interaksi obat

ARTIKEL

INTERAKSI OBAT DAN BEBERAPAIMPLIKASINYA

Retno Gitawati

AbstractDrug-drug interactions can initiate undesirable or adverse effects. This could have a clinicalimplication and could also become serious health problems. Since a large number of drugs areintroduced and marketed every year, new interactions between concomitant medications might possiblyincrease. The safety profile of drugs including the impacts of drug-drug interactions can be providedfrom pharmacoepidemiology and pharmacovigilance data.There are some mechanisms of drug-dug interactions, i.e. pharmaceutics interaction, pharmacokineticsand pharmacodynamics interactions. However, only pharmacodynamic interaction can be predictedand the effect usually applies equally to any drugs in the same class therapy. On the other hand,pharmacokinetic interactions cannot be predicted or extrapolated to any drugs in the same classtherapy because of differences in their pharmacokinetics profiles. Information on how is the mechanismof drug-drug interaction is needed, so the possible adverse effect due to drug-drug interactions can beanticipated.

Keywords: drug-drug interaction, adverse effect, pharmacokinetics, pharmacodynamics

Pendahuluan.

I nteraksi obat terjadi jika efek suatu obat(index drug) berubah akibat adanya obat lain(precipitant drug), makanan, atau minuman.

Interaksi obat dapat menghasilkan efek yangmemang dikehendaki (Desirable DrugInteraction), atau efek yang tidak dikehendaki(Undesirable/Adverse Drug Interactions = ADIs)yang lazimnya menyebabkan efek samping obatdan/atau toksisitas karena meningkatnya kadarobat di dalam plasma, atau sebaliknyamenurunnya kadar obat dalam plasma yangmenyebabkan hasil terapi menjadi tidak optimal.Sejumlah besar obat baru yang dilepas di pasaransetiap tahunnya menyebabkan munculnyainteraksi baru antar obat akan semakin seringterjadi.1

Beberapa laporan studi menyebutkanproporsi interaksi obat dengan obat lain (antarobat) berkisar antara 2,2% sampai 30% terjadipada pasien rawat-inap dan 9,2% sampai 70,3%terjadi pada pasien-pasien rawat jalan, walaupunkadang-kadang evaluasi interaksi obat tersebutmemasukkan pula interaksi secara teoretik selaininteraksi obat sesungguhnya yang ditemukan danterdokumentasi.2 Di Amerika Serikat, insidensinteraksi obat yang mengakibatkan reaksi efeksamping sebanyak 7,3% terjadi di rumah sakit,lebih dari 88% terjadi pada pasien geriatrik di

* Puslitbang Biomedis dan Farmasi, Badan Litbangkes

rumah sakit, lebih dari 77% terjadi pada pasienHIV yang diobati dengan obat-obat penghambatprotease.3"5 Sedangkan di Indonesia, data yangpasti mengenai insidens interaksi obat masihbelum terdokumentasi antara lain juga karenabelum banyak studi epidemiologi dilakukan diIndonesia untuk hal tersebut.

Sebagian besar informasi diperoleh darilaporan-laporan kasus terpisah, uji-uji klinik,dan/atau studi-studi farmakokinetik pada subyeksehat dan usia muda yang tidak sedangmenggunakan obat-obat lainnya, sehingga untukmenetapkan risiko efek samping akibat suatuinteraksi obat pada seorang pasien tertentuseringkali tidak dapat secara langsung. Profilkeamanan suatu obat seringkali baru didapatkansetelah obat tersebut sudah digunakan cukup lamadan secara luas di masyarakat, termasuk olehpopulasi pasien yang sebelumnya tidak terwakilidalam uji klinik obat tersebut. Konsekuensinya,diperlukan beberapa bulan atau bahkan tahunsebelum diperoleh data yang memadai tentangmasalah efek samping akibat interaksi obat.Namun, studi pharmacovigilance dan postmarketing surveilance yang antara lain di kelolaoleh industri farmasi diharapkan berperan cukupbesar guna mendapatkan data interaksi dan efek

Media Litbang Kesehatan Volume XVIII Nomor 4 Tahun 2008 175

samping obat, terutama nntuk obat-obat baru yangsemakin banyak muncul dan beredar di pasaran.

Informasi mengenai seberapa seringseseorang mengalami risiko efek samping karenainteraksi obat, dan seberapa jauh risiko efeksamping dapat dikurangi diperlukan jika akanmengganti obat yang berinteraksi dengan obatalternatif. Dengan mengetahui bagaimanamekanisme interaksi antar obat, dapatdiperkirakan kemungkinan efek samping yangakan terjadi dan melakukan antisipasi. Makalahini bermaksud menguraikan beberapa mekanismeinteraksi antar obat dan implikasi klinik akibatefek samping yang terjadi karena interaksitersebut.

Mekanisme terjadinya interaksi-obatMekanisme interaksi obat dapat melalui

beberapa cara, yakni 1) interaksi secara farmasetik(inkompatibilitas); 2) interaksi secarafarmakokinetik dan 3) interaksi secarafarmakodinamik.

