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Roma, 7-9 novembre 2014

Corrado Betterle Unità Operativa Complessa di Endocrinologia,

Cattedra di Immunologia Clinica Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche

Università di Padova Padova, Italia

IPOPARATIROIDISMO IDIOPATICO


Causes of Hypoparathyroidism

1. Surgery ! As a complication of the neck surgery (the most common form)(0.5-6,6% of total thyroidectomies)

2. Autoimmunity ! Associated to Chronic Candidiasis and/or Addison’s disease (APS-1)! Associated to Thyroid autoimmune diseases (APS-3)! Associated to other autoimmune diseases (APS-4) ! Isolated

3. Radiation of the neck ! For lymphomas or 131I therapy for thyroid diseases

4. Infiltrative processes ! Wilson’s disease ! Hemochromatosis ! Thalassemia! Amyloidosis ! Granulomatous diseases

5. Metastatic infiltration ! Due to a variety of underlying primary tumors (rare)

5. Genetic ! PTH gene mutations! Microdeletion of Chromosome 22q11.2 (Di George syndrome) !  X-linked ! Mutations or deletions in transcription factors and other regulators of the development of parathyroid (Glial Cells Missing GCM-B or GCM-2) (GATA3) (familial hypoparathyroidism)! Mitochondrial-gene defects

6. Embriologic defects ! Parathyroid agenesia


Criteria for defining a disease as autoimmune

•  Major criteria •  Presence of circulating autoantibodies or cellular immune-

mediated events. •  Presence of lympho-plasmocytic infiltration in the target

tissues. •  Induction of the disease in animals by means of injection of

autoantigens and passive transfer of the disease by serum or lymphocytes.

(Witebsky and Rose 1957)

•  Minor criteria •  Association with other autoimmune diseases. •  Correlation with the MHC genes. •  Responce to immunosuppressive therapy.


CLASSIFICATION OF APS (Neufeld 1980) (modificata da Betterle 2008)

APS-1 (APECED) Chronic candidiasis Whitaker’s syndrome Hypoparathyroidism,

Addison’s disease (at least two) APS-2 Addison’s disease (always present) (Schimdt’s syndrome) +

thyroid autoimmune diseases and/or Type 1 diabetes mellitus

APS-3 Thyroid autoimmune diseases (Thyro-gastric + syndrome) other autoimmune diseases (escluding: Addison’s)

(Hypoparathyroidism + Tiroidite o M. di Graves)

APS-4 Combinations not included in the previous groups (Hypoparathyroidism + vitiligo or alopecia, etc.)


APS-1

Classic triad: a) chronic candidiasis(CMC), b) chronic hypoparathyroidism c) Addison’s disease (AD). + 22 other minor diseases. •  AIRE gene mutation.


Chronic Hypoparathyroidism (CH)

Trousseau sign during an ischemic garrot

(latent tetany)

Prolonged Q-T interval,

Clinical features • Tetany (clinical or latent) • paresthesias • anxiety • depression Biochemical tests • Low calcium level • Elevated phosphorus level • Decreased PTH level • Increased calciuria

sublenticolar Calcifications

Basal ganglia calcifications

Corrected total calcium = total calcium (mg/dl) + 0,8 (4.0-

serum albumin in g/dl)

In the presence of normal: -magnesemia-vitamin D-creatininemia-albumin

Enemal Dystrophy


APS-1: ISTOPATOLOGIA

Parathyroid glands from patients with Hypoparathyroidism were studied at autopsy, and the glands were: - Atrophic or - the parathyroid tissue was not detectable, - rarely a lymphocytic infiltration can be found

McIntyre Gass, Am J Ophtalmol 54:660;1962


APS-1: IPOPARATIROIDISMO e CANDIDIASI


APS-1: IPOPARATIROIDISMO e Morbo di Addison

Children with chronic hypoparathyroidism and candidiasis were positive for adrenal cortex autoantibodies in 47% of the cases

APS-1 pts 21 13 9 8 6 4 2 1 other pts 127 92 69 52 38 28 18 18 15 7 4 3 2 1

Betterle in press 2014


APS-1: Età di comparsa dell’Ipoparatiroidismo e delle altre malattie della triade

