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Dicembre2016

Prediction of stillbirth from maternal factors, fetal

biometry and uterine artery Doppler at 19-24 weeks

Akolekar R, Tokunaka M, Ortega N, Syngelaki A, Nicolaides KHUltrasound Obstet Gynecol, Nov 2016; 48:624-30

Journal Club Dicembre 2016

Prediction of stillbirth from placental growth factor at 19-

24 weeksAupont JE, Akolekar R, Illian A, Neonakis S, Nicolaides KH

Ultrasound Obstet Gynecol, Nov 2016; 48:631-35

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Introduzione

Morte Perinatale (Stillbirth)o con difetto di placentazioneo inspiegata/altre cause

Fase 1

Screening precoce (11-13 sett):- Anamnesi + Doppler Uterine + PI Dotto Venoso + PlGF

Possibile management per i casi ad alto rischio: - profilassi con Aspirina a basso dosaggio e/o Pravastatina

Performance per Stillbirth placentare: Detection Rate 61%, Falsi Positivi 10%Poss

ibile

Str

ateg

ia a

2 fa

si

Roberge et al UOG 2013; Costantine et al, AJOG 2016; Akolekar et al, UOG 2016

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IntroduzionePo

ssib

ile S

trat

egia

a 2

fasi Fase 2

Screening a 19-24 sett- Doppler Uterine

Possibile management per i casi ad alto rischio: - Monitoraggio e Timing del Parto

Detection Stillbirth placentare 61% per PI Uterine >90°pc

Obiettivi dello studio- Valutare la performance di uno screening per Stillbirth a 19-

24 settimane:o Anamnesi + Biometria + Doppler Uterine

- Confronto con lo screening basato sul solo Doppler UterinePoon et al Fet Diagn Ther 2013

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Materiali e Metodi

Reclutamento

Ecografia delle 19+0 - 24+6 settimane Gravidanze singole, Mar 2006 – Ott 2015 Datazione da CRL a 11-13+6 settimane Raccolta dati anamnestici Biometria fetale:

o Circonferenza Cranica (HC)o Circonferenza Addominale (AC)o Lunghezza Femorale (FL)

Doppler Arterie Uterine (Transvaginale) Operatori certificati per Doppler Uterine (FMF)

o Aneuploidieo Malformazionio Aborto

o Sofferenza intrapartumo Aborto terapeutico

Crite

ri di

Es

clus

ione

• Età• Etnia• Peso e altezza• Concepimento• Fumo• Ipertensione• Lupus Eritematoso• Sdr Ac Antifosfolipidi• Diabete Mellito• Parità• Pregressi aborti• Pregresso stillbirth• Pregresso SGA• Tempo trascorso tra le

gravidanze

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Risultati

70 003 pazienti reclutate: 69 735 Nati Vivi + 268 (0,38%) Stillbirth Antepartum di cui: 159 (59%) placentari + 109 (41%) inspiegate/altro

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Risultati

HC

AC

FL

Nel gruppo di Stillbirth placentari

- Circonf. Cranica- Circonf. Addome- Lungh. Femore

sono ridotti

Nel gruppo Stillbirth

Inspiegate/altre cause:

Nessuna differenza significativa per i

biomarkers rispetto ai nati vivi

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Risultati

Ut

Lo screening basato solo sul mean UtPI (cut-off 90° percentile) individua il 48% dei casi di tutte le Stillbirth, ma solo il 15% di unexpSB, e ben il 70% delle placSB. La detection rate è migliore per i casi di placSB più precoci:- 84% delle placSB < 32sett- 80% delle placSB < 37sett- 33% delle placSB > 37sett

La media degli indici di pulsatilità delle arterie uterine (mean UtPI) risulta significativamente aumentata nel gruppo Stillbirth placentare (placSB), ma non statisticamente differente nel gruppo Stillbirth inspiegata (unexpSB) rispetto ai casi nati vivi.

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Risultati

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Risultati

Anam = Anamnesi; Biom = Biometria Fetale; UtPI = PI medio delle Arterie Uterine; Plac SB = Placental Stillbirths; FPR = percentuale di Falsi Positivi

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom29%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI42%

55%

Tutte le Stillbirths

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom

34%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI

63%

75%

Placental Stillbirths

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom

42%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI

83%88%

Plac SB < 32s

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom

36%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI

71%

83%

Plac SB < 37s

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom27%

Anam

+Bio

m+U

tPI

36%

46%

Plac SB > 37s

Detection Rate dello screening combinato per i vari gruppi di Stillbirth

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Risultati

Ut

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

UtP

I

48%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI

55%

Tutte le Stillbirths

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

UtP

I15%

Anam

+

Biom

+UtP

I

23%

Stillbirths inspiegate

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

UtP

I

70%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI

75%

Placental Stillbirths

Confronto della performance dello screening basato sul Doppler delle Art. Uterine vs combinato, per i vari gruppi di Stillbirth.