(1) Interaksi farmasetik:Interaksi farmasetik atau disebut juga

inkompatibilitas farmasetik bersifat langsung dandapat secara fisik atau kimiawi, misalnyaterjadinya presipitasi, perubahan warna, tidakterdeteksi (invisible), yang selanjutnyamenyebabkan obat menjadi tidak aktif. Contoh:interaksi karbcnisilin dengan gentamisin terjadiinaktivasi; fenitoin dengan larutan dextrosa 5%terjadi presipitasi; amfoterisin B dengan larutanNaCl fisiologik, terjadi presipitasi.

(2) Interaksi farmakokinetik:Interaksi dalam proses farmakokinetik,

yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme danekskresi (ADME) dapat meningkatkan ataupunmenurunkan kadar plasma obat.6 Interaksi obatsecara farmakokinetik yang terjadi pada suatuobat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak berlaku)untuk obat lainnya meskipun masih dalam satukelas terapi, disebabkan karena adanya perbedaansifat fisikokimia, yang menghasilkan sifatfarmakokinetik yang berbeda. Contohnya,interaksi farmakokinetik oleh simetidin tidakdimiliki oleh H2-bloker lainnya; interaksi olehterfenadin, aztemizole tidak dimiliki olehantihistamin non-sedatif lainnya.

Interaksi yang terjadi pada proses absorpsigastrointestinal

Mekanisme interaksi yang melibatkanabsorpsi gastrointestinal dapat terjadi melaluibeberapa cara: (1) secara langsung, sebelumabsorpsi; (2) terjadi perubahan pH cairangastrointestinal; (3) penghambatan transport aktifgastrointestinal; (4) adanya perubahan flora ususdan (5) efek makanan.

Interaksi yang terjadi secara langsungsebelum obat diabsorpsi contohnya adalahinteraksi antibiotika (tetrasiklin, fluorokuinolon)dengan besi (Fe) dan antasida yang mengandungAl, Ca, Mg, terbentuk senyawa chelate yang tidaklarut sehingga obat antibiotika tidak diabsorpsi.Obat-obat seperti digoksin, siklosporin, asamvalproat menjadi inaktif jika diberikan bersamaadsorben (kaolin, charcoal) atau anionic exchangeresins (kolestiramin, kolestipol).

Terjadinya perubahan pH cairangastrointestinal, misalnya peningkatan pH karenaadanya antasida, penghambat-H2, ataupunpenghambat pompa-proton akan menurunkanabsorpsi basa-basa lemah (misal, ketokonazol,itrakonazol) dan akan meningkatkan absorpsiobat-obat asam lemah (misal, glibenklamid,glipizid, tolbutamid). Peningkatan pH cairangastrointestinal akan menurunkan absorpsiantibiotika golongan selafosporin sepertisefuroksim aksetil dan sefpodoksim proksetil

Mekanisme interaksi melaluipenghambatan transport aktif gastrointestinal,misalnya grapefruit juice, yakni suatu inhibitorprotein transporter uptake pump di saluran cerna,akan menurunkan bioavailabilitas beta-bloker danbeberapa antihistamin (misalnya, fexofenadin)jika diberikan bersama-sama.7 Pemberian digoksinbersama inhibitor transporter efflux pump P-glikoprotein (a.l. ketokonazol, amiodarone,quinidin) akan meningkatkan kadar plasmadigoksin sebesar 60-80% dan menyebabkanintoksikasi (blokade jantung derajat-3),menurunkan ekskresinya lewat empedu, danmenurunkan sekresinya oleh sel-sel tubulus ginjalproksimal.8

Adanya perubahan flora usus, misalnyaakibat penggunaan antibiotika berspektrum luasyang mensupresi flora usus dapat menyebabkanmenurunnya konversi obat menjadi komponenaktif. Efek makanan terhadap absorpsi terlihatmisalnya pada penurunan absorpsi penisilin,rifampisin, INH, atau peningkatan absorpsi HCT,fenitoin, nitrofurantoin, halofantrin, albendazol,mebendazol karena pengaruh adanya makanan.Makanan juga dapat menurunkan metabolisme

176 Media Litbang Kesehatan Volume XVIII Nomor 4 Tahun 2008

lintas pertama dari propranolol, metoprolol, danhidralazine sehingga bioavailabilitas obat-obattersebut meningkat, dan makanan berlemakmeningkatkan absorpsi obat-obat yang sukar larutdalam air seperti griseovulvin dan danazol.6

Interaksi yang terjadipada proses distribusi.Mekanisme interaksi yang melibatkan

proses distribusi terjadi karena pergeseran ikatanprotein plasma. Interaksi obat yang melibatkanproses distribusi akan bermakna klinik jika: (1)obat indeks memiliki ikatan protein sebesar >85%, volume distribusi (Vd) obat < 0,15 I/kg danmemiliki batas keamanan sempit; (2) obatpresipitan berikatan dengan albumin pada tempatikatan (finding site) yang sama dengan obatindeks, serta kadarnya cukup tinggi untukmenempati dan menjenuhkan binding-site nya [9].Contohnya, fenilbutazon dapat menggeserwarfarin (ikatan protein 99%; Vd = 0,14 I/kg) dantolbutamid (ikatan protein 96%, Vd = 0,12 I/kg)sehingga kadar plasma warfarin dan tolbutamidbebas meningkat. Selain itu, fenilbutazon jugamenghambat metabolisme warfarin dantolbutamid.

