Introduction à l’Enseignement de Toxicologie...La toxicologie est la science qui traite des...

ECOLE NATIONALE DE MEDECINE VETERINAIRE

SIDI THABET

Année 2016-2017

Introduction à l’Enseignement

de Toxicologie

PHARMACIE & TOXICOLOGIE Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF

Dr Jamel BELGUITH Dr Rim Hadiji

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Introduction à l’Enseignement

de Toxicologie

Chapitre 1er : NOTIONS GENERALES, DEFINITIONS & CONCEPTS EN TOXICOLOGIE 1. DEFINITIONS ET CONCEPTS

• EMPOISONNEMENT ET TOXIQUE • POISON ET TOXIQUE

2. CLASSIFICATION DES TOXIQUES 2.1. Selon la nature chimique 2.2. Selon le mécanisme d’action toxique

• Toxiques caustiques • Toxiques thioloprives • Toxiques méthémoglobinisants • Toxiques convulsivants • Toxique anti-cholinestérasiques • Toxiques provoquant des biosynthèses anormales • Autres manifestations toxiques

2.3. En fonction de leur usage 2.4. En fonction de la nature du danger 3. ASPECTS DE LA TOXICOLOGIE 3.1. Toxicologie expérimentale 3.2. Toxicologie analytique 3.3. Toxicologie clinique 4. UTILISATION DES QUALITATIFS « AIGU » ET « CHRONIQUE 5. DOSE LETALE 50 : DL50 6. DOSE MAXIMALE TOLEREE 7. DOSE SANS EFFET (NO OBSERVED EFFECT LEVEL = NOEL) 8. DOSE JOURNALIERE ADMISSIBLE 9. LIMITE MAXIMALE DE RESIDUS : LMR 10. PPM : Partie Par Million 10.1. Composés solides 10.2. Composés gazeux

CONCENTRATIONS DES SUBSTANCES DANS LES LIQUIDES BIOLOGIQUES

Chapitre 2 : MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES

INTRODUCTION I. ACTION NON SPECIFIQUE 1. Action caustique et irritante 2. Liaisons covalentes II. ACTION SPECIFIQUE 1. INHIBITION ET COMPETITION ENZYMATIQUE

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1.1. Inhibition des cholinestérases 1.2. Inhibition d’enzymes à groupement thiols 1.3. Inhibition de la cytochrome-oxydase 1.4. Inhibition de l’époxyde réductase 1.5. Inhibition des ATPases membranaires 2. DECOUPLAGE DES REACTIONS DE PHOSPHORILATION

OXYDATIVE 3. ACTION SUR LA BIOSYNTHESE DE L’ HEME 4. ACTION SUR L’HEMOGLOBINE 4.1. Monoxyde de Carbone 4.2. Toxiques méthémoglobinisants 5. ACTION NEUROTOXIQUE 5.1. Plomb 5.2. Méthylmercure 5.3. Pyréthrinoides 5.4. Toxiques convulsivants 6. NEUROTOXICITE 6.1. Polluants organiques persistants 6.2. Méthylmercure 7. FORMATION D’IONS SUPEROXYDE 8. ACTION MUTAGÈNE 8.1. Méthylmercure 8.2. Lindane 9. TOXICITÉ EMBRYOFEOTALE 10. PERTURBATION DU SYSTÈME ENDOCRINIEN CONCLUSION

Chapitre 3 : TOXICOCINETIQUE

I. PENETRATION DES TOXIQUES 1. Voie digestive 2. Voie respiratoire 3. Voie cutanée 4. Autres voies II. DIFFUSION ET DISTRIBUTION DES TOXIQUES III. BIOTRANSFORMATIONS DES TOXIQUES 1. Formation de métabolites plus toxiques que les substances initiales 2. Détoxification IV. ELIMINATION DES TOXIQUES 1. Voix rénale 2. Voie digestive 3. Voie pulmonaire 4. Voie mammaire 5. Œufs

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Chapitre 1er

Notions Générales, Définitions & Concepts

en Toxicologie

1. DEFINITIONS ET CONCEPTS

La toxicologie est la science qui traite des toxiques, de leur nature, de

leurs propriétés physiques et chimiques, de leurs actions sur l'organisme, des méthodes pour les rechercher, les identifier et des moyens pour traiter

leurs effets nocifs.

• POISON ET TOXIQUE

Poison vient du mot latin potio = breuvage et est synonyme de toxique.

Définir le poison n'est pas chose aisée et les nombreuses définitions proposées sont passibles de critiques.

FABRE et TRUHAUT considèrent que :

« Une substance est un poison quand après pénétration dans

l'organisme à une dose relativement élevée en une ou plusieurs fois très rapprochées ou par petites doses longtemps répétées, elle provoque de façon passagère ou durable des troubles d'une ou de plusieurs fonctions, troubles pouvant aller jusqu’ à l’annihilation complète et amener la mort »

Dans son traité sur les effets des substances toxiques et

médicamenteuses, CLAUDE BERNARD dit à propos de la définition des aliments, médicaments et poisons qu'il n'essayera pas de créer des délimitations illusoires par une définition impossible !

Il n’est pas facile de définir en quoi un médicament diffère

d'un toxique, car de nombreuses, substances ont une action thérapeutique à petites doses, une action toxique et même

mortelle à des doses plus élevées. Toute substance devient toxique quand elle est absorbée en trop grande quantité.

Des substances peuvent se comporter, selon la dose, comme des

constituants de l'organisme, des médicaments ou des toxiques: vitamine

A, vitamine D, fluor, cuivre.

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Comme le disait PARACELSE :

C'est la dose qui fait le poison ! « Dosa sola fecit venenum »

PARACELSE Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim

(1493-1541)

• EMPOISONNEMENT ET TOXIQUE

Le terme empoisonnement désigne les troubles occasionnés par les poisons

lorsque ceux-ci sont administrés dans un but de nuire (acte de malveillance). Quant au terme toxémie, il s'applique aux troubles dus à la production des

toxines, c'est à dire des substances toxiques produites par des bactéries ou des parasites et véhiculées par le sang.

On parle de toxicoses, quand il s'agit de substances toxiques dues à des perturbations des métabolismes.

2. CLASSIFICATION DES TOXIQUES

Parmi les nombreuses classifications proposées, les plus importantes sont celles

qui se basent sur : la nature chimique du composé, le mécanisme d'action toxique, l’usage ou enfin la nature du danger.

2.1. SELON LA NATURE CHIMIQUE,

On distingue :

• Les toxiques gazeux : Oxyde de carbone CO, ammoniac NH3, anhydride sulfureux…

• Les toxiques minéraux : Métalloïdes (arsenic, phosphore), métaux (mercure, plomb, cadmium)…

• Les toxiques organiques : Alcools, phénols, composés hétérocycliques, alcaloïdes, hétérosides…

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2.2. SELON LE MECANISME D’ACTION TOXIQUE Le mécanisme d'action de tous les toxiques n'est malheureusement pas connu.

Les mécanismes d'action suivants sont intéressants à considérer :

• Toxiques caustiques : Les acides et les bases concentrés, les phénols, les halogènes, certains sels

de métaux lourds dénaturent les protéines et causent des dommages irréversibles à toutes les cellules avec lesquelles. ils sont en contact. Ils entraînent des brûlures chimiques, très voisines des brûlures thermiques.

• Toxiques thioloprives :

Ces toxiques (As, Pb, Hg) se fixent sur les groupements thiols - SH des

acides aminés soufrés ou des enzymes, inhibant ainsi leurs activités. Cette inhibition enzymatique peut être levée par administration de composés riches en groupements - SH (dimercaprol, D pénicillamine) pour lesquels ces métaux présentent une plus grande affinité (chélateurs). Le complexe ainsi formé est hydrosoluble et donc facilement éliminable par le rein.

• Toxiques méthémoglobinisants : nitrates et nitrites, chlorates,

paracétamol chez le chat… Ils oxydent le fer ferreux (Fe++) de l'hémoglobine en fer ferrique (Fe+++),

inapte au transport de l'oxygène, entraînent la mon par anoxie cellulaire.

• Toxiques convulsivants : C'est le cas de la strychnine, du métaldéhyde, de la crimidine.

• Toxique anti-cholinestérasiques : Les insecticides organophosphorés et les carbamates ont une grande

affinité pour les cholinestérases et entrent en compétition avec l'acétylcholine qui est leur substrat naturel. Les organophosphorés sont hydrolysés : mais une partie de leur molécule reste fixée sur les cholinestérases qui sont ainsi progressivement inhibées. L'acétylcholine n'est plus détruite immédiatement après la libération dans le système nerveux s'accumule dans l'organisme provoquant des manifestations toxiques.

• Toxiques provoquant des biosynthèses anormales :

Le plomb agit sur la biosynthèse de l'hème, à partir du succinyl coenzyme

A. Le plomb perturbe la biosynthèse des porphyrines en s'opposant à la condensation de 2 molécules d'acide delta amino-lévulinique pour former le porphobilinogène, puis en ralentissant la transformation des coproporphyrines en protoporphyrines et des protoporphyrines en hème.

• Autres manifestations toxiques :

Les autres manifestations de la toxicité révélées par des études

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expérimentales (pouvoir irritant, action aIIergisante, atteinte hépatique, rénale, sanguine, etc...) doivent également être prises en considération pour l'évaluation du risque toxique pour les animaux.

2.3. EN FONCTION DE LEUR USAGE On distingue les intoxications provoquées par les insecticides, les herbicides, les

fongicides et les raticides (rodenticides).

2.4. EN FONCTION DE LA NATURE DU DANGER

En fonction de divers critères (propriétés physiques et chimiques, nature et intensité des

effets toxiques, conditions d'exposition, …), les substances et préparations dangereuses sont classées en 15 catégories de danger désignées par des abréviations et des symboles (Pictogrammes).

3. ASPECTS DE LA TOXICOLOGIE Trois aspects de la toxicologie sont à distinguer :

La toxicologie expérimentale,

La toxicologie analytique, La toxicologie clinique.

explosif : E comburant : O extrêmement infl. : F+ facilement infl. : F inflammable : R10 très toxique : T+ toxique : T nocif : Xn corrosif : C

irritant : Xi sensibilisant : R42 et/ou R43 cancérogène : Carc. Cat. (1, 2 ou

3) mutagène : Muta. Cat. (1, 2 ou 3) toxique pour la reproduction :

Repr. Cat. (1, 2 ou 3) dangereux pour l’environnement :

N et/ou R52, R53, R59

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3.1. TOXICOLOGIE EXPERIMENTALE C’est la partie de la toxicologie ayant pour objet :

L'évaluation de la toxicité aiguë d'une substance que l'on exprime par la dose qui après administration unique entraine la mort de 50 % des animaux: c' est la dose létale 50 ou DL50

L’évaluation de la toxicité à court terme à la suite d’administrations répétées pendant un faible laps de temps.

L’évaluation de la toxicité à moyen et long terme, notamment du pouvoir carcinogène.

L’évaluation de la toxicité pour la descendance avec étude des

effets sur la fécondité, sur le produit de la conception à tous les stades de la gestation (action embryoléthale, tératogène) et après sa naissance.

3.2. TOXICOLOGIE ANALYTIQUE Elle a pour objet l'étude des différentes méthodes analytiques

(chromatographie en phase gazeuse, chromatographie en phase liquide haute performance, spectrophotométrie d'absorption atomique ...) mises en œuvre pour rechercher les toxiques dans les prélèvements biologiques

afin de confirmer une suspicion d'intoxication. 3.3. TOXICOLOGIE CLINIQUE

C'est la partie de la toxicologie qui concerne l'étude clinique des

intoxications. Elle s'intéresse aux causes et circonstances, aux doses

toxiques, au mécanisme d'action toxique, aux symptômes et aux lésions observées, au diagnostic clinique et différentiel et au traitement des intoxications.

Ainsi le domaine d'application de la toxicologie, autrefois limité a l’étude

des empoisonnements volontaires ou accidentels et des intoxications de nature professionnelle, s'est étendu peu à peu, au fur et à mesure que la

nature du toxique se précisait, pour une meilleure appréciation de leurs effets.

Actuellement, elle s'applique à l'étude des effets nocifs potentiels des médicaments, des cosmétiques, des produits phytosanitaires utilisés en agriculture, des additifs alimentaires pour l'homme ou les animaux et de

tout produit chimique nouveau. La plupart des substances de la chimie moderne font partie intégrante de

notre environnement. Selon WHITE, elles sont au nombre de 70 000 et chaque année apporte un contingent de 1 000 substances chimiques nouvelles dont les effets au niveau de la sante humaine, animale et sur

celle de notre environnement sont à étudier.

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4. UTILISATION DES QUALITATIFS « AIGU » ET « CHRONIQUE » Ces adjectifs ont un sens différent en toxicologie expérimentale et en

toxicologie clinique. En toxicologie expérimentale :

• « Toxicité aiguë » est synonyme de «toxicité par administration unique ».

• « Toxicité sub-chronique » et « chronique » sont utilisées pour

désigner les épreuves de toxicité à court, moyen ou long terme. Pour éviter toute ambigüité, il est préférable de préciser la longueur de l'essai : toxicité par administration répétée pendant

30 jours, 90 jours, 1 an, 2 ans. En toxicologie clinlque :

• Les qualificatifs « aigu » el « chronique » sont surtout utilisés pour

décrire l'intensité et la rapidité d'apparition des symptômes. • Les intoxications aiguës surviennent le plus souvent à la suite de

l'ingestion d'une dose unique ou de doses répétées pendant une courte période (24 heures). Elles se manifestent rapidement, d'une façon intense. Dans certains cas cependant (saturnisme), un

épisode aigu peut survenir à la suite d'ingestion pendant plusieurs semaines du toxique (Plomb).

• On utilise le terme intoxication subaiguë pour désigner des

manifestations moins violentes que celles des intoxications aiguës. • Les intoxications chroniques résultent d'expositions répétées

au toxique. Elles se traduisent généralement tout au moins au

début de l'intoxication par des symptômes peu intenses et à évolution lente qui peuvent atre réversibles ou non. Dans certains cas, l'administration répétée augmente très fortement le risque

toxique. C'est le cas des anticoagulants coumariniques et dérivés de l'indane-dione. La dose létale de coumafène est d'environ 50 mg/kg pour le chien en administration unique et de 5 mg/kg /j pendant 5 à 10 jours (administration répétée).

• De même, un certain nombre de toxiques cumulatifs (plomb, cuivre, mercure, fluor) ne provoquent des symptômes que lors d'ingestion prolongée de faibles doses : plusieurs semaines pour le

plomb (saturnisme), plusieurs mois pour le cuivre, plusieurs années pour le fluor (fluorose).

5. DOSE LETALE 50 : DL50

La toxicité aiguë d'une substance chimique est évaluée par la valeur de sa

DL50, La DL50 est la dose qui entraîne la mort de 50 % des animaux à la suite d'une administration unique. On applique également dans certains

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cas ce concept à une administration répétée pendant une courte période (24 heures).

Elle s'exprime en mg de produit par kg de poids vif La DL pour une

substance chimique doit toujours être indiquée pour une espèce animale donnée et pour une voie d'administration déterminée (voie orale, intraveineuse, sous- cutanée, intrapéritonéale, par inhalation ...).

S'il est fort utile d'avoir pour chaque substance chimique, la DL50 par voie orale pour le rat ou pour la souris, il ne faut pas cependant extrapoler la toxicité pour les autres espèces animales. C'est ainsi que, la toxicité aiguë

des insecticides organophosphorés est nettement plus importante chez les herbivores que chez le rat.

Il en est de même pour les herbicides et notamment de l'aminotriazole, non toxique chez le rat (DL50 par voie orale: 24.600 mg/kg) mais toxique dans les conditions normales d'emploi chez le mouton, espèce pour

laquelle l'ingestion d'une dose de 25 mg/kg pendant 9 jours peut être mortelle

Pour la faune sauvage, pour rendre compte de certains risques, on

préconise : des essais de toxicité dans lesquels la substance est administrée de façon répétée pendant cinq jours.

La toxicité pour le gibier (caille, perdrix, canard, lièvre) est la concentration alimentaire qui provoque en 5 jours la mortalité de 50 % des animaux.( CL50 - 5 jours). L’administration pendant 5 jours rend mieux

compte du risque présenté par 1 utilisation en agriculture des produits phytosanitaires.

La toxicité pour le poisson est estimée par la concentration du produit dans l'eau qui provoque 50 % pour des temps d'exposition de 24, 48 ou 96 heures soit: CL50 24 h ; CL50 48 h; CL50 96 h. Elle s’exprime en

mg/litre. La CL50 varie en fonction du temps d'exposition (24, 48 ou 96 heures), de

la température de l 'eau, de son oxygénation et des espèces utilisées.

Généralement, les salmonidés: Salmo gairdneri (Truite arc-en-ciel) sont

plus sensibles que les autres poissons tels que Lepomis macrochirus (blue

gill), Letalarus punctatus (poisson chat) ou Brachydanio rerio (poisson zèbre).

La DL50 pour les abeilles doit être connue pour tous les insecticides (accidents toxiques pendant la période de floraison). Elle s'exprime en µg de produit par abeille.

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6. DOSE MAXIMALE TOLEREE C'est la dose la plus forte pour laquelle aucune mortalité n'est observée

dans le cadre d'études expérimentales destinées à déterminer la DL50. Des

symptômes d'intoxication sont observés le plus souvent. Elle s'exprime en mg de produit par kg de poids vif. Il faut bien différencier dose maximale tolérée et dose sans effet.

7. DOSE SANS EFFET (NO OBSERVED EFFECT LEVEL = NOEL)

C'est la dose qui à la suite d'une administration répétée pendant une longue période (30 j à 2 ans), ne provoque absolument aucune manifestation anormale quelle soit biochimique, microscopique,

macroscopique ou clinique chez 2 espèces de mammifères (rat, chien) pendant la période d'administration du produit. La dose sans effet s'exprime en mg/kg/j (milligramme du toxique par kilogramme de poids

vif de l'animal et par jour). 8. DOSE JOURNALIERE ADMISSIBLE

C'est la quantité d'un additif alimentaire qui peut être ingérée quotidiennement par l'homme dans son régime alimentaire, même pendant toute une vie sans entraîner chez lui aucun risque.

Cette notion s’applique à l’homme s’exprime en mg/kg de poids et par jour. La DJA s'obtient en prenant la dose sans effet la plus faible obtenue lors des études de toxicité par administration répétée que l’on

divise par un coefficient de sécurité (100 ou 1000) 9. LIMITE MAXIMALE DE RESIDUS : LMR

Les limites maximales de résidus (LMRs) ou « tolérances» sont les

concentrations en résidus à ne pas dépasser dans les denrées alimentaires

d'origine animale ou végétale pour éviter tout risque pour le consommateur du fait de la présence de ces résidus.

C'est une donnée qui concerne les aliments et qui s'exprime en ppm (ce qui correspond au mg de résidu par kg de denrée alimentaire). Pour

calculer les LMRs, il faut connaitre I la DJA puis recenser les différents vecteurs de résidus dans les denrées alimentaires (viande, abats, lait, œufs, fruits, légumes). Les LMRs sont établies par les diverses instances

internationales (OMS, FAO) et nationales (DGSV en Tunisie). 10. PPM : Partie Par Million

10.1. Composés solides

La ppm désigne la concentration, en poids :

1 ppm = 1 mg/kg = 1µg/g

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Il s'agit d'une concentration et non d'une dose. Elle est utilisée pour préciser la concentration des composés dans les

aliments ou dans les prélèvements biologiques, pour les compte rendus

des analyses toxicologiques. Les concentrations alimentaires lors d'expériences de toxicologie où les tolérances s'expriment en ppm, de même la teneur en plomb du foie ou du rein d'un animal suspect

d'intoxication sera donnée en ppm. D'autre part, il faut toujours préciser si la concentration est exprimée par

rapport à l'aliment frais ou au tissu frais, ou au contraire par rapport à l'aliment sec ou au prélèvement desséché. Lorsque la teneur en eau du prélèvement est élevée, 80 % par exemple, si la teneur du prélèvement

frais est de 1 ppm, celle du prélèvement sec sera de : (Exercice) Pour les faibles concentrations, on utilise la ppb (partie par billion)

1 ppm = 1 000 ppb

1 ppb = 1µg/kg = 1 ng/g

10.2. Composés gazeux

La ppm désigne des volumes. Elle correspond à 1 ml de gaz par m3 d'air.

Certains préconisent de remplacer dans ce cas ppm par vpm (volume par

million). On donne également, pour les composés gazeux, les concentrations en

poids : mg/ m3) d'air. On passe de la valeur exprimée en ppm à la valeur exprimée en mg/m3 en multipliant par la densité du gaz.

CONCENTRATIONS DES SUBSTANCES DANS LES LIQUIDES BIOLOGIQUES

Les unités utilisées pour exprimer les concentrations des substances

toxiques .dans les liquides biologiques sont très nombreuses: mg % ;

mg/100 ml ; mg /l, µ/100ml ; milli-equivalent/litre, p.p.m Depuis 1977, on préconise de prendre pour unité de quantité de matière

la mole et non le kilogramme qui est l'unité de masse. La mole est la quantité d'un corps contenant le même nombre d'entités

(molécules, atomes, ions, radicaux ...) qu'il y a d'atomes dans 12

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grammes de l'isotope 12 du carbone (= nombre d'AVOGADRO). Les concentrations des substances doivent être données en moles/litres

(mol/l) ou en multiples ou sous-multiples.

Les multiples de la mole sont :

- La kilomole k mol = 103 moles - La mégamole : M mol = 106 moles - Les sous - multiples de la mole sont :

- La millimole : m mol = 10-3 moles - La micromole : µ mol = 10-6

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Chapitre 2

Mécanismes d’Action des Toxiques

INTRODUCTION L’action toxique d’une substance chimique pour les organismes animaux

est conditionnée par sa toxicocinétique et par la sensibilité des différentes espèces animales.

Les toxiques non résorbés par voie orale ou par voie percutanée auront une action localisée.

Les toxiques capables de pénétrer dans l’organisme auront une

action plus diversifiée.

Cette action dépend des biotransformations subit qui peuvent donner

naissance à des métabolites plus toxiques (Hétérosides cyanogénétiques, parathion , malathion ,aflatoxines, nitrates.. .)

Le malaoxon, métabolite obtenu par oxydation du malathion par les mammifères à une toxicité également 40 fois supérieure.

L’action toxique dépend également de la localisation et de l’accumulation de la substance et de ces métabolites. Cependant, si la toxicité de certains éléments tels que le cuivre ou le plomb est en relation directe avec leur

accumulation dans les organes (d’où le nom de toxiques cumulatifs) dans d’autres cas au contraire (cyanures) on observe une action toxique très intense, malgré un métabolisme très rapide (toxique qui frappent et qui disparaissent).

Enfin certaines manifestations sont complètement réversibles, alors que

d’autres laissent des séquelles graves.

Malgré les progrès de la biochimie moléculaire et de la toxicologie

expérimentale, le mécanisme d’action des toxiques n’est pas connu dans

tous les cas. Le mécanisme de l’action cancérigène reste à préciser ainsi que celui des effets tératogènes.

On distingue des mécanismes d’action non spécifiques et spécifiques.

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I. ACTION NON SPECIFIQUE 1. ACTION CAUSTIQUE ET IRRITANTE

Les acides et les bases concentrés, les phénols, les halogènes, les

sels de métaux lourds dénaturent les protéines et causent des

dommages irréversibles aux cellules avec lesquels ils entrent en contact. Ce sont des brûlures chimiques très voisines des brûlures thermiques .La peau et les muqueuses sont les tissus les plus exposés.

Les dérives minéraux de l’arsenic , surtout les dérives trivalents

(arsénites)exercent une action caustique nécrotique sur les muqueuses

digestives, entrainant des lésions d’ulcération et de nécrose au niveau l’estomac et de l’intestin.

Le plomb après ingestion unique de quantités élevées de plomb, entraine

une action caustique sur le tube digestif. A doses plus faibles et répétées, il entraine une atteinte des tubes proximaux rénaux.

Le paraquat (herbicide) est extrêmement irritant pour les muqueuses buccal , pharyngée et digestive. Chez le lièvre, des doses nettement plus inferieur aux doses létales provoquent des nécroses et des ulcérations

étendus et profondes de la langue, lésions fortement préjudiciables pour les animaux.

2. LIAISONS COVALENTES

Des toxiques ou leurs métabolites peuvent se fixer fortement et d’une

façon irréversible sur les macromolécules des tissus. On constate fréquemment une relation entre fixation (alkylation par exemple) sur certains types de molécules et une action toxique (nécrose hépatique, apparition de tumeurs) sans que le mécanisme exact de l’action toxique

soit compris.

II. ACTION SPECIFIQUE

Les actions spécifiques résultent d’interactions entre les toxiques et des

enzymes ou des protéines ayant un rôle bien défini dans l`organisme. 1. INHIBITION ET COMPETITION ENZYMATIQUE

Il ne suffit pas qu’un toxique modifie l’activité de telle ou telle enzyme, pour que l’on puisse conclure que cette réaction explique son mécanisme d’action .Bien que les interactions décrites soient très nombreuses, les cas

où le mécanisme est parfaitement élucidé sont peu nombreux.

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1.1. Inhibition des cholinestérases Les organophosphorés et les carbamates insecticides ont le même

mécanisme toxique. Ce sont des inhibiteurs des acétylcholinéstérases.

Ces substances ont une grande affinité pour les cholinestérases et entrent

en compétition avec l’acétylcholine qui est leur substrat naturel.

Les organophosphorés sont hydrolysés, mais une partie de leur molécule

reste fixée sur l’enzyme qui est ainsi progressivement inhibée.

L’acétylcholine n’est plus détruite instantanément après sa libération dans le système nerveux et va s’accumuler au niveau des fibres nerveuses post ganglionnaires (syndrome muscarinique), de la plaque motrice

(syndrome nicotinique), et des neurones cérébraux (effets centraux). 1.2. Inhibition d’enzymes à groupement thiols

Les dérivés minéraux trivalents de l’arsenic (arsénite) ainsi que les

dérivés organiques aliphatiques ont une forte affinité pour le groupement thiol (-SH), intervenant dans la structure d’enzymes jouant un rôle

essentiel dans le métabolisme oxydatif et de protéines indispensable au fonctionnement de l’organisme.

L’arsénite de sodium inhibe le pyruvate déshydrogénase et l’alpha cétoglutarate déshydrogénase, deux complexes enzymatiques intervenant dans le fonctionnement cycle de l’acide citrique.

Le complexe enzymatique pyruvate déshydrogénase intervient dans la

réaction de décarboxylation oxydative du pyruvate qui donne naissance à

l’acétyl-Coenzyme A. Le complexe enzymatique alpha cétogultarate déshydrogénase intervient

dans la décarboxylation oxydative de l’alpha cétoglutarate. Cette réaction entraine la formation de succinyl-coenzyme A.

L’arsenic inhibe l’acide lipoïque, (coenzyme pour ces deux complexes

enzymatiques) en se fixant sur ses groupements thiols. Les réactions d’oxydo-réduction dans les tissus (foie, rein, cœur) notamment la respiration cellulaire sont perturbées.

L’arsenic inhibe également sur les acides aminés soufrés (cystéine,

méthionine), entrainant des lésions de dégénérescence graisseuse du foie.

1.3. Inhibition de la cytochrome-oxydase

Les ions cyanures (CN-) du fait de leur affinité pour les métaux trivalents se fixent sur le fer ferrique (Fe+++) des cytochromes oxydases, responsable de l’ionisation de l’oxygène moléculaire grâce aux électrons

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transportés par les cytochromes. Le complexe formé est stable .Il en résulte une inhibition irréversible de la cytochrome oxydase, élément essentiel de la chaine respiratoire, d’où une anoxie cellulaire dont les effets sont particulièrement nocifs au niveau du système nerveux central.

1.4. Inhibition de l’époxyde réductase

Le point d’impact des raticides anticoagulant est l’étape de régénération de la vitamine K1 sous forme active à partir de vitamine K1 sous forme époxyde, inactive.

Les raticides anticoagulants prennent la place de la vitamine K1 époxyde

réductase et agissent par un processus d’inhibition enzymatique

compétitif, par analogie structurale avec le noyau naphtoquinone de la vitamine k1 .Il en résulte une absence de reconstitution de la vitamine K1 et l’arrêt de l ’activation des facteurs PPSB (Prothrombine, Proconvertine,

Facteur de Stuart, facteur anti hémophilique B) 1.5. Inhibition des ATPases membranaires

Les pyréthrinoïdes non cyanés (perméthrine ) inhibent l’ATPase Na+ K+, perturbant le mouvement des cations au niveau axones. Il en résulte une diminution du potentiel d’amplitude et des décharges nerveuses à

répétition. 2. Découplage des réactions de phosphorilation oxydative

Les herbicides dérivés des dinitrophénols (dinosèbe, dinoterbe,

dinitro-orthocrésol) entrainent un découplage des réactions de

phosphorylation oxydative. L’énergie produite au cours des oxydations cellulaires ne peut pas être mise en réserve sous forme d’ATP .Il s’installe donc une carence en ATP avec perturbations de nombreux métabolismes.

Les phénomènes d’oxydation cellulaire (notamment les glucides) se

poursuivent sans possibilité pour la cellule de stocker et d’utiliser l’énergie libérée, d’où une production excessive de chaleur qui déborde les mécanismes de thermorégulations de l’organisme entrainant un syndrome fébrile (hyperthermie pouvant 42-43 °C).

En raison des risques de pollution aiguë des écosystèmes aquatiques, il a été décidé au niveau européen d’interdire la vente et l’utilisation des herbicides à compter du 1er Avril 2000.

3. Action sur la biosynthèse de l’hème

Le plomb se concentre dans la moelle osseuse où sa concentration est 50 fois supérieure à celle du sang perturbant ainsi la biosynthèse de l’hème. Cette biosynthèse de l’hème s’effectue dans la moelle osseuse a partir du

succinyl-Coenzyme A et du glycocolle.

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Inhibition enzymatique de la synthèse de l’hème par le plomb

Trois enzymes (au moins) sont inhibes par le plomb :

l’ALA-déshydratase la coproporphyrinogène décarboxylase

l’hème synthétase (ou ferrochèlatase)

L’inhibition de l’Ala déhydratase entraine une élimination accrue de l’acide

amino lévulinique dans les urines. L’inhibition de la coproporphyrinogène décarboxylase se traduit par une

augmentation de l’élimination des coproporphyrines urinaires. Elle est à

l’origine de l’apparition de granulations basophiles dans les hématies décrites sous le terme d’hématies ponctuées.

L’inhibition de l’hème synthétase entraine l’apparition dans le sang de protoporphyrines qui se lient au zinc pour donner un complexe stable appelé protoporphyrine zinc (PPZ). L’élévation du taux des PPZ est

légèrement différé (3 à 4 semaines) et atteint sa valeur maximale qu’au bout de deux mois environ ; Cette élévation persiste après la fin de l’ingestion du plomb.

Ces anomalies dans la formation des hématies, entraînent une diminution

de leur durée de vie et à la longue une anémie marquée.

19

4. Action sur l’hémoglobine L’hémoglobine est une protéine renferment un hème avec un atome de fer

à l’état ferreux (Fe++) chargée du transport de l’oxygène.

Hb (Fe++) + O2 HbO2 (Fe++)

Plusieurs toxiques agissent sur l’hémoglobine, la rendant incapable d’assurer sa fonction essentielle : le transport de l’oxygène. Ceux qui interviennent le plus fréquemment sont le monoxyde de carbone et les

toxiques méthémoglobinisants. 4.1. Monoxyde de Carbone

Le monoxyde de carbone (CO) a une affinité pour l’hémoglobine 220 à250

fois plus élevée que celle de l ’oxygène. Une grande partie de

l’hémoglobine (Hb) est transformée en carboxyhémoglobine (HbCO) incapable de transporter l oxygène.

Hb +CO HbCO

Cette réaction est peu réversible (l’équilibre est difficile à déplacer) d’où

un blocage de l’hémoglobine. 4.2. Toxiques méthémoglobinisants

Les chlorates (herbicides) et les nitrites, sont les toxiques les plus souvent en cause .Le chlorate de soude est particulièrement dangereux du fait de sa longue rémanence dans le sol.

Ils oxydent le fer ferreux (Fe++) de l’hémoglobine et la transforme en

méthémoglobine (Fe+++), inapte au transport de l’oxygène. Le sang prend

une teinte brun chocolat. Le mécanisme est complexe souvent indirect en perturbant le fonctionnement des systèmes d’oxydo-réduction qui maintient le fer de l’hémoglobine à l’état réduit (Fe++).

L’action des toxiques méthémoglobinisants sur l’hémoglobine aboutit à une anoxie tissulaire (cyanose) à laquelle le système nerveux central est particulièrement sensible.

De plus, l’action méthémoglobinisante des nitrites associée à leur action vasodilatatrice accentue l’anoxie cellulaire.

5. Action neurotoxique

Une substance chimique est qualifiée de neurotoxique si elle est capable

d’induire un état persistant de dysfonction nerveuse ou une altération de

la structure chimique ou physique du système nerveux.

20

5.1. Le plomb : Pb++ La neurotoxicité du plomb relève de plusieurs mécanismes :

Une démyélinisation et des troubles de la conduction nerveuse au niveau du système nerveux périphérique.

Une action compétitive avec le calcium au niveau des synapses

ganglionnaires et des fonctions neuromusculaires dans la libération de l’acétylcholine et des médiateurs du système nerveux

central. Une interférence avec l’acide gamme aminobutyrique (GABA). Une interférence avec la dopamine au niveau de son recaptage.

5.2. Méthylmercure : CH3Hg

Le méthylmercure dénature les phospholipides membranaires propres aux cellules nerveuses, les plasmalogènes, en catalysant l’hydrolyse de ces molécules .Cette action entraine un affaiblissement de la structure membranaire et à une lyse cellulaire des neurones.

5.3. Pyréthrinoïdes

Les pyréthrinoides de synthèse cyanés : cyfluthrine, cyperméthrine, deltaméthrine, fenvalérate exercent une action neurotoxique par interférence avec le fonctionnement des canaux sodium voltage-

dépendants au niveau du système nerveux central et périphérique. Elles perturbent la transmission de l'influx nerveux en bloquant les canaux sodiques.

Le canal sodique reste ouvert et il y à propagation de l’influx nerveux. Cette action toxique entraîne des décharges nerveuses a répétition et acquise une paralysie.

Les pyréthrinoïdes cyanés inhibent également la transmission gabaergique.

Ces composés se fixent sur le récepteur de l’acide Gamma-amino-butyrique et inhibent le fonctionnement du canal chlore qui lui est associé.

L’ouverture du canal chlore induit une hyperpolarisation de la membrane nerveuse est son activation.

Lorsque cette inactivation se prolonge, elle perturbe l’ensemble du

fonctionnement du système nerveux. 5.4. Toxiques convulsivants

La strychnine est le toxique convulsivant type. Elle occasionne une

atteinte médullaire qui entraîne l’apparition de convulsions. Cette

atteinte médullaire résulte d’un blocage de l’inhibition récurrente des motoneurones par les cellules de RENSHAW conduisant à une exaltation de la contraction des muscles extenseurs d’où l’attitude en

opisthotonos observé chez les animaux intoxiqués. La suppression

21

des influx inhibiteurs des cellules de RENSHAW due à un antagonisme compétitif avec le glycocolle neuromédiateur post synaptique à cet endroit.

Le métaldéhyde entraine une diminution des concentrations de 5

hydroxy-tryptamine dans le cerveau et de GABA dans le système nerveux central.

La crimidine autre toxique convulsivant agit du fait d’un

antagonisme avec la vitamine B6.

6. Immunotoxicité 6.1. Polluants organiques persistants

Plusieurs auteurs ont signalé une immunotoxicité associée à une exposition de l’environnement à des polluants organiques persistants (POP), composés résistants à la dégradation photolytique, biologique et

chimique. On a montré qu’un dysfonctionnement immunitaire était la cause probable

d’une mortalité anormale chez les mammifères marins .Un e alimentation

contenant des POP peut entrainer des carences vitaminiques ainsi qu’une insuffisance thyroïdienne accompagnées d’une sensibilité accrue une infection bactériennes chez les phoques. L’exposition à des POP a été

corrélé avec une décroissance de la population chez le phoque commun, le marsouin commun, le béluga du fleuve Saint Laurent (Canada).

De même on établit une relation de cause à effet chez le vison et le furet

entre une exposition aux PCBs et un dysfonctionnement immunitaire une mortalité accrue des petits et des adultes.

6.2. Méthyl-mercure : CH3Hg

Des lapins soumis à des rations alimentaires contenant 10 et 20 ppm de

méthylmercure puis exposés au virus influenza A/PV 8 développent des

taux d’inhibition d’hémagglutination 4 fois plus faible que les animaux témoins .

7. Formation d’ions superoxydes Le paraquat et le diquat agissent par compétition avec certain

transporteurs d électrons. Ils inhibent la réduction du NADP+ en NADPH en captant des électrons à la place du NADP+.

Le paraquat réduit réagit ainsi sur l’oxygène moléculaire pour donner

naissance à des ions superoxydes O-2 qui se fixent sur les lipides

insaturés, pour donner naissance à des peroxydes. Les lipides

peroxygénés sont capables de modifier la nature du surfactant pulmonaire, d’endommager fortement l’épithélium pulmonaire et de et de provoquer une fibrose pulmonaire irréversible.

22

8. Action mutagène 8.1. Méthyl-mercure : CH3Hg

L’action mutagène du méthylmercure est due à une fixation sur l’ADN, au fait du caractère électrophile du groupement CH3Hg+ qui se comporte comme un agent alkylant vis-à-vis des groupements azotés des bases

nucléiques notamment de la thymine. Cette fixation aboutit à dénaturation de l’ADN qui explique des ruptures chromosomiques et les effets génétiques du methylmercure.

8.2. Lindane :

Le lindane, insecticide organochloré, entraîne des aberrations chromosomiques sur des fibroblastes de hamster en culture in vitro.

9. Toxicité embryo-foetale Les effets embryotoxiques des pesticides sont à considérer de manière

attentive, car ils entraînent des dommages importants pour la faune

sauvage. Un certain nombre de travaux ont montré que dans des conditions

proches des conditions naturelles, certains herbicides présentent une nette

emryotoxicité suite à la pulvérisation de préparation commerciale sur des œufs d’oiseaux-gibier.

La pulvérisation d’une solution de 2,4 D (acide dichloro 2,4

phénoxyacétique) sur des œufs de faisan, perdrix rouge et grise entraîne une réduction du taux d’éclosion et des malformations graves chez les survivants (lordose, déformation des membres, anomalies génitales …)

Les herbicides dérivés des dipyridyliums possédent également des propriétés embryotoxiques importantes. La pulvérisation d’une solution de paraquat à 14 pour 1000 sur des œufs de caille entraîne une pseudo-

féminisation des mâles, une importante réduction des gonocytes dans les deux sexes.

10. Perturbation du système endocrinien

Selon l’US EPA (1997), un perturbateur endocrinien est un : « Agent

exogène qui interfère avec la synthèse, la sécrétion, le transport, la

fixation, l’action ou l’élimination des hormones naturelles du corps qui sont responsables du maintien de l’homéostasie (régulation du système endocrinien en fonction d’un équilibre préalablement fixé), de la

reproduction, du développement et/ou du comportement. Depuis 1991, les toxicologues ont attiré leur attention sur les effets

potentiellement dangereux que certaines substances chimiques même faible à dose notamment les polluants (PCBs, dioxines) et les pesticides pouvaient avoir sur les écosystèmes. Parmi ces pesticides, citons les

23

insecticides organochlorés (méthoxychlore), organophosphorés (malathion), les pyréthrinoides, les herbicides (dérivés phénoxyacétiques, urées substituées, triazines), les fongicides (dérivés du cuivre, dithiocarbamates). A l’heure actuelle, 51 composés ont été reconnus

comme pouvant interférer avec le système endocrinien. Ces substances chimiques sont dénommées perturbateurs

endocriniens, car elles imitent les hormones naturelles (et peuvent donc agir à très faible dose), inhibent l’action hormonale ou perturbent les fonctions régulatrices normales des systèmes immunitaires, nerveux ou

endocriniens, et ce faisant induisent d’autres effets. Plusieurs études mettent en rapport l’exposition à divers pesticides et la

perturbation de fonctions endocriniennes de populations de faune sauvage et aquatique.

Ces perturbations comprennent :

Le fonctionnement anormal de la tyroïde

Le développement anormal de poissons et d’oiseaux Une diminution de la fertilité de certains mollusques, poissons et

mammifères

Une diminution des taux d’éclosion de poissons, oiseaux, reptiles La démasculinisation et la féminisation chez les poissons La déféminisation et masculinisation de gastéropodes, poissons et

oiseaux. Une diminution de la survie des portées, une altération des fonctions

immunitaires et du comportement des oiseaux et mammifères.

Le malathion, insecticide organophosphorés exerce les perturbations endocriniennes suivantes :

Fonctionnement anormal de la tyroïde. Effets sur les hormones hypophysaires des poissons

Effets sur les stéroïdes ovariens des poissons Retard de croissance de poissons attribué à des perturbations du

système hormonal.

Enfin les recherches récentes ont montré que les pyréthrinoïdes peuvent

se fixer sur les récepteurs à androgènes et perturber la fonction androgénique.

CONCLUSION La connaissance des mécanismes d’action des toxiques est essentielle, elle

permet un traitement adapté lors de l’intoxication.

24

Chapitre 3

Toxicocinétique

Introduction

La toxicocinétique est l’étude du devenir des substances exogènes

toxiques, dans les organismes vivants, depuis leur pénétration jusqu'à leur élimination. Elle s'intéresse à l’influence qu'exerce l'organisme sur un toxique. Cette influence découle des processus (la résorption, la

distribution, le métabolisme et l'élimination) qui gouvernent le cheminement du toxique dans l'organisme.

I. PENETRATION DES TOXIQUES

25

1. VOIE DIGESTIVE C’est la voie la plus fréquente empruntée par les toxiques. Elle permet leur

résorption et parfois contribue à leur biotransformation. Les principaux

lieux de résorption sont :

La bouche permet la résorption de cyanures, de la nicotine au niveau

des muqueuses. L’estomac est perméable aux molécules liposolubles (2,4 D, 2,4,5

T). Chez les ruminants, la résorption des composes gazeux (NH) qui se forme dans le rumen, est intense et rapide.

L’intestin est le lieu préférentiel de résorption, particulièrement au

niveau du duodénum, et chez le cheval au niveau du gros intestin très développe. Les substances liposolubles, qui diffusent bien dans le contenu intestinal, sont les mieux résorbées.

Des processus naturels de défense peuvent s’opposer à la résorption telle que les vomissements, éructations ou diarrhée.

D’autres phénomènes peuvent modifier la toxicité de poison :

L’accroître

Exemples :

o Réduction des nitrates en nitrites, qui peuvent réagir avec des amines tertiaires pour donner des nitrosamines, cancérogènes.

o Hydrolyse des hétérosides cyanogénétique

La diminuer

Exemples :

o Dénaturation des substances protéiques (venins),

o Dénaturation des alcaloïdes (curares), o Hydrolyse des insecticides organophosphorés, o Réduction des nitrites dans le rumen en ammoniac.

2. VOIE RESPIRATOIRE Elle permet la résorption :

Soit de toxiques gazeux ou volatils tels HCN, CO, CO2 Soit de toxiques présents dans l’air à l’état d’aérosols ou de fins

brouillards, tels le pesticides organophosphorés (c’et une modalité d’utilisation fréquente). Dès que la taille des particules augmente (diamètre supérieur à 10µ) le produit atteint plus difficilement les

alvéoles pulmonaires et sa résorption diminue.

26

La toxicité propre de la molécule résorbée est parfois accrue par l’apparition de spasmes réflexes ou d’œdème pulmonaire ou laryngé. L’inhalation répétée de silice ou d’amiante fait apparaitre des lésions

de fibrose broncho-pulmonaire et même des tumeurs des séreuses (mésothéliome).

3. VOIE CUTANEE

La peau peut être une zone de résorption importante pour les substances

lipophiles particulièrement lorsqu’elles se trouvent en solution organique le

solvant favorisant leurs pénétration, ou encore lorsqu’elles se présentent en émulsion.

Exemple : insecticides organophosphorés (parathion), nicotine, colorants

dérivés de l’aniline… Le phénomène se produit non seulement lorsque l’on plonge une partie du

corps dans une solution, mais également lors de pulvérisation. A l’occasion des campagnes de démoustification, on a constaté que la quantité d’HCH absorbée par les manipulateurs est 20 fois plus élevée par la voie

percutanée que par inhalation. 4. AUTRES VOIES

Les autres voies classiques de résorption de médicaments sont plus rarement en cause .La projection de liquides concentrés dans les yeux ou l’irrigation utérine avec des solutions antiseptiques trop concentrées

peuvent toutefois avoir des conséquences dramatiques. II. DIFFUSION ET DISTRIBUTION DES TOXIQUES

Les toxiques transportés surtout par le sang sont retrouvées :

Dans les hématies (composés apolaires tels les anesthésiques généraux, le plomb, le monoxyde de carbones)

Dans le plasma sous diverses formes : soit libres dans le cas de substances polaires, soit liées aux protéines (albumines et lipoprotéines), dans le cas des molécules apolaires :

o Les premières vont diffuser rapidement dan le secteur

extracellulaire et seront facilement filtrés par le rein.

o Les secondes par leur fraction libre plasmatique en équilibre avec

la fraction liée vont pénétrer plus facilement mais plus lentement

et plus sélectivement dans le territoire en traversant les membranes cellulaires. De ce fait les composés lipophiles auront tendance à se localiser dans les territoires riches en lipides tels le système nerveux, les

27

graisses de réserve, ces dernières pouvant dans certains cas réaliser une véritable séquestration des toxiques suffisamment stables et les accumuler (insecticides organochlorés)

Les résultats sont cependant disparates selon qu’il s’agisse d’une ingestion limitée dans le temps (dose unique) ou d’ingestion répétées.

A la suite d’une ingestion unique, ce sont les organes les plus

irrigués qui fixent la plus grande quantité de toxique pendant la

période ou la concentration sanguine est maximale .Ainsi chez un ovin mort rapidement après l’ ingestion d’une dose en toxique d’HCH, on retrouve (20ppm) dans le cerveau et dans le foie plus

qu dans la graisse de réserve (inférieur à 10 ppm). Par contre lors d’administration répétée de faibles doses, l’affinité

relative de tissu adipeux par rapport au sang joue un rôle prédominant.

Comme la montre la figure ci-dessous : La concentration (C) augmente progressivement avec le temps (t) pour

atteindre une valeur maximale d’équilibre (Fig.). Si au moment T on cesse l’administration du produit, la concentration

diminue généralement d’une façon exponentielle.

T t

C C

28

C’est ainsi que des moutons qui reçoivent de petites doses de lindane tous les jours peuvent en accumuler plus de 100 ppm dans la graisse de réserve, alors que la teneur dans le foie et le cerveau reste inférieure à 10 ppm. Un amaigrissement rapide de ces animaux libère une forte quantité

de lindane et les symptômes de l’intoxication aiguë peuvent apparaître.

III. BIOTRANSFORMATIONS DES TOXIQUES 1. FORMATION DE METABOLITES PLUS TOXIQUES QUE LES

SUBSTANCES INITIALES Bien que les biotransformations concourent généralement à la

détoxification, les exemples contraires ne sont pas rares.

Oxydation du parathion en paraxon, du malathion en maloxon,

inhibiteurs beaucoup plus puissant des cholinestérases. Hydroxylation de bromobenzéne, donnant naissance à des

métabolites responsables de la nécrose hépatique.

Oxydation de méthanol en acide formique qui est toxique pour le nerf optique et de l’éthylène glycol en acide oxalique qui provoque des lésions rénales.

Réduction des dérivés nitrés aromatiques et hydroxylation des amines aromatiques donnant naissance à des métabolites hémolytiques.

Ces réactions surviennent surtout dans le foie. Elles s’ajoutent aux

modifications subies dans le tube digestif déjà citées.

2. DETOXIFICATION

C’est la règle générale, car les biotransformations (conjugaisons) rendent les molécules plus polaires, plus hydrosolubles et favorisent leur élimination.

Exemples :

o Hydroxylation et conjugaison des dérivées halogènes des

hydrocarbures aromatiques, des salicylés, des barbituriques, acétylation des sulfamides.

o La détoxification est plus intense lorsque les microsomes hépatiques ont été stimules par l’administration répétés de certains substrats.

C’est ainsi que l’on note, pour des insecticides organophosphorés les DL50

suivantes exprimées en mg/kg avec des rats dont les microsomes hépatiques ont été stimules en administrant pendant 5 jours des

quantités convenables de phénobarbital.

29

DL50 (mg /Kg) RATS TEMOINS RATS TRA ITES

PHENOBA RBITAL

PARATHION

2,5 7, 3

SYSTOX

(mercaptophos)

1,4 5,8

CO-RAL

(coumaphos)

7,5 13,8

Il est parfois difficile de différencier les réactions d’adaptation bénéfiques,

des réactions néfastes entrainant des lésions organiques. Ces 2 types de réactions peuvent entrainer des hypertrophies des

organes, en particulier le foie. C’est ainsi que l’administration quotidienne de 2mg/kg/j de dieldr ine

(insecticide organochloré) à des rats entraine une hypertrophie du foie,

une prolifération du réticulum endoplasmique lisse, une activation des microsomes avec augmentation de la teneur en cytochrome P450. Ces rats deviennent plus résistant à la dieldrine, ils supportent 25 administrations

consécutives de 5mg/Kg/j de dieldrine, alors que cette dose provoque 70 % de mortalité chez les sujets témoins.

Cette stimulation des microsomes hépatiques par la dieldrine ne s’accompagne d’aucune lésion de l’organe pendant les 14 premiers jours. Cependant par la suite on observe des lésions des mitochondries avec un

réticulum endoplasmiques hypertrophié mais dont l’activité devienne inférieure à la normale.

De nombreux facteurs modifient les capacités de détoxification. Les fœtus et les nouveaux nées, ainsi que les sujets âgées sont moins actifs, en raison de l’immaturité ou de l’imperfection de l’équipement enzymatiques de foie.

Les rats mâles adultes hydroxylent d’avantage que les femelles. Les chats

ont des possibilités de glucurono-conjugaison réduites pour les dérivés

aromatiques hydroxylés. Ils sont donc plus sensibles aux composées phénoliques.

IV. ELIMINATION DES TOXIQUES Les toxiques et leurs métabolites empreintes les voix classiques de

l’élimination à savoir :

30

VOIE RENALE Elimination des molécules polaires, solubles, dissociés aux pH de l’urine,

ce qui en ralentie la résorption tubulaire. Certains dérivés peu polaires, comme l’HCH, le DDT et leurs métabolites se retrouvent cependant dans l’urine (80%pour l’HCH, chez les rats). Cette modalité peut s ’accompagner de troubles rénaux (néphrites dues aux métaux lourds, aux oxalates qui

précipitent au niveau de rein).

VOIX DIGESTIVE

Elle permet l’élimination des molécules non résorbées dans le tube digestif

ainsi que celle qui sont excrétées par :

o La salive : alcaloïdes, amphétamines, mercure… o Le suc gastrique : substances basiques (nicotine)

o La bile : voie d’élimination des dérivées conjugués et des substances de poids moléculaire élevé (au-delà de 400 daltons)

VOIE PULMONAIRE Elle permet l’élimination des toxiques gazeux ou volatils tels les

hydrocarbures volatils (halogène ou nom), les cyanures, les oxydes du carbone …

VOIE MAMMAIRE Elle permet l’élimination de substances liposolubles, tels que les

insecticides organophosphorés et les carbamates, les pyréthrénoides, ou les métaux lourds.

ŒUFS L’élimination par les œufs a surtout été étudiée pour les insecticides

organochlorés. Des poules recevant une alimentation contenant 100 ppm de DDT, pondent des œufs qui en contiennent 11 à a17ppm dans l’albumine et 230 à 460 ppm dans le jaune.

En conclusion, la connaissance de la toxicocinétique est intéressante au moins pour deux raisons essentielles.

Elle permet :

o par des traitements appropriés d’augmenter l’élimination des poisons

lors d’accidents toxiques. o de prendre des mesures destinées à éviter la contamination des

denrées alimentaires d’origine animale ou la pollution de

l’environnement.

31

ECOLE NATIONALE DE MEDECINE VETERINAIRE

SIDI THABET

Année 2015-2016

CONDUITE THERAPEUTIQUE ET DIAGNOSTIQUE

DEVANT

UNE SUSPICION D’INTOXICATION

PHARMACIE & TOXICOLOGIE Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF

Dr Jamel BELGUITH Dr Rim HADIJI

32


DEVANT

UNE SUSPICION

D’INTOXICATION

I. CONDUITE THERAPEUTIQUE 1. Traitement général des intoxications 1.1. Traitement d’urgence 1.1.1. Suppression des convulsions

Carnivores domestiques Animaux de rente

1.1.2 Assistance respiratoire 1.1.3. Assistance cardiovasculaire 1.1.4. Contrôle de la température corporelle 1.1.5. Lutte contre la douleur 1.2. Traitement éliminatoire 1.2.1. Limitation de la résorption du toxique

Vidange de l’estomac Accélération du transit intestinal

1.2.2. Neutralisation du toxique dans le tube digestif Administration d’adsorbants Administration de neutralisants et d’antiacides

1.2.3. Accélération de l’élimination du toxique résorbé Elimination rénale du toxique Augmentation de la diurèse Modification du pH urinaire Dialyse péritonéale

Les émulsions lipidiques intraveineuses : ELI 1.3. Les Antidotes II. DIAGNOSTIC DES INTOXICATIONS 1. Examen clinique et nécropsique

Temps de latence Durée d’évolution Séquence d’apparition des signes cliniques Signes cliniques et lésions dominantes Données d’épidémiologie clinique

2. Enquête épidémiologique Collecte d’informations

2.1.1. Facteurs prédisposants 2.1.2. Conditions favorisantes

Appréciation du risque toxique 2..1. Appréciation de l’exposition au danger 2..2. Caractérisation du danger 2..3. Caractérisation du risque 3. Prélèvements - Choix des prélèvements 3..1. Sur l’animal v ivant 3..2. Sur l’animal mort 3..3. Sur le terrain

33


DEVANT

UNE SUSPICION

D’INTOXICATION

I. CONDUITE THERAPEUTIQUE

La conduite générale à tenir devant une intoxication animale comprend

schématiquement 4 étapes.

i. Dans un premier temps, le vétérinaire est fréquemment confronté à une

situation d'urgence. Il doit donc faire face à des signes cliniques graves, aigus ou suraigus, qui imposent des décisions thérapeutiques immédiates pour protéger les fonctions vitales de l'organisme, même si

le diagnostic de l'intoxication est incertain.

ii. En deuxième lieu, le diagnostic clinique et nécropsique des

intoxications chez les animaux est souvent difficile, si ce n'est impossible. Dans bien des cas, les signes cliniques et les lésions sont frustes, rarement spécifiques voire atypiques. L'hypothèse d'une

intoxication est donc très souvent envisagée par élimination, après avoir écarté les principales affections connues, d'autant plus que l'expérience clinique du vétérinaire en toxicologie, du fait de la faible fréquence de la plupart des intoxications chez les animaux, est

généralement limitée. iii. En troisième lieu, une démarche complémentaire d'enquête

épidémiologique, qui n'est pas familière au vétérinaire, s'impose ici tout particulièrement. Elle permet souvent de suspecter la source toxique.

iv. En dernier lieu, la confirmation de la suspicion d'intoxication par

le laboratoire est parfois indispensable ; elle repose sur l'identification

voire le dosage du toxique dans des prélèvements judicieusement choisis par le vétérinaire.

34

1. Traitement général des intoxications Lors d’intoxication, il est indispensable d’instaurer aussi rapidement que possible un traitement sans attendre la confirmation du laboratoire d’analyses,

car la vie de l’animal en dépend le plus souvent. Indépendamment du traitement spécifique qui peut être entrepris dès lors qu’un diagnostic clinique est établi et qu’un antidote existe.

Il est important de mettre en œuvre un traitement non spécifique qui comprend :

Un traitement d’urgence destiné à préserver les fonctions vitales de

l’organisme

Un traitement éliminatoire destiné, d’une part à favoriser

l’élimination du toxique résorbé par l’organisme, d’autre part à limiter

toute résorption supplémentaire du toxique non résorbé, c.-à-d. non encore parvenu à la circulation générale

1.1. Traitement d’urgence

Suppression des convulsions Assistance respiratoire

Assistance cardiovasculaire Contrôle de la température corporelle Lutte contre la douleur

1.1.1. Suppression des convulsions

Les convulsions sont des manifestations de souffrance cérébrale se traduisant par des contractions violentes, involontaires saccadées des muscles.

La première priorité consiste à supprimer les convulsions, lorsqu’elles existent, car elles sont sources de perturbations homéostatiques graves comme l’acidose, l’hypoxie, l’hypoglycémie et l’œdème cérébral.

Les molécules utilisables doivent être douées de propriétés myorelaxantes (ce qui interdit l’utilisation des phénothiazines, qui peuvent abaisser le seuil de déclenchement des convulsions et des anesthésiques dissociatifs, comme la

kétamine, qui sont fréquemment à l’origine d’une hypertonie musculaire).

Carnivores domestiques

Le diazépam est le médicament anticonvulsivant de choix.

Son activité anti-convulsivante est extrêmement puissante, son passage dans le liquide céphalorachidien (LCR) est très rapide, la moitié de la concentration à l’équilibre dans le LCR est atteinte en 3 à 4 minutes en moyenne, des effets

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secondaires dangereux sont pratiquement inexistants et sa demi-vie est très courte, de l’ordre de quelques minutes, ce qui facilite son utilisation à la demande et réduit les risque de toxicité cumulative.

Le diazépam (VALIUM®) est généralement administré

à raison de 1 à 2 mg/kg par les voie intraveineuse ou intra-rectale, toutes les 10 à 15 minutes si nécessaire.

Les barbituriques, notamment le pentobarbital, le phénobarbital ou le thiopental, peuvent également être utilisés pour des convulsions ne rétrocédant pas à l’administration du diazépam ou pour prolonger la

thérapeutique anti convulsivante. Leur délai d’action est plus long que celui du diazépam, mais en contre partie, leur demi-vie est plus longue, de l’ordre de 40 à 90 heures chez le chien.

Néanmoins, leur toxicité est plus élevé que celle du diazépam et il ya donc lieu de se méfier d’une éventuelle altération de la vigilance et d’une bradypnée, elle-même source d’accidents.

Le pentobarbital (PENTOBARBITAL SODIQUE®) est utilisé à la dose

maximale de 5 à 10 mg par la voie intraveineuse stricte.

Le phénobarbital (GARDENAL®) est utilisé à la dose maximale de 3 à 5 mg/kg par les voies intraveineuse ou intra musculaire.

Le thiopental (NESDONAL®) est utilisé à la dose 10 à 15 mg /kg chez

le chien et 20 à 22 mg/kg chez le chat par le voie intraveineuse lente. La xylazine et la médétomidine peuvent également être utilisées du fait de

leurs effets sédatifs et myorelaxant. Il faut se méfier des éventuels effets secondaires (vomissement, bradycardie) de ces 2 molécules.

La Xylazine (ROMPUN 2%®) peut être employée chez le chat à la

posologie de 0,15 ml/kg par la voie intraveineuse ou intramusculaire. La médétomidine (DOMITOR®) peut être utilisée à la posologie 10 à

80 µg/kg chez le chien par la voie intraveineuse ou intramusculaire et de 80 à 150 µg/kg chez le chat par la voie intraveineuse, intramusculaire et sous cutanée.

En pratique, chez les carnivores domestiques, il convient :

D’administrer un premier bolus de diazépam ou, à défaut, de pentobarbital, de xylazine ou de médétomidine,

De mettre en place un cathéter intraveineux, D’administrer une solution isotonique

de chlorure de sodium ou de Ringer-lactate à raison de 120 à 150 ml/kg/j contenant du diazépam à (5 à 20 mg/h).

36

Animaux de rente

Xylazine

- Ruminants : 0,05 mg/kg IV ; 0,1 mg/kg IM - Cheval : 1 mg/kg IV ; 2 mg/kg IM

Pentobarbital Il peut également être utilisé, mais présente l’inconvénient de

perturber les fonctions digestives chez les ruminants.

1.1.2. Assistance respiratoire

Certains toxiques sont à l'origine de l'apparition de troubles respiratoires très variés : détresse respiratoire, bradypnée, arrêt respiratoire …).

Chez un animal qui convulse, très faible et ayant des difficultés à déglutir il est impératif de maintenir la tête plus basse que le reste du corps pour éviter

l'inhalation des matières vomies ou bien d'intuber l'animal si sa conscience est altérée. Il est possible alors :

de combattre des signes respiratoires graves tels qu’une bradypnée

ou un arrêt respiratoire en plaçant les carnivores domestiques sous respiration assistée,

d’administrer simplement des analeptiques respiratoires :

doxapram (DOPRAM®) 3 à 5 mg/kg par voies intraveineuse, intramusculaire, sous cutanée, intra nasale,

de combattre un encombrement bronchique résultant d’un

œdème aigu du poumon par le recours à des corticoïdes d’action immédiate (succinate sodique de méthylprednisolone : SOLUMEDROL®, 20 à 30 mg/ kg par voie intra veineuse lente, à répéter 2 à 3 fois à 6 heures d’intervalle).

1.2.3. Assistance cardiovasculaire

Le remplissage vasculaire permet non seulement de lutter contre la déshydratation et les déséquilibres hydro-électrolytiques mais également d’accélérer l’élimination du toxique au niveau rénal

En cas d’hypovolémie, il est possible d’administrer par voie intraveineuse en 5 minutes :

Soit 3 à 5 ml/kg d’une solution de NaCl à 7,5%, Soit 25 à 30 ml/Kg d’une solution d’hydroxyléthylamidon

(HESTERIL 6%®).

37

La transfusion sanguine 40 à 100 ml/kg peut être indispensable notamment lors d’anémie importante. Le donneur doit être correctement vacciné, cliniquement sain et doit subir un

examen hématologique, biochimique et sérologique (si besoin) complet. Son groupe sanguin doit être typé.

Les analeptiques cardiaques notamment les bases xanthiques sont rarement utiles dans les intoxications, voire contre indiqués dans les intoxications à manifestation convulsives ; d’une part, ils provoquent une tachycardie, souvent

déjà présente d’autre part ils sont des stimulants centraux susceptibles eux mêmes de déclencher des convulsions lors de surdosage.

1.2.4. Contrôle de la température corporelle

En cas d’hypothermie : °C

Certaines intoxications s’accompagnent d’une hypothermie (ex : intoxication au chloralose), d’une part dangereuse pour le maintien des fonctions vitales,

d’autre part responsable d’un ralentissement de la dégradation métabolique du toxique.

Il convient donc de réchauffer les animaux ou du moins, d’éviter le refroidissement des animaux en état de coma ou sous sédatifs centraux (barbituriques,…) à l’aide de moyens adaptés (lampe chauffante, couverture, bouillote,…).

En cas d’hyperthermie : °C

Plus rarement, dans certaines intoxications (toxiques convulsivants, herbicides de la famille des dinitrophénols,…), la température corporelle de l’animal peut

être augmentée, ce qui est à l’origine d’une déshydratation et/ou d’une aggravation des effets toxiques. Il est possible de refroidir les animaux à l’aide d’aspersions d’eau froide ou d’immersions dans un bain glacé. Ces mesures sont à réserver aux seules hyperthermies sévères car il convient

de se méfier des hypothermies spectaculaires qu’elles peuvent engendrer.

1.2.5. Lutte contre la douleur

La lutte contre la douleur qui peut survenir lors d’intoxications (intoxications par les acides, les bases, l’eau de javel,…) est une autre mesure importante à

mettre en place, on utilise par exemple : de la dipyrone = noramidopyrine (CALMAGINE® Solution injectable 50

%) par voies sous cutanée, intra musculaire ou intraveineuse lente selon les espèces (1 à 2,5 ml)

du phloroglucinol (SPASMOCALM® 80 mg, Comprimé Orodispersible).

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du prifinium (PRIFINIAL®) par voies sous cutanée, intramusculaire ou intraveineuse (0,1 à 0,2 ml/kg), [RIABAL ENFANT® Solution Buvable fl/50 ml]

éventuellement des analgésiques centraux tel sue le chlorhydrate de morphine (MORPHINE RENAUDIN® 10 mg/ml Solution Injectable) (MORPHINE AGUETTANT® 0.1 mg/ml Solution Injectable) : 0,5 à 1 mg par

la voie intramusculaire chez le chien, 0,1 mg/kg par la voie intramusculaire chez le chat et par IV chez le cheval.

1.3. Traitement éliminatoire

1.2.2. Limitation de la résorption du toxique

Les voies digestives, cutanées et oculaires et respiratoires sont les principales voies d’entrée des toxiques chez les animaux.

Lors de contamination cutanée, il convient de laver la peau et le poil en utilisant de l’eau et des tensioactifs neutres (savon..) de façon à éliminer le toxique présent à le surface du tégument et donc empêcher, notamment par

léchage, toute absorption supplémentaire de celui-ci :

Les solvants organiques sont habituellement contre indiqués car ils risquent de

faciliter la pénétration transcutanée du toxique ; néanmoins, en évitant tout contact direct avec la peau de l’animal, ils constituent le moyen le plus efficace d’enlever la majeure partie du toxique, par exemple du fioul adhérent au poil.

Lors d’intoxication respiratoire, il convient de soustraire l’animal à l’atmosphère toxique (monoxyde et dioxyde de carbone,…).

Lors de contamination oculaire, il convient d’irriguer et de rincer l’œil à l’eau du robinet, au NaCl à 0,9 %ou au Lactate de Ringer (température du

solvant de rinçage de 38 °C de préférence) pendant 20 à 30 minutes. Lors de contamination digestive, de loin la plus fréquente, il est possible de limiter la résorption du toxique ingéré, soit en favorisant sa sortie du tube

digestif, soit en le neutralisant dans le tube digestif.

C’est la règle des « 3 x 15 » :

lavage dans les 15 minutes, eau à 15°C, pendant au moins 15 minutes.

39

1.2.1.1 Vidange du tractus digestif

Vidange de l’estomac

La vidange de l’estomac n’a d’intérêt que si le toxique a été récemment ingéré, c.-à-d. en tout début de l’intoxication avant la vidange physiologique complète de l’estomac : 3 à 6 heures après l’ingestion présumée du toxique chez les

monogastrique. On fait appel à des moyens médicaux ou chirurgicaux : administration de

vomitifs, lavage gastrique ou vidange chirurgicale.

Administration de vomitifs

L’administration de vomitifs n’est possible que chez le chien, le chat.

Elle ne permet qu’au mieux d’évacuer 60% du contenu gastrique et est d’autant plus efficace que le contenu stomacal est plus important.

Les vomitifs sont généralement contre indiqués chez les animaux en état de coma, en convulsions ou soumis à une anesthésie générale sous risque de provoquer un reflux du contenu gastrique dans les voies respiratoires

et d’entrainer une bronchopneumonie par corps étranger très grave et souvent mortelle.

Ils sont également contre indiqués lors d’intoxication par :

- les toxiques caustiques (acides, bases, eau javel…) sous risque d’exposer de nouveau la muqueuse œsophagiennes à l’action

corrosive des toxiques, - des toxiques tensioactifs sous risque de former une mousse qui

n’est pas évacuée et pénètre dans les voies respiratoires,

- Des toxiques volatils (White Spirit,…) sous risque d’une inhalation partielle lors de vomissements,

Chien : apomorphine (chlorhydrate d’) APIKONON® (solution aqueuse à 1 % conditionnée en ampoule ou en stylo injecteur) – 0,05 mg/kg par voie sous cutanée, intramusculaire ou intradermique ou

intraoculaire. La durée maximale des vomissements est habituellement 5 fois supérieure au délai séparant l’administration de l’apomorphine de

l’apparition des premiers vomissements, en sachant que ce délai peut varier de 3 à 10 minutes en moyenne. Les solutions aqueuses d’apomorphine, instables à l’air et à la lumière, doivent être rapidement

employées après ouverture des ampoules.

Chat : Xylazine (chlorhydrate de) ROMPUN 2%®, voie

intramusculaire ou sous cutanée ou médétomidine.

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La médétomidine (DOMITOR®) peut être utilisée à la posologie 10 à 80 μg/kg chez le chien par la voie intraveineuse ou intramusculaire et de 80 à 150 μg/kg chez le chat par la voie intraveineuse, intramusculaire et

sous cutanée.

L’apomorphine ne doit pas être utilisée chez le chat chez lequel elle peut provoquer des signes d’excitation nerveuse.

Il convient de dissuader le propriétaire de faire boire l’animal en lui rappelant les principales contre-indications des vomitifs.

Par ailleurs, la plupart des préparations vomitives traditionnelles (solution concentrée de NaCl, solution à 1 % de sulfate de cuivre, suspensions de graines

de moutarde broyées…etc.) qui agissent au niveau périphériques sont peu efficaces, difficile à faire ingérer de force et donc parfois dangereuses.

La seule méthode relativement efficace et réaliste consiste à faire prendre de force, mais avec précautions d’usage, 1 à 2 ml/kg d’une solution d’eau oxygénée à 10 volumes à l’aide d’une seringue ou d’une bouteille.

Si le propriétaire de l’animal insiste , il est plus judicieux de lui conseiller de faire boire l’animal pour diluer le toxique ou mieux de lui faire prendre un blanc d’œuf pour neutraliser le toxique.

En revanche la prise de lait est déconseillée car le lait à tendance, au contraire, à favoriser la résorption digestive des toxiques liposolubles.

● Lavage gastrique

Le lavage gastrique est parfois rendu nécessaire chez les carnivores domestiques du fait de certaines contre indications de vomitifs ou de l’échec de l’administration d’un vomitif. Il doit être pratiqué dans l’heure qui suit l’ingestion

supposée du toxique sous peine d’une efficacité limitée voire nulle compte tenu de la lourdeur de sa mise en œuvre.

Le lavage gastrique est généralement contre indiqué lors d’intoxication par les toxiques caustiques ou tensioactifs pour les mêmes raisons que précédemment. Après anesthésie générale et intubation trachéale préalable de façon à éviter

toute fausse déglutition, une sonde gastrique fenêtrée de large diamètre est introduite sur une longueur équivalente à la distance entre le bout du museau et le cartilage xiphoïde.

La table sur laquelle repose l’animal est alors inclinée de façon à placer la tête plus basse que l’abdomen.

41

Le lavage est pratiqué en administrant dans la sonde 5 à 10 ml/kg PV d’eau ou de NaCl à 0,9 % préalablement tiédi pour éviter toute irritation supplémentaire de la muqueuse gastrique.

La récupération du liquide se fait par simple gravité et le liquide recueilli lors de ce premier lavage peut être envoyé au laboratoire pour recherche de toxique. Il faut ensuite répétée les lavages 10 à 15 fois jusqu’a la récupération d’un

liquide clair et dépourvu de particules solides. Après le premier lavage il est conseillé d’utiliser une suspension de charbon

actif (1g/kg PV) en lieu et place de l’eau ou du NaCl 0,9 %. Lorsque les lavages sont terminés, l’intubation gastrique peut permettre de

déposer dans l’estomac une suspension de charbon actif plus concentrée ou d’autres médicaments.

Vidange chirurgicale Chez les ruminants (ingestion de plantes toxiques).

Accélération du transit intestinal

Il peut être intéressant de chercher à accélérer le transit intestinal en augmentant l’élimination digestive de la fraction du toxique présent dans les portions ultérieures du tube digestif, notamment dans l’intestin grêle. Ainsi,

uniquement en cas de constipation ou l’absence de diarrhée des purgatifs doux et non irritant peuvent être administrés à l’animal :

Sulfate de sodium ou de magnésium en solution aqueuse à 20 % -

0, 5 à 1 g/kg PV –voie orale Huile de paraffine (HUILE DE PARAFFINE GILBERT®, LANSOYL®,…)

1 à 10 ml/kg voie orale Les purgatifs irritants (huile de ricin,...) sont contre-indiqués, risquant de faciliter la résorption des toxiques par suite de l’inflammation des la muqueuse

digestive de même que les huiles végétales (huile d’arachide, de tournesol ou d’olive) sont contre indiqués car facilitent la résorption digestive des toxiques liposolubles.

En outre les purgatifs lubrifiants de synthèse (dioctylsulfosuccinate de sodium) administré simultanément à l’huile de paraffine sont contre indiqués car

favorisent la mise en émulsion de l’huile de paraffine et donc sa résorption, ce qui va à l’encontre du but recherche. Enfin, l’administration de purgatifs anthraquinoniques ne présentent aucun intérêt puisque ces purgatifs ne sont

actifs que sur les portions terminales du tube digestif après activation enzymatique.

42

1.2.1.2 Neutralisation du toxique dans le tube digestif Il est possible de chercher à neutraliser le toxique de façon non spécifique dans le tube digestif en le dénaturant ou en le piégeant à l’aide des moyens

chimiques. Rappelons que le lait est totalement contre-indiqué dans les intoxications par

des substances liposolubles, mais par contre, que le blanc d’œuf peut présenter un intérêt, notamment dans les intoxications par les métaux.

● Administration d’adsorbants

L’adsorbant le plus efficace est le charbon actif. D’origine végétale, il est

obtenu par pyrolyse et activé par plusieurs procédés permettant de créer un fin réseau de pores à l’intérieur desquelles pénètrent des substances chimiques.

Il agit donc en adsorbant à sa surface de façon non spécifique nombre de toxiques (molécules polaires ou apolaires, de masses relative faible ou élevée, à l’état solide, liquide ou gazeux,…) non encore résorbés ou éliminés par la voie biliaire ; les complexes insolubles formés ne peuvent être résorbés et sont donc

éliminés dans les matières fécales. 1 gramme de charbon actif peut adsorber jusqu'à 1 gramme de n’importe quel

toxique et sa capacité d’absorption est proportionnelle aux nombres de pores et à la surface totale d’absorption.

Le charbon actif se présente sous forme de :

Poudre orale : poudre de couleur noire, de texture fine et légère,

destinée à être mise en suspension dans l’eau à raison d’environ 1 g de poudre dans 5 à 10 ml d’eau

De granulés (in CARBOMIX*,…)

De comprimés (CARBOPHOS*,…), de gélules…

Le charbon actif est utilisé à la posologie de 1 à 5 g/kg PV. Ses deux principaux

inconvénients sont sa difficulté d’administration et le risque de ralentissement du transit digestif voire de constipation, ce qui explique qu’il est souvent recommandé d’administrer un laxatif doux 12 à 24 heures après l’administration

du charbon actif.

Charbon végétal actif

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● Administration de neutralisants et d’antiacides

Les neutralisants (acides acétique à 6%, ammoniaque dilué,…),

parfois conseillés lors d’intoxications par les acides et les bases fortes, sont généralement contre indiqués en raison du caractère irritant qu’ils présentent eux-mêmes.

Les antiacides sont également parfois utilisés, en particulier les

sels et oxydes de magnésium. Ils présentent aussi l’intérêt d’agir comme « pansement gastro-intestinal » et de limiter la résorption des toxiques en tapissant la muqueuse digestive. Il peut donc être conseillé utilement au propriétaire de les

administrer à son chien ou son chat avant de conduire son animal au vétérinaire (une cuillère à café à 2 cuillères à soupe de

MAALOX®

, GASTRALUGEL®

, PHOSPHALUGEL®

, GEL DE

POLYSILANE®

, GAVISCON®

).

1.2.2. Accélération de l’élimination du toxique résorbé

En pratique, on cherche essentiellement à accroitre l’élimination rénale du toxique et/ou de ses métabolites et, en cas d’insuffisance rénale, à s’y suppléer par une dialyse péritonéale.

a. Elimination rénale du toxique

La voie rénale est l’une des voies majeures d’élimination des déchets de l’organisme et des xénobiotiques. Lors d’intoxication, il est possible de la favoriser, soit en augmentant la diurèse, soit en modifiant le pH des urines pour

limiter la réabsorption tubulaire passive de certains toxiques.

Augmentation de la diurèse

Elle peut être obtenue par la mise en œuvre d’une perfusion intraveineuse d’une solution isotonique de NaCl ou de Ringer Lactate ou de solution

hypertonique de mannitol à 5 ou 10 %. L’emploi de solutions hypertoniques doit toujours être réalisé en association

avec celui des solutions isotoniques au risque de déshydrater l’animal.

o Le mannitol en solution hypertonique à 10 % s’emploi à une dose initiale de 1 ml/kg la 1ère heure ; si cette dose produit une diurèse,

il est alors conseillé de continuer la perfusion avec une solution hypertonique de mannitol à 5 % à la dose approximative de 10ml/kg/h. Par ailleurs il est dans tous les cas indispensable de

s’assurer que la production d’urines accompagne la perfusion, par exemple en installant une sonde urinaire.

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L’augmentation de la diurèse peut être potentialisée par le recours à des diurétiques outre que le mannitol, ce qui suppose d’hydrater l’animal par des perfusions adaptées à manière à induire une excrétion rénale suffisante. Le

furosémide (DIMAZON INJECTABLE®

, FUROZENOL®

SOLUTION à 1%) est la

molécule de choix : elle est préconisée à la dose de 2 à 8 mg/kg/j par la voie intraveineuse.

En pratique, chez les carnivores domestiques il convient d’administrer par la voie IV à la posologie de 120 à 150 ml/kg/j une solution contenant :

o 2/3 d’une solution de NaCl à 0,9 % ou de Ringer Lactate o 1/3 d’une solution hypertonique de mannitol à 5 % o Furosémide à raison de 2 à 8 mg /kg

● Modification du pH urinaire En complément, dans le cas de toxiques ionisables, il est possible d’accroître

leur élimination en modifiant le pH urinaire. L’alcalinisation des urines est favorable à l’élimination des toxiques acides

(salicylés, éthylène glycol, herbicides de la série des phytohormones,…).

o On utilise alors la solution de bicarbonate de sodium à 1,4 % par

la voie intraveineuse lente à la posologie de 1 à 2 meq/kg toutes les 3 à 4 heures. Cette administration rarement réalisée, n’est pas anodine du fait des corrections ultérieures en ions Cl- et K+ qu’elle

nécessite. L’acidification des urines est au contraire favorable à l’élimination des toxiques basiques (strychnine, crimidine,…)

o On utilise alors le chlorure d’ammonium (CHLORAMMONIAC®

)

par la voie orale à la posologie de 200mg/kg/j chez le chien et 40 mg/kg/j chez le chat, répartie en 2 prises.

o Cette acidification est en pratique rarement nécessaire puisque les urines des carnivores domestiques sont naturellement acides.

b. Dialyse péritonéale La dialyse péritonéale est pratiquée chez les carnivores domestiques dans

certaines situations graves : anurie par insuffisance rénale primitive (éthylène glycol, calciférol,…) ou détérioration progressive de l’animal en dépit du

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traitement entrepris. Son but essentiel est de suppléer partiellement les reins au fonctionnement provisoirement défaillant en permettant de détoxifier les animaux en état d’anurie.

Son principe repose sur la diffusion au travers du péritoine des déchets endogènes et exogènes présents dans le liquide extracellulaire, notamment dans le sang. L’administration dans la cavité péritonéale d’un liquide de dialyse

dépourvu des substances que l’on désire éliminer induit un gradient de concentration entre le sang et le liquide présent dans la cavité abdominale.

L’efficacité de la dialyse dépend donc de la capacité du toxique à diffuser au travers des membranes biologiques à une vitesse suffisante de manière à pouvoir passer dans le liquide de dialyse au travers du péritoine. Les toxiques

les plus activement éliminés par ce procédé sont donc les molécules liposolubles et de faible masse relative.

En pratique les liquides de dialyse utilisés chez les carnivores domestiques sont ceux qui sont utilisés chez l’homme, même si la teneur sanguine en électrolytes est plus faible chez l’homme que chez les carnivores domestiques. Le liquide de dialyse, préalablement tiédi, est administré par la voie intra-péritonéale à la

posologie moyenne de 40 ml/kg à l’aide d’une tubulure en plastique montée sur un trocard. Il est laissé en place pendant environ 30 minutes puis retiré aussi complètement que possible.

L’opération peut éventuellement être renouvelée.

c. Les émulsions lipidiques intraveineuses : ELI Les ELI ont été utilisées pour la première fois comme antidote en Toxicologie

humaine, dans le traitement des intoxications par des anesthésiques locaux, particulièrement la bupivacaïne. Le premier cas traité selon cette méthode fut publié en 2006 chez l’homme puis en Médecine vétérinaire chez un chat

(intoxication à la lidocaïne). Depuis, la liste de intoxications susceptibles d’être traitées par les ELI s’est accrue. Les intoxications par l’ingestion de médicaments humains ou

d’insecticides et antiparasitaires vétérinaires représentent le groupe le plus important. Le recours aux ELI représente une nouvelle thérapie lors d’intoxication par des substances lipophiliques.

Les ELI sont des émulsions lipidiques composées de triglycérides, d’un émulsifiant phospholipidique et de glycérine, le tout additionné d’eau.

Le principal type de lipide utilisé est dérivé d’huile de soja (triglycéride à chaine longue contenant de l’acide linoléique).

Les présentations commerciales contiennent principalement de l’huile de soja (Intralipide ou Liposyn N.D.) ou un mélange d’huile de soja et de tournesol (Liposyn N.D.), ou d’huile d’olive.

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La solution ELI la plus souvent utilisée (surtout lors d’intoxication) est l’Intralipide à 20%, c’est-à-dire qui contient 200 mg/ml de lipides.

C’est une solution d’apparence laiteuse isotonique, c’est-à-dire que son osmolarité est équivalente au plasma, ce qui autorise son administration par voie IV. Sa densité calorique est de 2 kcal/ml. Elle est stockée à température

ambiante (< 25°C) mais doit être protégée de la lumière. La plupart des données pharmacologiques découlent de l’emploi des ELI lors de

nutrition parentérale. La vitesse maximale de clairance des ELI les plus fréquemment utilisées en clinique est de 3,9 gr de lipides/kg/24h.

Les émulsions lipidiques sont classiquement administrées en perfusion lente (pompes à perfusion), mais lors d’intoxication on les administre aussi sous forme de bolus. Les gouttes de lipides sont assez similaires aux chylomicrons et

sont dépurés par les muscles squelettiques, le tissu sous-cutané, le myocarde et les viscères splanchniques. Le mode d’action n’est pas totalement élucidé. Deux hypothèses ont été

avancées. D’une part un effet « lipid sink » et d’autre part un effet métabolique. La théorie du « lipid sink » suppose que la création d’un compartiment lipidique dans la circulation sanguine attire les substances lipophiles et les écarte de

leurs récepteurs cellulaires, les empêchant d’ainsi d’exercer leurs effets toxiques. La théorie métabolique suppose que les lipides peuvent en plus diminuer l’effet toxique de ces substances en apportant aux cellules une source d’énergie supplémentaire (http://www.centreantipoisons.be).

La dose recommandée chez les carnivores est de 1,5 ml/kg d’ELI à 20% en

bolus (sur une minute) suivie d’une perfusion de 0,25 ml/kg/mn administrée sur ½ heure. En l’absence de réponse le traitement peut être renouvelé une fois (http://vetopressbox.com).

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II. Diagnostic des intoxications A l’exception de quelques cas d’intoxications (anticoagulants, chloralose) le diagnostic clinique des intoxications des carnivores domestiques est souvent

difficile voire impossible. Dans bien des cas des signes cliniques frustres et non spécifiques ne permettent pas d’aboutir à un diagnostic précis. La clinique seule est donc souvent insuffisante pour aboutir à un diagnostic.

Le diagnostic toxicologique repose sur la confrontation des données apportées par :

1. L’examen clinique et nécropsique

2. L’enquête épidémiologique

3. Les analyses toxicologiques

1. Examen clinique et nécropsique L’examen clinique et nécropsique complet ne débouche que rarement sur un

diagnostic de certitude et ne constitue donc qu’un élément d’orientation vers une suspicion d’intoxication. Il s’avère néanmoins indispensable car il est susceptible d’orienter

ultérieurement le laboratoire dans ses recherches après discussion avec le vétérinaire praticien. En pratique, étant donné le manque de spécificité de la plupart des signes

cliniques et des lésions ; il importe d’apprécier de façon aussi précise que possible plusieurs données : temps de latence, durée d’évolution, signes clinques et lésions (séquence d’apparition et dominantes), données

d’épidémiologie clinique.

o Temps de latence

L’appréciation du temps de latence, du moment probable de l’ingestion du toxique, est délicate dans l’immense majorité des intoxications.

D’une part de nombreuse intoxications sont consécutives à une ingestion réitérée de toxiques, rendant difficile la prise en compte du temps de latence à des fins diagnostiques. D’autre part, ce temps de latence est susceptible de

varier dans des proportions non négligeables en fonction de l’état de réplétion des estomacs et de la quantité de toxique ingérée.

Généralement, le temps de latence, lorsqu’il peut être déterminé, ne vient donc que corroborer les suspicions fondées sur d’autres éléments cliniques.

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o Durée d’évolution La durée d’évolution est en général beaucoup plus facile à apprécier et permet de distinguer des formes suraigües (durée inférieur à 1 h), aigües (durée entre

1 et 48 h) et chroniques (durée supérieure à 48 h). Elle doit y être prise en considération pour quatre raisons s essentielles :

Sa relative spécificité : certaines intoxications n’évoluent habituellement que sur un seul mode,

Son influence sur les lésions : la durée d’évolution détermine en partie

un type de lésions et doit être prise en compte dans l ’interprétation de ces lésions ; ainsi, lors d’intoxication aigües, les lésions sont discrètes et non spécifiques en raison de la rapidité d’évolution,

Les choix des prélèvements pour l’analyse : le contenu gastrique ne peut habituellement être utilisé à des fins diagnostiques pour des recherches complémentaires que lors d’intoxications suraigüe ou aigüe,

Sa valeur pronostique : le pronostic de nombreuses intoxications est en partie lié à la durée d’évolution ; il est plutôt favorable lors d’intoxication aigüe, plus défavorable lors d’intoxication suraiguë et chronique.

o Séquence d’apparition des signes cliniques

Tout signe clinique considéré isolément ne présente aucun intérêt, mais fait partie d’un tableau clinique qui doit être apprécié globalement ; dans un contexte, l’un des points importants est l’ordre chronologique d’apparition des

signes cliniques. Il ne faut cependant pas accorder trop d’importance à l’ordre d’apparition des

signes digestifs, lorsque ceux-ci sont présents car ils apparaissent généralement en premier, la muqueuse digestive étant généralement la première atteinte par les toxiques.

Signes cliniques et lésions dominantes

Dans nombre d’intoxications, le vétérinaire peut être surpris par l’ensemble des manifestations cliniques observées. Il est donc essentiel de classer, de déceler les signes cliniques et les lésions dominantes. Il est par exemple, possible de distinguer les intoxications en fonction des manifestations cliniques dominantes

suivantes :

Signes nerveux,

Anémie, ictère et trouble de l’hémostase Insuffisance respiratoire aiguë

Signes rénaux Signes digestifs Signes cutanés

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Il ne faut pas trop accorder d’importance aux convulsions terminales, celles-ci ne possèdent évidement aucune valeur diagnostique et doivent donc conduire le vétérinaire à analyser les signes cliniques qui les ont précédées et qui parfois ont pu paraitre secondaires au propriétaire.

Par ailleurs, il convient de prêter une attention particulière au caractère inhabituel de tel signe clinique ou de telle lésion ; ce type d’information, lorsqu’il est obtenu, peut parfois réduire le nombre de toxiques incriminés.

Données d’épidémiologie clinique

Les indices de morbidité, de mortalité et létalité ne sont pas à négliger notamment, en particulier chez les animaux de production.

2. Enquête épidémiologique L’enquête épidémiologique à pour objectif d’établir les circonstances antérieures

à/ou concomitantes de l’intoxication pour évaluer le risque d’exposition et la vraisemblance d’une source toxique compte tenu des conditions de vie des animaux au moment de la survenue de l’intoxication.

Le rassemblement du plus grand nombre d’informations possibles sur le terrain par le vétérinaire lui permet, d’une part d’orienter sa suspicion, d’autre part d’aider le laboratoire d’analyse à effectuer les examens complémentaires utiles

à la confirmation de la suspicion. L’enquête épidémiologique doit déboucher sur la rédaction d’une fiche de

commémoratifs qui suivra les prélèvements jusqu'à leur analyse. La rédaction de cette fiche oblige le vétérinaire à une certaine rigueur dans

l’établissement de sa suspicion et est une aide précieuse pour le laboratoire, notamment en cas de résultat négatif pour orienter d’éventuelles recherches complémentaires.

L’enquête épidémiologique s’opère en 2 étapes : la collecte d’informations qui permet d’émettre des hypothèses et l’appréciation du risque ce qui permet de

vérifier les hypothèses initiales.

a. Collecte d’informations

La collecte d’information doit être effectuée très méthodiquement de façon à ne laisser échapper aucune donnée utile ; ces informations sont :

Soit antérieures à l’intoxication : elles concernent notamment les antécédents pathologiques des animaux qui sont parois des facteurs prédisposant importants,

Soit concomitantes de l’intoxication : il s’agit principalement de facteurs environnementaux et alimentaires qui sont des conditions favorisantes souvent essentielles.

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Facteurs prédisposants : Espèce :

Certaines espèces animales sont plus sensibles que d’autres à l’action de certains toxiques.

Age : De nombreuses intoxications surviennent chez les jeunes animaux et les jeunes

adultes du fait de leur comportement imprudent et curieux et de leur équipement enzymatique encore insuffisant pour dégrader les toxiques, par ailleurs, les animaux âgés paient également un lourd tribut aux intoxications du

fait de leurs moindre résistance aux effets néfastes de nombre de toxiques et d’une éventuelle insuffisance de la fonction hépatique ou rénale.

Facteurs physiologiques et pathologiques : Une insuffisance hépatique ou rénale grave ainsi qu’une gestation rend les animaux plus sensibles à l’action de nombre de toxiques.

Conditions favorisantes :

Les facteurs environnementaux sont très importants à considérés dans la survenue des intoxications.

Beaucoup d’intoxications sont d’origine accidentelle et relèvent soit d’une méconnaissance du danger, soit d’un manque de précautions, soit d’une erreur de manipulation, soit s’une pollution.

Les intoxications d’origine malveillantes existent et sont beaucoup plus fréquentes chez les carnivores domestiques que chez les animaux de

production.

b. Appréciation du risque toxique

La collecte des informations précédentes permet d’émettre des hypothèses dont il faut évaluer la vraisemblance. C’est l’appréciation du risque toxique, facile à réaliser dans nombre d’intoxications accidentelles par des pesticides ou des

médicaments. Cette appréciation exige la comparaison de trois types de données :

l’appréciation de l’exposition, la toxicité potentielle de la substance suspectées et l’appréciation du risque.

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i. Appréciation de l’exposition au danger L’appréciation de l’exposition, c.-à-d. la fréquence de présence du toxique et donc de contact avec l’animal, est très variable selon les toxiques, les espèces

animales et leurs conditions de vie. Par ailleurs le caractère appétant ou non du toxique est important à prendre en

compte ; par exemple le chlorate de soude est un herbicide de saveur salée volontairement consommé par les animaux qui y ont accès.

ii. Caractérisation du danger La potentialité toxique d’une substance repose sur des données de toxicité par

administration unique ou réitérée qui permettent d’obtenir une DL50 (dose létale 50) ces données toxicologiques utiles en médecine vétérinaire, sont pour, les pesticides présentées dans l’index phytosanitaire.

Les limites de ces données sont évidentes. Elles sont obtenues chez les animaux de laboratoire et leur extrapolation aux animaux domestiques est toujours délicate. Elles ne tiennent compte ni des variations de sensibilité

d’espèce ni de la formulation employée. Néanmoins elles constituent un élément d’orientation utile.

Ces données sont parfois complétées, les animaux domestiques, par la connaissance des doses minimales mortelles ou de doses létales moyennes qui permettent une estimation plus exacte sur la base d’études épidémiologiques et

non expérimentales.

iii. Caractérisation du risque

La caractérisation du risque dépend de la dose d’application de la substance, des conditions précises son utilisation, de sa rémanence dans le milieu

extérieur et de la durée d’exposition des animaux à la substance. Il est alors possible d’apprécier la quantité de toxique vraisemblablement reçu, généralement ingéré.

L’exemple suivant, chez les carnivores domestiques, est explicatif :

Des granulés de molluscicide contenant 5 % de métaldéhyde ont été

épandus dans un jardin potager de 100 m2 à la dose de 200 g de granulés pour 100 m2.

o Le chien de ce propriétaire a mangé ces granulés de saveur appétente ; La dose létale moyenne de métaldéhyde après administration unique est de 500mg/kg PV chez le chien.

o Sachant que la quantité totale de granulés épandus dans le jardin potager est de 200g ce qui correspond à 200 g X 5 % soit 10 g de métaldéhyde.

52

o En supposant que le chien pèse 40 kg et qu’il a ingéré la totalité des granulés,

o La dose de métaldéhyde alors ingérée est de 10 g soit 250 mg/ kg PV.

Ainsi la dose ingérée étant 2 fois plus faible que la dose létale moyenne

et l’ingestion de la totalité des granulés par le chien étant illusoire, le

risque toxique pour l’animal peut être considéré comme très faible voire nul.

