Information från Läkemedelsverket · 2019-12-02 · Information från Läkemedelsverket Årgång...

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 27 • nummer 2 • april 2016

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Läkemedel vid adhd – behandlingsrekommendation Under senare år har antalet barn, ungdomar och vuxna i Sverige som fått diagnosen adhd ökat liksom förskrivningen av läkemedel mot adhd. Ny forskning, nya läkemedel och utökade indikationer har tillkommit, varför tidigare behandlingsrekommendationer nu har uppdate-rats. Läkemedelsbehandling ska individualiseras och utgöra en komponent i ett multimodalt behandlingsprogram. Metylfenidat är förstahandsval för behandling av barn, ungdomar och vuxna, men atomoxetin kan vara förstahandsval i utvalda fall.

sid 13

Läkemedelsmonografier

Mysimba (naltrexon/bupropion)Nucala (mepolizumab)Saxenda (liraglutid)Zontivity (vorapaxar)

sid 56 TLV informerarsid 69

sid 11 Förfrågningar om adhd-läkemedel till Giftinformationscentralen (GIC)Idag finns fem godkända läkemedelssubstanser för behandling av adhd. Sedan det första läkemedlet mot adhd godkändes 2002 har förfrågningarna till GIC om förgiftning eller feldosering med denna läkemedelsgrupp ökat kontinuerligt. Den största delen av dessa frågor handlar om överdosering av metylfenidat, som är den substans som förskrivs mest vid behandling av adhd.

Fördelar och nackdelar med hjärt-startare med HLR-feedback

Vissa hjärtstartare har funktionen HLR-feedback för att hjälpa användare att ut-föra en effektiv hjärtkompression. Läke-medelsverket har fått in anmälningar om att funktionen skulle kunna leda till en ökad risk för skador. Detta ska dock ställas mot fördelen att hjärtstartares feedback om att trycka hårdare eller snabbare möjliggör ett bättre utförande av hjärt- och lungräddning

sid 5sid 4 Viktigt att rapportera olycksfall med vårtmedel

Giftinformationscentralen har under en period gjort en uppföljning av olycksfall med vårtmedel, produkter som kan inne-hålla frätande ämnen som kan ge skador på hud, ögon och slemhinnor vid felaktig an-vändning. Hälso- och sjukvård och apotek som kommer i kontakt med sådana fall ska rapportera detta både till berörd tillverkare och till Läkemedelsverket.

2 • INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 2 : 2016

LEDARSIDA

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

Catarina Andersson Forsman Generaldirektör

[email protected]

Vi får aldrig tumma på patientsäkerheten

Foto

graf

: Nin

a L

eijo

nhuf

vud.

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman

Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedel i användningTryckt version: ISSN 1101-7104 Elektronisk version: ISSN 2002-2441Tryck: Taberg Media AB, 2016

Efter ett år av rehabilitering och sjukskrivning har jag fått en god bild av vården från patientens horisont. I de flesta fall har vården och hjälpen jag fått varit riktigt bra med ett kvalitativt bemötande, samtidigt som det även finns min-dre bra saker att säga. Det går inte att generalisera och säga att vården är usel eller att den är fantastisk, nyanserna är alltför många. Men för det mesta är den professionell och världsledande. Min tid som konvalescent har gjort mig än mer stärkt i min uppfattning att arbetet med att öka patientsäkerheten och att skapa förutsättningar för en jämlik vård och omsorg måste prioriteras, där säkerhets-arbetet för folk- och djurhälsan är det centrala. Jag vill också passa på att nämna att behandlingsrekommenda-tionen om adhd nu har uppdaterats och finns att läsa i detta nummer – ett viktigt led i arbetet med psykisk ohälsa även ur ett personligt patientperspektiv.

Patientsäkerheten i fokusPatientperspektivet måste alltid vara första prioritet när det handlar om läkemedel. Det får aldrig finnas någon som helst tveksamhet kring läkemedel eller vacciner innan de godkänns av Läkemedelsverket. Samtidigt är det viktigt att vi som myndighet hjälper till att snabbt få fram nya läkemedel som kan vara till nytta för den svenska folk- och djurhälsan. Idag är utvecklingstiden för nya läkemedel ibland lång. Jag tror att det finns möjligheter att korta denna tid utan att tumma på patientsäkerheten, framför allt inom särläkemedelsområdet.