Età in anni


SPA-1: FREQUENZA DELL’IPOPARATIROIDISMO E DELLE ALTRE MALATTIE IN 150 PAZIENTI ITALIANI


APS-1: Età di comparsa dell’Ipoparatiroidismo e delle altre malattie


Paratiroid Abs

Oxyphil Cells (mitochondria)

Chief Cells

APS TYPE 1: PARATHYROID AUTOANTIBODIES

0102030405060708090100

%

Parathyroid Abs

Surface/cytotoxic

AbsCa+ sensing

Receptor Abs

human mitochondrial

Abs

Blizzard 1966 Irvine 1969 Betterle 1985 Posillico 1986 Brandi 1986 Fattorossi 1988 Li 1996 Goswami 2004 Mayer 2004 Soderbergh 2004 Gavalas 2007 Alimohammadi 2008 135kD

NALP-5Abs


-20

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

IFN

-ω A

b in

dex

HBD(n = 51)

2%

APS-2 Addison‘s (n = 31) (n = 24)

0% 0%

Graves'(n = 28)

0%

APS-1(n = 58)

91%

cut-off 5.0 Index

APS1 = autoimmune polyendocrine syndrome 1 HBD = healthy blood donors APS-2 = autoimmune polyendocrine syndrome 2 Addison's = Addison's disease Graves' = Graves' disease

APS-1: IFN-ωAbs 52/58


APS Type 1: Autoantibodies DISEASE AUTOANTIBODIES TO BEFORE DISEASE CC and/or CH and/or AD IFNAbs yes Chr. candidiasis ------------ Chr. hypoparathyroidism NALP5-Abs, ? Addison’s disease ACA/21-OHAbs yes Hyperg. hypogonadism Steroid-producing cells Ab (StCA), yes

17a-OHAb, P450sccAb Vitiligo Melanocytes Abs, yes

Transcription factors SOX9 or SOX10 ? Autoimmune hepatitis liver kidney microsomal Ab (LKMA) yes

P450-IA2Ab, P450-2A6Ab, L-aminoacid decarboxylase (AADC) ? Celiac disease Endomysium Ab, yes

Transglutaminase Ab (?) ? Type 1 diabetes Islet-cell antibodies (ICA) yes

GADAbs, IA2Abs yes Autoimmune Thyroid dis Thyroperoxydase Ab yes Autoimmune gastritis Parietal cells Ab (PCA) yes Pernicious anemia PCA + Intrinsic factor Ab yes Malabsorption Tryptophan hydroxylase Ab ?

Histidine decarboxylase Ab ? Alopecia areata Tirosine hydroxylase Ab ? Deficit di GH? Pituitary ? Pulmonary diseases Bronchial ?


1/145 (0,7%) dei pazienti con ipoparatiroidismo idiopatico isolato risultò NALP5Abs+ il quale aveva mutazioni del gene AIRE

IPOPARATIROIDISMO IDIOPATICO AD NALP5Abs o a IFN-ωAbs

3/24 (12,5%) dei pazienti con ipoparatiroidismo idiopatico isolato risultarono avere mutazioni del gene AIRE e tutti e 3 avevano IFN-ωAbs+

APS-1


AIRE GENE MUTATIONS IN APS-1

q22.3

D21S1912 D21S25 D21S400

AIRE PFKL

APS -1 or APECED

region

AIRE gene Exons 8 7 6 5 4 3 2 14 9 10 11 12 13

K83E Y85C Iraniani

R257X Finnici

Del13 Anglosassoni

Mutations

1

Sindrome ad ereditarietà autosomica recessiva non legata al sesso dovuta a mutazioni

del gene AIRE (AutoImmune REgulator) posto sul cromosoma 21 Nagamine et al. Nat Genet 1997.

