（67）

著明な低血糖症状をともなった高分子型 insulin-like growth factor II

産生肝細胞癌の 1剖検例

成 瀬 宏 仁１） 下 山 則 彦２） 佐 藤 次 生３）

山 本 義 也 畑 中 一 映 工 藤 大 樹大 野 正 芳 鈴 木 和 治 平 田 甫鈴 木 茉理奈１）

要旨：症例は73歳の男性．肝細胞癌症例で，低血糖症状を頻発し，死亡して剖検を施行した．肝癌組織は，抗 IGF-II モノクローナル抗体による免疫組織染色陽性であった．Western immunoblot 法にて，血清中に高分子型 IGF-II を検出した．高分子型 IGF-II 産生肝細胞癌による，non-islet cell tumor hypo-glycemia と診断した．

索引用語：IGF-II，肝細胞癌，低血糖，NICTH

はじめに肝細胞癌に合併する腫瘍随伴症候群１）～４）として低血糖があり，その頻度は約 3%と報告されている５）．その原因として，腫瘍のグルコース消費量の増大や，糖新生の低下が推測されている６）．一般的に最も多い低血糖の原因はインスリノーマであるが，次いで多いのは膵外腫瘍による低血糖（non-islet cell tumor hypoglycemia；NICTH）である７）．NICTHを引きおこす疾患として，肉腫，胃癌，腎細胞癌，肝細胞癌の報告がある８）～１２）．NICTHは，腫瘍によ る 高 分 子 型 insulin-likegrowth factor（IGF）-II 産生が原因と考えられている１３）１４）．今回われわれは，著明な低血糖症状をともない，高分子型 IGF-II 産生肝細胞癌の 1剖検例を経験したので報告する．

I 症 例症例：73 歳，男性．主訴：上腹部鈍重感．

既往歴：高血圧症，脂質代謝異常症にて通院加療中．家族歴：特記事項なし．生活歴：機会飲酒，喫煙は 5本/日 20～27 歳．現病歴：201X年 11 月に上腹部鈍重感を自覚し，近医を受診し，血液検査にて肝・胆道系酵素上昇を認めた．腹部CT検査にて肝腫瘍が疑われ，当科紹介入院となった．入院時現症：意識清明，身長 151cm，体重 51kg，体温 36.8℃，血 圧 126/72mmHg，脈 拍 78/分，眼球結膜に貧血なし．眼球球膜に黄染なし．右季肋部に肝を 5横指触知した．血液検査所見（Table 1）：肝炎ウイルスマーカーは，HBs 抗原陰性，HBs 抗体陽性，HBc 抗体陽性で，HBV-DNAは陰性であった．HCV抗体は陰性であった．生化学検査では，AST 203U/l，ALT 91U/lとトランスアミナーゼの上昇を認めた．また，ALP，LDH，γ GTPも高値を呈し

1）市立函館病院消化器内科2）市立函館病院病理診断科3）弘前大学分子病態病理学Corresponding author：成瀬 宏仁（naruse@hospital.hakodate.hokkaido.jp）

日消誌 2016；113：2057―2066

2058 日本消化器病学会雑誌 第113巻 第12号

（68）

Figure　1.　腹部造影CT　a：単純相．肝右葉後区域全体に不整形低吸収域を認める． b：動脈相．内部に拡張した脈管と，一部早期濃染を認める．c：門脈相．腫瘍内はまだらに造影される．d：平衡相．全体に低吸収を示す．以上より，多血性腫瘍であり，肝細胞癌と診断した．

