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ASPECTOS REGULATORIOS SOBRE PLASMA Y

HEMODERIVADOS EN ESPAÑA Y EUROPA

Isabel Rodrigo Castro

División de Productos Biológicos, Terapias Avanzadas y BiotecnologíaDepartamento de Medicamentos de Uso HumanoAgencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios

Segunda Reunión Latinoamericana de Plasma y HemoderivadosLaboratorio de Hemoderivados, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina18 a 20 de octubre de 2017

ASPECTOS REGULATORIOS SOBRE PLASMA Y HEMODERIVADOS (HDs) EN ESPAÑA Y EUROPA

- Introducción / presentación- Organismos reguladores europeos- Procedimientos de autorización de medicamentos HDs- Normativa España / Unión Europea:

- Sangre- Medicamentos

- Plasma Master File (Archivo principal de plasma)- Liberación de lotes (OCABR)

Apéndice: Normativa y guías de hemoderivados

AEMPS

Agencia Española de Medicamentos y

Productos Sanitarios

División de Productos Biológicos , Terapias Avanzadas y Biotecnología

Departamento de Medicamentos de Uso Humano

Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios

Ministerio de Sanidad

Departamentos implicados en regulación de medicamentos hemoderivados (HDs)

Secretaría de Sanidad y Consumo

D.G. Salud Pública,

Calidad e Innovación

D.G. Cartera Básica de

Servicios del S.N.S. y Farmacia

AEMPS

Agencia Española de Medicamentos y

Productos Sanitarios

Autoridad competente de sangre / plasma

Autoridad competente de medicamentos

Financiación

medicamentos

AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

(AEMPS)

http://www.aemps.gob.es/home.htm Alrededor de 500 trabajadores

Departamento de Medicamentos de Uso Humano

Funciones

Evaluación, autorización y registro de Medicamentos de Uso Humano:

- Ensayos clínicos / Nuevas autorizaciones / Post-comercialización y farmacovigilancia

- Nacional / reconocimiento mutuo y descentralizado / centralizado (expertos de la EMA)

AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS (AEMPS)

División de Productos Biológicos, Terapias Avanzadas y Biotecnología

- Calidad y Seguridad de Agentes Adventicios(Module 3 / PMF)

Evaluación de expedientes:

Medicamentos Hemoderivados en:

Laboratorio Oficial de Control de Medicamentos (OMCL)

- Laboratorio de Hemoderivados- Laboratorio de Virología

Análisis de pool de plasma y de producto terminado

Laboratorio:

Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos:

medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados industrialmente por establecimientos públicos o privados;

dichos medicamentos comprenden, en particular, albúmina, factores de coagulación e inmunoglobulinas de origen humano

Definición Art.1(10) Directiva 2001/83/CE (código comunitario medicamentos uso humano)

HEMODERIVADOS. Qué son.

Proteínas de interés terapéutico obtenidas de forma industrial a partir del plasma de donantes humanos sanos, mediante procesos de fraccionamiento y purificación.

Medicamentos biológicos.

Seguridad: potencialmente pueden transmitir infecciones.

Productos Recombinantes(biotecnológicos)

Recombinantes: Proteínas (iguales a las purificadas del plasma o con modificaciones) que se obtienen por incorporación de material genético (que codifica para esas proteínas) en genomas de diferente origen o especie.

Se emplean procesos de biotecnología e ingeniería genética en su producción.

Recombinantes HD autorizados en España: tPA, proteína C activada, factor VIII (humano y porcino), factor IX , factor VIIa, factor XIII.

Productos derivados de plasma humano

Medicamentos “Hemoderivados”: Origen

EMA es una Agencia de la Unión Europea. Situada en Londres.

Committees:

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)

Committee for Orphan Medicinal Products (COMP)

Paediatric Committee (PDCO)

Working Parties:

Biologics Working Party (BWP)

Blood Products Working Party (BPWP)

Other:

PMF group

Agencia Europea de Medicamentos (EMA)

The European Medicines Agency (EMA) is a decentralised agency of the European Union (EU), located in London. It began operating in 1995. The Agency is responsible for the scientific evaluation, supervision and safety monitoring of medicines developed by pharmaceutical companies for use in the EU.

