Interstitielle Lungenerkrankungen – Lungentransplantation · STAATSEXAMENS-REPETITORIUM...
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STAATSEXAMENS-REPETITORIUM
Normale LungenparenchymstrukturenStructure of the Normal Lower Respiratory Tract
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Ultrastrukturelle Ansicht der Diffusionsstrecke
1 µm
Alveolarepithel
InterstitiumCapillarendothel
Plasma
Erythrocyt
CO2O2
STAATSEXAMENS-REPETITORIUM
Interstitielle Lungenerkrankungen
D E F I N I T I O N
Interstitielle Pneumopathien sind eine Gruppe ätiologisch
heterogener Erkrankungen, die über klinische und patho-
physiologische Gemeinsamkeiten verfügen.
Pathogenetisch steht eine Vermehrung der Fibroblasten und
der extrazellulären Bindegewebsmatrix im Vordergrund, die
mit einer variabel ausgeprägten Entzündung der Alveolarwand
(Alveolitis) assoziiert auftritt.
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Interstitielle Lungenerkrankungen - Epidemiologie
Prävalenz in der Bevölkerung: ca. 60 - 80 Fälle pro 100 000 Einw.
Inzidenz: ca. 20 Fälle pro Jahr und 100 000 Einw.
Todesfälle: ca. 10 000 pro Jahr in Deutschland
Klinische Bedeutung: 10 - 15 % des pneumologischen Krankengutes, ca. 30 % der Indikationen zur Lungentransplantation
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Interstitielle Lungenerkrankungen - Ätiologie
Bekannte Ätiologie (30 bis 50 %)
Stäube (Pneumokoniosen)– anorganisch (Silikose, Asbestose)– organisch (exog. allerg. Alveolitis)
Gase, Dämpfe– N2O, NO2, O3, O2
Pharmaka– Zytostatika (MTX, Bleo,…)– Antibiotika (Nitrofurantoin)– Sonstige (Amiodaron, etc.)
Infektionen– Viren, z.B. CMV– Pilze, z.B. PCP– Bakterien, z.B. Tbc
Idiopathische Interstitielle Pneumonie– UIP, NSIP, AIP, COP, DIP, RB-ILD
Assoziiert mit Systemerkrankungen– Sarkoidose– Kollagenosen:
z.B. Sklerodermie, RA, SLE
Pulmonale Vaskulitiden und
angiozentrische Granulomatosen– Wegenersche Granulomatose– Churg-Strauss-Vaskulitis
Histiocytosis X, Speicher- und
neuroektodermale Erkrankungen
Unbekannte Ätiologie (³ 50 %)
IMPP!!
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Interstitielle Lungenerkrankungen - Charakteristika
Expansion des Lungeninterstitiums durch entzündliche Zellinfiltration und Bindegewebsvermehrung
Verlust an intakten alveolokapillären Einheiten mit konsekutiver Gasaustauschstörung und Hypoxämie
Erhöhte Atemarbeit durch verminderte Compliance
Irreversible Fibrosierung des Lungenparenchyms im Endstadium
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Interstitielle Lungenerkrankungen – Klinisches Bild
Dyspnoe
Trockener Husten
Zyanose
TrommelschlegelfingerUhrglasnägel
Knisterrasseln
Zwerchfellhochstandund verminderte Atemexkursionen
Cor pulmonale
IMPP!!
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Interstitielle Lungenerkrankungen - Lungenfunktionsbefunde
Bodyplethysmo-graphie
Raw Raw
b b
Vitalkapazität
Diffusions-kapazität
Arterieller PO2
Ruhe/Belastung
Residualvolumen
AlveoloarterielleO2- Differenz
Normal ILE
Compliance
C=dV/dP
Totalkapazität
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Interstitielle Lungenerkrankungen – Lungenfunktionsbefunde
Charakteristika der Restriktion vs. Obstruktion
ParameterRestriktion Obstruktion
Vitalkapazität (VK)Totalkapazität (TK)
Residualvolumen (RV)Sekundenkapazität (FEV1)
Tiffeneau-Index (FEV1/FVC)
Diffusionskapazität (DLco)Compliance (C)
normal
/normal
/normal
IMPP!!
