Jouni Tuomisto, THL
description
Transcript of Jouni Tuomisto, THL
From biomonitoring of dioxins from Baltic fish to human populations to epidemiology,
risk assessment and risk managementJouni Tuomisto, THL
Outline
• Why do we care about dioxins?• A public health approach on dioxins in fish
– Biomonitoring in fish– Biomonitoring in humans– Epidemiology in humans
• A vulnerable group approach– Health data from animals and humans
• A food and feed monitoring approach
• Biomonitoring (in this presentation): measuring pollutants from human, animal or food samples.
What are dioxins?
• A group of persistent, fat soluble, organic compounds with 4-8 chlorines.
• Dioxins stimulate AH receptor and lead to many physiological and toxic endpoints, e.g. CYP1A1 induction, reproductive effects,...
• Dioxins accumulate in the environment, e.g. in fish and milk.
Dibenzo-p-dioxin
10 9
8
7
5 64
3
2
1O
O
2,3,7,8-TCDD
O
O
ClCl
Cl Cl
Dirty dozen (Stockholm Convention on Persisten Organic Pollutants 2001)
Aldrin
Chlordane
Dieldrin
Endrin
Heptachlor
Hexachloro
benzene
Mirex
Toxaphene
PC
Bs
DD
T
Dioxins
Furans
Baltic fish is the major dioxin source in Finland. Is Baltic fish a public health hazard?
PCDD/F concentrations in Finnish fish• Salmon• Baltic herring• Whitefish• Sprat• Perch• Flounder• Pike perch• Pike• Burbot
• Farmed whitefish• Farmed char
• Bream• Vendace• Whitefish• Pike perch• Perch• Pike• Burbot
EU limit value
PCDD/F concentration by age in Finland.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 20 40 60 80 100
Age, years
WH
O-T
Eq,
ng/
kg
Cases
Controls
Tuomisto JT et al. 2004
Decrease of PCDD/Fs in breast milkFinland, mothers milk 1987-2000, primiparae mothers
WHOPCDD/F-TEq
9.4
15.516.2
19.1
27.6
0
5
10
15
20
25
3019
85
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
Year
pg/g
fat
Vartiainen et al.
What is the right health metric?
BAU
Restrict fish use
30900
23400
-206
-154
If risk managers assume responsibility of total health effect of salmon consumption
If risk managers care only for cancer due to pollutantsTuomisto JT et
al. 2004
30000250000
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
0 20 40 60 80
WHO-TEq, ng/kg
Odd
s ra
tio
Odds ratios of STS by PCDD/F concentration (95 % CI).
Tuomisto JT et al. 2004
Comparison of WHOPCDD/F-TEqs between fishermen and average population in Finland
In Finland at the end of 1990's, fishermen versus average population
0
100
200
300
400
500
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
age
WH
OPC
DD
/F-T
EQ, f
at
average menaverage women
fishermen
Kiviranta et al. 2002, Tuomisto JT et al. 2004
A ll c aus esDis eas es of the c irc u la tory s y s tem
Malignant neoplas msDrow ning
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Fis hermen
Fis hermen's w iv es
The Fishermen study: mortality reduced despite double dioxin intake
• Turunen AW et al: Int J Epidemiol. 2008;37:1008
Is Baltic fish a public health hazard?
• Conclusion 1.– No. In general, the (cardiovascular) health benefits of
even the most polluted Baltic herring and salmon far outweight the risks.
• But…– Did we ask the right question?
Are there vulnerable groups that we should be especially worried about?
In utero / Lactational TCDD ExposureEffects on Molar Development in rats
M1M2
M3
M1 M2
Control TCDDKattainen, H. et al., 2001
• The enamel in the tooth 6 is deformed.
• Due to dioxin exposure during pregnancy and the first year of life.
• Increases the risk of caries.
Alaluusua et al. 1996
Dioxin causes tooth defects
Tooth defects of dioxins
0
1
2
3
0 50 100
Level ofmineralization
Individuals ranked by their total exposure to PCDD/Fs
P < 0.005
Mineralization defects of the permanent firstmolars in relation to the ranked individual valuesof the total exposure to PCDD/Fs
Alaluusua et al., Lancet 1999;353:206
Are there vulnerable groups that we should be especially worried about?
• Conlusion 2– Yes. Pregnant and nursing women may expose their
children to relatively high amounts of dioxin and cause tooth defects.
– Currently, there is a safety margin, but it is small.– This has had an impact on fish recommendations.
• So, how should we manage this risk?
Should we withdraw all food items going beyond the EU limits?