Interaksi yang terjadi pada proses metabolismeobat.

Mekanisme interaksi dapat berupa (1)penghambatan (inhibisi) metabolisme, (2) induksimetabolisme, dan (3) perubahan aliran darahhepatik.9

Hambatan ataupun induksi enzim padaproses metabolisme obat terutama berlakuterhadap obat-obat atau zat-zat yang merupakansubstrat enzim mikrosom hati sitokrom P450(CYP).10 Beberapa isoenzim CYP yang pentingdalam metabolisme obat, antara lain: CYP2D6yang dikenal juga sebagai debrisoquinhidroksilase dan merupakan isoenzim CYPpertama yang diketahui, aktivitasnya dihambatoleh obat-obat seperti kuinidin, paroxetine,terbinafine; CYP3A yang memetabolisme lebihdari 50% obat-obat yang banyak digunakan danterdapat selain di hati juga di usus halus danginjal, antara lain dihambat oleh ketokonazol,itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, diltiazem,nefazodon; CYP1A2 merupakan ezimpemetabolis penting di hati untuk teofilin, kofein,klozapin dan R-warfarin, dihambat oleh obat-obatseperti siprofloksasin, fluvoksamin.11" ' TABEL 1menunjukkan contoh isoenzim CYP serta

beberapa contoh substrat, inhibitor daninduktornya.

Interaksi inhibitor CYP dengansubstratnya akan menyebabkan peningkatan kadarplasma atau peningkatan bioavailabilitas sehinggamemungkinkan aktivitas substrat meningkatsampai terjadinya efek samping yang tidakdikehendaki. Berikut ini adalah contoh-contohinteraksi yang melibatkan inhibitor CYP dengansubstratnya:12

(1) Interaksi terfenadin, astemizol, cisapride(substrat CYP3A4/5) dengan ketokonazol,itrakonazol, etitromisin, atau klaritromisin(inhibitor poten CYP3A4/5) akanmeningkatkan kadar substrat, yangmenyebabkan toksisitas berupa perpanjanganinterval QT yang berakibat terjadinya aritmiaventrikel (torsades de pointes) yang fatal(cardiac infarct).

(2) Interaksi triazolam, midazolam (substrat)dengan ketokonazol, eritromisin (inhibitor)akan meningkatkan kadar substrat,meningkatkan bioavailabilitas (AUC) sebesar12 kali, yang berakibat efek sedasi obat-obatsedative di atas meningkat dengan jelas.

Induktor atau zat yang menginduksienzim pemetabolis (CYP) akan meningkatkansistensis enzim tersebut. Interaksi induktor CYPdengan substratnya menyebabkan laju kecepatanmetabolisme obat (substrat) meningkat sehinggakadarnya menurun dan efikasi obat akan menurun;atau sebaliknya, induksi CYP menyebabkanmeningkatnya pembentukan metabolit yangbersifat reaktif sehingga memungkinkantimbulnya risiko toksik. Berikut adalah contoh-contoh interaksi yang melibatkan induktor CYPdengan substratnya:(1) Kontraseptik oral (hormon estradiol) dengan

adanya induktor enzim seperti rifampisin,deksametason, menyebabkan kadar estradiolmenurun sehingga efikasi kontraseptik oralmenurun

(2) Asetaminofen (parasetamol) yang merupakansubstrat CYP2E1, dengan adanya induktorenzim seperti etanol, ENH, fenobarbital yangdiberikan secara terus menerus (kronik),menyebabkan peningkatan metabolismeasetaminofen menjadi metabolit reaktifsehingga meningkatkan risiko terjadinyahepatotoksisitas.

(3) Teofilin (substrat CYP1A2) pada perokok(hidrokarbon polisiklik aromatik pada asap


sigaret adalah induktor CYP1A2), atau jikadiberikan bersama karbamazepin (induktor),akan meningkatkan metabolisme teofilinsehingga diperlukan dosis teofilin lebihtinggi. Tetapi jika pemberian karbamazepindihentikan sementara dosis teofilin tidakdiubah, dapat terjadi intoksikasi teofilin yangberat.