Las Agencias nacionales, incluida la AEMPS, aportan los expertos que evalúan los medicamentos.

Grupos de la EMA relacionados con medicamentos biológicos:

EDQM (Directorado Europeo para la Calidad de los Medicamentos)

EDQM es un organismo del Consejo de Europa.

Sede en Estrasburgo (Francia).

Funciones relacionadas con los medicamentos:

- Coordina la red oficial de laboratorios de control (OMCLs)

- Elaboración de la Farmacopea Europea (Ph.Eur.)

EDQM (Directorado Europeo para la Calidad de los Medicamentos)

Funciones relacionadas con los la medicina transfusional:

Procedimientos de autorización de medicamentos hemoderivados en España y en Europa

• Nacional

• RM / DC

• Centralizado

Evaluación / coordinación Autorización

Expertos agencias

nacionales

Expertos agencias

nacionales

Expertos agencias

nacionales

(RMS/CMSs)

(Rapp/coRapp)

Nacional

Ficha técnica nacional

Nacional (decisión común)

Ficha técnica común

Europea (decisión común)

Ficha técnica (única)

Precios / financiación: nacional

Ensayos clínicos: nacional (VHP: procedimiento coordinado europeo) / europeo

EMA

AEMPS

AEMPS(Reconocimiento Mutuo / Descentralizado)

(1 país)

(varios países)

(toda la UE)

Obligatorio:- Medicamentos obtenidos mediante procesos biotecnológicos:

� tecnología DNA recombinante

� expresión controlada de genes

� métodos basados en hibridomas y anticuerpos monoclonales

- Medicamentos de terapias avanzadas

- Medicamentos con una nueva sustancia activa para: tratamiento de SIDA, cáncer, transtornos neurodegenerativos, diabetes, enfermedades autoinmunes y otras disfunciones inmunes y enfermedades víricas.

- Medicamentos huérfanos

- Medicamentos de uso veterinario como potenciadores del crecimiento o del rendimiento de los animales tratados

Reglamento CE 726/2004

Procedimientos de autorización: centralizado

- El medicamento contiene una nueva sustancia activa

- El medicamento constituye una innovación significativa desde el punto de vista terapéutico, científico o técnico, o “presenta para los pacientes o para la salud animal un interés en el ámbito comunitario”

- Medicamentos inmunológicos veterinarios destinados al tratamiento de enfermedades animales sometidas a medidas comunitarias de profilaxis

Opcional:

EMA

Principal normativa UE / España hemoderivados

Plasma Medicamentocentro donación/ banco de sangre

Industria fraccionadora

1. Normativa de “sangre”

2. Normativa de “medicamento”




- Europa: Directivas de la “SANGRE”:


Directiva 2002/98/CE . por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y por la que se modifica la Directiva2001/ 83/CE.

- Directivas de implementación de la “Directiva de Sangre”:

� Dir. 2004/33/CE: requisitos técnicos de la sangre y componentes sanguíneos� Dir. 2005/61/CE: trazabilidad y notificación de reacciones y efectos adversos graves� Dir. 2005/62/CE: sistema de calidad de centros de transfusión (modificada por Dir. 2016/1214/CE en

lo que se refiere a las normas y especificaciones relativas a un sistema de calidad para los centros de transfusión sanguínea)

- España: Normativa en España de la “SANGRE” para los centros transfusión / bancos de sangre:

� RD 1088/2005: Se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación yde los centros y servicios de transfusión.

� RD 1343/2007: Se establecen normas y especificaciones relativas al sistema de calidad de loscentros y servicios de transfusión.

� Orden SCO/322/2007: Se establecen requisitos de trazabilidad y notificación de reaccionesadversas de sangre y componentes sanguíneos.