Ställa kravEtt av Läkemedelsverkets huvuduppdrag är att godkänna och utöva tillsyn över läkemedel. Läkemedelsföretagen an-söker om ett godkännande för ett läkemedel eller för en klinisk prövning och Läkemedelsverket beslutar för eller emot – så ser det ut. Samtidigt ska vi som läkemedelsmyn-dighet med ansvar för svensk folk- och djurhälsa ställa krav på läkemedelsföretagen och se till patienternas bästa. Läke-medelsverket har tillgång till information om alla läkemedel som är godkända i Sverige. Vi följer varje steg i varje läkeme-dels livscykel med återkommande säkerhetsuppföljningar, vilket gör att vi sitter inne med stora mängder information.

Genom att Läkemedelsverket har information om alla god-kända terapiområden har vi det stora perspektivet som inget enskilt läkemedelsföretag har.

Vi kan också se vilka behov som finns när det gäller nya behandlingsmetoder och läkemedel och kan många gånger vara till hjälp för företagen när vi ser att något saknas i läke-medelsarsenalen och efterfrågas av vården och patientfören-ingarna. Den stora grundfrågan är: vilka läkemedel ska forskas fram och prioriteras? Här måste patientnyttan väga tungt och komma högre upp på agendan.

Fortsatt utveckling av stegvist godkännandeStegvist godkännande och införande är ett sätt att förbättra möjligheten för patienter att snabbare få tillgång till nya läke-medel. Läkemedelsverket fick 2013 i uppdrag av regeringen att studera olika internationella processer för att godkänna nya läkemedel. I slutrapporten konstaterades att det finns en samsyn om behovet att vidta ytterligare åtgärder som kan ut-veckla stegvist godkännande och finna nya sätt för att få fram nya läkemedel. EU:s läkemedelsmyndighet har tagit en le-dande roll för att öka möjligheterna till utveckling i denna riktning och att efter medicinska behov optimera processen. I dessa EU-satsningar är Läkemedelsverket engagerat och det kommer att påverka vårt arbete över tid.

Jag är nu tillbaka som GD på Läkemedelsverket och det ska bli oerhört intressant att med nya krafter driva frågorna om svensk folk- och djurhälsa framåt. Hör gärna av er till mig eller redaktionen om ni har några synpunkter på tid-skriften och dess inne-håll. Vi behöver era åsikter för att utvecklas.

Vi ses!

INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 2 : 2016 • 3

INNEHÅLL

Innehåll

Olycksfall med vårtmedel ....................................................................... 4Viktig information om hjärtstartare med HLR-feedback .................................................................................................. 5Nytt sätt att handlägga anmälningar om negativa händelser och tillbud gällande medicintekniska produkter ................................................................... 6Nu finns information om barn och unga på Kunskapsguiden.se ........................................................................... 6Rättelse – rätt färg på viktiga symboler ..................................... 7Riskerna vid användning av kolistin till djur utvärderas ................................................................................................ 7Antibiotikaprofylax för att förebygga endokardit i samband med odontologiska ingrepp ..................................... 8Tysabri – uppdaterade rekommendationer för att minimera risken för den sällsynta hjärninfektionen PML ... 8Nya rekommendationer för att minimera risken för diabetesketoacidos av SGLT2-hämmare ................................ 9

Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 10

Giftinformationscentralen ................................................................ 11

– Behandlingsrekommendation ................................................. 13– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 25

Förskrivningen av adhd-läkemedel – utvecklingen sedan 2006 ...................................................................................................... 26Läkemedelsbehandling av adhd, sammanfattning ....... 33Läkemedelsbehandling av adhd hos barn och vuxna ......................................................................................................... 34Behandling med metylfenidat hos barn och vuxna ...... 36

Behandling med lidsdexamfetamin hos barn och vuxna ........................................................................................................... 39Behandling med dexamfetamin hos barn och vuxna .... 41Behandling med atomoxetin hos barn och vuxna ......... 42Behandling med guanfacin med fördröjd frisättning .... 46Barnkardiologiska aspekter på läkemedelsbehandling av adhd ..................................................... 48Behandling av adhd vid samtidigt skadligt bruk/ beroende av alkohol eller narkotika ............................................ 52

Mysimba (naltrexon/bupropion) ....................................................... 56Nucala (mepolizumab) ............................................................................. 60Saxenda (liraglutid) ..................................................................................... 63Zontivity (vorapaxar) .................................................................................. 67Publicering på Läkemedelsverkets webbplats ....................... 68

TLV informerar .............................................................................................. 69

Uppgift om biverkningar hos djur .................................................... 71Biverkningsrapport från sjukvården ............................................. 72Anmälan om negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter .................................................................. 74Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter .................................................................. 77

Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 80

Nyheter och rapporter

Läkemedelsmonografier

Frågor till Läkemedelsverket

Läkemedel vid adhd

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

Tidigare utgivna nummer

Biverkningsblanketter

Giftinformationscentralen

Flera av de vårtmedel som finns på den svenska markna-den innehåller frätande ämnen som kan ge skador på hud, ögon och slemhinnor vid felaktig användning. Det är viktigt att negativa händelser och tillbud med vårt-medel rapporteras både till berörd tillverkare och till Läkemedelsverket.

Uppföljning av olycksfallUnder perioden juni 2012 till 30 juni 2014 gjorde Giftinfor-mationscentralen (GIC) en uppföljning av fall med exponer-ing för Vårtfri, en produkt som innehåller hög koncentration (upp till 75 %) myrsyra. Totalt inkom 102 frågor om olycks-fall med produkten under perioden, varav 25 fall gällde förtäring, 39 fall hudexponering, 35 fall ögonexponering och tre fall nasal exponering (luktat på tops). Knappt en tredjedel av fallen kunde följas upp. Den lilla volymen i för-packningen (5 ml i en liten flaska som appliceras med en tops) och att flaskans öppning är smal gör att barn inte får i sig så mycket när de smakat på produkten. Under uppfölj-ningen fanns inte något fall med allvarliga frätskador efter peroral exponering utan enbart lokala, övergående symtom från läppar och munhåla, samt några fall med kräkningar.

Efter ögonexponering sågs ett fåtal fall med lindrig över-gående frätskada på ögat, men inte heller här fanns något allvarligt fall.

Efter hudexponering, när barn spillt på sig delar av inne-hållet, har symtom som rodnad, blåsor, svullad, sveda och smärta förekommit, men även några fall med kvarstående symtom som mörkröda fläckar på huden flera månader efter tillbudet.

Sedan uppföljningen genomfördes har tillverkaren av Vårtfri ändrat förpackningen så att produkten nu är utfor-mad som en penna, vilket bör minska risken för exponering för myrsyran ytterligare.

Under det sista halvåret inkluderades även Wartner vårt-penna i uppföljningen. Denna produkt innehåller triklor- ättiksyra, även det en starkt frätande syra. GIC fick känne-dom om totalt 16 olycksfall med produkten, varav fyra gällde förtäring, 11 hudexponering och en ögonexponering. I de två fall som kunde följas upp och där förtäring skett, såg man enbart blåsor på läppen. I fallen med hudexponering sågs rodnad, svullnad, sveda och smärta. Förpackningens utformning gör att risken för allvarlig exponering är liten.

RapporteringLäkemedelsverkets Medicintekniska enhet har fått in ett fåtal rapporter om negativa händelser och tillbud med vårt-medel. När hälso- och sjukvården eller apotek kommer i kontakt med patienter som har fått besvär eller skador upp-komna vid användning av vårtmedel, ska rapportering ske både till berörd tillverkare och till Läkemedelsverket.

Tillverkare har självfallet ett stort ansvar för att följa gällande lagstiftning och se till att deras produkter är så säkra som möjligt vid användningen. Rapporteringssystemet är en viktig del i uppföljningen av produkter på marknaden och också en grund för fortsatt förbättringsarbete för att få säkrare produkter. Förbättringsarbetet inkluderar fort- löpande arbete med själva produkterna, men även med pro-duktförpackningarna och de instruktioner som behövs för säker användning.

Vid rapporteringen av tillbud med vårtmedel följs samma rutiner som gäller vid rapportering av negativa händelser och tillbud som inträffar med andra typer av medicintek-niska produkter. Mer information om rapporteringssyste-met finns på Läkemedelsverkets webbplats, bland annat på sidor avsedda för hälso- och sjukvården, www.lv.se under fliken Hälso- & sjukvård/Medicintekniska produkter. Inom kort kommer information finnas tillgänglig även på sidor avsedda för apotek och handel.

