed.,

London:Chapman & Hall Medical;

1995:912.

6. htpp://Amanda.uams.edu/other/nucle

ar/chem.html., Chemistry of

radiopharma-ceutical, 1-5.

7. Hasan Basry T, Nurlaila Z, Rukmini I.

Formulasi radiofarmaka 99mTc-

siprofloksasin untuk diagnosis infeksi.

Prosiding Seminar Nasional Sains

A

B

C


23

dan Teknik Nuklir. Bandung: Puslitbang

Teknik Nuklir-BATAN; 2005:38-45.

8. Rukmini I. Desain kit kering

radiofarmaka siprofloksasin,

P3TkN/Lap301008/ NP/2005.

9. CHOI TAE HYUN, Komunikasi pribadi,

Kirams, KCCH, Korea, 2006.

10. Siaens RH, Rennen HJ, Boerman OC,

Dierckx R, Slegers G. Synthesis and

comparison of 99mTc-enfrofloxacin and 99mTc-cyprofloxacin, J. Nucl.Med. 2004;

45(12):2088-2094.

11. Dep. Kesehatan Republik Indonesia,

Farmakope Indonesia IV; 1992:855

859.

12. Bhardwaj N, Bhatnagar A, Singh AK.

Development and evaluation of a

single vial cold kit for infection

imaging : Tc-99m cyprofloxacin.

World. J. Nucl. Med. 2005;4:244-251

13. Yana S, Rizky JS, Nurlaila Z.

Biodistribusi dan uji clearance 99mTc-

siprofloksasin pada mencit (Mus

musculus) yang terinfeksi bakteri

Escherichia coli, Prosiding Seminar

Nasional Sains dan Teknik Nuklir.

Bandung: PTNBR-BATAN; 2007:393-

398.


24

Penandaan Ligan Etilendiamintetrametilen Fosfonat (EDTMP) Dengan Radionuklida 175Yb (Azmairit Aziz) ISSN 1411 - 3481

25

PENANDAAN LIGAN ETILENDIAMINTETRAMETILEN FOSFONAT (EDTMP) DENGAN RADIONUKLIDA 175Yb

Azmairit Aziz

Pusat Teknologi Nuklir Bahan dan Radiometri BATAN E-mail : [email protected]

ABSTRAK

PENANDAAN LIGAN ETILENDIAMINTETRAMETILEN FOSFONAT (EDTMP) DENGAN RADIONUKLIDA 175Yb. Iterbium-175 (175Yb) merupakan salah satu radioisotop yang dapat digunakan untuk terapi karena merupakan pemancar- (T1/2 = 4,2 hari dengan E (maks) sebesar 480 keV). Di samping itu, radioisotop tersebut juga memancarkan sinar- dengan energi yang cukup ideal untuk penyidikan (imaging) selama terapi berlangsung (113 keV (1,9%), 282 keV(3,1%) dan 396 keV (6,5%)). Ligan EDTMP dapat ditandai dengan radionuklida 175Yb sebagai radiofarmaka alternatif untuk penghilang rasa sakit (paliatif) akibat metastase kanker ke tulang. Telah dilakukan penandaan ligan etilendiamintetrametilen fosfonat (EDTMP) dengan radionuklida 175Yb. Untuk mendapatkan radiofarmaka 175Yb-EDTMP dengan efisiensi penandaan yang tinggi, maka dilakukan variasi beberapa parameter yang berpengaruh dalam reaksi penandaan, yaitu jumlah ligan EDTMP, pH penandaan, waktu inkubasi dan jumlah larutan 175Yb. Radiofarmaka 175Yb-EDTMP yang diperoleh ditentukan efisiensi penandaan melalui pemeriksaan kemurnian radiokimianya dengan cara kromatografi kertas dan elektroforesis kertas. Kondisi optimum penandaan diperoleh pada pH 7 dengan jumlah ligan EDTMP sebanyak 4 mg, larutan 175Yb sebanyak 100 L (105 g setara dengan 0,6 mol) dan waktu inkubasi selama 30 menit pada temperatur kamar. Kompleks yang terbentuk memberikan efisiensi penandaan maksimum sebesar 98,81 0,15%. Berdasarkan hasil yang diperoleh, ligan EDTMP dapat ditandai dengan radionuklida 175Yb dengan efisiensi penandaan yang tinggi (di atas 95%).

Kata kunci: radionuklida, iterbium-175 (175Yb), etilendiamintetrametilen fosfonat (EDTMP),

terapi, paliatif. ABSTRACT LABELLING OF ETHYLENEDIAMINETETRAMETHYLENE PHOSPHONIC ACID (EDTMP) WITH 175Yb. Ytterbium-175 (175Yb) is one of radioisotopes that can be used for therapy due to its -particle emission (T1/2 = 4.2 d , E (max) = 480 keV). Beside that, this radioisotope also emits -rays of 113 keV (1.9%), 282 keV (3.1%) and 396 keV (6.5%) which are suitable energy for imaging as long as therapeutic applications. EDTMP could be labeled with radionuclide of 175Yb as an alternative radiopharmaceutical for bone pain palliation due to bone metastases. Labeling of ethylenediaminetetramethylenephosphonic acid with 175Yb has been studied. Various influential parameters in labeling conditions i.e. the amount of EDTMP ligand, the pH of labeling, incubation time and the amount of 175Yb solution were studied in order to obtain high labeling efficiency of 175Yb-EDTMP. The labeling efficiency was obtained by radiochemical purity that was determined by paper chromatography and paper electrophoresis techniques. The optimum labeling condition was obtained at pH 7, 4 mg of EDTMP ligand, 100 L (105 g; 0.6 mol) of 175Yb solution and 30 minutes incubation time at room temperature. The complex formed was gave maximum labeling efficiency of 98.81 0.15%. Owing to the results, EDTMP ligand can be labeled with 175Yb radionuclide with labeling efficiency more than 95%. Key words: radionuclide, ytterbium-175 (175Yb), ethylenediaminetetramethylene phosphonic

acid (EDTMP), therapy, palliative.

Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia Indonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol. X, No. 1, Februari 2009: 25-35

26

ISSN 1411 - 3481

1. PENDAHULUAN Kebanyakan pasien yang menderita

kanker payudara, kanker prostat dan kanker

paru-paru mempunyai kecenderungan untuk

menderita metastase kanker ke tulang.

Kanker ini dapat menyebabkan rasa nyeri

yang sangat kuat sehingga dapat

menurunkan kualitas hidup pasien (1-4).

Radiofarmaka untuk keperluan terapi yang

ditandai dengan radioisotop pemancar-, seperti 89SrCl2, 153Sm-EDTMP, 186Re-HEDP, 117mSn-DTPA, 166Ho-EDTMP dan 177Lu-

EDTMP sudah digunakan di bidang

kedokteran nuklir sebagai radiofarmaka

penghilang rasa sakit akibat metastase

kanker ke tulang (4-10). Akan tetapi,

beberapa radiofarmaka untuk metastase

kanker ke tulang tersebut mulai ditinggalkan

oleh bidang kedokteran nuklir karena energi

partikel- yang dimiliki oleh radionuklida pembentuk radiofarmaka tersebut cukup

besar seperti pada 89SrCl3 dan 166Ho-

EDTMP, di mana kedua radionuklida

tersebut masing-masing memiliki E

maksimum sebesar 1,49 dan 1,85 MeV.

Energi partikel- yang cukup besar ini dapat memberikan dosis yang tinggi pada sumsum

tulang, sehingga dapat menekan

pembentukan sel-sel darah (1,11-13).

Iterbium-175 (175Yb) merupakan salah

satu radioisotop unsur iterbium (golongan

lantanida) yang dapat digunakan untuk

terapi karena merupakan pemancar- (t1/2 = 4,2 hari, E (maks) = 480 keV). Di samping itu,

radioisotop tersebut juga memancarkan

sinar- dengan energi yang cocok untuk penyidikan (imaging) selama terapi

berlangsung (E = 113 keV (1,9%), 282 keV

(3,1%) dan 396 keV (6,5%)). Sehingga

berdasarkan sifat radionuklida tersebut, 175Yb dapat digunakan sebagai radioisotop

alternatif penghilang rasa sakit akibat

metastase kanker ke tulang (7). Pada

penelitian terdahulu telah berhasil dilakukan

pembuatan dan uji kualitas radioisotop

iterbium-175 (175Yb) untuk terapi melalui

reaksi inti (n,) di reaktor TRIGA 2000 Bandung (14).

Ligan etilendiamintetrametilen

fosfonat (EDTMP) merupakan senyawa

turunan fosfonat dengan struktur dasar P-C-

N-C-P dan memungkinkan untuk ditandai

dengan radionuklida 175Yb menghasilkan

radiofarmaka 175Yb-EDTMP. Radiofarmaka

tersebut dapat digunakan sebagai

radiofarmaka alternatif penghilang rasa sakit

(paliatif) akibat metastase kanker ke tulang

(13). Dalam makalah ini dikemukakan

penentuan kondisi optimum dalam

penandaan ligan etilendiaminterametilen

fosfonat dengan radionuklida 175Yb. Untuk

mendapatkan radiofarmaka 175Yb-EDTMP

dengan efisiensi penandaan yang tinggi,

maka dilakukan variasi beberapa parameter

yang berpengaruh dalam reaksi penandaan,

yaitu jumlah ligan EDTMP, pH penandaan,

waktu inkubasi dan jumlah mol larutan 175Yb.