Table　1.　入院時検査所見

＜末梢血＞ ＜生化学＞ ＜内分泌＞WBC 8000 /μl T.P 8.3 g/dl 血中インスリン 0.2 μU/mlRBC 560×104 /μl ALB 4.2 g/dl 血中Cペプチド 0.13 ng/mlHb 13.6 g/dl T.Bil 0.9 mg/dl 尿中Cペプチド 1.9 μg/dayHt 43.8 % ALP 424 U/l IGF-I（ソマトメジンC） 7 ng/mlPlate 46.4×104 /μl AST 203 U/l 血中GH 0.59 ng/ml＜凝固系＞ ALT 91 U/l ＜腫瘍マーカー＞PT 13.1 s LDH 391 U/l AFP 888647 ng/mlAPTT 28.6 s γ GTP 431 U/l L3分画 8.3 %＜血清学＞ BUN 19.8 mg/dl PIVKA-II 17398 mAU/mlHBs Ag （－） Cre 0.64 mg/dl CEA 10 ng/mlHBs Ab （＋） Na 138 mEq/l CA19-9 25 U/mlHBc Ab C.O. 8.57 K 4.4 mEq/l ＜肝予備能＞HBe Ag （－） Cl 101 mEq/l ICG 15’ 16.9 %HBe Ab （－） Ca 9.9 mg/dlHBV-DNA（PCR） （－） BS 51 mg/dlHCV-Ab （－） HbA1c 5.6 %HCV-RNA （－）

た．肝予備能は ICG 15 分値 16.9% とやや低下していた．血糖値は 51mg/dlと低値であった．血

中インスリン値は 0.2μU/ml，血中Cペプチド値は 0.13ng/ml，尿中Cペプチド値は 1.9μg/day

2016年12月 2059

（69）

Figure　2.　EOB-MRI（肝細胞相）：肝右葉後区域全体に不整形腫瘍を認め，全体に低信号を示す．肝左葉にも低信号域を散在性に認める．

Figure　3.　臨床経過：入院後，血糖値は低値で推移し，第 12 病日，第 32 病日にMiriplatin 120mg を Lip-TACE施行した．その後も低血糖は持続し，ブドウ糖持続静注が必要であった．

で，インスリン産生の低下が推測された．GHは0.59ng/mlと抑制されていた．腫瘍マーカーは，AFP 888647ng/ml，PIVKA-II 17398mAU/mlと高値であった．腹部CT検査（Figure 1）：肝右葉の腫大と，

単純相で肝後区域全体に不整形腫瘍を認めた．造影早期に腫瘍内部の脈管は造影され，門脈相で造影効果は遷延し，平衡相では低吸収値を示し，肝細胞癌が疑われた．EOB-MRI 検査（Figure 2）：肝細胞相で，肝右葉後区域全体に不整形腫瘍を認めた．肝左葉にも低信号域を認め，肝全域に及ぶ肝細胞癌と思われた．臨床経過（Figure 3）：入院後，血糖値が低かったため，1800kcal の摂食量に加え，ブドウ糖 75～100g/日の持続静注を施行したが，血糖値は 70mg/dl以下で推移した．第 12 病日の血管造影施行時に，肝右葉を占拠する腫瘍に対し，Miriplatin120mg を Lip-TACE施行した．その後，血糖値はやや上昇したが，再度頻回の低血糖発作をきたしたため，37.5～200g/日のブドウ糖持続静注を必要とした．CT画像診断上も，造影効果を有する腫瘍残存が確認されたため，第 32 病日に再度Miriplatin 120mg を Lip-TACE施行した．その後も，摂食量は比較的保たれているにもかかわらず低血糖は持続し，250～337.5g/日のブドウ糖持続

2060 日本消化器病学会雑誌 第113巻 第12号

（70）

Figure　4.　腫瘍の肉眼像　a：剖検時．肝右葉に直径 18×11.5cmの，黄白色から緑色の充実性腫瘍を認めた．b：ホルマリン固定後． 一部緑色を呈し，胆汁産生をともなう肝細胞癌の肉眼像であった．肝左葉にも，直径 1～3cmの腫瘍が多発していた．