Närmare information om användning av medicintekniska produkter i hälso- och sjukvården finns i Socialstyrelsens föreskrifter SOSFS 2008:1.

I slutet av detta nummer av tidskriften finns blanketten för rapportering av negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter, samt informationsbladet Hjälp oss att utveckla patientsäkerheten som tagits fram av flera myndigheter tillsammans.


NYHETER OCH R APPORTER

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Olycksfall med vårtmedel

”Rapporteringssystemet är en viktig del i uppföljningen av produkter på marknaden”

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Medicintekniska-produkter/Rapportera-medicintekniska-olyckor-och-tillbud/



Viktig information om hjärtstartare med HLR-feedback

För att hjälpa användare att utföra en effektiv hjärtkom-pression har vissa hjärtstartare en funktion som kallas för HLR-feedback. Läkemedelsverket har fått in anmäl-ningar om risk för skador som kan uppstå som en konse-kvens av att man följer feedback-instruktioner, bland annat gällande produkten Zoll AED PRO. Myndighe-tens genomförda utredning har visat att denna produkt uppfyller kraven för CE-märkning gällande funktionen med HLR-feedback. Myndigheten konstaterar att det kan finnas en risk för skador vid all hjärt-lungräddning, men samtidigt är effektivt genomförda hjärtkompres-sioner mycket viktiga för att upprätthålla cirkulationen hos en patient med hjärtstopp.

Läkemedelsverket har under en längre tid arbetat med ut-redning av händelser som har inträffat vid användning av hjärtstartare. En del av tillbuden har haft en koppling till underhållet av hjärtstartare och därför publicerades nyheten Brister i underhållet av hjärtstartare i februari 2015 på Lä-kemedelsverkets webbplats, www.lv.se. I nyheten under-ströks vikten av att innehavare av hjärtstartare tar ansvaret för underhåll av produkterna och att rutiner för underhållet har tagits fram.

Läkemedelsverket har även fått in anmälningar om oro för att patienter oavsiktligt kan bli skadade vid hjärt-lungräddning (HLR). Vissa hjärtstartare kan vid behov uppmana livräddare att trycka hårdare eller snabbare (så kallad HLR-feedback) för att få en mer optimal hjärtkom-pression. Denna uppmaning skulle kunna leda till en något ökad risk för skador i vissa fall.

Frågor har ställts till Läkemedelsverket bland annat om produkten Zoll AED PRO, med funktionen HLR-feedback. Läkemedelsverket har via genomförd utredning kommit fram till att denna produkt följer de riktlinjer som finns för HLR och att produkten uppfyller de specifikationer och den prestanda som tillverkaren har ställt på den. Produkten be-

döms uppfylla de krav som finns för CE-märkning av en medicinteknisk produkt utifrån detta perspektiv.

Läkemedelsverket vill understryka att myndigheten inte tar ställning till skillnader mellan olika produkters funktio-ner eller metoder och förespråkar ingen hjärtstartare före någon annan.

Vid hjärt-lungräddning finns alltid en risk för trauma på patientens bröstkorg och tilläggsfunktioner med röstinfor-mation kan bidra till att öka risken för skador. Detta ska dock ställas mot den fördel som tekniken medför genom att den möjliggör ett bättre utförande av hjärt- och lungrädd-ning, med bättre och djupare kompressioner. Effektivt ge-nomförda hjärtkompressioner är nödvändiga för att kunna upprätthålla cirkulationen hos en patient med hjärtstopp. Det är svårt men samtidigt viktigt att våga trycka tillräckligt hårt och djupt för att uppnå denna cirkulation. På detta sätt kan en hjärtstartares feedback om att trycka hårdare eller snabbare vara mycket viktig information.

Det är viktigt att vid inköp av en hjärtstartare med funk-tionen HLR-feedback vara medveten om hur metoden fungerar och vilka risker respektive fördelar metoden och den tilltänkta hjärtstartaren har. Det är tillverkares skyldig-het att informera användarna om de fördelar och risker som finns med deras produkter.

Det är viktigt att tillverkare får reda på händelser där hjärtstartare inte har fungerat på avsett vis eller misstänks vara felaktiga på något sätt. Läkemedelsverket vill uppmärk-samma vårdgivare på att de negativa händelser och tillbud som inträffar med hjärtstartare ska rapporteras till tillverkare och till Läkemedelsverket på samma sätt som man rapporte-rar allvarliga händelser med andra typer av medicintekniska produkter. Information om rapporteringsrutiner finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lv.se under fliken Hälso- & sjukvård/Medicintekniska produkter, samt på Inspektionen för vård och omsorgs (IVO:s) webbplats, www.ivo.se.

Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]

https://lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2015/Brister-i-underhallet-av-hjartstartare/

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Medicintekniska-produkter/Rapportera-medicintekniska-olyckor-och-tillbud/



Nytt sätt att handlägga anmälningar om negativa händelser och tillbud gällande medicintekniska produkter

Läkemedelsverket har infört en förenklad ärendehante-ring för handläggning av negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter. Rapporterna hanteras trendmässigt i de fall där liknande ärenden finns. Detta kommer att ge mer utrymme för riskbaserad tillsyn och inspektioner.

Läkemedelsverket mottar varje år ett stort antal rapporter om negativa händelser, olyckor och tillbud med medicintek-niska produkter. Rapporter inkommer från hälso- och sjuk-vården, från tillverkare och från andra myndigheter inom EU. De utgör viktig information för att Läkemedelsverket ska kunna bedriva en aktiv tillsyn av medicintekniska pro-dukter. Under 2014 inkom mer än 4 300 rapporter om olyckor och tillbud. Antalet rapporter har ökat med mer än 10 % per år och tendensen håller i sig även för 2015. Den stora volymen ger en bättre överblick och möjliggör en för-stärkt riskbaserad tillsyn.

Den förenklade ärendehanteringen innebär att liknande ärenden handläggs trendmässigt. Endast de mest allvarliga

och/eller komplexa ärendena handläggs individuellt. Den nya hanteringen innebär också att ärenden med initialrap-port i vissa fall kan komma att avslutas trots att slutrapport ännu inte inkommit. Tillverkaren förväntas ändå slutföra sin utredning och inkomma med slutrapport. Vidare innebär förenklingen att rapporter inkomna från hälso- och sjukvår-den där samma typhändelse inrapporterats inte alltid kom-mer att generera ett avslutsbrev med tillverkarens slutsatser.

Det förändrade arbetssättet ger mer tid för inspektioner hos tillverkare och på sjukhus. Inspektioner görs enskilt av Läkemedelsverket eller tillsammans med andra myndighe-ter, som till exempel Inspektionen för vård och omsorg (IVO) och Strålsäkerhetsmyndigheten (SSM). För utländska tillverkare kan samarbetet med andra länders myndigheter utökas. Vidare ger det större möjligheter för proaktiva till-synsaktiviteter.

Sammantaget kommer det nya arbetssättet att förbättra Läkemedelsverkets möjligheter till riskbaserad tillsyn.

Nu finns information om barn och unga på Kunskapsguiden.se

På Kunskapsguiden.se finns nu en flik med samlad in-formation om barn och unga. Där kan du exempelvis läsa om Läkemedel till barn och hitta myndigheternas tillgängliga kunskapsstöd för behandling av barn med läkemedel. Några exempel är Behandling av barn i sam-band med smärtsamma procedurer i hälso- och sjukvård och Neonatal sepsis.

Kunskapsguiden.se ges ut av Socialstyrelsen i samverkan med Läkemedelsverket och ett flertal andra myndigheter. Syftet är att samla och förmedla uppdaterad och aktuell kunskap för alla som arbetar med hälsa, vård och omsorg.

Idag finns information samlad om evidensbaserad prak-tik, psykisk ohälsa, äldre, missbruk och beroende samt barn och unga. Förutom rekommendationer och andra rapporter finns här även webbutbildningar och information för att underlätta tillämpningen av bästa tillgängliga kunskap i verksamheten.

Kunskapsguiden.se har nu en flik för information om barn och unga.

Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]



Rättelse – rätt färg på viktiga symboler

I artikeln ”Du kan behöva fråga var din patient köpt sina läkemedel” i nummer 2015:6 fick två viktiga symboler felaktig färg i vissa exemplar av tidskriften på grund av ett trycktekniskt problem. De båda symbolerna publice-ras därför här i korrekt färg.

Figur 1 visar den svenska apotekssymbolen. Den ska alla apotek med tillstånd från Läkemedelsverket skylta med, både när man säljer läkemedel i fysiskt apotek och på internet. Figur 2 visar den EU-gemensamma symbol som alla som säljer läkemedel för humant bruk via internet måste använda på sin webbplats. Konsumenten kan klicka på symbolen för att kontrollera att verksamhetens webbhandel med läkemedel är anmäld till aktuell läkemedelsmyndighet.