Radiofarmaka 175Yb-EDTMP yang diperoleh

ditentukan efisiensi penandaan melalui

pemeriksaan kemurnian radiokimianya

dengan berbagai sistem kromatografi. 2. BAHAN DAN TATA KERJA 2.1. Bahan dan peralatan Iterbium oksida (Yb2O3) alam, asam

klorida, natrium hidroksida, natrium

bikarbonat, dinatrium hidrogen fosfat, asam


27

asetat, aseton, etilendiamintetra asetat

(EDTA) serta pereaksi-pereaksi lain buatan

E.Merck. Ligan etilendiamintetrametilen-

fosfonat buatan TCI. Akuabides steril dan

NaCl fisiologis steril (0,9%) buatan IPHA.

Kertas kromatografi Whatman 3MM dan

TLC SG 60.

Peralatan yang digunakan terdiri dari

seperangkat alat kromatografi lapisan tipis

dan kromatografi kertas, pencacah- Geiger Muller, peralatan gelas, alat pemanas

(Nuova), dose calibrator dan seperangkat

alat elektroforesis kertas (Bijou-ADCO).

2.2. Tata Kerja 2.2.1. Iradiasi iterbium oksida (Yb2O3) Sebanyak 6 mg serbuk Yb2O3 dimasukkan ke dalam tabung kuarsa, lalu

ditutup dengan cara pengelasan. Tabung

kuarsa dimasukkan ke dalam inner capsule

yang terbuat dari bahan aluminium nuclear

grade, lalu ditutup dengan cara pengelasan.

Uji kebocoran dilakukan terhadap inner

capsule dengan metode gelembung dalam

media air sampai tekanan 30 inci Hg.

Setelah lolos uji kebocoran, kemudian inner

capsule dimasukkan ke dalam outer capsule

untuk diiradiasi. Iradiasi dilakukan di RSG-

GA Siwabessy Serpong selama 11 hari pada posisi iradiasi CIP dengan fluks

neutron termal sebesar 1,12x1014 n.cm-2det-1

2.2.2. Preparasi larutan radioisotop

175YbCl3 Sebanyak 6 mg serbuk 175Yb2O3 hasil iradiasi dimasukkan ke dalam gelas piala

100 mL, lalu dilarutkan dalam 5 mL larutan

HCl 0,1 N sambil dipanaskan perlahan-

lahan sampai hampir kering. Kemudian

dilarutkan kembali dalam 5 mL akuabides

steril sambil dipanaskan perlahan-lahan

sampai hampir kering. Proses tersebut

dilakukan berulang-ulang sampai diperoleh

larutan 175YbCl3 yang memiliki pH7 dengan volume 5 mL. Radioaktivitas larutan 175YbCl3

diukur dengan alat dose calibrator.

2.2.3. Penentuan kondisi optimum preparasi senyawa bertanda 175Yb-EDTMP

Untuk mendapatkan senyawa

bertanda 175Yb-EDTMP dengan efisiensi

penandaan yang tinggi, dilakukan variasi

beberapa parameter yang berpengaruh

dalam reaksi penandaan, yaitu jumlah ligan

EDTMP (2, 4, 8 dan 16 mg); pH penandaan

(2, 4, 6, 7 dan 8); waktu inkubasi pada

temperatur kamar (0, 15, 30, 45 dan 60

menit); dan jumlah larutan 175Yb (0,3 ; 0,6 ;

0,9 dan 1,2 mol).

2.2.4. Preparasi senyawa bertanda 175Yb-EDTMP

Sebanyak 4 mg ligan EDTMP

dilarutkan dalam 0,4 ml larutan NaHCO3 0,5

M (pH 9), lalu ditambahkan sebanyak 0,5

mL larutan NaCl fisiologis (0,9%) dan 0,1 ml

larutan 175YbCl3. Kemudian pH ditepatkan

ke 7 dengan penambahan larutan HCl 1 N

atau NaOH 1 N. Larutan diinkubasi selama

30 menit pada temperatur kamar, kemudian

ditentukan kemurnian radiokimianya dengan

metode kromatografi lapisan tipis,

kromatografi kertas dan elektroforesis

kertas.

Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir Indonesia Indonesian Journal of Nuclear Science and Technology Vol. X, No. 1, Februari 2009: 25-35

28

ISSN 1411 - 3481

2.2.5 Pemeriksaan kemurnian radiokimia senyawa bertanda 175Yb-EDTMP

Kemurnian radiokimia senyawa 175Yb-

EDTMP ditentukan dengan metode

kromatografi lapisan tipis (KLT) dengan

menggunakan pelat silika gel 60 (2 x 10 cm)

sebagai fase diam dan aseton sebagai fase

gerak. Metode kromatografi kertas dilakukan

dengan menggunakan kertas Whatman 3

MM (2 x 17 cm) sebagai fase diam dan

asam asetat 50%, NaCl fisiologis (0,9%),

aseton, EDTA 1 mM sebagai fase gerak.