The Finnish-German APECED consortium. Nat. Genet 1997


TRIVENEVENETO 26 pazien1:

8 casi R257X/R257X

6 casi R257X/C322fsX372

1 caso R257X/953delT

2 casi C322fsX372/C322fsX372

1 caso 1032-‐1033delGT/C3222fsX372

1 caso R139X/R139X

1 caso D312N/X

1 caso P236L/X

3 casi negaBvi

2 non testa1

NORD OVEST 15 pazien1:

2 casi R257X/C322fsX372

2 casi C889T/C889T

2 casi 260T>C/del 13

1 c. 239dupT/[IVS8+3G>T;+5G>T]

1 caso 1085-‐1097del/X

1 caso R471C/X

1 caso 1039delC/1085-‐1097del

1 caso R471C/R471C

1 caso W78R/361delC

1 caso L87P/P539L

2 non testa1

EMILIA_MARCHE 7 pazien1:

3 casi non testaB

1 caso T16M/T16M

3 casi negaBvi

Lazio-‐Toscana 7 pazien1:

2 casi W78R/W78R

1 caso G228W

1 caso A21V/C3222fsX372

2 casi negaBvi

Sardegna 30 pazien1

25  casi R139X/R139X

3 casi R139X/del13

1 caso R139X/R203X:

1 caso negaBvo

CAMPANIA 12 Pazien1:

2 casi W78R/T16M

2 casi IVS1 +5delG/ IVS1 +5delG

1 caso W78R/A21V

1 caso T16M/T16M


1 caso c1314-‐1326del13insGT/ c1314-‐1326del13insGT:

4 non testa1

BASILICATA-‐CALABRIA 7 pazien1: 3 casi W78R/W78R

1 caso R203X/R203X

1 caso 1085-‐1097del/1085-‐1097del

2 casi non testa1 PUGLIA 14 pazien1:

5 casi W78R/W78R

3 casi W78R/Q358X

2 T16M/T16M

1 caso W78R/P252L

1 cado W78R/D22_V23del

1 caso P539L/P539L

1 caso C311fsX377/C311fsX377 Sicilia 20 pazien1:

2 casi R203X/R203X

3 casi R203X/R257X

2 casi R257X/A21V

2 casi 1566+2-‐1566+3insT/omozigosi 1 caso R203X/R139X

1 caso R203X/IVS9+5G>T


1 caso W78R/A21V

1 caso W78R/R257X

1 caso T16M/S107C, Q108sf

1 caso negaBvo

4 non testa1

R257X=48% del 13=24%

W78R 33%

T16M 25%

R257X=11% Del 13=11%

R139X =90%

T16M 22% W78R 17%

W78R=60% R203X =20%

W78R=54%Q358X=11%

R203X =28% R257X =19%

APS-1: MUTAZIONI DEL GENE AIRE IN 148 PAZIENTI


AIRE GENE MUTATIONS IN APS-1 q22.3

D21S1912 D21S25 D21S400

AIRE PFKL

APS -1 or APECED

region

AIRE gene Exons 8 7 6 5 4 3 2 14 9 10 11 12 13

K83E Y85C Iraniani W78R Puglia Campania Calabria

R257X Finnici R257X Veneto Tirolo Lombardia

Del13 Inglesi Del13 Veneto Tirolo Lombardia

Mutations

R139X Sardegna

R203X R257X Sicilia Calabria

1

A21V T16M IVS1 5delG Campania

Q358XPuglia

Sindrome ad ereditarietà autosomica recessiva non legata al sesso dovuta a mutazioni

del gene AIRE (AutoImmune REgulator) posto sul cromosoma 21 Meloni A, et al. JCEM. 2002, Cervato S, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2009, Betterle C, et al. JEI 2012,1

Capalbo D et al, JEI 2012, Meloni A, et al JCEM 2012, Valenzise M et al. Horm Res Paediatr. 2014,


Nuovi criteri per la Diagnosi di APS/MAS-1 Husebye et al, 2009

Criteri di certezza

Presenza di: a)  almeno due delle tre patologie “maggiori” (CC, IP e MA); (es: ipopara + AD o Ipopara + CC) b) una patologia “maggiore”, se un fratello è affetto da APS/MAS-1; (es: ipopara + un probando con APS-1) c) una patologia “maggiore”, in presenza di mutazioni del gene AIRE in omozigosi o in eterozigosi combinata (es: ipopara + mutazioni AIRE).