Principal normativa UE / España hemoderivados- Europa: Directivas de la “SANGRE”:

Directiva 2002/98/CE . por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y por la que se modifica la Directiva2001/ 83/CE.� Dir. 2004/33/CE: requisitos técnicos de la sangre y componentes sanguíneos� Dir. 2005/61/CE: trazabilidad y notificación de reacciones y efectos adversos graves� Dir. 2005/62/CE: sistema de calidad de centros de transfusión (modificada por Dir. 2016/1214/CE en


- Sangre / plasma recogida por establecimientos autorizados por las autoridades competentes, con un sistema de calidad implantado, basado en los principios de buenas prácticas y con inspecciones por las autoridades competentes (máximo cada 2 años).

- Debe existir un sistema que garantice la trazabilidad entre donante y receptor y viceversa, durante al menos 30 años . Se debe identificar inequívocamente cada donación individual.

- Sistema de vigilancia: notificación obligatoria de acontecimiento y reacci ones adversas .

- Criterios mínimos de: elegibilidad, cuestionarios; ensayos mínimos en cada donación (en plasma para fraccionar: anti HIV1/2, anti HCV, HBsAg; en España también HCV por PCR)

- Promoción de la donación voluntaria y no remunerada.






Directiva 2002/98/CE . por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y por la que se modifica la Directiva2001/ 83/CE.

- Directivas de implementación de la “Directiva de Sangre”:

� Dir. 2004/33/CE: requisitos técnicos de la sangre y componentes sanguíneos� Dir. 2005/61/CE: trazabilidad y notificación de reacciones y efectos adversos graves� Dir. 2005/62/CE: sistema de calidad de centros de transfusión (modificada por Dir. 2016/1214/CE en


- España: Normativa en España de la “SANGRE” para los centros transfusión / bancos de sangre:

� RD 1088/2005: Se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación yde los centros y servicios de transfusión.

� RD 1343/2007: Se establecen normas y especificaciones relativas al sistema de calidad de loscentros y servicios de transfusión.

� Orden SCO/322/2007: Se establecen requisitos de trazabilidad y notificación de reaccionesadversas de sangre y componentes sanguíneos.

� Dir. 2005/62/CE: sistema de calidad de centros de transfusión, modificada por:

� Dir. 2016/1214/CE en lo que se refiere a las normas y especificaciones relativas a un sistema de calidad para los centros de transfusión sanguínea





Good Practice Guidelines for blood establishmentsThe document is an integral part of the 19th Edition of the Council of Europe Guide to the Preparation, Use and Quality Assurance of Blood Components, Appendix to Recommendation No. R (95) 15 of the Committee of Ministers, referred to below as the “Guide”.Comply with this Directive by 15 February 2018

https://www.edqm.eu/

Imágenes de: "Stakeholder Event for the Evaluation of the Blood, Tissues and Cells Legislation" (September 20th, 2017, Brussels)

Normativa de “sangre”


Evaluación por parte de la UE de la normativa de sa ngre (y tejidos y células)

Iniciada en enero 2017

https://ec.europa.eu/health/blood_tissues_organs/policy/evaluation_en

Normativa de “sangre”





- Europa:

2. Normativa de “medicamentos”

� Directiva 2001/83/CE (con sus modificaciones): establece el Código Comunitario sobre Medicamentos de Uso Humano.

� Directiva 2003/63/CE que modifica la Directiva 2001/83/CE: Anexo I y creación del PMF

� Directiva 2003/94/CE : Principios y Directrices de las prácticas correctas de fabricación de medicamentos de uso humano y de medicamentos en investigación de uso humano

- España:

� Real Decreto Legislativo 1/2015 : texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de losmedicamentos y productos sanitarios.

� RD 1345/2007: Autorización y registro de los medicamentos de uso humano.

DIRECTIVA 2003/94/CE: Principios y Directrices de las prácticas correctas de fabricación de medicamentos de uso humano y de mdtos en investigación de uso humano

Guía comunitaria de GMP: ANEXO 14

Fabricación de Medicamentos derivados de Plasma:conformidad con prácticas de correcta fabricación

* sistema de garantía de calidad

* auditorías

* instalación,equipos,documentación

Locales Extracción y conservación de muestras:

(pool de plasma un año después de la última fecha de caducidad)

Trazabilidad & medidas postcolecta

Eliminación de productos intermedios

Aspectos de fabricación y control de hemoderivados, desde la recogida del material de partida (plasma), con particular atención a la seguridad viral

Medicamentos hemoderivados: Registro sanitario

• CALIDAD: módulos 3.2.S (sustancia activa) y 3.2.P ( producto terminado)

- Material de partida: La sección 3.2.S puede sustituirse por un

Plasma Master File (PMF) / Archivo de Plasma.

- Método de producción y controles en proceso: consistencia de lote. Instalaciones. Normas de correcta fabricación (NCF / GMP)

- Caracterización del producto. Estabilidad.

- Control y garantía de calidad.

- Especificaciones (controles en producto terminado)

• SEGURIDAD

- Preclínica (toxicidad, inmunogenicidad)

- Capacidad de eliminación de patógenos (3.2.A)

• EFICACIA

- Ensayos clínicos

- Vigilancia post-comercialización

PMF: documentación independiente del medicamento. Contiene toda la información común del plasma, desde la donación al pool de plasma:

recogida del plasma, procesamiento, análisis, almacenamiento y transporte

- Opcional

- Procedimiento centralizado.Objetivo: no repetir evaluaciones sobre un mismo plasma y asegurar su consistencia en toda la UE

- Se debe actualizar y certificar cada año.

- Debe incluir la lista de medicamentos para los que aplica el PMF (como principio activo o excipiente, incluyendo medicamentos en investigación y productos sanitarios)

Principios del Plasma Master File

Contenido del Plasma Master File

• Centros de Donación: licencias, inspecciones, etc.• Donantes: remunerados / no-remunerados, criterios de selección / exclusión,etc.

• Datos epidemiológicos: tasas de seroconversión en donantes habituales, prevalencia en nuevos donantes

• Kits de cribado de donaciones y pools: HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, HCV-PCR•Trazabilidad: descripción del sistema de información entre banco de sangre e industria.

• Cumplimiento con monografía de plasma de la Farmacopea Europea.• Bolsas para sangre/plasma: marcado CE (Directiva 93/42/CE Productos sanitarios).

• Conservación y transporte de plasma.• Periodo de cuarentena (“Inventory hold”).• Contratos entre centros de donación y fabricantes.

Plasma Master File (Archivo principal de plasma)

� Guideline on the Scientific Data Requirements for a Plasma Master File (PMF) (CPMP/BWP/3794/03 Rev.1)

� Guideline on Requirements for Plasma Master File (PMF) Certification (CPMP/BWP/4663/03)

� Guideline on epidemiological data on blood transmissible infections (EMA/CHMP/BWP/548524/2008 rev 1)

PRODUCTOS BIOLOGICOS

• MEDICAMENTOS INMUNOLOGICOS

• MEDICAMENTOS HEMODERIVADOS

Características especiales: materias primas, productos intermedios, producto acabado

MEDIDAS ESPECIALES para garantizar su CALIDAD, SEGURIDAD Y EFICACIA

el fabricante, antes de que se le pueda conceder autorización para poner en el mercado un producto inmunológico/hemoderivado, debe demostrar su capacidad de garantizar, de manera continua, la CONFORMIDAD DE LOS LOTES.

Liberación Oficial de Lotes en la Unión EuropeaOCABR (Official Control Authority Batch Release)

Control Oficial de Liberación de Lote(Batch Release, BR)

• BR es un procedimiento para Vacunas y Derivados Plasmáticos.

• BR requiere examinar cada lote de estos productos biológicos por un Laboratorio Oficial de Control (OMCL), antes de que el lote se ponga en el mercado.

• Coordinado por EDQM (Consejo de Europa). Reconocimiento entre distintos países. Normas acreditadas de calidad (ISO-17025).

• El examen debe completarse en 60 días.

• Aporta seguridad adicional.

• Base legal: Art 114 Directiva 2001/83/CE. Art 41 RD 1345/2007.

Procedimiento de la Autoridad - OMCL

1. Evaluación crítica de los Protocolos de Producción y Control del fabricante, de cada lote

2. Análisis de las muestras de mezclas de plasma y de producto final

3. Dos posibilidades

– Satisfactorio: Certificado Oficial de Lote

– No satisfactorio: Nota Informativa a todos los OMCL del no cumplimiento

EUROPEAN BACTH RELEASE

OCABR Network Human Biologicals Guidelines and Procedures:http://www.edqm.eu/en/Human-OCABR-Guidelines-1530.html

EUROPEAN BACTH RELEASE. AEMPShttp://www.edqm.eu/en/Human-OCABR-Guidelines-1530.html

- Immunoglobulina anti hepatitis B

♦ Ensayos correspondientes a la Ig

♦ Potencia

Pool de plasma: Marcadores víricos

•anti-HIV (1 y 2), HbsAg

•HCV RNA (PCR)

Producto final: ensayo de la Farmacopea Europea:

- Factores VIII:

♦ Potencia factor VIII (método cromogénico)

♦ Factor von Willebrand (si lleva la indicación)

- Albúmina:

♦ activador prekalikreína

♦ Distribución de tamaño molecular (HPLC)

- Immunoglobulina IV:

♦ Contenido de proteína

♦ Composición de la proteína (gel)

♦ Distribución de tamaño molecular (HPLC)

♦ anti-D

♦ anti-A, anti-B

Certificado Oficial de Liberación de Lote de Producto final

Certificado Oficial de Liberación de Mezcla de Plasma


- Introducción / presentación

- Organismos reguladores europeos

- Procedimientos de autorización de medicamentos HDs

- Normativa España / Unión Europea:

- Sangre

- Medicamentos

- Plasma Master File (Archivo principal de plasma)

- Liberación de lotes (OCABR)


Regulación nacional (España)

Real Decreto Legislativo 1/2015: texto refundido de la Ley d e garantías y uso racional de losmedicamentos y productos sanitarios (Ley 29/2006) : derivados de plasma con finalidadterapéutica, obtenidos en centros autorizados, con trazabilidad y medidas que impidantransmisión enfermedades infecciosas.

RD 1345/2007: Autorización y registro de los medicamentos de uso humano.Incluye: hemoderivados: a base de constituyentes sanguíneos preparados industrialmente:albumina, Ig y factores de coagulación de origen humano. Establece la autorización previa decada lote de fabricación.

RD 1088/2005: Se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación yde los centros y servicios de transfusión.

RD 1343/2007: Se establecen normas y especificaciones relativas al sistema de calidad de loscentros y servicios de transfusión.

Orden SCO/322/2007 : Se establecen requisitos de trazabilidad y notificación de reaccionesadversas de sangre y componentes sanguíneos.

REGULACIÓN UE

� DIRECTIVA 2001/83/CE, con sus modificaciones: establece el Código Comunitario sobre Medicamentos de Uso Humano (con sus modificaciones)

� DIRECTIVA 2003/63/EC: Anexo I. Documento Técnico Común. Archivo de plasma

� DIRECTIVA 2002/98/CE: Sangre humana y componentes sanguíneos.

� DIRECTIVAS: Dir 2004/33/CE : requisitos técnicos de la sangre y componentes sanguíneos, Dir 2005/61/CE: trazabilidad/reacciones adversas, y Dir 2005/62/CE : sistema de calidad de centros de transfusión. Dir 2016/1214/CE que modifica Directiva 2005/62/CE en lo que se refiere a las normas y especificaciones relativas a un sistema de calidad para los centros de transfusión sanguínea

� DIRECTIVA 2003/94/CE : Principios y Directrices de las prácticas correctas de fabricación de medicamentos de uso humano y de medicamentos en investigación de uso humano.

