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日臨外会誌　79（ 3 ），481―484，2018

　　症　　例

男性乳腺invasive carcinoma with neuroendocrine differentiationの １ 例

名古屋第一赤十字病院一般消化器外科・乳腺内分泌外科1），同　細胞分子病理学病理診断部2）

深　田�　浩　志1）　　田�　中�　　　寛1）　　後　藤�　康　友1）

藤�　野�　雅　彦2）　　宮　田�　完　志1）　　　　　　　　　

　症例は39歳の男性で，左乳房腫瘤にて当院を受診した．穿刺吸引細胞診にてrossette様構造を伴う乳癌と診断．左乳房全摘術，左腋窩リンパ節郭清術を施行した．切除標本では乳頭直下に35mmの腫瘤を認めた．病理組織像では均一な腫瘍細胞が充実性胞巣を形成し浸潤を伴っていた．Synaptophysinとchromograninが陽性で神経内分泌細胞への分化が示唆された．ER/PgR陽性，HER2 陰性，Ki-67標識率 ５ ％，リンパ節転移を認めなかった．Neuroendocrine carcinomaと診断した．Tamoxifen内服を ５ 年間行い無再発生存中�である．

索引用語：男性乳癌，NEC，neuroendocrine tumor

はじめに　乳腺の神経内分泌細胞癌 （neuroendocrine carcino-ma，NEC）はまれであり，全乳癌の0.1％以下，全NECの １ ％以下と報告されている1）2）．報告例の多くは女性であり，男性に発症した乳腺NECの報告は非常に少ない3）．今回，男性に発症した乳腺NECに対し，手術およびホルモン治療で長期生存を得ている症例を報告する．

症　　例　症例：39歳，男性．　主訴：左乳房腫瘤．　既往歴：高血圧症，気管支喘息，慢性B型肝炎．　家族歴：特記事項なし．　現病歴：2011年 ８ 月頃より左乳房腫瘤を自覚．2012年 ２ 月に近医を受診し，穿刺吸引細胞診を施行され，乳管癌と診断され当科紹介となった．左乳癌の診断にて，2012年 3 月に左乳房全摘術，左腋窩リンパ節郭清術（level I＋II）を施行した．　身体所見：身長184cm，体重142kg，BMI 41.9kg/m2．左乳頭直下に 3 cm大の弾性硬な腫瘤を蝕知した．　画像所見：マンモグラフィにて左乳頭直下に高濃度腫瘤を，超音波検査では35×23×23mmの低エコー腫

瘤を認めた（Fig. 1）．造影CT検査ではリンパ節転移，遠隔転移を疑う所見を認めなかった．　穿刺吸引細胞診：多数の腺系異型上皮細胞が，高密度かつ重積性の強い集塊となって認められた．一部にrossete様構造も認めた（Fig. 2）．　切除標本所見：乳頭直下に最大径35mmの白色腫瘤を認めた．内部は一部出血を伴っていた（Fig. 3）．病理組織像では，好酸性で顆粒状の胞体を有する異型乳管上皮が膠原線維性の硬化した間質内に充実性胞巣を形成し増殖していた．免疫染色ではsynaptophysin陽性，chromogranin陽性であり，神経内分泌細胞への分化が示唆された（Fig. 4）．Estrogen receptor（ER）とprogesterone receptor（PgR）は80％以上で陽性，human epidermal growth factor receptor 2 （HER2）は陰性であり，Ki-67標識率は ５ ％だった．郭清した腋窩リンパは15個で，転移を認めなかった．以上より，左乳腺原発のinvasive carcinoma with neuroendocrine differentiation，T2N0M0 ； stage IIA（WHO第 ４ 版）と診断した4）．　経過：術後にリンパ漏および蜂窩織炎が生じるも徐々に改善した．術後23日よりtamoxifen内服を開始，５ 年間継続し終了した．術後 ４ 年 ７ カ月で肝細胞癌にて外側区域切除術，術後 ４ 年 ９ カ月で低心機能に伴う心肺停止にて埋込型除細動器移植術を施行されたが，術後 ５ 年 １ カ月経過し無再発生存中�である．