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Interstitielle Lungenerkrankungen – Röntgendiagnostik
Konventionelle Röntgenthoraxaufnahme (zwei Ebenen)
Hochauflösende Computertomographie (HRCT)
– Morphologische Analyse
– Quantitative Analyse
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Interstitielle Lungenerkrankungen – spez. Labordiagnostik
SARKOIDOSEEXOGEN ALLERG.
ALVEOLITISKOLLAGENOSEN/VASKULITIDEN
INFEKTIONEN
– Angiotensin Converting Enzym (ACE)
– IL-2-Rezeptor
– Gesamt-IgG
– Calcium
-Tuberkulin-Haut- Test n. Mendel- Mantoux: neg.
Spezifische IgGAntikörper (Präzipitine) - Aspergillus spez.- Thermophile Actinomyceten- Vogelantigene- Befeuchterwasser- Heu- Käse- etc.
- Antinukleäre-AK
- Rheumafaktor
- ds-DNA-AK
- U1-RNP-AK
- Scl-70
- SSA- / SSB-AK
- Jo-1-AK
- etc.
– HIV
– CMV
– Mykoplasmen
– Chlamydien
– Parasiten
- etc.
IMPP!!
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Klassifikation allergischer Reaktionen nach Coombs und Gell
Allergie Mediatoren Beispiel Allergene
Typ-I Sofort-Typ IgE Asthma Pollen, Hausstaubmilben…
Typ-II Zytotoxisch IgM od. IgG Autoimmun- OberflächenantigeneKomplement hämolyse auf Zellen
Typ-III Immunkomplex IgG, Lupus eryth. Proteine von Pilzen,Komplement EAA Bakterien, Tieren…
Typ-IV Verzögert T-Lymphozyten Tuberkulintest Bakterien, Metalle,…Kontaktekzem
[Typ-V Autoimmun IgM od. IgG Myasthenie variabel]Komplement
IMPP!!
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Interstitielle Lungenerkrankungen – Bronchoalveoläre Lavage
T4/T8 > 4-5 Sarkoidose Berylliose
T4/T8 < 1 Exogen allerg. Alveolitis COP/BOOP Tuberkulose Viruspneumonien
IdiopathischeLungenfibrose
Kollagenosen
Pneumokoniosen
ARDS
Parasitosen
EosinophilePneumonie
Churg-Strauss S.
AllergischebronchopulmonaleAspergillose
LYMPHOZYTOSENEUTROPHILE
GRANULOZYTOSEEOSINOPHILE
GRANULOZYTOSE
DIFFERENTIALZELLBILD
IMPP!!
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ILE – Chirurgische Lungenbiopsie Offene Thorakotomie und Gewebeentnahme Videoassistierte Thorakoskopie mit Biopsie
Indikation: Histologische Diagnosestellung Mortalität: 2 – 10 %
Relative Kontraindikationen: Langzeitsauerstofftherapie Immunsuppressive Therapie Stark eingeschränkte Lungenfunktion Pulmonale Hypertonie
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ILE – Histologische Befunde
Idipathische pulmonale Fibrose (IPF) vom Typ Usual Interstitial Pneumonia (UIP):- Heterogenität- Viel Fibrose, wenig Entzündung - „Fibroblast Foci“
Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP):(Idiopathisch od. assozi-iert mit Kollagenosen (z.B. SSc) od. EAA
Granulome)- Homogen - Lymphoplasmazelluläre Entzündung“
Sarkoidose (M. Boeck, M. Besnier-Boeck-Schaumann):- Nicht verkäsende, epitheloidzellige Granulome - Langhans‘sche Riesenzellen, z.T. mit Kalschollen (=Schau- mann-Körperchen)
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Interstitielle LungenerkrankungenGasaustauschstörungVerteilungsstörung
Diffusion
AlveolitisFibrose
Compliance Hyperventilation
Atemarbeit
Respiratorisches Versagen
Hypoxie
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Klassifikation der idiopatischen interstitiellen Pneumonien
Diffuse parenchymatöse LungenerkrankungenDiffuse parenchymal Lung Diseases (DPLD)
IdiopathischeInterstitielle
Pneumonien (IIPs)
DPLD bekannter Ursache (z.B. Medikamente,
Kollagenosen)
Andere Formen(z.B. LAM, HX, etc.)