Interaksiyang terjadi pada proses ekskresi obat.Mekanisme interaksi obat dapat terjadi

pada proses ekskresi melalui empedu dan padasirkulasi enterohepatik, sekresi tubuli ginjal, dankarena terjadinya perubahan pH urin. Gangguandalam ekskresi melalui empedu terjadi akibatkompetisi antara obat dan metabolit obat untuksistem transport yang sama, contohnya kuinidinmenurunkan ekskresi empedu digoksin,probenesid menurunkan ekskresi empedurifampisin. Obat-obat tersebut memiliki sistemtransporter protein yang sama, yaitu P-glikoprotein.17 Obat-obat yang mengham-bat P-glikoprotein di intestin akan meningkatkanbioavailabilitas substrat P-glikoprotein, sedangkanhambatan P-glikoprotein di ginjal dapatmenurunkan ekskresi ginjal substrat. Contoh,itrakonazol, suatu inhibitor P-glikoprotein diginjal, akan menurunkan klirens ginjal digoksin(substrat P-glikoprotein) jika diberikan bersama-sama, sehingga kadar plasma digoksin akanmeningkat.18

Sirkulasi enterohepatik dapat diputus-kanatau diganggu dengan mengikat obat yangdibebaskan atau dengan mensupresi flora ususyang menghidrolisis konjugat obat, sehingga obattidak dapat direabsorpsi. Contoh: kolestiramin,-suatu binding agents-, akan mengikat parentdrug (misalnya warfarin, digoksin) sehingga re-absorpsinya terhambat dan klirens meningkat.Antibiotik berspektrum luas (misalnya rifampisin,neomisin) yang mensupresi flora usus dapatmengganggu sirkulasi enterohepatik metabolitkonjugat obat (misalnya kontrasepsioral/hormonal) sehingga konjugat tidak dapatdihidrolisis dan reabsorpsinya terhambat danberakibat efek kontrasepsi menurun.

Penghambatan sekresi di tubuli ginjalterjadi akibat kompetisi antara obat dan metabolitobat untuk sistem transport yang sama, terutamasistem transport untuk obat bersifat asam danmetabolit yang juga bersifat asam. Contoh:fenilbutazon dan indometasin menghambat sekresike tubuli ginjal obat-obat diuretik tiazid dan

furosemid, sehingga efek diuretiknya menurun;salisilat menghambat sekresi probenesid ke tubuliginjal sehingga efek probenesid sebagaiurikosurik menurun.

Perubahan pH urin akibat interaksi obatakan menghasilkan perubahan klirens ginjalmelalui perubahan jumlah reabsorpsi pasif ditubuli ginjal. Interaksi ini akan bermakna klinikjika: (1) fraksi obat yang diekskresi utuh olehginjal cukup besar (> 30%), dan (2) obat berupabasa lemah dengan pKa 7,5-10 atau asam lemahdengan pKa 3,0 - 7,5. Beberapa contoh antaralain: obat bersifat basa lemah (amfetamin, efedrin,fenfluramin, kuinidin) dengan obat yangmengasamkan urin (NH4C1)) menyebabkanklirens ginjal obat-obat pertama meningkatsehingga efeknya menurun; obat-obat bersifatasam (salisilat, fenobarbital) dengan obat-obatyang membasakan urin seperti antasida(mengandung NaHCO3, A1(OH)3, Mg(OH)2),akan meningkatkan klirens obat-obat pertama,sehingga efeknya menurun.

(3) Inter aksi farmakodinamik:Interaksi farmakodinamik adalah interaksi

antara obat yang bekerja pada sistem reseptor,tempat kerja atau sistem fisiologik yang samasehingga terjadi efek yang aditif, sinergistik, atauantagonistik, tanpa ada perubahan kadar plasmaataupun profil farmakokinetik lainnya. Interaksifarmakodinamik umumnya dapat diekstrapolasi-kan ke obat lain yang segolongan dengan obatyang berinteraksi, karena klasifikasi obat adalahberdasarkan efek farmakodinamiknya. Selain itu,umumnya kejadian interaksi farmakodinamikdapat diramalkan sehingga dapat dihindarisebelumnya jika diketahui mekanisme kerja obat.6'

Contoh interaksi obat pada reseptor yangbersifat antagonistik misalnya: interaksi antara P-bloker dengan agonis-p2 pada penderita asma;interaksi antara penghambat reseptor dopamin(haloperidol, metoclo-pramid) dengan levodopapada pasien parkinson. Beberapa contoh interaksiobat secara fisiologik serta dampaknya antara lainsebagai berikut: interaksi antara aminogliko-sidadengan furosemid akan meningkatkan risikoototoksik dan nefrotoksik dari aminoglikosida; P-bloker dengan verapamil menimbulkan gagaljantung, blok AV, dan bradikardi berat;benzodiazepin dengan etanol meningkatkandepresi susunan saraf pusat (SSP); kombinasi


obat-obat trombolitik, antikoagulan dan antiplatelet menyebabkan perdarahan.