Withdrawals of food items due to high dioxin levels in the EU
• Citrus pulp from Brazil used in animal feed, 1998– Cause: contaminated lime in food processing
• Belgian chicken incident, 1999– Cause: someone dumped PCB oil to used food oil
• Mozzarella incident in Italy, 2008
• Pork dioxin crisis in Ireland, 2008
• Animal feed producer Harles & Jentzsch, Germany 2011
Accumulation over months
• Example Belgian chicken crisis, 1999.
Should we withdraw all food items going beyond the EU limits?
• Conclusion 3– EU dioxin directive has created an automatic food
crisis generator with little benefit to infants, the risk group.
• Overall conclusion:– Biomonitoring is useful in understanding exposure
levels and pathways.– With the same data, different questions will lead to
different risk management.• The presentation:
http://en.opasnet.org/w/File:Dioxins.ppt
Conclusions
• Measurements are needed to learn about the pathways in the environment, accumulation, and intakes in humans.
• Some policy recommendations can already be given with a limited data.
• Some other recommendations are much less obvious and require thorough discussions between scientists and policy-makers
– We should aim at shared understanding.
Accumulation over decadesExample during Belgian chicken crisis
Emissions to air(UK time trends)
PCDD/F Emissions (I-TEQ) and Air Concentrations at UK Urban TOMPs Sites 1991-2002
0
200
400
600
800
1000
1200
1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002
UK
Est
imat
ed A
nnua
l Em
issi
ons
of
PC
DD
/F t
o A
tmos
pher
e (g
I-T
EQ
nd=
dl)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
Ann
ual M
ean
Air
Con
cent
ratio
n
(fg
I-T
EQ
m-3
)
Total Emissions
London
Manchester
Middlesbrough
PCDD/F deposition(German time trends)
0
5
10
15
20
25
1990 1995 2000 2005
Year
Dep
os.
(p
g I
-TE
Q m
-2d
-1)
Frankfurt
Hünfelden
Crumstadt
Hessisches Landesamt für Umwelt und Geologie
PCDD/F and PCB in breast milk in various countries (2002, mind timing!)
Median WHOPCDD/F-TEq and WHOPCB-TEq in breast milk
0
10
20
30
40
Bra
zil
Aus
tral
ia
Hun
gary
Bul
gari
a
New
Zea
land
Irel
and
Tai
wan
*
Cro
tia
Nor
way
Rom
ania
Swed
en
Slov
ak_R
epub
lic
Cze
ch_R
epub
lic
Spai
n
Rus
sia
Egy
pt
Ital
y
The
Net
herl
ands
Ukr
aine
Bel
gium
*
Country
pg/
g fa
t
WHOPCB-TEq
WHOPCDD/F-TEq
Leeuwen & Malisch 2002, Chao et al., 2004, Focant et al., 2002
Profiles of PCDD/F-TEq: you are what you eat
8 10
1
8
1
71
0
10
20
30
40
50
60
70p
erc
en
tag
e
Baltic salmon/herring
3
32
1
47
3 3
9
0
10
20
30
40
50
60
70
Bream
32
18
1
8
1 1
18
1
18
10
10
20
30
40
50
60
70
Pike
4
22
1
50
51 1
14
12
0
10
20
30
40
50
60
70
congeners
Bream eating fisherman
26
21 16
8
1
24
211
0
10
20
30
40
50
60
70
congeners
Pike eating fisherman
1116
6
1 1
63
11
0
10
20
30
40
50
60
70
pe
rce
nta
ge
congeners
Baltic salmon and herring eating fisherman
Kiviranta et al. 2002
Maternal Fat PCDD/F Concentrations vs. Tooth Defects in Rat and in Man
Releases of PCDD/F to air in Sweden g/year as TEq
Selected sources 1993 2004 Notes
Metal industries 7-25 11-19
Cement industries 3-6 0.2-0.3
Pulp and paper ind. 1 1.2 Water 1.5-5 (1993), <0.1 (2004)
Fossil-fuel boilers 0.7-3 <4
Small-scale wood b. 3.5-18 <14
Waste incineration 3 1.1
Landfill fires 2.8-30 0.4-65
Breast milk PCDD/F (diamonds) and PCB (squares)
0
10
20
30
40
50
60
1970
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
Year
WH
O-T
EQ
,pg/
g fa
t
Kiviranta 2005
Sweden
Germany
Kalan edut ja riskit
• Edut
• Ravitsemuksellinen arvo (mm. valkuaisaineet)
• Tietyt vitamiinit (esim. D) ja mineraalit (esim. Se)
• Edulliset rasvahapot (omega-3): sydänriskit, raskauden riskit
• Korvaa kovia rasvoja
• Riskit
• Mikrobiologiset ongelmat
• Toksiinit (esim. botulismi, eräät levätoksiinit)
• Kemialliset riskit (esim. Hg, As, PCB, PCDD/F, organoklooripestisidit)
EU-komissio
• Maksimipitoisuudet 1.7.2002
• Kala: 4 ng/kg (pg/g) PCDD/F tuorepainossa, lähiaikoina PCB-yhdisteet mukaan
• “does not necessarily mean that there is an appreciable risk to the health of individuals, because the tolerable weekly intake includes a safety factor … however … leads to erosion of the protection embedded in the safety factor”
• Suomi ja Ruotsi: poikkeus vuoteen 2006, velvoite hankkia lisätietoja ja informoida väestöä
Uusia ajatuksia?