Metode elektroforesis kertas dilakukan

dengan menggunakan pelat pendukung

kertas kromatografi Whatman 3 MM (2 x 38

cm) dan larutan Na2HPO4 0,025 M pH 7,5

sebagai larutan elektrolitnya, di mana

pemisahan dilakukan selama 1 jam pada

tegangan 300 Volt. Kemudian kertas

kromatografi dan kertas elektroforesis

dikeringkan, dipotong-potong sepanjang 1

cm dan dicacah dengan alat pencacah

Geiger Muller.

3. HASIL DAN PEMBAHASAN Larutan 175YbCl3 yang diperoleh dari

hasil iradiasi iterbium oksida (Yb2O3) alam

sebanyak 6 mg di RSG Serpong, kemudian

setelah dilarutkan dalam 5 mL larutan HCl

0,1N sambil dipanaskan perlahan-lahan

sampai agak kering serta dilarutkan kembali

dalam 5 mL akuabides steril mempunyai pH

~7. Berdasarkan pengamatan secara visual,

larutan tersebut terlihat jernih. Hasil analisis

kromatografi kertas menggunakan kertas

kromatografi Whatman 3 MM (2x17 cm)

sebagai fase diam dan NaCl fisiologis

(0,9%) sebagai fase gerak, menunjukkan

bahwa radioisotop 175Yb yang diperoleh

berada dalam bentuk senyawa tunggal yaitu 175YbCl3, di mana senyawa 175YbCl3 tetap

berada pada titik nol (Rf = 0). Nilai Rf

senyawa kompleks / radiofarmaka 175Yb-

EDTMP dan pengotor radiokimia (175YbCl3)

pada berbagai sistem kromatografi dapat

dilihat pada Tabel 1.

Tabel 1 . Nilai Rf senyawa kompleks / radiofarmaka 175Yb-EDTMP dengan berbagai sistem kromatografi kertas dan kromatografi lapisan tipis.

No. Sistem kromatografi Rf Waktu elusi (menit) Keterangan Fase diam Fase gerak 175Yb-EDTMP 175YbCl31. TLC SG 60 (2x10 cm) Aseton 0 0 30 tidak dapat digunakan

2. Whatman

3 MM (2x17 cm)

Aseton 0 0 35 tidak dapat digunakan

3. Whatman

3 MM (2x17 cm)

NaCl fis 0,8 0,9 0 60 dapat digunakan

4. Whatman 3 MM

(2x17 cm)

Asam asetat 50%

0 0,8 0,9 90 dapat digunakan

5. Whatman 3 MM

(2x17 cm)

EDTA 1 mM

0,9 1,0 0,9 1,0 60 tidak dapat digunakan


29

0102030405060708090

100

Rad

ioak

tivita

s (%

)

1 3 5 7 9 11 13 15 17

Jarak migrasi (cm)

175YbCl3 175Yb-EDTMP

Gambar 1. Hasil analisis kromatografi kertas senyawa kompleks 175Yb-EDTMP dan senyawa 175YbCl3

dengan menggunakan kertas kromatografi Whatman 3 MM sebagai fase diam dan NaCl fisiologis sebagai fase gerak.

0102030405060708090

100

Rad

ioak

tivita

s (%

)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Jarak migrasi (cm)

175YbCl3 175Yb-EDTMP

Gambar 2. Hasil elektroforesis kertas senyawa kompleks 175Yb-EDTMP dan senyawa 175YbCl3

Pada Tabel 1 terlihat bahwa sistem

kromatografi nomor 1, 2 dan 5 tidak dapat

digunakan karena tidak dapat memisahkan

dengan baik senyawa kompleks 175Yb-

EDTMP dari senyawa 175YbCl3. Pada sistem

kromatografi nomor 1 dan 2, kedua senyawa

tersebut tetap berada pada titik nol (Rf = 0).

Akan tetapi, pada sistem kromatografi

nomor 5, kedua senyawa tersebut bergerak

ke arah aliran fase gerak dengan Rf=0,9 - 1.

Pada sistem kromatografi nomor 3 dan 4,

senyawa kompleks 175Yb-EDTMP dapat

dipisahkan dengan baik dari senyawa 175YbCl3. Pada sistem kromatografi nomor 3,

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

-3 -2

Jstni Feb 2009 Secured

Documents

Transcript of Jstni Feb 2009 Secured