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex

� Reglamento (CE) nº 726/2004 (2309/93): se establecen procedimientos comunitarios y se crea la EMEA

Anexo 14 : Fabricación de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos

� Guideline on Plasma-derived Medicinal Products (EMA/CHMP/BWP/706271/2010)

REGULACIÓN / GUÍAS UE

� Guideline on the Scientific Data Requirements for a Plasma Master File (PMF) (CPMP/BWP/3794/03 Rev.1)

� Guideline on Requirements for Plasma Master File (PMF) Certification (CPMP/BWP/4663/03)

� Guideline on epidemiological data on blood transmissible infections (EMA/CHMP/BWP/548524/2008 rev 1)

Normativa de calidad

� Monografías de Farmacopea Europea

European PharmacopoeiaBlood Products monographs

Human coagulation factors

Human Normal Immunoglobulins

Human Specific Immunoglobulins

Hepatitis A (0769)Hepatitis B (0722), hepatitis B IV (1016)anti-D (0577), anti-D IV (1527)Rabies (0723), tetanus (0398), measles (0397), rubella (0617), varicella (0724), varicella IV (1528)

Human antithrombin III concentrate (0878)

Human albumin solution (0255)

Human Alpha-1-proteinase inhibitor

VII (1224), VIII (0275), IX (1223), XI (1644)Prothrombin complex (0554)Fibrinogen (0024)von Willebrand factor (2298)

Human normal immunoglobulin IM (0338)Human normal immunoglobulin IV (0918)Human normal immunoglobulin sc (2788)

Human plasma for fractionation (0853)

Fibrin sealant kit (0903)

Human plasma (pooled and treated for virus inactivation) (1646)

EMAScientific Guidelines

• EMEA/CHMP/BWP/298388/05 - Guideline on Validation of Immunoassay for the detection of antibody to Human Immunodeficiency Virus (Anti-HIV) in Plasma Pools• EMEA/CHMP/BWP/298390/05 - Guideline on Validation of Immunoassay for the detection of Hepatitis B Virus Surface Antigen (HBsAg) in Plasma Pools• EMEA/CPMP/BWP/1818/02/Final - CPMP Position Statement on non-remunerated and remunerated donors: Safety and supply of plasma-derived medicinal products• EMA/CHMP/BWP/303353/2010 - CHMP Position Statement on CJD and plasma-derived and urine-derived medicinal products• CPMP/BWP/CPMP/5136/03 - Guideline on the investigation of manufacturing processes for plasma-derived medicinal products with regard to vCJD risk

World Health Organization

• WHO technical Reports Series: Recommendations for the production, control and regulation of human plasma for fractionation

http://www.who.int/bloodproducts/quality_safety/en/

Consejo de Europa / EDQM

• Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components (Council of Europe and EDQM, Ed. 19, 2017)

Otras Guías sobre hemoderivados

MUCHAS GRACIAS POR SU

ATENCIÓN

- Type of products (number of MAH with that type of p roduct):

- Human normal IV Ig (6), human normal IM Ig (2), hum an normal sc immunoglobulin (1)

- Human hepatitis B immunoglobulin: IV (2), sc (1), I M (1).

- Human anti-D immunoglobulin (2)

- Human tetanus immunoglobulin (1)

- Human rabies immunoglobulin (1)

- Human albumin (7)

- Human coagulation factor VIII (3), human von Willeb rand factor (1), h FVIII + h vW (3)

- Human coagulation factor IX (4)

- Human coagulation factor XIII (1)

- Human prothrombin complex (3), activated human prothrombin complex (anti inhibitor coagulant complex) (1)

- Human α-1-proteinase inhibitor (2)

- Human Antithrombin III Concentrate (3)

- Human C1-esterase Inhibitor (2)

- Human Fibrinogen (1)

- Fibrin Sealant Kit (3)

- Human protein C (1) Data based on search March 2016 in CIMA, AEMPS web page.

Medicamentos hemoderivados (fraccionamiento de plasma) autorizados en España

Procedimiento del PMF

• Después de una evaluación satisfactoria, la EMA emite un certificado: ”PMF Certificate”, válido en toda la UE, para todos los productos fabricados con ese plasma. Este procedimiento se denomina 1ª etapa.

• Después de la certificación, el Titular de la Autorización de Comercialización (MAH) debe incorporar el certificado del PMF a las autorizaciones de los productos. Es la 2ª etapa.

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