GranulomatöseDPLD
(z.B. Sarkoidose)
„Nonspecific“ interstitiellePneumonie (NSIP)
Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungen-
erkrankung (RB-ILD)
Kryptogene organisierendePneumonie (COP)
Idiopathische Pulmonale Fibrose vom Typ der Usual Interstitial
Pneumonia (UIP)
Desquamative interstitiellePneumonie (DIP)
Akute interstitielle Pneumonie (AIP)
Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP)
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Idiopathic Pulmonary Fibrosis – Usual Interstitial Pneumonia
Potential Pathogenic Contributions
Viral Infection
Recurrent
aspiratio
n
AEC-
Repair
Oxidative Stress
GenesEnvironment
e.g. Smoking
Coa
gula
tion
intr
aalv
eola
r Angiogenesis
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> 150 Differentialdiagnosen
UIP
NSIP
Jahre0 642 12108 1614
Others
100 %
50
0
Überleben
Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF)
Collard et al., AJRCCM, 2003
FVC >10 %↓
FVC 10 %
FVC 10 %↑
Üb
erleben
(%)
6 8 10 120 2 4
0
20
40
60
80
100
Jahre
FVC ↓ 5-10 % in 6-12 Monaten
erhöhte Mortalität
300F
älle pro 100,000
MännerFrauen
0
150
18-34
Alter, Jahre65-74 75+35-44 45-54 55-64
Raghu et al, AJRCCM, 2006
~ 30 000 betroffene
Patienten in Deutschland
Bjoraker et al., AJRCCM, 1998
50 % versterben innerhalb 2-4 J.
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Patientenmanagement bei IPF
Pat. mit IPF/UIP
„First Line“ Therapie:Pred. + Aza + NAC 3x600mg/d
Re-Evaluation alle 3 Monate
Stabil oder besser:VK < 10 % / TLco < 15 %
Lungentransplantation
Therapiestudie
Therapie-fortführung
ja
Supportive Therapie:
• LTOT• Rehabilitation• Antitussiv/Inhalativ• Psych. Betreuung• Ernährung• PH-Therapie
nein
Therapiestudie
?
?
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Sarkoidose – Mb. Boeck
Systemerkrankung unklarer Ätiologie
Histologisch nicht-verkäsende epitheloidzellige Granulome mit Randwall aus T-Helfer-Zellen
Akute Formen:Löfgren-SyndromHeerfordt-Syndrom
IMPP!!
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Akute Sarkoidose
Löfgren-Syndrom Erythema nodosum Arthralgien bihiläre Lymphadenopathie
Heerfordt-Syndrom Fieber Parotitis anteriore Uveitis Facialisparese
IMPP!!
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Akute Sarkoidose
Löfgren 1953 Trias Arthralgien Erythema nodosum BHA
(Fieber) (Müdigkeit) (Malaise)
Therapie: Ruhigstellung! NSAP, selten kurzzeitig Kortison
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Chronische Sarkoidose
Lunge- Häufigstes Organ (> 90%), nur bis 10 % - entwickeln eine Fibrose
Leber- Zweithäufigst, kaum klinisch relevant
Lymphknoten / Milz Haut (Lupus pernio, subkutane Nodi) Augen (meist Uveitis anterior/posterior)
IMPP!!