• Vuosia haettu AH-reseptorin fysiologista (”normaa-lia”) tehtävää (mm. kasvun ja kehityksen säätelijä??)
• Yksi ilmeinen tehtävä kuitenkin juuri vierasaineiden pilkkomisen kiihdyttäminen, myrkylliset aineet hoidetaan pois elimistöstä
• Siten pieni AH-reseptorin aktivaatio hyödyllinen, ei haitallinen
• Vuosia kiistelty dioksiinien syöpää aiheuttavista ominaisuuksista
• Eläinkokeissa selvä, suurten työaltistusten jälkeen todennäköinen mutta ei kovin vahva syöpäriski
AH-reseptorin ”luonnollinen” aktivaatio
• Monet kasvien aineet (erityisesti kaalikasvien mutta myös muiden vihannesten ja hedelmien flavonoidit ja muut aineet) stimuloivat AH-reseptoria
• Hedelmät ja vihannekset erityisen terveellisiä ja syynä nähty mm. juuri nämä flavonoidit, jopa kokeita menossa niiden syöpää estävästä vaikutuksesta
• Onko siis myös pieni määrä dioksiinia hyödyllinen eikä haitallinen, kun se stimuloi elimistön hävittämään vierasaineita??
• Ainakin kyseenalaistaa dioksiinien pienen annoksen syöpävaarallisuuden
Uusi dioksiini-rehuepisodi Saksassa
• Muistuttaa Belgian rehuskandaalia 1999
• Rehuöljyihin joutunut teknistä öljyä
• Rehussa 1,1-1,5 pg/g (EU maksimiraja 0,75 pg/g)
• Pitoisuudet joidenkin tilojen kananmunissa enintään 4-5-kertaisia sallittuihin rajoihin (3 pg/g) verrattuna, kananlihassa enintään 2-3-kertaisia
• Sianlihassa muutama näyte 1-1,5 pg/g (raja 1,0)
• Pitoisuudet noin sadasosa Belgiassa 1999 tavatuista pitoisuuksista
• Ylinopeus kaupungissa 60 km/h vai 180 km/h?
Dioksiineja löytyi ensin kanoista ja kananmunista, sittemmin myös sianlihasta
Kuva Der Spiegel
Harles & Jentzsch rehurasvan kierrätysyhtiö lähellä Hampuria on keskipisteessä
Kuva Der Spiegel
Elintarvikkeet pidettävä erossa teknisistä kemikaaleista
• Harles& Jentzschissä teknisiä rasvoja tullut rehurasvojen sekaan
• Eräissä varastoissa sekä rehurasvoja että teknisiä rasvoja. Sekaannus?
• Petrotec Biodiesel valmistaa jäterasvoista biodieseliä, aluksi väitti, ettei toimita rehutehtaille, on toimittanut kolmannen osapuolen kautta
• Epäselvää, mistä dioksiini tullut, ilmeisesti ei ainakaan syntynyt Petrotecin prosesseissa
• Herättää kysymyksiä sekakäsittelystä. Biodiesel? Huoltoasemat? Kemikaalit ruokakaupassa?