Detection Rates per un FPR del 10%.

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Risultati

Curve ROC:La performance dello screening migliora combinando i vari biomarkers:- Fattori Materni (FM)- FM + Biometria Fetale- FM + Doppler Uterine- FM + Biometria + Uterine

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PlGF

o Il Placental Growth Factor (PlGF) è una proteina angiogenetica prodotta dalla placenta.

o I livelli di PlGF sono ridotti in caso di patologie ostetriche da difetto di placentazione

o La PlGF è stata misurata in 9956 pazienti (86 antepartum stillbirths) della popolazione sopra descritta, per valutarne le potenzialità in termini di screening per Stillbirth.

PlGF

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PlGF

o Il Placental Growth Factor (PlGF) è risultato ridotto nel gruppo di Stillbirth da difetto placentare

o Nessuna differenza significativa nei livelli di PlGF tra il il gruppo Stillbirth inspiegate ed i nati vivi

PlGF

Anamn+Biom+UtPIAnamn+Biom+UtPI+PlGF

L’aggiunta di PlGF allo screening combinato

migliora la performance dello screening

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PlGF

Anam = Anamnesi; Biom = Biometria Fetale; UtPI = PI medio delle Arterie Uterine; Plac SB = Placental Stillbirths; FPR = percentuale di Falsi Positivi

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom29%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI42%

55%58%

Anam

+Bio

m+U

tPI+

PlGF

84%

Anam

+Bio

m+U

tPI+

PlGF

97%

Anam

+Bio

m+U

tPI+

PlGF

90%

Anam

+Bio

m+U

tPI+

PlGF

61%

Anam

+Bio

m+U

tPI+

PlGF

Tutte le Stillbirths

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom

34%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI

63%

75%

Placental Stillbirths

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom

42%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI

83%88%

Plac SB < 32s

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom

36%

Anam

+ B

iom

+ U

tPI

71%

83%

Plac SB < 37s

FPR 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

Anam

Anam

+ B

iom27%

Anam

+Bio

m+U

tPI

36%

46%

Plac SB > 37s

Detection Rate dello screening combinato con l’aggiunta di PlGF

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Discussione e Conclusioni

Il 60% delle morti antepartum sono da difetto di placentazione, il 40% invece sono inspiegate o da altra causa

Uno screening combinato che si basa su caratteristiche materne, biometria fetale ed indice di pulsatilità delle arterie uterine a 19 – 24 settimane può potenzialmente identificare circa il 75% delle morti da difetto di placentazione, con il 10 % di falsi positivi. L’aggiunta di PlGF implementa la Detection Rate a 84%.

La performance dello screening è migliore per i casi di Stillbirth < 32 settimane (DR: 88% - con PlGF: 97%), rispetto ai casi a termine (DR: 46% - con PlGF: 61%)

La performance dello screening è migliore combinando i biomarkers, piuttosto che utilizzando la sola pulsatilità delle arterie uterine

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Punti di Forza e Limiti

Punti di Forzao Ampia popolazione di studioo Raccolta dati sistematicao Operatori certificati per il campionamento delle arterie

uterineo Normalizzazione dei valori di pulsatilità nelle uterineo Analisi di regressione multivariate

Limitio Stesso dataset utilizzato per elaborare il modello statistico e

testarlo (possibile sovrastima della performance dello screening)

o Monitoraggio più intenso delle gravidanze con uterine a pulsatilità aumentata -> conseguente prevenzione di più morti perinatali

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Implicazioni Cliniche

È possibile eseguire uno screening combinato a 19-24 settimane, in grado di identificare le gravidanze a rischio si morte perinatale, preeclampsia e ritardo di crescita.

La profilassi con aspirina a basso dosaggio non permette di ridurre il rischio di tali complicanze se iniziato a quest’epoca di gravidanza (22 settimane).

Ulteriori studi potranno definire se la profilassi con pravastatina o il monitoraggio stretto della gravidanza con adeguato timing del parto possano ridurre l’incidenza di tali complicanze.

Gallo et al AJOG 2016; Poon et al, UOG 2015; Roberge et al UOG 2013