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Chronische Sarkoidose
Nervensystem: Meningitis, Fazialisparese
Gelenke: Oligo/Polyarthritis, Ostitis cystoides multiplex Jüngling
Myositis (selten)
Niere: interstitielle Nephritis
Herz (5%)
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Sarkoidose - Diagnose Akute Sarkoidose (Löfgren): typische Klinik, BAL mit hoher CD4/
CD8-Ratio bei lymphozytärer Alveolitis
Erhöhtes ACE (> 50%), Verlauf !
BSG, CRP erhöht, oft auch Transaminase
Kalzium im Urin erhöht
Goldstandard: Histologie!
IMPP!!
STAATSEXAMENS-REPETITORIUM
Sarkoidose - Therapie
(Differenzialdiagnose: CAVE Lymphome!)
Therapie Löfgren-Syndrom: meist spontane Remission
Bei prolongiertem Verlauf und belastenden Symptomen (Gelenke, Erythema nodosum-Schmerzen): Prednisolon
Immunsuppressiva bei chronischen Verläufen (Azathioprin/Cyclophosphamid)
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Spontane Rückbildung bei pulmonaler Sarkoidose
Akute Sarkoidose> 80%
Chronische Sarkoidose Typ I Bihiläre Lymphadenopathie (BHL) 55-90 % Typ II BHL + Granulome im Parenchym 40-70 % Typ IIIBHL + Parenchymfibrose↓ 10-20 % Typ IVFibrose ± LK-Verkalkungen 0 %
ATS/ERS/WASOG Consensus Statement 1999
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Entscheidungshilfe bei der Therapie der pulmonalen Sarkoidose
Asymptom. Patienten Milde LuFu – Störung Pat. mit guter Prognose
Milde-mäßige LuFu- Störung Schwere LuFu-Störung
Keine TherapieKeine Therapie
Beobachtung, ggf. NSAP
Therapie bei Verschlechterung
Therapie, unabhängig vom Röntgen-Typ
AM Kirsten, D. Kirsten: Med. Klin. 2000; 95, 211
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Sarkoidose – Absolute Therapieindikationen
Rascher Lungenfunktionsverlust: VC,DLCO Herzbeteiligung Nierenbeteiligung, Hyperkalzämie ZNS-Befall Knochenbefall Ausgedehnter Hautbefall Ikterus Augenbefall, Uveitis
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Sarkoidose - Todesursachen
Herzbefall
Resp. Insuffizienz
Komplikationen
Embolie, Aspergillom
Hirnbefall
Nierenbefall, Nephrokalzinose
ca 50% der Patienten sind < 50 Jahre
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Entwicklung der LungentransplantationEinführung von Cyclosporin(Reitz et al, NEJM, 1986)
aktuell: Einjahresüberlebensquote:
– international > 80 %
Entwicklung der Omentummanschette(Cooper et al., NEJM, 1986)
Entwicklung der „Teleskop“-Technik(Calhoon et al., J TCS, 1991)
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Aktuelle Technik der Doppel-LTX: Bilaterale
LTX
Vorteile: Häufig keine Herzlungenmaschine erforderlich
Prävalenz von Bronchusstenosen
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NUMBER OF LUNG TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR AND PROCEDURE TYPE
0
200400
600
8001000
1200
14001600
18002000
2200
19851986
19871988
19891990
19911992
19931994
19951996
19971998
19992000
20012002
20032004
20052006
Num
ber
of T
rans
plan
ts
Bilateral/Double LungSingle Lung
ISHLT
14 15 45 83189
418
707
9231087
122913661375
146114571481
15741615
1788
2196 2168
17891924
J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983
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Indikationen zur Lungen-Tx – München 2009
MLTG 2009
IPF
Sonstige9%
12%
EAA 3%
Single Lung Double Lung
CF
29%
LAM 5%
PAH 9%
EAA 4%
Sarkoidose 4%
A1AT 5%
41%
COPD
A1AT
35%COPD12%IPF
17%
Sonstige13%
STAATSEXAMENS-REPETITORIUM
Absolute Kontraindikationen
• Bösartiger Tumor in den letzten 2-5 Jahren
• schwere Nieren/ Leber oder Herzerkrankung
• aktive Infektion außerhalb der Lunge
• z.B. Hepatitis B oder C, HIV
• Nikotin-/ Drogen-/Alkohol-Abhängigkeit
• schwere psychiatrische Erkrankungen
• Non-Compliance
Consensus Report JHLT 2006
IMPP!!