静注が必要であった．支持緩和療法を施行したが，第 51 病日に死亡し，家族の同意を得て剖検を施行した．剖検肝の肉眼所見では，肝臓の総重量は 2915gと腫大し，剖検時肉眼標本では，黄白色の充実性腫瘤が形成されていた（Figure 4a）．ホルマリン固定標本では，一部緑色を呈し，胆汁産生をともなう肝細胞癌の肉眼像であった（Figure 4b）．組織学的には，異型細胞が大索状，一部充実性に増生し，中から低分化型肝細胞癌と診断した（Fig-ure 5a）．剖検した肝細胞癌と周辺正常肝組織を，同一切片で，抗 IGF-II モノクローナル抗体で免疫染色を施行した（Figure 5b）．肝細胞癌部分で陽性であり，強拡大すると，肝細胞癌部分では，癌細胞の胞体内に褐色顆粒状に IGF-II が濃染された（Figure 5c）．一方腫瘍周辺正常肝組織においては，弱陽性で染色性は低下し顆粒状濃染は認

められなかった（Figure 5d）．比較対照として，自験例の膵ラ氏島を，抗 IGF-II モノクローナル抗体で免疫染色を施行すると，褐色顆粒状濃染が認められ陽性であるのに対し，周囲の膵小葉は陰性であった（Figure 5e）．以上の結果より，肝細胞癌での IGF-II 産生を疑った．現在本邦では，市販キットを用いての血清中 IGF-II の測定は正確な測定が困難な状況にある．このため，血清中の IGF-II の分子量を，Western immunoblot 法にて測定した．健常人では，正常の 7.5kDa 程度の分子量の IGF-II が検出されたのに対し，自験例では，比較対照として用いた大分子量の IGF-IIと同様の大分子量 IGF-II が検出され，高分子型IGF-II 産生肝細胞癌と診断した（Figure 6）．

II 考 察進行した肝細胞癌には，腫瘍随伴症候群が合併することが知られている．その代表的なものとして，高コレステロール血症，多血症，高カルシウム血症があるが，低血糖も比較的頻度が高いとされている１５）．また，肝細胞癌の約 3%に低血糖をともなうとの報告もある４）５）．肝細胞癌に随伴する低血糖の原因として，腫瘍によるグルコースの消費や，肝細胞癌による悪液質，糖新生の低下などが考えられる．一方，一般的に低血糖の原因として一番多いのは，インスリノーマである．これに次いで，NICTHによる低血糖が報告されている．NICTHの中には，腫瘍の産生する IGF-II が低血糖を惹起する症例が報告されている１６）．こうした中で，肝細胞癌に生じる低血糖の原因として，NICTHと同様に IGF-II 産生が関与した症例が報告されている１７）～１９）．自験例は，初診時に肝右葉を中心とした巨大な肝細胞癌を認め，低血糖を呈していた．内因性インスリン産生は著しく低下しているにもかかわらず，血糖値を正常に保つため，1日 1800kcal 以上の摂食に加えて，大量のブドウ糖の持続的経静脈投与が必要であった．こうした状況は，糖消費の増大，糖新生の低下だけでは説明しがたく，何らかの血糖低下作用を有する要因の関与が疑われた６）．現在，この物質は IGF-II と考えられている１６）．Fukuda らは，IGF-II 産生 NICTHの血清中 IGF-II 濃度に関して検討し

2016年12月 2061

（71）

Figure　5.　病理組織　a：肝腫瘍のHE染色 400 倍．異型細胞が大索状，一部充実性に増生し，中～低分化型肝細胞癌と診断した．b：肝腫瘍と腫瘍周囲正常肝組織の，同一切片での抗 IGF-IIモノクローナル抗体による免疫組織染色 200 倍．いずれも陽性であるが，左下の肝腫瘍部分で強く染色されている．c：肝腫瘍の抗 IGF-II 抗体による免疫組織染色400 倍．肝細胞癌に一致して陽性で，癌細胞胞体内に褐色顆粒状濃染像を認める．d：肝腫瘍周囲正常肝組織の抗 IGF-II 抗体による免疫組織染色 400 倍．一部陽性であるが，顆粒状濃染は認められず，肝細胞癌部分と比べると染色性は低下している．e：自験例の膵ラ氏島の抗 IGF-II 抗体による免疫組織染色 400 倍．陽性部位では，細胞質胞体内に褐色顆粒状の濃染像を認める．周囲の膵小葉は陰性である．