　2017年10月19日受付　2018年 １ 月13日採用　〈所属施設住所〉　 〒453-8511　名古屋市中�村区道下町 3 －35

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日本臨床外科学会雑誌 79 巻― 482 ―

考　　察　乳腺のNECは，1963年のFeyrterらによるカルチノイドの報告例が初めてとされている5）6）．2003年になり，WHO分類において「腫瘍細胞の50％超で神経内分泌マーカーが発現している」腫瘍を乳腺NECと定義された3）6）．2012年に改定されたWHO分類第 ４ 版では浸潤性乳癌の特殊型として，①neuroendocrine tumour，well-differentiated，②neuroendocrine car-cinoma，pooly differentiated/small cell carcionoma，③invasive breast carcinoma with neuroendocrine differentiationの 3 型に分類された4）．自験例はinva-sive breast carcinoma with neuroendocrine differen-tiationであった．　乳腺NECは非常にまれであり，限られた症例の報告のみであったが，2014年にWangらによって米国SEER（Surveilanve，epidemiology and end result）データベースに登録された乳腺NEC142例のまとめが報告された．浸潤性乳癌（n = 381644）と比較して平均年齢が高く（乳腺NEC vs．浸潤性乳癌 = 64 vs．61歳），平均腫瘍径は大きく（32 vs 23 mm），領域リンパ節転移例が多く（43 vs．34 ％），ER/PgR陽性例は少なく（ER； 54.2 vs．71.9 ％ ，PgR； 37.3 vs．60.0 ％），組織学的グレードが高い（Grade I / II / III； 12.0 / 21.1 / 42.3 ％ vs 19.7 / 38.7 / 33.3 ％）傾向があった．生存期間中�央値は浸潤性乳癌34カ月に対し乳腺NECは26カ月， ５ 年生存率は浸潤性乳癌79.8％に対し乳腺NEC53.6％と予後不良だった．また，多

変量解析では神経内分泌細胞への分化自体が予後不良因子であった7）．　男性に発症した乳腺NECの報告はさらに少ない．前述のWangらの報告では142例中� ２ 例（2.1％）が男性であり，浸潤性乳癌（0.8％）よりも男性の割合が多かった4）．われわれが検索しえた限りでは（医学中�央雑誌，1977年-2017年，keyword： 男性乳癌，神経内分泌細胞癌），男性にみられた乳腺NECの本邦報告例は自験例を含めて ５ 例であった3）8）～10）．いずれも高齢であり最年少は57歳であったが10），本症例は著しく若年であった．乳腺NECのリスクファクターは不明であるが，男性乳癌のリスクファクターとして，男性乳癌の家族歴，精巣/精巣上体炎，前立腺癌，Kline-felter症候群，糖尿病，肥満，肝疾患が挙げられている11）．本症例では高度肥満と肝疾患が認められたものの，男性乳癌との関連が強い乳癌・卵巣癌・前立腺癌の家族歴，また，神経内分泌腫瘍との関連が強い，多発性内分泌腫瘍症の家族歴は全く認めなかった．発症のメカニズムは不明な点が多く，今後の症例の集積が待たれる．　乳腺NECの治療については一定した見解は得られていない3）12）．自験例では当時の乳癌診療ガイドラインの推奨に則り13），乳房全摘術と腋窩リンパ節郭清術，tamoxifenによる術後補助療法を行い， ５ 年 １ カ月再発なく良好に経過した．NECとしてではなく，乳癌としての標準的治療が奏効したと考えた．

Fig. 1 （a）　マンモグラフィにて左乳頭直下に高濃度腫瘤を認める． （b）　超音波検査にて34.7×23.0×22.5mmの低エコー腫瘤像を認めた．

a b

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男性乳腺に発生したNEC ― 483 ―3 号

Fig. 2　穿刺吸引細胞診像（Papanicolaou染色×200）：多数の腺系異型上皮細胞が，高密度かつ重積性の強い集塊となって認められた．一部にrossete様構造も認められた（矢印）． Fig. 3　切除標本所見：乳頭直下に最大径35mmの白

色腫瘤を認めた．内部は一部出血を伴っていた．

Fig. 4　病理組織像（（ａ）hematoxylin & eosin染色×100，（ｂ）hematoxylin & eosin 染色×200，（ｃ）synaptophysin染色×100，（ｄ）chromogranin染色×200）：（ａ，b）好酸性で顆粒状の胞体を有する異型乳管上皮が硝子化した線維性間質の中�に充実性胞巣を形成し増殖していた．（ｃ，d）synaptophysin陽性，chromogranin陽性であり，神経内分泌細胞への分化が示唆された． a b

c d

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日本臨床外科学会雑誌 79 巻― 484 ―

結　　語　乳癌の標準的治療が奏効した男性乳腺に発生したinvasive carcinoma with differentiationの １ 例を経験した．　なお，本論文の概要は第21回日本乳癌学会学術総会