Criteri di probabilità

Presenza di: a)  una patologia “maggiore” (a <30 anni di età) associata ad una “minore” (es: ipopara + vitiligo e/o alopecia e/o gastrite cronica). b) una qualsiasi patologia associata ad almeno uno degli autoanticorpi: a) anti-interferone-ω (IFN-ωAbs) b) anti-NALP5 (NALP5Abs) c) anti-triptofano idrossilasi (TPHAbs) d) anti-L-aminoacido decarbossilasi (AADC) (es: ipopara + IFN-ωAbs e/o NALP5Abs)


14/87 (16%) dei pazienti con ipoparatiroidismo isolato

furono trovati TPOAbs+ rispetto al 9% dei controlli.

JCEM 2006:91;4256-4259

APS-3

IPOPARATIROIDISMO SPORADICO ASSOCIATO AD ALTRE PATOLOGIE AUTOIMMUNI

Pazienti con Ipoparatiroidismo +

altre patologie autoimmuni (gastrite, vitiligo, alopecia,

miastenia, celiachia, etc.)

APS-4


•  134 pazienti indiani con Ipoparatiroidismo idiopatico ed è stato rilevato una forte associazione con:

•  HLA-A*26:01 (OR 9.29) ed HLA-B*08:01 (OR 2.59) •  rispetto ai controlli.


FORME GENETICHE DI IPOPARATIROIDISMO

(Di George)

GATA3


Differenti forme di IP autoimmune o altro

Ipopara Età esordio

Malattie autoimmuni associate

Mutazioni gene AIRE

HLA Mutazioni di altri geni

NALP5Ab, IFNωAb,TPHAb, AADC, ACA, 21OHAb

Malattia

Sicuro Autoimmune 5-15 anni

Candidiasi cronica o m. Addison

Presenti

-

Assenti

Presenti SPA-1

S i c u r o Autoimmune

Quals ias i età

Isolato

Presenti

-

Assenti

Indipendente SPA-1


Quals ias i età

Isolato

Assenti

-

Assenti

Presenti

SPA-1


Qualsiasi età

Isolato

Famigliare con APS-1

-

Assenti

Presenti

SPA-1

Probabile autoimmune

Q u l s i a s i età

V i t i l i g o alopecia

-

-

-

Presenti

SPA-1


Qualsiasi età

Tiroidee o altre

Assenti

-

Assenti

Assenti

SPA-3 o SPA-4


Qualsiasi età

Isolato Assenti

*A26:01 *B08:01 Assenti Assenti Isolato

Altre Cause

Qualsiasi età

Isolato

Ipopara

Familiare

-

-PTH -GCM2 -CaSR Microdelez. 22q11.2 -altri

Assenti

Genetiche

Eziologia Incerta

Qualsiasi età

Isolato

Assenti

Assenti

Assenti

Assenti Autoimmune(?)

Idiopatico (?)


Flow-Chart diagnostico dell’ipoparatiroidismo acquisito

Tireopatie e/o

altre malattie autoimmuni

HLA- *A-26:01 *B08:01

Probabile Autoimmune

APS-3 o APS-4

e/o

Mutazioni gene AIRE

NALP5Ab, IFNωAb, TPHAb

ACA/21OHAb

Candidiasi Cr. e/o

m. di Addison

Fratello o sorella con

APS-1

Sicuro Autoimmune

APS-1

e/o

e/o

e/o

Isolato o

Familiare e/o

Mutazioni CaSR, PTH,

GCM2, GATA-3

Del 22q11.2 altre

Genetico Isolato o

sindromico

Ipoparatiroidismo cronico

Isolato o

familiare

Autoimmune (?) Idiopatico

SENZA NESSUN

ELEMENTO

NALP5Ab, IFNωAb, TPHAb

ACA/21OHAb

Altre malattie

Autoimmuni

Probabile Autoimmune

APS-1

e/o


Grazie per l’attenzione

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