Penggunaan diuretik kuat (misal furosemid)yang menyebabkan perubahan keseimbangancairan dan elektrolit seperti hipokalemia, dapatmeningkatkan toksisitas digitalis jika diberikanbersama-sama. Pemberian furosemid bersamarelaksan otot (misal, d-tubokurarin) menyebabkanparalisis berkepanjangan. Sebaliknya, penggunaandiuretik hemat kalium (spironolakton, amilorid)bersama dengan penghambat ACE (kaptopril)menyebabkan hiperkalemia. Kombinasi antihipertensi dengan obat-obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang menyebabkan retensigaram dan air, terutama pada penggunaan jangkalama, dapat menurunkan efek antihipertensi.

Implikasi klinis interaksi obat.Interaksi obat sering dianggap sebagai

sumber terjadinya efek samping obat (adversedrug reactions), yakni jika metabolisme suatuobat indeks terganggu akibat adanya obat lain(precipitant) dan menyebabkan peningkatan kadarplasma obat indeks sehingga terjadi toksisitas.Selain itu interaksi antar obat dapat menurunkanefikasi obat. Interaksi obat demikian tergolongsebagai interaksi obat "yang tidak dikehendaki"atau Adverse Drug Interactions (ADIs). Meskipundemikian, beberapa interaksi obat tidak selaluharus dihindari karena tidak selamanya seriusuntuk mencederai pasien.

Interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs)Interaksi obat yang tidak dikehendaki

(ADIs) mempunyai implikasi klinis jika: (1) obatindeks memiliki batas keamanan sempit; (2) mulakerja (onset of action) obat cepat, terjadi dalamwaktu 24 jam; (3) dampak ADIs bersifat seriusatau berpotensi fatal dan mengancam kehidupan;(4) indeks dan obat presipitan lazim digunakandalam praktek klinik secara bersamaan dalamkombinasi.1'19

Banyak faktor berperan dalam terjadinyaADIs yang bermakna secara klinik, antara lainfaktor usia, faktor penyakit, genetik, danpenggunaan obat-obat preskripsi bersama-samabeberapa obat-obat OTC sekaligus. Usia lanjutlebih rentan mengalami interaksi obat. Padapenderita diabetes melitus usia lanjut yang disertaimenurunnya fungsi ginjal, pemberian penghambatACE (misal: kaptopril) bersama diuretik hematkalium (misal: spironolakton, amilorid,triamteren) menyebabkan terjadinya hiperkalemia

yang mengancam kehidupan. Beberapa penyakitseperti penyakit hati kronik dan kongesti hatimenyebabkan penghambatan metabolisme obat-obat tertentu yang dimetabolisme di hati(misalnya simetidin) sehingga toksisitasnya dapatmeningkat. Pemberian relaksans otot bersamaaminoglikosida pada penderita miopati,hipokalemia, atau disfungsi ginjal, dapatmenyebabkan efek relaksans otot meningkat dankelemahan otot meningkat.

Polimorfisme adalah salah satu faktorgenetik yang berperan dalam interaksi obat.Pemberian fenitoin bersama INH pada kelompokpolimorfisme asetilator lambat dapatmenyebabkan toksisitas fenitoin meningkat. Obat-obat OTC seperti antasida, NSAID dan rokokyang banyak digunakan secara luas dapatberinteraksi dengan banyak sekali obat-obat lain.Ringkasan beberapa interaksi obat yangberpotensi serius tergambar pada TABEL 2.1

Interaksi obat yang dikehendakiAdakalanya penambahan obat lain justru

diperlukan untuk meningkatkan ataumempertahankan kadar plasma obat-obat tertentusehingga diperoleh efek terapetik yangdiharapkan. Selain itu, penambahan obat laindiharapkan dapat mengantisipasi ataumengantagonis efek obat yang berlebihan.Penambahan obat lain dalam bentuk kombinasi(tetap ataupun tidak tetap) kadang-kadang disebutpharmacoenhancement, juga sengaja dilakukanuntuk mencegah perkembangan resistensi,meningkatkan kepatuhan, dan menurunkan biayaterapi karena mengurangi regimen dosis obat yangharus diberikan.20"22

label 1 adalah contoh-contoh interaksiantar obat yang diharapkan menghasilkan efekyang dikehendaki.

Kombinasi suatu anti aritmia yang memilikiwaktu paruh singkat misalnya prokainamid,dengan simetidin dapat mengubah parameterfarmakokinetik prokainamid. Simetidin akanmemperpanjang waktu paruh prokainamid danmemperlambat eliminasinya. Dengan demikianfrekuensi pemberian dosis prokainamid sebagaianti aritmia dapat dikurangi dari setiap 4-6 jammenjadi setiap 8 jam/hari, sehingga kepatuhandapat ditingkatkan.20