Riskikeskustelu Saksassa vanhahtavaa
• Puhutaan dioksiinien aiheuttamasta syöpäriskistä
• Sekä media että viranomaiset vähän perässä: jo 1998 WHO:n asiantuntijaryhmä arvioi, että syöpäriski ei ole dioksiinien olennaisin riski
• Olennainen on kehityshäiriöriski, sekä raskauden aika että imetyksen aika tärkeitä
• Syytä valvoa äitien ja tulevien äitien pitoisuuksia, sen määrää heidän koko siihenastinen altistumisensa
• Nykytaustapitoisuuksilla kuitenkin riski vähäinen, jos valvonta kunnossa ja episodit havaitaan ajoissa
Kalan edut ja riskit
• Edut
• Ravitsemuksellinen arvo (mm. valkuaisaineet)
• Tietyt vitamiinit (esim. D) ja mineraalit (esim. Se)
• Edulliset rasvahapot (omega-3): sydänriskit, kehitys, raskauden riskit
• Korvaa kovia rasvoja
• Riskit
• Mikrobiologiset ongelmat
• Toksiinit (esim. botulismi, eräät levätoksiinit)
• Kemialliset riskit (esim. Hg, As, PCB, PCDD/F, organoklooripestisidit)
Kalan ja kalaöljyjen käyttö ja sydän-kuolleisuus
Mozaffarian and Rimm, JAMA 2006
Kalastajatutkimus (Turunen ym. 2008)
• 6410 kalastajaa, 4260 puolisoa• Kalan käyttö runsaampaa kuin perusväestöllä, sekä
hyödylliset rasvahapot että dioksiinit kohonneet• Kokonaiskuolleisuus pienempi kuin perusväestöllä
– Kalastajat 78%– Vaimot 84%
• Sydänkuolleisuus vähäisempi– Kalastajat 73%– Vaimot 65%
• Kalastajilla myös aivoinfarktien ja syövän määrät vähentyneet
Maternal Fat PCDD/F Concentrations vs. Tooth Defects in Rat and in Man
1 10 100 1000 10000
Concentration (pg I-TEQ/g fat)
Frequency and severity of mineralization defects(Alaluusua et al., 1996)
Smaller molars andretarded eruptionRat
Human
0.03 µg/kg 0.05, 0.20, 0.80, 1.0 µg/kg, (Hurst et al., 2001)
1.0 µg/kg
Missing molars
Uutta kalasta ja hermoston kehityksestä
• Dioksiineihin liittyy kehityshäiriöiden riski, mutta:
• Monityydyttymättömät rasvahapot (EPA, DHA, etenkin DHA) välttämättömiä hermoston kehitykselle
• Raskauden aikana ja äidinmaidosta; riippuu suurelta osin äidin kalan käytöstä
• Vakavassa puutostilassa mm. huono näkökyky
• 14541 lapsen tutkimus (Hibbeln 2007) osoitti alle 340 g kalan viikkosaannin liittyvän heikompaan hermoston kehitykseen kuin yli 340 g (mm. IQ)
H/W vs. L-E rats
H/W L-E Lethality, LD50 >10,000 μg/kg 10 μg/kg
Liver damage mild severe
Anorexia transient to lethality
Enzyme induction 0.1 – 1 μg/kg 0.1 – 1 μg/kg
Thymus involution yes yes
Teratogenicity, developmental effects
yes yes
AH receptor binding 23 fmol/mg 20 fmol/mg
Lethal Dose in Different Species Single-dose LD50 (μg/ kg body wt)
Guinea pig 2Rat 10-60Rh. Monkey ~ 70Rabbit 115Mouse 100-300Dog > 300Bullfrog > 500Hamster ~ 3,000Han/Wistar(Kuopio) rat > 10,000
Which of theselab speciesbest predicts humansusceptibilityto lethalityfrom dioxins ??
Efficacy rather than potency
Liver EROD activity
0
300
600
900
1200
1500
1800
2100
0.01 0.1 1 10 100 1000 10000
(p
mo
l/(m
g*m
in))
0
Serum ASAT activity
0
300
600
900
1200
1500
0.01 0.1 1 10 100 1000 10000
TCDD (µg/kg)
(U/l)
0
Mean severity of incisor tooth defects
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
0.01 0.1 1 10 100 1000 10000
0
Serum bilirubin concentration
0
5
10
15
20
25
30
0.01 0.1 1 10 100 1000 10000
TCDD (µg/kg)
(µm
ol/l
)
0
Line A Line B Line C
Simanainen et al. 2003
PCDDs, PCDFs, DL-PCBs
• 75 PCDDs
• 135 PCDFs
• 209 PCBs, 4 non-ortho, 10 mono-ortho (DL)
Biphenyl
5'6'65
4'4
3'2'3 2
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
3,3',4,4',5-PCB
Dibenzo-p-dioxin
10 9
8
7
5 64
3
2
1O
O
2,3,7,8-TCDD
O
O
ClCl
Cl Cl2,3,4,7,8-PeCDF
O
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl