introduccion a FarmacogenÓmica

Universidad Popular De La Chontalpa

“producir y socializar el saber”

Lic. QFB Curso Intersemestral Farmacogenómica

LA FARMACOGENÓMICA EN EL TRATAMIENTO PERSONALIZADO DE ENFERMEDADES.

La medicina farmacogenómica, en el tratamiento de enfermedades se define como la identificación de las variaciones en

el genoma humano que confieren riesgo a padecer enfermedades comunes, da lugar a una práctica médica más individualizada, más

preventiva y más predictiva. Esta nueva disciplina ofrece grandes beneficios para el cuidado de la salud, dado que permitirá identificar

a los individuos con riesgo a desarrollar enfermedades comunes

antes de que aparezcan los síntomas, y así evitar o retrasar sus manifestaciones, complicaciones y secuelas.

El estudio del conocimiento del genoma humano y de otros

organismos será el eje principal para el futuro del diagnóstico,

prevención y tratamiento de las enfermedades. Esta información genómica favorecerá la investigación sobre las enfermedades

comunes que afectan al hombre (diabetes, asma, enfermedades cardiovasculares, enfermedades mentales y cáncer).

La Medicina Genómica tendrá una enorme repercusión en la

salud. Pero este impacto dependerá de la capacidad que tengamos de

modificar las actitudes de las personas con factores de riesgo para desarrollar enfermedades específicas.

Ello podrá suponer cambios en la dieta, el trabajo y el estilo de

vida, pero también implicará disponer de tratamientos que permitan

modificar las consecuencias de la susceptibilidad genética o que actúen de forma eficaz sobre la enfermedad una vez ésta se

desarrolla. Las personas que padezcan enfermedades cardiovasculares, respiratorias, psiquiátricas y neurodegenerativas,

está en gran parte en las variantes que existen en nuestro material genético. Uno de cada 1.000 nucleótidos de nuestro DNA es variable.

Teniendo en cuenta que el DNA humano está formado por 3.000 millones de nucleótidos, cabe esperar que existan más de tres

millones de lugares variables, con combinaciones específicas para cada persona, lo que hace imposibles encontrar dos individuos

exactamente idénticos (a excepción de los gemelos monocigóticos).




Estas variantes son debidas principalmente a cambios en la secuencia de uno o pocos nucleótidos y se denominan SNPs (single

nucleotide polymorphisms).

Los SNPs permiten estudiar la variabilidad del genoma de

forma individual para genes específicos, o de forma global para la totalidad del genoma.

Algunos SNPs pueden suponer cambios funcionales para una

proteína determinada (variaciones en sus niveles o sus

características). Los SNPs pueden servir como marcadores para la identificación de factores genéticos de susceptibilidad para las

enfermedades comunes (asma, diabetes, hipertensión, esquizofrenia, depresión, ansiedad, trombosis, cáncer, enfermedades autoinmunes,

etc.).

Para la mayoría de las enfermedades comunes que nos afectan,

algunas variantes en determinados genes suponen un mayor riesgo de padecerlas, pero los factores ambientales son un elemento

fundamental en su desarrollo. Estos factores serán susceptibles de ser modificados, como lo son: la dieta en la hipertensión, la evitación

de alérgenos en el asma, el azúcar en la diabetes, etc.

El conocimiento de los factores de susceptibilidad genética

facilitará cambios en la dieta, el trabajo y el estilo de vida de las personas, pero también permitirá disponer de tratamientos

específicos que permitan modificar la susceptibilidad genética o que

actúen de forma eficaz sobre la enfermedad.

Es de esperar que el conocimiento de los genes humanos permita un avance rápido en la aplicación de tratamientos

farmacológicos basados en la evidencia biológica. La transferencia de genes tiene utilidad al sustituir la administración de una proteína

con valor terapéutico por la administración del gen que la codifica.

De este modo, puede conseguirse la acción de la proteína de forma prolongada y específica. Alternativamente, puede administrarse el

DNA con la finalidad de bloquear la expresión de una determinada proteína causante de la enfermedad.




FARMACOGENÓMICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Una de las mayores dificultades del tratamiento en la práctica

clínica es la respuesta individual a las drogas.

La Farmacogenómica estudia de qué manera el perfil genético de un individuo afecta la respuesta a las drogas y pretende ajustar

las dosis y predecir, a través de la asociación entre la respuesta farmacológica y las variantes genéticas, cuáles pacientes serán

beneficiados y cuáles no, con el uso de un fármaco, ya que las

diferencias genéticas condicionan la farmacodinamia y la farmacocinética de los mismos, su metabolismo, excreción y, por lo

tanto, sus niveles sanguíneos.

Desde 1950 se conoce la existencia de "metabolizadores rápidos" y "metabolizadores lentos" en respuesta a un fármaco,

causando respectivamente que el fármaco sea ineficaz o resultar en

una exagerada acumulación del mismo en el organismo. Es así como los genes que codifican para las enzimas que metabolizan las drogas

pueden afectar la reacción individual de los pacientes. Existen más de 30 familias de enzimas humanas metabolizadoras de fármacos. El

mecanismo más importante de eliminación de drogas lipofílicas es a

través de la oxidación mediante el sistema enzimático de la citocromo P450 (CYP), que produce la biotransformación a metabólitos

hidrofílicos o polares, los cuales pueden ser eliminados por riñón.

El sistema CYP humano consiste en varias isoenzimas sustrato específico, que han sido clasificadas en familias y subfamilias. De

este modo, los polimorfismos en los genes que codifican para estas

enzimas pueden condicionar su habilidad para metabolizar ciertas drogas, causando formas menos activas o inactivas del CYP, que

impiden eliminar eficientemente los fármacos y causan, por ejemplo, sobredosis de los mismos.

El transporte de las drogas representa otro paso fundamental, ya

que los fármacos se mueven de un compartimiento a otro del

organismo a través de un rango especializado de transportadores. La familia de transportadores de membrana ligados a adenosin-

trifosfato, ATP junto con la glicoproteína-P, codificada por el gen ABCB1, son los involucrados en el transporte hacia el sitio de acción




de la mayoría de las drogas utilizadas; participan, además, en su difusión pasiva así como también en su distribución en sitios como

el cerebro y los testículos.

Los diversos Polimorfismos en el gen que codifica para los

transportadores se asocian a modificaciones en la concentración de los fármacos y causan desde efectos indeseables a falta de acción

terapéutica.

Finalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir

físicamente a sus blancos de acción: sus receptores o bien las proteínas involucradas en la respuesta farmacológica (transducción

de señales, etc.). Los genes involucrados en este proceso también determinan las diferencias individuales en la respuesta

farmacológica.

En consecuencia, los genes candidatos que podrían estar

involucrados en la respuesta a las drogas se podrían agrupar en: * Aquellos que controlan:

1) las propiedades farmacocinéticas de los fármacos (incluyendo la

disponibilidad de los mismos)

2) la farmacodinamia (mediante los genes que codifican los blancos de acción de la droga y los elementos intermedios del mecanismo de

acción).

Con estas bases teóricas, resulta interesante especular cuáles

serían los potenciales beneficios de la Farmacogenómica en la práctica clínica:

Posibilitar el diseño de fármacos dirigidos específicamente contra

determinada enfermedad, maximizando no sólo sus efectos terapéuticos sino también disminuyendo el daño a los tejidos o

células sanas.

Reemplazar el clásico esquema terapéutico basado en el método del ensayo-error por un tratamiento que contemple el perfil

genético del paciente utilizando la droga correcta desde el inicio

del mismo.




En la terapéutica frente a una enfermedad, la primera observación del médico es la variabilidad de la respuesta al fármaco.

Variabilidad intrínsecamente ligada a las características genéticas del sujeto, moduladas por factores fisiológicos, patológicos y ambientales.

La Farmacogenómica o si se prefiere la Farmacología pretende

realizar una terapéutica individualizada analizando para cada

paciente el cociente riesgo/ beneficio.

APLICACIONES CLÍNICAS DE LA FARMACOGENÓMICA

La posibilidad de asociar los polimorfismos genéticos con la

capacidad de respuesta de un paciente a un determinado medicamento ha puesto un avance primordial para la

Farmacogenómica.

En la actualidad, es posible conocer qué polimorfismo están

asociados con la respuesta terapéutica a un medicamento concreto, como por ejemplo los polimorfismos que condicionan una mejor

respuesta a pravastina en pacientes con hipercolesterolemia, o a formoterol en pacientes asmáticos.

La mayoría de los fármacos actúan por medio de la interacción con proteínas tales como receptores, enzimas y proteínas de

señalización intracelular. Estas proteínas presentan variaciones dentro de cada individuo determinadas por polimorfismos genéticos,

que afectan a la sensibilidad a los fármacos. Mediante el análisis de

SNPs en muestras obtenidas de pacientes es posible predecir la eficacia como la aparición de efectos adversos del medicamento

concreto.




Las aplicaciones clínicas de la Farmacogenómica se encuentran

dirigidas al empleo de estrategias terapéuticas más efectivas en

función del perfil genómico del paciente. Para ello se debe tener en cuenta lo que se denomina “ventana terapéutica”, que indica el rango

de dosis adecuado para cada paciente en función de la eficacia y toxicidad del fármaco.

Debido a la variabilidad genética entre individuos, esta ventana

terapéutica es muy estrecha para la mayoría de fármacos, por lo que

su eficacia se encuentra limitada. El fármaco ideal presentaría una ventana terapéutica amplia, lo que significaría la posibilidad de

administrar bajas dosis del fármaco manteniendo su efectividad, y la dosis elevadas del mismo sin la presentar efectos tóxicos.

La Farmacogenómica permite extender la ventana terapéutica de los fármacos mediante la segmentación de la población en grupos

con ventanas terapéuticas más amplias, y que por tanto se beneficiaran de la formulación de fármacos más efectivos y seguros.

Por otro lado, las técnicas Farmacogenómicas posibilitan descartar aquellos pacientes que por su perfil genético no desarrollan una

respuesta adecuada, o bien son más susceptibles de desarrollar

efectos secundarios tras la administración del fármaco.




La Farmacogenómica puede dividirse en tres aplicaciones en función de la categoría de pacientes sometidos al tratamiento. Las

dos primeras se emplearían para excluir pacientes de los ensayos

clínicos, mientras que la última aumentaría el potencial del mercado del fármaco.




ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Una enfermedad infecciosa podría definirse como un encuentro

no equilibrado entre dos organismos en el cual un agente (bacteria,

virus, protozoario, hongos) entra en contacto con el potencial

hospedador. La reacción de este último a la presencia del agente determina la manifestación o no del cuadro clínico que llamamos

enfermedad o patencia. La manera como el potencial hospedador responderá a esta invasión es compleja y está determinada por

múltiples factores.

La presentación de antígenos, la respuesta tisular y humoral, y

los cuadros inflamatorios dependerán del fenotipo del hospedador.

En una población humana dada la reacción de los individuos a un patógeno puede variar, y como ejemplos extremos de esta

variación tenemos al virus Epstein-Barr el cual puede pasar

totalmente asintomático, o en ocasiones producir severas erupciones o muerte, o el virus HIV, el cual es letal o produce enfermedad en el

90 % de los casos. Ejemplos claros de la influencia del bagaje genético en la respuesta a patógenos la tenemos en la resistencia a

malaria que muestran los individuos heterocigóticos a la anemia

falciforme, o los portadores de una mutación del gen para el receptor la citosina CCR5 que los hace inmune a las infecciones por el virus

HIV.

Sin embargo el sueño de los geneticistas de poblaciones humanas de encontrar un gene como único responsable de una

susceptibilidad o resistencia a un patógeno, es raramente alcanzado,

ya que en la mayoría de los casos muchos genes o factores están involucrados en estos genotipos. En el caso de las enfermedades

infecciosas de los trópicos como el mal de Chagas y la leishmaniasis tegumentaria es frecuente encontrar distintos grados de patencia

que van desde asintomáticos, hasta severos cuadros y muerte.

No todas las personas metabolizan drogas con la misma

eficiencia, algunos muestran cuadros de rápida respuesta, mientras que en otros no hay respuesta.




Base genética de la resistencia y susceptibilidad en las infecciones

Algunas enfermedades infecciosas para las cuales se han

descrito altas correlaciones con marcadores genéticos de

susceptibilidad o resistencia se limitan en la Tabla 1 y los genes asociados a resistencia o susceptibilidad que han sido identificados.

Las limitaciones impuestas al análisis de múltiples genes en

una población hacen sumamente difícil el descubrir dichas

correlaciones. La aparición de tecnologías de gran formato (high-output) derivadas de los estudios de la genómica está permitiendo

realizar estudios comparativos que agrupan a un alto número de

marcadores genéticos.




Aunque los SNPs podrían no causar ningún síndrome o estar involucrados directamente en un fenotipo de una enfermedad o de

susceptibilidad, ellos podrían estar cercanos a (o los) al verdadero

gene alterado, y así por asociación o cercanía, su presencia se podría vincular a la probabilidad de que alguien pueda ser afectado por una

enfermedad.

Farmacogenómica de las enfermedades infecciosas

La manera como los seres humanos reaccionan al insulto generado por los patógenos tiene una conexión directa con la manera

como se metabolizan fármacos y la posibilidad de una curación.

La farmacodinámica de las drogas incluye una fase de

absorción y excreción que ocurren en el intestino y el riñón, luego una fase de metabolización generalmente llevada a cabo en el hígado,

y una fase de acción en varios blancos de distintos órganos. Una vez dentro del organismo la acción de la droga estará determinada por

su interacción con otras proteínas tales como: receptores, transportadores, y enzimas metabolizadoras.

Dentro de las enzimas que participan en la fase I, las CYP representan entre el 70 y el 80% de las mismas, y su principal papel

es el de facilitar la eliminación de drogas lipofílicas en los riñones mediante su biotransformación a metabolitos polares.

Debido a su importancia en el metabolismo de drogas, las enzimas del CYP han sido sometidas a un intenso estudio

poblacional. Las CYP consiste en una superfamilia de genes de más de 50 isoformas las cuales son nombradas de la siguiente manera:

tomemos como ejemplo el gen CYP2D6, esto quiere decir que es el gen 6 de la subfamilia D la cual a su vez pertenece a la familia 2 de

la superfamilia CYP450.

Las CYP están mayoritariamente localizadas en el hígado, pero

también se pueden encontrar en el intestino delgado y el cerebro. Los estudios poblacionales sobre la distribución de las CYP han revelado

la existencia de polimorfismos en los genes CYP por lo cual se ha

hecho necesario distinguirlos con sufijos, así el Alelo silvestre




arbitrariamente escogido, se le nombra como *1 y por lo general representa la forma con la actividad enzimática mas alta, aunque

hay que tener en cuenta que una actividad elevada podría reflejar la

existencia de múltiples copias para un mismo gen.

FARMACOGENOMICA EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

La Farmacogenómica dirige pruebas clínicas para el

registro de fármacos con un enfoque claro en las enfermedades de

las vías respiratorias, con las indicaciones asma, EPOC y rinitis alérgica. En vista de las unidades de exposición a alérgenos

transportados en el aire (polen de gramíneas, polvo doméstico) no hay necesidad de realizar estudios de campo. Se realza la

provocación segmentada con alérgeno y la administración

segmentada de medicamentos mediante un broncoscopio, así como en la captación de fluido de lavado pulmonar y biopsias para una

amplia selección de puntos finales, incluidas expresiones de genes y proteínas. Todos los estudios se realizaron de acuerdo con los

requisitos de las GMP (buenas practicas de manufactura).

Existen varios modelos para el estudio de enfermedades

respiratorias como, p. ej., alergias, inflamaciones, infecciones, asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Algunos fármacos poseen mecanismos de acción completamente innovadores. Tal es el caso del omalizumab, para el

tratamiento de los ataques de asma en pacientes que no responden a las terapias convencionales (betaagonistas y corticoesteroides), Es un

anticuerpo inyectable que actúa sobre la inmunoglobulina E, involucrada en el desarrollo de los ataques de asma.

Un ejemplo seria la vacuna contra la gripe; la vacunación más especifico contra la influenza. Al igual que las proteínas del

virus de la gripe, la vacuna también tiene un poder antigénico: es capaz de generar una reacción inmunológica que en este caso

favorece la activación y diferenciación eficaz de células especializadas

para esta afección, incluso este mismo principio se emplea para el tratamiento de alergias.




FARMACOGENÓMICA Y EL CÁNCER

La vacuna tiene una acción anticancerosa contra tumores

espontáneos virus-inductores y tumores malignos inducidos por cancerogénicos químicos.

Esta vacuna da una inmunidad anticancerosa, la cual lleva a

una destrucción completa de tumores malignos y benignos en muchos casos y particularmente:

Este preparado (vacuna) posee una actividad anticancerosa de un

amplio espectro de acción, gracias a que en su composición están incluidos alrededor de 40 variedades de antigenos imitadores

cancerosos. Estos antigenos imitan a los que están presentes en las células mas propagadas de tumores malignos y benignos.

Esta vacuna tiene una acción inmunoterapica alta contra los tumores benignos que contienen tejido fibroso y glandular.

El tratamiento de tumores malignos es mas eficaz como un

preparado-antimetastático, utilizando con el tratamiento quirúrgico (operatorio) de un tumor primario, aproximadamente

acontece una destrucción completa en los 30-90 % de los casos.

La probabilidad de la curación del cáncer depende de:

De la cantidad de células cancerosas, diámetro del tumor y de su actividad mitótica.

Tipo de tumor.

Del estado inicial del sistema inmunitario (inmunológico).

Después de la destrucción completa de los tumores, recidiva

(reincidencia) no existe, gracias a la formación de una memoria

inmunológica. Este preparado no ejerce acción toxica en las células normales (sanas) del organismo humano:

No tiene acciones teratogénicas y mutagénicas.

No contiene ninguna clase de células y tejidos cancerosos.

No ejerce ningún efecto adverso este preparado es obtenido de

sustancias naturales de procedencia animal.




La utilización de los antígenos imitadores cancerosos, ayuda la prevención del aparecimiento de tumores malignos en muchas

personas, especialmente en las personas los cuales tuvieron

parientes que sufrieron de cáncer, debido a que ellos tienen una predisposición genética hereditario.

Por lo general destruye metástasis y previene la recidiva después

de un tratamiento quirúrgico de los canceres malignos. Aumenta el tiempo de vida en los pacientes con-tumores malignos de gran

volumen. También previene la malignización y el tratamiento

quirúrgico de varios tumores benignos.

Indicaciones

Este preparado se utiliza como una vacuna preventiva contra el

aparecimiento de tumores malignos en personas con predisposición hereditaria, también para la prevención del aparecimiento de

tumores benignos.

a) Contra la recidiva (reincidencia) de tumores malignos después de

un tratamiento operatorio (quirúrgico) radical. Para la profiláctica de

recidiva de pólipos después de una polipectomia.

b) Se utiliza como un preparado antimetastático en combinación con

el tratamiento quirúrgico de un tumor primario. Favorece la

destrucción de metástasis que se quedan después de una operación radical en general en un diámetro de hasta 10-50 cm3. (Dependiendo

de la estructura histológica del tumor). Se recomienda vacunar 7-12

días antes de la operación.

c) Se utiliza este preparado para la inmunoterapia. De tumores

benignos aproximadamente en un diámetro de hasta 10-70 cm3 que

contienen tejido fibroso (conectivo). (Fibromas, fibroadenomas, fibromiomas) o fezido glandular (adenoma y polipos glandulares).




También para la prevención, de la malignizacion de los tumores

benignos.

Tratamiento del adenoma de la próstata

Tratamiento de mastopatías (dishormonales de las glándulas

mamarias en las mujeres) la inmunoterapia es necesaria llevar

a cabo 2semanas antes de la menstruación.

Contraindicaciones

No se recomienda utilizar este preparado durante el embarazo.

Durante 3-4 semanas después de una enfermedad infecciosa, en el periodo de recaída de enfermedades crónicas, en caso de alergia a

este preparado.

Para el surgimiento de una adecuada respuesta inmunológica

esnecesario que el nivel de leucocitos en la sangre periférica en ayunas no debe ser menos de 4,5x109 l y el nivel de linfocitos no

debe estar menos de 18 %.

Si en los últimos 6 meses el enfermo recibió o recibe

preparados quimioterápicos, o radioterapia o preparados

inmunosupresores, en este caso no se puede esperar una respuesta inmune optimal, por el hecho de que la función del sistema

inmunológico, no se encuentra en condiciones de dar una reacción

adecuada, por lo cual se recomienda esperar de 3 a 6 meses a que el sistema inmunológico vuelva a la norma.

Esta vacuna fue obtenida en 1992. Se ha investigado y

demostrado las cualidades de este preparado en el transcurso de 1992-2002.




FARMACOGENÓMICA EN ENFERMEDADES CORONARIAS

Desde hace unos años, científicos estudian la posibilidad

de tratar a los pacientes coronarios con vacunas que detengan el progreso de la enfermedad y reduzcan el riesgo de infarto, haciendo

medidas preventivas mucho más simples, baratas y universales.

Existen innovaciones que demostraron en experimentos con ratones que una vacuna contra el colesterol LDL -o "colesterol malo"-

permite atenuar el progreso de la aterosclerosis. Se identificó una

serie de proteínas que induce una respuesta inmune que inhibe la arterosclerosis esto se desarrollo en la Universidad de Lund (Suecia).

Por el doctor Fredrikson Gunilla Nordin.

La década de los noventa fue testigo de la aparición de una

nueva mirada sobre la aterosclerosis, aquel proceso en el que el colesterol se adhiere a las paredes internas de las arterias, cerrando

progresivamente su cauce. Los cardiólogos comenzaron a indagar por la existencia de factores de riesgo adicionales a los ya conocidos

(hipercolesterolemia e hipertensión, sedentarismo y tabaquismo), que pudieran participar del desarrollo de la enfermedad.

Los primeros estudios partieron de una observación clínica: la presencia de ciertas infecciones se asocia a un mal pronóstico

cardiovascular. Se decidió tratar a los pacientes cardíacos con antibióticos o con vacunas se obtenían beneficios en términos

cardiovasculares. Una de estas investigaciones clave fue la de

Gurfinkel (vacuna de la influenza).

Siendo este uno de los primeros estudios realizados en humanos que demostraron que la vacuna antigripal disminuye la

mortalidad cardiovascular. ¿Cómo se explican ahora esos resultados?

Estudios en animales revelaron que el virus de la influenza agrava la aterosclerosis al hacer que ciertas células del sistema

inmunológico se vuelvan contra el organismo. El resultado de dicha agresión es una desestabilización y ruptura de las placas de ateroma

(formadas por colesterol) que recubren el interior de las arterias,




causando la formación de un coágulo sanguíneo o trombo. Si el trombo tiene lugar en una arteria coronaria, existe un infarto.

La vacuna interrumpe este ciclo de autoinmunidad que hace que la placa de ateroma se rompa y produzca un infarto, Los éxitos

obtenidos con la vacuna antigripal estimulan actualmente la búsqueda de nuevos blancos que al ser atacados con vacunas

permitan conferir cierto grado de protección cardiovascular. Son dos las principales líneas de investigación: vacunas contra el colesterol y

contra una proteína apodada Shock Heat Protein.

La vacuna contra el colesterol LDL demuestra que, aunque no

reduce los niveles de concentración de colesterol en sangre, reduce un 85% la formación de placas de ateroma.

Al igual que las proteínas del virus de la gripe, el colesterol también tendría un poder antigénico: es capaz de generar una

reacción inmunológica que en este caso favorece el ingreso del colesterol en la pared de las arterias, donde forma una placa de

ateroma. Al modular esta antigenicidad con una vacuna se es capaz de impedir que el colesterol se adhiera a la pared arterial.




FARMACOGENÓMICA EN VIH

Algunos científicos dudan que sea posible conseguir una

vacuna eficaz contra la infección por el VIH, ya que nos encontramos frente a una situación totalmente nueva: el control de una infección

vírica crónica. El caso de la infección por VIS y VIH es un panorama muy diferente, ya que tras la exposición inicial, la infección se

establece en un periodo muy corto de tiempo (menos de 48 horas), infectando un repertorio importante de células en el sistema linfoide

local (GALT o asociado a mucosas) y sistémico (ganglios linfáticos).

Es por lo tanto posible que la reacción inmunológica inducida por una vacuna pueda establecerse en los mismos repertorios, y desde

allí replicarse de forma persistente.

En este contexto, un aspecto especialmente debatido en la

conferencia ha sido el objeto final de la vacuna. Si no es posible inducir una inmunidad protectora que evite la infección, podría ser

suficiente inducir una reacción inmunológica capaz de controlar el nivel de replicación vírica a un estado lo suficientemente bajo para

que no haya destrucción del sistema inmunológico.

El objetivo no sería tanto evitar la infección como tal sino

atenuarla, de manera que las personas infectadas se transformen en supervivientes a largo plazo, capaces de convivir con el virus. Otro

aspecto es el nivel de protección que debe exigirse a la vacuna. Frente a la alta eficacia de protección con la mayoría de las vacunas

superior al 90% de los inoculados se plantearon como suficientes

tasas parciales de protección situadas en torno al 30- 40%.

Los primeros análisis del estudio, realizado durante tres años entre más de 5000 personas (algo más de la mitad fueron

vacunadas y el resto recibió placebo), resultaron sorprendentes en el caso de un subgrupo de participantes, 319 personas de raza negra,

entre quienes se constató una reducción de 78% de las infecciones

por el HIV-sida. En el subgrupo que reunía a los participantes negros y asiáticos (498 personas) se constató una reducción del 67% de las

infecciones con HIV. La tasa de protección superior en este subgrupo parece ser correlativa con un nivel más alto de los anticuerpos que

neutralizan, el virus entre los participantes negros y asiáticos.




ESQUIZOFRENIA

Es la denominación común para un grupo de trastornos

mentales con variada sintomatología. En sentido literal, esquizofrenia significa "mente dividida", sin embargo, a pesar de la

concepción popular que se tiene de este trastorno, no siempre se produce una disociación de la personalidad. La esquizofrenia empezó

a entenderse como enfermedad diferente del resto de las psicosis a principios del siglo XX.