Dalam regimen pengobatan HIV,diperlukan kombinasi obat-obat penghambatprotease untuk terapi HIV dengan tujuanmengubah profil farmakokinetik obat-obat


tersebut. Misalnya, penghambat protease lopinavirjika diberikan tunggal menunjukkanbioavailabilitas rendah sehingga tidak dapatmencapai kadar plasma yang memadai sebagaiantivirus. Dengan mengombinasikan lopinavirdengan ritonavir dosis rendah, makabioavailabilitas lopinavir akan meningkat dan obatmampu menunjukkan efikasi sebagai antiviral.Ritonavir dosis rendah tidak memiliki efekantiviral namun cukup adekuat untuk

menghambat metabolisme lopinavir olehCYP3A4 di usus dan hati.22

Kombinasi obat-obat anti malaria denganmula kerja cepat tetapi waktu paruhnya singkat(misal, artemisinin) dengan obat anti malaria lainyang memiliki waktu paruh lebih panjang, akanmeningkatkan efktivitas obat anti malaria tersebutdan mengurangi relaps. Kombinasi obat-obat antituberkulosis diharapkan akan memperlambatterjadinya resistensi.

label 1. Daftar Isozim CYP, substrat, inhibitor dan induktor CYP13

Isoenzim CYPCYP2D6

CYP2C19

CYP3A4/5

CYP1A2

SUBSTRATAmitriptilinbetablokerdebrisokuinfenasetinhaloperidolkodeinmetoprololmetoklopramidprokainamidpropranololtramadoldiazepamflunitrazepamheksobarbitalimipraminklomipraminlansoprazolkontraseptik oralastemizolasetaminofencisaprideterfenadintriazolammidazolamfelodipinkarbamazepinsimva-Tlovastatinteofilinkofeinklozapinwarfarin

INHIBITORAmiodaronecelecoxibdifenhidraminflufenazinhalofantrinklorpromazinkuinidinmetadonranitidinritonavirsimetidinFluoksetinindometazinketokonazolomeprazolprobenesidritonavirsimetidinKetokonazolitrakonazoleritomisinklarirromisingrapefruit juiceritonavirdiltiazem

siprofloksasinfluvoksamin

INDUKTORRifampisin

Karbamazepinfenobarbitalprednisonrifampisin

DexametazonetanolrifampisinINK

rifampisinkarbamazepinbarbituratasap rokokcharcoal grill-meat

180 Media Litbang Kesehatan Volume XVIII Nomar 4 Tahun 2008

Tabel 2. Ikhtisar Beberapa Interaksi Obat Serius1

Interaksi Efek potensial Waktu mulamunculnya efek

Keterangan danRekomendasi

Warfarin dengansiprofloksasin, klaritromisin,eritromisin, metronidazol, atauko-trimoksazolWarfarin dengan asetaminofen

Warfarin dengan asetosal

Warfarin dengan NSAID

Fluorokuinolon dengan kationdi/trivalen atau sucralfate

Karbamazepin dengansimetidin, eritromisin,klaritromisin atau flukonazolFenobarbital dengan simetidin,eritromisin, klaritromisin atauflukonazol

Fenitoin dengan rifampin

Fenobarbital dengan rifampin

Karbamazepin dengan rifampin

Lithium dengan NSAID ataudiuretik

Efek warfarinmeningkat

Perdarahanmeningkat, INRmeningkatPerdarahanmeningkat, INRmeningkatPerdarahanmeningkat, INRmeningkat

AbsorpsifluorokuinolonmenurunKadar plasmakarbamazepinmeningkatKadar plasmafenobarbitalmeningkat

Kadar plasmafenitoin menurun

Kadar plasmafenobarbital menurunKadar plasmakarbamazepinmenurun

Umumnya dalamwaktu 1 minggu

Setiap waktu

Setiap waktu

Setiap waktu

Setiap waktu




Umumnya dalamwaktu 1 mingguUmumnya dalamwaktu 1 minggu

Kadar plasma litium Setiap waktumeningkat

Pilih/ganti antibiotikaalternative

Sedapat mungkin guna-kaidosis asetaminofenterendah, monitor INRBatasi dosis asetosallOOmg/hari dan monitorINRSedapat mungkin hindaripenggunaan obat-obattsb bersamaan. Jikadiperlukan penggunaanbersama, gunakaninhibitor Cox-2 danmonitor INRBeri jarak waktupemberian2-4jam

Monitor kadar plasmakarbamazepin

Kemaknaan secara klinismasih belum mapan.Monitor kadar plasmafenobarbital.Kemaknaan secara klinismasih belum mapan.Monitor kadar plasmafenitoinMonitor kadar plasmafenobarbital.Kemaknaan secara klinismasih belum mapan.Monitor kadar plasmakarbamazepin.Turunkan dosis litiumsampai 50% dan monitorkadar plasma litium.


label 2. Ikhtisar Beberapa Interaksi Obat Serius uo (Lanjutan)

Interaksi Efek potensial Waktu mulamunculnya

efek


Pil kontraseptik oral denganrifampin, antibiotic dantroglitazon

Cisapride dengan eritromsiin,klaritromisin, flukonazol,itrakonazol, ketokonazol,nefazodon, indinavir atauritonavirCisapride dengan anti aritmiaklas IA/III, antidepresantrisiklik atau fenotiazinSildenafil dengan nitrat-nitrat

Sildenafil dengan simetidin,eritromisin, itrakonazol atauketokonazolStatin dengan niasin,gemfibrozil, eritromsin atauitrakonazol