ている．NICTHの血清中 IGF-II 値は，高値の症例もあるが正常域の症例が過半数を占め，IGF-IIの血清中濃度を測定するのみでは IGF-II 産生性のNICTHと診断できないと報告している２０）．また，肝細胞癌の低血糖を惹起する物質は，正常のIGF-II ではなく，大分子量の高分子型 IGF-II であるとの報告もある２１）．このため，剖検にて得ら

れた肝細胞癌組織に対し，抗 IGF-II モノクローナル抗体で免疫染色を施行したところ陽性であった．さらに，血清中の IGF-II 分子量をWestern im-munoblot 法にて検討し，通常の IGF-II より大分子量の高分子型 IGF-II の存在を証明した．以上より，自験例の難治性低血糖は，肝細胞癌により産生された高分子型 IGF-II によるものと診

2062 日本消化器病学会雑誌 第113巻 第12号

（72）

Figure　6.　血清中高分子型 IGF-II の検出．Western immunoblot 法：正常の IGF-II の分子量は 7.5kDa 程度であるのに対し，比較対照として用いた大分子量のIGF-II と同様の大分子量 IGF-II が検出された．

断した．IGF-II は 67 個のアミノ酸から成る分子量 7.5kDa のペプチドホルモンであり，その構造はプロインスリンに類似する．このため，インスリンレセプターと反応し，生体内で血糖降下作用を有する２２）．Fukuda らによれば，IGF-II 産生 NICTHの IGF-II の分子量は，大部分が 11～18kDa の大分子量で，その本体は IGF-II の前駆体である pro-IGF-II の E鎖の一部のアミノ酸がプロセッシングの過程で残存した pro-IGF-IIE（68-88）であり，個々の症例で分子量にばらつきが生じると考えられている２１）．通常の IGF-II は，IGF-II 結合蛋白と結合し，さらに糖蛋白と結合して，分子量約 150kDa の三量体として血清中に存在する．このため，インスリンレセプターと結合可能な遊離型IGF-II 量は制限されることとなる．これに対し，大分子量 IGF-II は，IGF-II 結合蛋白とは結合するものの，その親和性は低く，糖蛋白と結合して三量体を形成しない．大部分は二量体として存在し，血清中の遊離型大分子量 IGF-II も増加し，インスリン受容体と結合して低血糖を惹起するの

ではと推測されている２３）～２５）．本邦での，低血糖発作をともなう IGF-II 産生肝細胞癌の報告例を，医学中央雑誌にて，肝細胞癌，低血糖，IGF-II をキーワードに 1991 年 2 月から 2016 年 4 月の範囲で検索した．PubMed にて，hepatocellular carcinoma，hypoglycemia，IGF-II をキーワードに検索した．この結果，本邦で低血糖の原因として，IGF-II の産生を確認していたものは，会議録を含め 18 例報告されていた（Ta-ble 2）．年齢は 9歳から 86 歳，中央値 70 歳，男女比 1：1，単発腫瘍の大きさは 8cm以上のものが多く，それ以外は肝全域に多発，あるいは遠隔転移をともなう進行例がほとんどであった．IGF-II 産生肝細胞癌によるNICTHを診断するには，増加した血清中 IGF-II の存在と，IGF-II の腫瘍での局在を証明する必要がある．血清中 IGF-IIを証明する根拠として，血清中 IGF-II 濃度が高値であることや，Western immunoblot 法による血清中高分子型 IGF-II の証明が報告されている．検索した 18 例の報告例中，4例は血清中 IGF-II 濃度の測定にとどまっていた．しかし，現在で

2016年12月 2063

（73）

Table　2.　本邦での低血糖発作をともなった IGF-II 産生肝細胞癌の報告例

報告年 報告者 年齢 性別 肝癌組織型 腫瘍の大きさ，転移

血清濃度＊

血清IGF-II/IGF-I 比率

腫瘍の免疫染色＊＊

腫瘍のIGF-IImRNA発現

血清のWestern immunoblot

法

血清中の高分子型IGF-II

2016 自験例 73 M 中～低分化型 肝右葉13cm，多在

ND ND ○ ND ○ 確認

2014 江口　透 65 M ― 術後骨転移不明

ND ND ND ND ○ 確認

2013 末松那都 71 M ― 多発 ND ND ○ ND ND ―2011 奥新和也 77 M ― 肝全域多発，

肺転移○ ND ND ND ND ―

2011 Matsuyama M 69 M 中分化型 肝内複数，脾臓，肺

ND ND ND ○ ND ―

2010 原　恭子 72 F ― 肝右葉10cm

○ ○ ND ND ND ―

2010 田中新二 37 M ― 肝右葉全域

ND ND ND ND ○ 確認

2009 多田正晴 45 F ― 12.5cm ND ND ND ND ○ 確認2006 井手徳彦 86 M ― 不明 ○ ND ○ ND ND ―2005 池田憲治 78 F 中分化型 肝全域多発

10 ～ 20mm○ ND ○ ND ND ―

2005 青谷大介 74 M ― 不明 ND ND ○ ND ND ―2004 住友秀孝 31 F 未分化 肝全域多発

10 ～ 20mm○ ND ND ND ○ 確認

2003 相馬逸郎 75 F ― 肝右葉12cm

○ ○ ND ND ND ―

2002 本田宗宏 75 F 低分化型 肝全域の瀰漫浸潤

ND ND ○ ND ○ 確認

2000 佐藤　勉 69 F 中分化型 肝右葉8cm

○ ND ○ ND ○ 確認

1999 堀川玲子 9 M ― 肝右葉9cm

○ ND ND ND ○ 確認

1997 井上礼子 60 F ― 肝右葉全体 ○ ○ ND ○ ○ 確認1995 Ishida S 76 F 高分化型 肝全域

多発○ ○ ND ○ ○ 確認

1992 Yonei Y 62 M 中分化型 肝右葉全体，肝左葉多発

○ ○ ND ND ND ―

＊血清中 IGF-II 濃度，＊＊腫瘍の抗 IGF-IIモノクローナル抗体による免疫組織染色．―：記載なし，ND：未施行，○：施行し高値または陽性．

は市販キットを用いての血清中 IGF-II 測定は困難な状況にある．また，肝細胞癌に随伴したNICTHが，必ずしも正常の IGF-II ではなく，高分子型 IGF-II の関与が疑われる場合，血清中 IGF-II 濃度測定だけでは不十分な場合も想定される２０）．一方，Western immunoblot 法にて血清中IGF-II を測定していた報告では，10 例中 10 例で，高分子型 IGF-II が証明されていた．IGF-IIの腫瘍での産生を証明する根拠として，抗 IGF-IIモノクローナル抗体を用いた免疫染色の腫瘍組織

での陽性所見や，腫瘍組織での IGF-II の mRNAの発現増大が報告されている．腫瘍による IGF-II産生を証明する手段として，抗 IGF-II モノクローナル抗体による免疫染色の，腫瘍部での陽性所見を報告したものは 6例であった．今回検索した 18例の報告例中には，抗 IGF-II モノクローナル抗体による免疫染色が陰性の例も含まれており，免疫染色が陰性の場合，偽陰性の場合がある可能性もあると思われた．一方，腫瘍部での IGF-II のmRNA発現増大が確認されていたものは 3例で

2064 日本消化器病学会雑誌 第113巻 第12号

（74）

あった．検索範囲では，IGF-II 産生肝細胞癌の報告例で，抗 IGF-II モノクローナル免疫染色で腫瘍での IGF-II 産生と，Western immunoblot 法で血清中高分子型 IGF-II の存在を証明したのは，自験例を含め 3例だけであった．腫瘍で高分子型IGF-II が産生され，一部はプロセッシングされ，正常分子量の IGF-II となるものの，過剰に産生された高分子型 IGF-II が血液中に循環し，難治性低血糖の原因となるのではと推測した．IGF-II 産生肝細胞癌の診断に際し，自験例はB

型肝炎ウイルスの既感染例である．自験例の抗IGF-II 抗体による免疫染色では，肝細胞癌部分と比べ染色性は低下するものの，肝細胞癌周囲の非癌肝組織も陽性であった．組織学的には，A1/F2の慢性肝炎（慢性肝炎の肝組織診断基準―新犬山分類）であった．B型肝炎ウイルス感染と，肝組織での IGF-II 発現に関しては，いくつかの報告がある．Suらは，慢性肝炎B型，肝硬変，肝細胞癌の総計 419 症例の肝組織に対して，抗 IGF-IIモノクローナル抗体を用いた免疫染色を施行し，肝癌の 93%，肝癌周囲正常肝組織の 95%，肝硬変の 72%，慢性活動性肝炎の 64%に IGF-II 染色が陽性であったと報告している２６）．HBV感染と肝臓での IGF-II 産生，発癌との関係は，完全には解明されてはいないが，何らかの関連があると推測されている．こうしたことを背景に，自験例では肝癌組織と比べ染色性は低下するものの，肝癌周囲組織で抗 IGF-II モノクローナル抗体による免疫染色が陽性となったものと考えた．しかし，Suらの報告した抗 IGF-II モノクローナル抗体による染色が陽性であった肝細胞癌症例が，すべて低血糖発作を有していたわけではない．低血糖発作発現には，肝細胞癌で多量の高分子型 IGF-II が産生され，血液中に循環して作用する必要があると推測した．IGF-II 産生肝細胞癌の予後に関しては，治療抵抗性のものが多く，自験例も，低血糖発作発症時には巨大肝細胞癌で，TACEを 2回施行したが，腫瘍縮小効果はほとんど認められなかった．IGF-II 産生肝細胞癌の旺盛な増殖力の背景には，IGF-II が腫瘍増殖因子として作用しているのではない

かと推測される．IGF-II は，胎児の発育に必須の増殖因子であることが報告されている２７）．また，IGF-II は，腫瘍自身の増殖に影響を与えるとの報告もある２８）．しかしながら，高分子型 IGF-II が腫瘍の自己増殖因子として機能する可能性があるかはいまだ証明されておらず，今後の検討が必要と思われる．

結 語肝細胞癌の腫瘍随伴症候群として，著明な低血糖を呈した症例を経験した．腫瘍の抗 IGF-II モノクローナル抗体による免疫染色，Western im-munoblot 法による血清中の大分子量 IGF-II の同定を行い，高分子型 IGF-II 産生肝細胞癌によるNICTHと診断した．謝辞：自験例の報告に際しまして，血清中の高分子型

IGF-II をWestern immunoblot 法にて測定していただきました，日本医科大学内科学講座内分泌糖尿病代謝内科，福田いずみ先生に深謝いたします．

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

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���論文受領，2016 年 4 月 25 日

受理，2016 年 8 月 17 日���

2066 日本消化器病学会雑誌 第113巻 第12号

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Non-islet cell tumor hypoglycemia caused by a big insulin-like growth factor II-producing hepatocellular carcinoma : an autopsy case report

Hirohito NARUSE１）, Norihiko SHIMOYAMA２）, Tsugumi SATOH３）, Yoshiya YAMAMOTO,Kazuteru HATANAKA, Taiki KUDO, Masayoshi OHNO, Kazuharu SUZUKI,Hajime HIRATA and Marina SUZUKI１）1）Department of Gastroenterology, Hakodate Municipal Hospital2）Department of Pathology, Hakodate Municipal Hospital3）Department of Molecular Pathology, Hirosaki University

A 73-year-old man with a hepatocellular carcinoma was admitted to our hospital. He suffered from recur-rent severe hypoglycemia. An autopsy was performed after his death. Anti-insulin-like growth factor II(IGF-II) monoclonal antibody immunostaining of the hepatocellular carcinoma was positive. Western im-munoblot analysis of the serum revealed highly elevated IGF-II. Therefore, we diagnosed this case as a non-islet cell tumor hypoglycemia caused by a big IGF-II-producing hepatocellular carcinoma.