La esquizofrenia parece tener sus raíces en una perturbación química, afirma un equipo de investigadores que realizó una

experiencia con una bebida ritual alucinógena producida por grupos religiosos del Brasil.

Según esta hipótesis, explica el doctor Ciprian-Ollivier, se produciría en el cerebro una reacción química denominada

transmetilación por la cual ciertos neurotransmisores se transformarían en una estructura química que les conferiría la

capacidad de inducir alucinaciones.

Según el doctor Marcelo Cetkovich-Bakmas, la esquizofrenia es

una enfermedad mental perteneciente al grupo de las psicosis, que se caracterizan porque la persona, en algún momento del curso de la

patología, pierde contacto con la realidad, y puede experimentar alucinaciones y delirios.

Las alucinaciones son sensaciones o percepciones sin una base material. El paciente escucha voces y, en algunos casos, ve cosas

inexistentes. En cuanto a los delirios, éstos consisten en ideas erróneas sobre la realidad, basadas en trastornos sutiles del

pensamiento.




Causas

Los científicos coinciden en que no existe una causa única de

la esquizofrenia, sino que su aparición resulta de la combinación de

factores biológicos, psicológicos y culturales (los mismos que configuran la personalidad en circunstancias normales). La

incidencia de la esquizofrenia varía entre un 0,03 y un 0,12% anual

en la población mayor de 15 años. La frecuencia fluctúa entre el 0,01 y el 3% en todo el mundo.

La esquizofrenia tiene una cierta influencia familiar; así, los

familiares cercanos de los pacientes esquizofrénicos tienen más riesgo de padecer este trastorno que la población general. Mientras el

riesgo promedio de padecer esquizofrenia está en torno al 1%, el 10% de los niños nacidos de padres esquizofrénicos desarrollarán la

enfermedad.

Todavía no se sabe con certeza si ese elevado porcentaje se

debe a la transmisión hereditaria de la enfermedad, o a las alteraciones psicológicas del niño educado por un progenitor con

trastornos mentales acusados.

En los últimos años se ha intentado demostrar que la esquizofrenia puede tener su origen en un defecto genético

hereditario. Por ejemplo, entre los gemelos idénticos (que tienen los mismos genes), cuando uno de los dos es esquizofrénico, las

posibilidades de que el otro presente el mismo trastorno van del 35

al 58%.

Todavía se desconoce el factor que se transmite de forma

hereditaria (una alteración biológica, un trastorno neurológico o un

defecto enzimático); muchos científicos consideran que la herencia juega un papel variable como causa de la esquizofrenia, y que tiene

mayor o menor influencia según los casos.




Tratamiento

El tratamiento más efectivo de los síntomas de los pacientes esquizofrénicos es la medicación antipsicótica. Estos medicamentos

empezaron a utilizarse a mediados de la década de 1950, y gracias a ellos mejoran los síntomas más espectaculares, como es el pánico a

la desintegración de la personalidad. Se emplean tanto en el

tratamiento de los ataques agudos como en la prevención de ataques sucesivos.

Estos medicamentos tienen algunos inconvenientes, como

ciertos efectos secundarios (sequedad de boca, mareos) y otros a largo plazo: algunos pacientes que han tomado esta medicación

durante años sufren un trastorno conocido como disquinesia tardía caracterizado por movimientos anormales de la boca y de la lengua;

su importancia reside en que no tienen tratamiento y pueden

continuar a pesar de retirar la medicación.

Los psicofármacos no son eficaces en todos los esquizofrénicos, y en algunos casos no producen ningún beneficio. También se utiliza

la psicoterapia en sus diferentes modalidades, como tratamiento único o como complemento a la medicación para conseguir la

adaptación del paciente al entorno social, o su integración laboral o vocacional.




EFECTOS SECUNDARIOS O TOXICIDAD

Las técnicas Farmacogenómica permiten identificar pacientes

con predisposición a experimentar efectos secundarios derivados del tratamiento con determinados fármacos. Esta aplicación concreta de

la Farmacogenómica también se le denominada toxicogenómica.

La variabilidad en la respuesta terapéutica es debido en la mayoría de los casos, a dificultades metabólicas causadas por

variantes de enzimas conocidas. Los polimorfismos más frecuentes

relacionados con la toxicidad de los fármacos se encuentran en enzimas metabolizadoras de fármacos.