Lovasatin dengan warfarin

SSRI dengan antidepresantrisiklik

Keefektifan pilkontraseptik oralmenurun

Setiap waktu

Perpanjangan intervalQT diikuti aritmiakarena penghambatanmetabolisme cisapride

Perpanjangan intervalQT diikuti aritmia

Hipotensi berat(dramatik)

Kadar plasmasildenafil meningkat

Kemungkinanrhabdomyolysis

Efek warfarinmeningkatKadar antidepresantrisiklik meningkat

Umumnyadalani waktu 1minggu

Segera setelahminumsildenafilSetiap waktu

Setiap waktu

Setiap waktu

Setiap waktu

Sedapat mungkin hindariinteraksi ini. Jikakontrasepsi oral diperlukan,gunakan kontraseptik oraldengan estrogen kadartinggi(>35p,getinilestradiol), atau metodakontrasepsi altematif lain.Hindari !

Setiap waktu Hindari !

Kontraindikasi mutla

Sildenafil diberikan dengandosis 25 mg

Jika mungkin hindari! Jikaterapi kombinasi inimemang diperlukan,monitor pasienuntuktoksisitas,Monitor INR

Monitor kelebihanantikolinergik dan berikanantidepresan trisiklikdengan dosis terendah


Tabel 2. Ikhtisar Beberapa Interaksi Obat Serius'(Lanjutan)

Interaksi Efek potensial Waktu mulamunculnya efek


SSRI dengan selegiline ataupenghambat MAOnonselektifSSRI dengan tramadol

SSRI dengan St. John's WortSSRI dengan naratriptan,rizatriptan, sumatriptan atauzolmitriptan

Krisis hipertensi

Potensi kejangmeningkat; sindromserotoninSindrom serotoninSindrom serotonin

Segera setelahpemberian

Setiap waktu

Setiap waktuKemungkinansetelahpemberian dosisawal

Hindari!

Monitor pasien terhadapmunculnya gejala-gejalasindrom serotoninHindari!Jika mungkin hindari!. Jikaterapi kombinasidiperlukan, monitor pasienterhadap munculnya gejala-gejala sindrom serotonin

Keterangan:INR = International Normalized Ratio;NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug;SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor.

Pemberian obat presipitan sebagai antagonis atauantidotum untuk mengkonter efek samping obatindeks adalah contoh lain dari interaksi antar obatyang dikehendaki. Misalnya, pemberianantikolinergik untuk mengatasi efek sampingekstrapiramidal dari obat-obat ami emetik dan antipsikotik; pemberian nalokson untuk mengatasioverdosis opium; pemberian atropin untukintoksikasi antikolinesterase dsb.

Kesimpulan dan SaranBesarnya masalah interaksi obat, terutama

yang dapat berakibat timbulnya efek samping(adverse drug reaction), dapat meningkat secarabermakna pada populasi masyarakat tertentusejalan dengan bertambah banyaknya jumlah obatyang dikonsumsi secara bersamaan setiap hari.Populasi masyarakat yang berisiko tinggi terhadapterjadinya interaksi obat yang tidak dikehendakiadalah kelompok usia lanjut, pasien kritis dalamperawatan intensif, dan pasien yang sedangmenjalani prosedur bedah rumit. Meskipun cukupbanyak efek samping obat yang terdeteksi selamauji-uji klinik, namun untuk mengetahui profilkeamanan suatu obat seringkali baru didapatkansetelah obat tersebut sudah digunakan cukup lamadan secara luas di masyarakat, termasuk olehpopulasi pasien yang sebelumnya tidak terwakilidalam uji klinik obat tersebut. Diharapkan datatersebut dapat diperolah dari laporan pharmacovi-gilance dan post-marketing surveillance yang

dilakukan secara periodik setelah obat dipasarkandan digunakan secara luas di masyarakat.

Hanya interaksi secara farmakodinamikyang dapat diprediksi, dan umumnya efek berlakuuntuk segolongan obat dari klas terapi yang sama(class effect), sedangkan interaksi farmakokinetiktidak dapat diramalkan atau diekstrapolasikanuntuk obat dalam klas terapi yang sama,disebabkan adanya perbedaan dalam sifat-sifatfisiko-kimia obat yang menyebabkan perbedaanprofil farmakokinetik.