（2013年 ６ 月，浜松）で発表した．

利益相反：なし文　　献

 1） Ogawa H, Nishio A, Satake H, et al : Neuroendo-crine tumor in the breast. Radiat Med 2008 ; 26 : 28－32

 2） Marinova L, Malinova D, Vicheva S : Primary Neuroendocrine Carcinoma of the Breast : Histo-pathological Criteria, Prognostic Factors, and Review of the Literature. Case Rep Pathol 2016 ; 2016 : 6762085

 3） 宮部理香，雑賀三緒，白石　好他：男性に発症した乳腺原発神経内分泌癌の １ 例．日臨外会誌　2013；74：885－889

 4） Bussolati G, Badve S : Carcinoma with neuroen-docrine featurres. In : Lakhani SR, Ellio IO, Schnitt SJ, et al, WHO Classification of Tumours of the Breast 4th ed., IARC Press, Lyon, 2012, p62－63

 5） Feyrter F, Hartmann G : On the carcinoid growth form of the carcinoma mammae, espe-cially the carcinoma sodium （Gelatinosum）

mammae. Frankf Z Pathol 1963 ; 73 : 24－39 6） Wei B, Ding T, Xing Y, et al : Invasive neuroen-

docrine carcinoma of the breast : a distinctive subtype of aggressive mammary carcinoma. Cancer 2010 ; 116 : 4463－4473

 7） Wang J, Wei B, Albarracin CT, et al : Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast : a pop-ulation-based study from the surveillance, epi-demiology and end results （SEER） database. BMC Cancer 2014 ; 14 : 147

 8） 和田�秀之，大野�耕一，鈴木善法他：男性に発症した乳腺原発large cell neuroendocrine carcinomaの １ 例．日臨外会誌　2010；71：3070－3074

 9） 北山佳弘，余田�洋右，岡本信洋：男性乳腺に発症し たneuroendocrine carcinomaの １ 例． 日 臨 外会誌　2005；66：341－345

10） 小林英樹，森合博一，二木照美他：10年間に経験した男性乳癌 ５ 例の臨床病理学的検討．日農村医会誌　2015；64： ８ －13

11） Onami S, Ozaki M, Mortimer JE, et al : Male breast cancer： an update in diagnosis, treat-ment and molecular profiling. Maturitas 2010 ; 65 : 308－314

12） Alkaied H, Harris K, Azab B, et al : Primary neuroendocrine breast cancer, how much do we know so far? Med Oncol 2012 ; 29 : 2613－2618

13） 日本乳癌学会/編：科学的根拠に基づく乳癌診療ガイドライン①治療編 2013年版．金原出版，東京，2013

　INVASIVE CARCINOMA WITH NEUROENDOCRINE DIFFERENTIATION OF THE MALE BREAST

　Koji FUKATA1), Hiroshi TANAKA1), Yasutomo GOTO1),

Masahiko FUJINO2) and Kanji MIYATA1)

Department of Surgery, Japanese Red Cross Nagoya Daiichi Hospital1)

Department of Pathology, Japanese Red Cross Nagoya Daiichi Hospital2)

　　　A 39-year-old man noticed a tumor in his left breast and underwent fine-needle aspiration cytology, which revealed cancer cells with rosettes. He underwent left mastectomy and dissection of the axial lymph nodes. Upon macroscopic examination, the tumor was observed to be 35 mm in size and located just under the nipple. Histopathological examination revealed that the tumor consisted of solid nests of uniform cells with invasion. Immunohistochemistry indicated neuroendocrine differentiation of the tumor due to high-level expression of synaptophysin and chromogranin. The expressions of estrogen receptors, progesterone receptors, human epidermal growth factor receptor 2, and the Ki-67 index were strongly present, strongly present, absent, and present in 5% or less of the tumor, respectively. No metastatic cells were found in the dissected axillary lymph nodes. We diagnosed this tumor as an invasive carcinoma with neuroendocrine differentiation. After receiving tamoxifen for 5 years, no recurrence was detected.Key words：male breast cancer，NEC，neuroendocrine tumor