3. Prélèvements La suspicion d’intoxication, repose sur la confrontation des informations

cliniques, nécropsique et épidémiologiques, doit parfois être confirmée par le laboratoire. En pratique, cela conduit le vétérinaire :

A choisir correctement les prélèvements en fonction des intoxications suspectées,

A ne jamais envoyer de prélèvements non accompagnés de

commémoratifs ou accompagnés de la seule mention « recherche de toxiques »,

A expédier les prélèvements dans des conditions qui assurent la

meilleure conservation des toxiques.

a. Choix des prélèvements

Lors d’intoxication le vétérinaire peut reconnaitre immédiatement la nature du toxique et faire appel au laboratoire pour confirmer sa suspicion clinique. Dans

ce cas les prélèvements sont sélectionnés en tenant compte du comportement pharmacocinétique du toxique suspecté et de ses particularités physiologiques dans l’espèce animale atteinte.

Deux facteurs sont particulièrement déterminants : la vascularisation des organes et les affinités tissulaires spécifiques des toxiques.

La plus part du temps, le vétérinaire n’a pas de suspicion clinique précise. Dans ce cas, il doit adresser au laboratoire d’analyse un nombre assez important de prélèvements en quantité suffisante (voir tableau).

Cette attitude prudente évite d’oublier certains prélèvements qu’il aurait eu tendance à délaisser à priori et qui seraient ultérieurement irrécupérables. Par

ailleurs, il importe de respecter, dans la mesure du possible, les quantités à expédier car certaines analyses ne peuvent pas être réalisées en raison des prélèvements quantitativement insuffisants.

Enfin, des dispositions particulières doivent être prises lorsque le propriétaire décide d’intenter une action en justice.

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Fiche de commémoratifs

Date……………………

Vétérinaire demandeur

●Nom et prénom ●Adresse ●Téléphone et le téléfax

Propriétaire des animaux ●Nom et prénom ●Adresse ●Téléphone et le téléfax

Identification des animaux Espèce, sexe, poids, race, âge. Données épidémiologiques chiffrées

Nombre Pourcentage Totalité des animaux Indice de mortalité Indice de morbidité Indice de létalité

Anamnèses

●Maladies survenues dans les 6 derniers mois ●Traitement effectué (nature, date,…)

Facteurs environnementaux d’exposition ●Logement

Intérieur en permanence Extérieur en permanence Mixte Changement récent

●Alimentation et abreuvement ●Climat ●Locaux d’élevages et alentours

Degré de vétuste Lieu de stockage des pesticides Traitement phytosanitaires récents Présence des batteries abandonnées Proximité de décharge de déchets Proximité d’industries

Exemple de fiche de commémoratifs

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i. Sur l’animal vivant Sur l’animal vivant, cinq types de prélèvements peuvent être réalisés : les vomissements, les urines, le sang, le lait et les phanères par ordre d’’intérêt

décroissant :

Vomissures ou matières fécales

Les vomissures voire les matières fécales présentent un intérêt certain lors d’intoxication aigüe ou suraigüe survenant par ingestion chez le chien et le

chat, en effet outre leur couleur et leur odeur est parfois caractéristique, ils contiennent généralement une concentration suffisante de toxique pour autoriser une caractérisation.

Les vomissements peuvent être spontanés ou provoqués par le recours à des vomitifs. En tous les cas ils ne sont intéressants qu’avant la fin de la vidange gastrique naturelle, au maximum 6 heures après l’ingestion présumée du

toxique.

Urines

Les urines constituent un prélèvement utile dont l’importance est souvent sous estimée en pratique. D’une part, de nombreux toxiques sont en partie

éliminés sous forme inchangée par la voie rénale. D’autre part les toxiques y atteignent souvent des concentrations élevées, 100 à 1000 fois supérieures aux concentrations sanguines, par suite du processus de filtration glomérulaire et de

sécrétion tubulaire active.

Sang

Le sang est généralement un prélèvement peu intéressant pour la mise en évidence directe des toxiques organiques dont les concentrations sanguines sont faibles, de l’ordre de µg/ml. Par contre il peut être intéressant :

Pour l’identification et le dosage de nombreux toxiques

minéraux (Plomb…) dans ce cas, le sang total doit généralement

être prélevé sur anticoagulant (édétate, citrate ou héparinate) et conservé réfrigéré et non congelé,

Pour certains examens indirects (dosage le méthémoglobine, dosage du calcium, mesure de l’activité cholinestérasique , mesure de l’activité de diverses enzymes, mesure du temps de Quick, …) : le

sang selon les cas doit être prélevé sur anticoagulant ou tube sec et conservé réfrigéré (sang total) ou congelé (plasma ou sérum). Le vétérinaire a donc intérêt à contacter le laboratoire d’analyses avant

l’envoi des prélèvements sanguins, sous peines quelques fois d’avoir à réitérer les prélèvements avec la perte d’information qui peut en découler.

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Lait Le lait peut parfois être un prélèvement intéressant en cas de suspicion

d’intoxication par des substances liposolubles éliminée par vois mammaires (organochlorés …)

Phanères

Les phanères facilement accessibles ont malheureusement un intérêt

relativement limité chez les animaux. Ils peuvent éventuellement être très utiles lors d’intoxications chroniques par les métaux, dans le cadre d’étude de la pollution, bien qu’il ne soit pas toujours facile d’établir une distinction entre la contamination superficielle externe et l’accumulation à l’intérieur des

constituants des phanères.

ii. Sur l’animal mort

Sur l’animal mort, les prélèvements sont plus nombreux que sur l’animal vivant.

Contenu digestif

Le contenu digestif présente les mêmes intérêts que les vomissements et les mêmes limites (durée de vidange des estomacs : 6 heures chez les monogastriques). Il permet également l’identification macroscopique et

microscopique de fragments de végétaux dans le cas de suspicion d’intoxication par une plante ; il ne doit alors en aucun cas être congelé sous peine de détruire les cellules de la plante.

Chez les carnivores domestiques, il peut être intéressant de prélever, soit la totalité de l’estomac préalablement ligaturé à ses deux extrémités pour éviter toute perte de prélèvement, soit les matières fécales.

Foie

Le foie est le deuxième prélèvement intéressant sur le cadavre. Il est richement vascularisé et est le passage obligé des toxiques résorbés par la voie digestives ; en outre, il est riche en lipides (insecticides,…) et en

méthallothionéines (plomb, cuivre,…)

Reins

Les reins présentent le même intérêt que le foie du fait de l’importance de la quantité de sang qui y afflue et sa richesse en métallo-thionéines (plomb,

cuivre,…)

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Urine et sang Les urines et le sang présentent les mêmes intérêts et les mêmes limites que

chez l’animal. Le prélèvement d’urine n’est cependant pas toujours possible car la vessie des animaux peut être vide lors de l’autopsie. Concernant le sang, c’est le caillot intracardiaque qu’il convient de prélever le plus rapidement possible après la mort de l’animal et de stocker dans un flacon

sans anticoagulant.

Tissu adipeux

Le tissu adipeux peut être parfois utile dans le cas de toxique très liposolubles. Il convient de prélever de préférence de la graisse mésentérique ou péri rénale

en raison d’une vascularisation. Néanmoins, des difficultés d’interprétation peuvent se présenter car la présence de faibles concentrations peu signifier une contamination ancienne (pollution) sans relation avec le toxique réellement en

cause.

Encéphale

L’encéphale peut également être utile dans la mesure ou il est très vascularisé et ou le toxique est suffisamment liposoluble pour traverser la barrière hémato-

méningée. En revanche, son prélèvement est plus compliqué que les autres car il oblige à ouvrir la boite crânienne.

Os Rarement prélevé. Un os de préférence long, peut permettre d’apprécier un

niveau d’exposition chronique à certains métaux comme le plomb ou au fluor.

iii. Sur le terrain

Sur le terrain, les principaux prélèvements possibles sont l’eau, les aliments, les plantes et les appâts suspects. Ils doivent être prélevés en plusieurs emplacements puis conditionnés :

- dans des récipients en plastique rigide, - dans des poches en polyéthylène ou en polychlorure de vinyle dans le

cas les aliments ou des organes volumineux de plantes (fruits, racines), - entre deux feuilles dans le cas de plantes entières,

Ces prélèvements s’avèrent particulièrement intéressants car ils peuvent contenir des concentrations en toxiques plus élevées ; la reconnaissance du toxique dans ces prélèvements contribue à établir un faisceau de

présomptions. Néanmoins, ils n’apportent jamais de certitude complète comme les prélèvements réalisés sur l’animal vivants ou mort. Leur valeur à elle seule pourra toujours être contestée en justice dans la mesure ou rien n’indique que

les animaux ont consommés de telles plantes toxiques ou tel aliment.

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Au bilan, les prélèvements les plus utilisés lors d’intoxications animales par les toxiques courants sont le contenu gastrique, le foie, les reins et à moindre degré, le sang et les prélèvements alimentaires.

Prélèvement

Quantité Conservation Commentaires

Vomissements ou fèces

Totalité R ou C

Intoxication aiguë ou suraiguë

Urines 50 à 200 ml R ou C Toutes intoxications

Sang total plasma et sérum

5 à 15 ml 5 à 10 ml

R C

Utiles pour nombre d’examen indirects

Lait 20 à 50 ml R ou C Intoxication par des composés liposolubles

Phanères 1 à 10 g R ou C Intoxication chronique par les métaux

Contenu stomacal

Totalité C R (plantes)

Intoxication aiguë et suraiguë

Foie 50 à 100 g C Intoxication aiguë à chronique par des métaux et aiguës par composés liposolubles

Rein 50 à 100 g C Intoxication aiguë à chronique par des métaux

Encéphale Moitié C Intoxication par des composés liposolubles

Graisse 100 g R ou C Intoxication chronique par des composés liposolubles

Os Os long R Intoxication chronique par certains métaux

Aliments Eau Plantes Appâts suspects

1 à 2 kg

1 litre minimum

totalité

totalité

R ou C

R ou C R

R ou C

Impossible d’établir que l’animal a réellement consommé ces prélèvements

Prélèvements en vue d’une analyse toxicologique Abréviations : R (Réfrigéré) – C (Congelé)

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b. Préparation et conditionnement du prélèvement Plusieurs règles doivent impérativement être respectées dans la préparation et le conditionnement des prélèvements de façon à permettre la meilleure

conservation possible des toxiques : Chaque échantillon doit être séparément placé dans un emballage individuel

hermétique (poche ne polyéthylène et polychlorure de vinyle, flacon, tube, ou boite en plastique,…) ; il faut éviter les pots à bouchon vissé en métal surtout lorsqu’une intoxication par un métal est suspectée,

A de rares exceptions, aucun conservateur ou antiseptique ne doit être ajouté au prélèvement : le seul moyen efficace de conservation étant le froid, l’idéal est souvent la congélation des prélèvements,

Chaque prélèvement doit être identifié à l’intérieur de son emballage individuel (nature du tissu, nom de l’animal ou du propriétaire),

L’emballage extérieur doit être isotherme, ce qui permet d’incorporer des

réfrigérants, hermétique et résistant ce qui permet d’éviter des désagréments pour les transporteurs ou le personnel du laboratoire à l’ouverture du colis ; il est impératifs d’y placer des absorbants de veiller à

parfaitement caler les tubes et les boites renfermant des liquides biologiques,

Une fiche de commémoratifs la plus complète possible doit être placée, soit

à l’intérieur du colis dans une poche en plastique, soit de préférence à l’extérieur du colis dans une enveloppe de papier.

c. Moments et voie d’expédition des prélèvements Les prélèvements doivent été expédiés le plus tôt possible et le plus rapidement

possible. Néanmoins, il convient d’éviter les retards d’acheminement par l’expédition des

prélèvements en fin de semaine ou la veille des jours de fériés et alors de conserver ce colis pendant ce temps au congélateur ou au réfrigérateur. Parfois, les propriétaires au lieu d’expédier les colis se déplace et livre eux-

mêmes les prélèvements au laboratoire d’analyse aussitôt après leur collecte par le vétérinaire.

d. Les laboratoires d’analyses toxicologiques

La difficulté de certaines analyses toxicologiques fait que le praticien est obligé de recourir à des laboratoires spécialisés.

Pour les analyses de routine, les laboratoires de diagnostic toxicologiques de l’école vétérinaire assurent ce service. Pour les analyses plus spécifiques il est

prudent avant d’expédier les prélèvements de contacter le laboratoire de l’ENMV.

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Les laboratoires d’analyses toxicologiques utilisent soit : Soit une méthode qualitative (colorimétrie) lorsque la seule présence du

toxique est anormale (strychnine, crimidine, métaldéhyde, chloralose…) Soit une méthode qualitative et quantitative (spectrométrie d’absorption

atomique, chromatographies avec détection UV/Visible, fluorimétrie,..)

lorsque le toxique est présent à l’état physiologique dans l’organisme (nitrates, nitrites, cuivre) ou lorsque compte tenu du mode de vie de l’animal, certains prélèvements peuvent contenir une concentration de

toxique basses (lindane,..). CONCLUSION

La suspicion d’une intoxication animale repose sur la précision de l’examen clinique, de l’autopsie et l’enquête épidémiologique. La confirmation de cette suspicion passe obligatoirement par l’envoi de prélèvements adéquats à un

laboratoire d’analyses toxicologiques. Le diagnostic analytique est souvent, en toxicologie, une opération aux résultats

incertains et économiquement lourde. Sa mise en œuvre justifie dons une coopération étroite et intelligente entre les différents partenaires, si elle veut être conduite à bon escient.

Nos vifs remerciements aux Professeurs : Martine Kammerer et Hervé Pouliquen de l’Ecole Vétérinaire de Nantes -

Oniris, Lotfi El Bahri de l’ENMV Sidi Thabet, leurs travaux et documents ont servi de base pour la réalisation de ce polycopié.

Introduction à l’Enseignement de Toxicologie...La toxicologie est la science qui traite des...

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