STAATSEXAMENS-REPETITORIUM
Relative Kontraindikationen• Alter > 65 Jahre
• invasive Beatmung/ Schock
• ausgeprägtes Über- oder Untergewicht (18< BMI< 30)
• Schwere Osteoporose
• Diabetes mellitus, Magenulcera, art. Hypertonie
• Sprachbarriere
• Mangelnde soziale Unterstützung
Consensus Report JHLT 2006
IMPP!!
STAATSEXAMENS-REPETITORIUM
- Pulmonale Erkrankung im Endstadium -“Fenster“ für Lungentransplantation
Zustand des P
atienten
Zeit
zu früh
zu spät
“Fenster“
STAATSEXAMENS-REPETITORIUM
Lungentransplantation - Überleben und Diagnose -
ISHLT 2006
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Years
Su
rvival (%)
CF (N= 1,970) COPD (N= 4,989)IPF (N= 2,318) PPH (N= 557)
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Immunsuppression nach LTXSubstanz Wirkungsweise
– T-Lymphozyten – Cytokintransskription – Cytokinsynthese
– IL-2 Transskription – IL-2 Synthese – Lymphozyten
– Lymphozyten – Nukleinsäuresynthese
Cortikosteroide – Prednisolon – Methylprednisolon
Calcineurin-Inhibitoren – Cyclosporin A – Tacrolimus (FK 506)
Inhibitoren der Zellproliferation – Azathioprin – Mykophenolat Mofetil – Rapamycin (Sirolimus)
IMPP!!
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Langzeitkomplikationen nach LTX
nach 1 J. nach 2 J.
Art. Hypertonie 44 % 57 %
Niereninsuffizienz 18 % 18 %Hämodialyse 2 % 1 %
Hyperlipidämie 6 % 12 %
Diabetes mellitus 14 % 11 %
Neoplasien 4 % 3 %
STAATSEXAMENS-REPETITORIUM
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 - 30 dys 31 dys - 1 yr 1 to 3 yrs > 3 - 5 yrs
Bronchiolitis Acute-rejection MalignancyCMV Infection, other Graft failureCardiovascular Technical Other
Todesursachen nach Lung-Tx
ISHLT Registry 2003
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Bronchiolitis obliterans (BO)
Estenne et al., J Heart Lung Transpl, 2002
Trulock et al., ISHLT, 2005
- irreversible schwere Obstruktion der kleinen Luftwege- verstanden als chronische Transplantatabstoßung
- histologische Diagnose- ungeklärte Pathogenese
Langzeitbehandlung nach Herz-Lungen- oder Lungentransplantation:
Bronchiolitis obliterans Syndrom (BOS)
BOS 3 FEV1 50 % baseline
BOS 2 FEV1 51 – 65 % baselineBOS 1 FEV1 66 – 80 % baseline
BOS 0-p FEV1 81–90 % baseline u./o. FEF25-75 75 % baseline
BOS 0 FEV1 > 90 % baseline undu./o. FEF25-75 > 75 % baseline
STAATSEXAMENS-REPETITORIUM
Lungentransplantation - Zusammenfassung
Diese Ziele werde erreicht durch:Konsequente Nachuntersuchungen
– Drug-Monitoring – Infektions-Monitoring – Lungenfunktions-Monitoring
Ziele der Lungentransplantation sind:
1. Lebensverlängerung2. Verbesserung der Lebensqualität
Aggressive Therapie von interkurrenten Infekten
Beachtung von Neben- und Wechselwirkungen derImmunsuppression