Durante el proceso de desarrollo de un fármaco, la

Farmacogenómica puede emplearse para predecir posibles.

Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM) tales como hepatoxicidad, nefrotoxicidad, cardiotoxicidad o inmunosupresión.

Estas reacciones son responsables de más de un 3% de las

hospitalizaciones en la mayoría de los países desarrollados. Aunque el riesgo de padecer toxicidad se puede reducir mediante la

disminución de la dosis, no todos los efectos secundarios tóxicos son

debidos a dosis elevadas, como la cardiotoxicidad, hepatotoxicidad, rabdomiolisis y agranulocitosis. Aunque este tipo de toxicidad no es

frecuente que se produzca en la población, es motivo suficiente para que un fármaco no sea aprobado por las agencias de medicamentos

o bien sea retirado del mercado.

Por este motivo, en la actualidad se están desarrollando

técnicas de genotipado que permitan identificar pacientes susceptibles de sufrir esta clase de toxicidad. Para realizar este tipo

de análisis es necesario que exista una base de datos de pacientes que hayan mostrado algún tipo de toxicidad relacionada con la

administración de medicamentos.

Otra técnica que permite analizar el perfil toxicológico del

fármaco es el análisis de la expresión génica mediante microarrays de ADN, que permiten realizar perfiles moleculares de toxicidad.




Actualmente el análisis geonómico del perfil toxicológico es una práctica común durante la fase preclínica del desarrollo de nuevos

fármacos.

Otro ejemplo es el polimorfismo del gen NAT2, responsable de

variaciones genéticas en el metabolismo de numerosos fármacos, presente en el l 50 % de la población caucásicas, que posee un

mayor riesgo de sufrir efectos secundarios para numerosos fármacos comercializados

DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE DIANAS EN LA FARMACOGENÓMICA

La Farmacogenómica no solo estudia la farmacodinámica, es decir, el mecanismo de acción de un fármaco sobre una diana, sino

también la farmacocinética, que consisten en el estudio de cómo se absorben y distribuyen los fármacos en los organismos.

El metabolismo de los fármacos, es decir, su absorción,

distribución, biotransformación y excreción, pueden variar en gran

medida entre los individuos y por tanto representa un área de la Farmacogenómica juega un papel relevante.

Las distintas agencias reguladoras del medicamento requieren

alas compañías farmacéuticas una serie de estudios necesarios para

formalizar el registro de un nuevo agente terapéutico, entre los que se encuentran los estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos.




La farmacodinámica describe los efectos farmacológicos de un

medicamento en el organismo. Numerosos fármacos interaccionan con dianas proteicas de manera específicas tales como enzimas y

receptores. Muchas de estas dianas han demostrado tener polimorfismo que influyen en la respuesta del paciente ante un

tratamiento farmacológico determinado. El conocimiento de estos

polimorfismos puede emplearse para predecir la eficacia de un fármaco.

La farmacocinética describe los niveles de un fármaco y sus

metabólitos en los diferentes tejidos, así como su absorción,

distribución metabolismo y eliminación. La farmacocinética ha sido el área inicial de la investigación clínica aplicada en la

Farmacogenómica, y es la que permanece más activa. Una de las razones consiste en que existen pocas enzimas metabolizadoras de

fármacos en el mercado de fármacos actual, además de escasos polimorfismos asociados a estas enzimas. Este problema podría verse

solucionado por el desarrollo de nuevos fármacos mediante la

identificación de polimorfismo asociados a estas enzimas.




Las células dianas en la terapéutica

Moléculas localizadas en cualquier parte de la célula, capaces de reconocer un fármaco y producir una repuesta celular que

modifique el curso de una enfermedad. En la farmacéutica es prioritaria la evaluación de dianas, la caracterización y validación de

estas. En la secuencia del genoma humano existen gran numero de dianas terapéuticas, sin embargo, la mayoría de estas dianas no han

sido completamente caracterizadas ni se ha establecido su

asociación con una enfermedad concreta.

Una estimación del numero de dianas mediadas en la respuesta terapéutica se encuentran en torno a 600 y 1500,

fármacos en el mercado actúan sobre alrededor de 500 dianas

diferentes.




BIBLIOGRAFÍA

GENOTIPADO EN LA SALUD HUMANA.

Informe de Vigilancia Tecnológica.

Edit. Genoma España. Salud humana 2006

Pág. 14- 24.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO.

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Microsoft Corporation. Reservados todos los derechos.

LIGOTECA

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introduccion a FarmacogenÓmica

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