Untuk mencegah atau mengurangiterjadinya interaksi obat yang tidak dikehendakidan mungkin dapat bersifat fatal, beberapa halberikut dapat dipertimbangkan:1. usahakan memberikan jumlah obat sesedikit

mungkin pada tiap-tiap penderita, termasukpemberian obat-obat OTC, dan obat-obatherbal

2. dalam memberikan obat, perhatian terutamapada pasien usia lanjut, pasien denganpenyakit yang sangat berat, pasien denganadanya disfungsi hati atau ginjal

3. sangat berhati-hati jika menggunakan obat-obat dengan batas keamanan sempit(antikoagulan, digitalis, antidiabetik,antiaritmia, antikonvulsan, antipsikotik,antidepresan, imunosupresan, sitostatika), danobat-obat inhibitor kuat CYP (ketokonazol,itrakonazol, eritromisin, klaritromisin)

Media Litbang Kesehatan Volume XVIII Namor 4 Tahun 2008 183

4. melakukan monitoring terhadap kejadianinteraksi (misal, terhadap tanda, gejala, ujilaboratorik) sehingga dapat cepat terdeteksidan diambil tindakan yang memadai, sepertimenyesuaikan dosis atau menghentikan salahsatu atau semua obat yang digunakan

5. minum obat dengan air tawar tidak dengansari buah/jus, teh, susu.

Daftar Pustaka1. Ament PW, Bertolino JG, Liszewski JL.

Clinical pharmacology: clinicallysignificant drug interactions. Am FamPhysician. 2000; 61:1745-54

2. Peng, CC, et al. Retrospective DrugUtilization Review: Incidence of clinicallyrelevant potential drug-drug interactions ina large ambulatory populations.! ManagedCare Pharm. 2003;9 (6):513-22.

3. Lazarou, J. et al. Incidence of Adverse DrugReactions in Hospitalized Patients. JAMA.Vol. 279. April 15, 1998: 1200-05.

4. Juurlink, DN et al. Drug-drug interactionamong elderly patients hospitalized for drugtoxicity. JAMA, Vol. 289 (13), April 2,2003: 1652-58.

5. Conry, JM. Significant drug interactions inthe HIV paients. J Pharm Pract 2000; 13:499-514.).

6. May RJ. In: Pharmacotherapy apathophysiologic approach. Adverse drugreactions and interactions. DiPiro JT,Talbert RL, Yee GC, et al. Appleton &Lange, 1997:101-16.

7. S. U. Mertens-Talcott, et al. Grapefruit-Drug Interactions: Can Interactions WithDrugs Be Avoided? J. Clin. Pharmacol.2006; 46; 1390-1416.

8. Leahey EB, Reiffel JA, Drusin RE, et al.Interaction between quinidine and digoxinJAMA 1978;240:533-4.

9. Ito K, Iwatsubo T, Kanamitsu S, et al.Prediction of pharmacokinetic alterationscaused by drug-drug interactions: Metabolicinteraction in the liver. Pharm Rev 1998; 50(3):387-411.

10. Pelkonen O, Maenpaa J, Taavitsainen P,Rautio A, Raunio H. Inhibition andinduction of human cytochrome P450(CYP) enzymes. Xenobiotica1998;28:1203-1253.

11. Walsky, RL and Obach, RS. Validatedassays for human Cytochrome P450activities. Drug Metab Dispos 2004;32:647-660.

12. Bauman, JL. The role of pharmacokinetics,drug interactions and pharmacogenetics inthe acquired long QT syndrome. Eur. HeartJ. Suppl. 2001; 3:93-100.

13. Br0sen K. Drug interactions and thecytochrome P450 system: The role ofcytochrome P450 1A2. Clin Pharmacokinet1995;29(suppl l):20-5.

14. Miners JO, McKinnon RA. CYP1A. In:Levy RH, Thummel KE, Trager WF,Hansten PD, Eichelbaum M, editors.Metabolic drug interactions. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 2000. p.61-73.

15. Rasmussen BB, Maenpaa J, Pelkonen O,Loft S, Poulsen HE, Lykkesfeldt J, BrasenK. Selective serotonin reuptake inhibitorsand thephylline metabolism in humanlivermicrosomes: potent inhibition byfluvoxamine. Br J Clin Pharmacol1995;39:151-9.

16. Fuhr U, Anders EM, Mahr G, Sorgel F,Staib AH. Inhibitory potency of quinoloneantibacterial agents against cytochromeP4501A2 activity in vivo and in vitro.AntimicrobAgents Chemother 1992;36:942-8

17. Silverman JA. P-glycoprotein. In: Levy RH,Thummel KE, Trager WF, Hansten PD,Eichelbaum M, editors. Metabolic druginteractions. Philadelphia: LippincottWilliams & Wilkins; 2000. p. 135-44.

18. Jalava KM, Partanen J, Neuvonen PJ.Itraconazole decreases renal clearance ofdigoxin. TherDrug Monit 1997;19:609-13.

19. Kastrup EK. Drug Interactions Facts. Factsand Comparisons, St. Louis, MO. 2000.

20. Horn, JR and Hansten, PD. Rx Irony: DrugInteractions for Pharmacoenhancement.Pharmacy Times. February 2007.

21. Motwani B, Khayr W.Pharmacoenhancement of proteaseinhibitors. Am J Ther. 2006; 13:57-63.

22. Krikorian, SA and Rudorf, DC. Drug-DrugInteractions and HIV Therapy: What ShouldPharmacists Know? Journal of PharmacyPractice 2005; 18; 278-94.


interaksi obat

Documents

Transcript of interaksi obat