Figur 1. Figur 2.

Riskerna vid användning av kolistin till djur utvärderas

Folkhälsomyndigheten informerade den 10 februari om att en ny typ av resistens mot kolistin har upptäckts. Sedan den första rapporten från Kina, som publicerades i november 2015, har hittills ett 20-tal länder rapporte-rat fynd av resistensgenen (mcr-1) hos bakterier från människor, djur och livsmedel.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, utvärderade år 2013 riskerna för utveckling av resistens av betydelse för såväl djur- som folkhälsan, då kolistin används till djur. Slutsatserna utifrån den kunskap om resistensläget och me-kanismerna för överföring av resistens som då var kända, var att användning till djur kan försvaras förutsatt att använd-ningen begränsas enligt kriterier som fastställts av EMA.

Med anledning av upptäckten av resistensgenen mcr-1 har EMA fått i uppdrag av EU-kommissionen att uppdatera den resistensriskvärdering som genomfördes 2013. Avsikten är att värdera om fyndet påverkar de tidigare rekommendatio-nerna avseende användning av kolistin till djur.

Rapporten ska presenteras i juni. EMA tar därefter ställ-ning till om det finns anledning att ändra i villkoren för godkännandet för de läkemedel innehållande kolistin som är godkända för djur i EU. För närvarande finns en kolistin-beredning godkänd för behandling av djur i Sverige.

Se även www.lv.se samt www.folkhalsomyndigheten.se och www.sva.se.



Antibiotikaprofylax för att förebygga endokardit i samband med odontologiska ingrepp

En expertgrupp har enats om en förtydligande skriv-ning vad gäller behandlingsrekommendationen ”Indi-kationer för antibiotikaprofylax i tandvården” som utkom 2012.

Läkemedelsverket utgav 2012, i samarbete med Smitt-skyddsinstitutet (nuvarande Folkhälsomyndigheten), behand-lingsrekommendationen ”Indikationer för antibiotikapro-fylax i tandvården” (1). Rekommendationens fastställande föregicks av ett expertmöte med deltagare från berörda di-scipliner. Konsensus nåddes bland annat om att inte längre rekommendera antibiotikaprofylax mot endokardit i sam-band med odontologiska ingrepp. Detta beslut var i linje med riktlinjer från den brittiska myndigheten The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) från 2008 (2) medan bland annat European Society of Cardiology (ESC) fortsatt rekommenderar att antibiotikaprofylax mot endokardit bör övervägas till patienter med hög risk för en-dokardit (3). Riktlinjerna från NICE och ESC uppdaterades under 2015 med nytillkomna data, men rekommendatio-nerna skiljer sig alltjämt åt (2,3). Läkemedelsverkets rekom-mendation har orsakat kritik särskilt från kardiologer som hänvisar till riktlinjen från ESC.

Med anledning av det rådande läget anordnades ett upp-följande expertmöte på Läkemedelsverket den 15 december 2015, där kardiologer, infektionsläkare, tandläkare och re-presentanter från Läkemedelsverket och Folkhälsomyndig-heten deltog. Efter genomgång av aktuella data konstatera-des att evidensläget är svagt både för att rekommendera och för att inte rekommendera antibiotikaprofylax mot endokar-dit i samband med odontologiska ingrepp. Med anledning av evidensläget och att olika rekommendationer föreligger från olika organisationer enades mötet därför om att göra ett tillägg enligt nedan till Läkemedelsverkets rekommen-dation avseende antibiotikaprofylax mot endokardit. Mötet betonade att ett gott munhålestatus och förebyggande

tandvård är av avgörande betydelse för att minska risken för endokardit.

Mötet ansåg det lämpligt att en ny uppföljning för utvär-dering av behandlingsrekommendationerna för antibiotika-profylax i tandvården bör ske inom tre år eller så snart rele-vanta data finns tillgängliga.

RekommendationRutinmässig antibiotikaprofylax för att förebygga infektiös endokardit i samband med odontologiska ingrepp rekom-menderas inte.

TilläggAntibiotikaprofylax för att förebygga endokardit kan dock övervägas efter individuell bedömning av ansvarig läkare till patienter med hög risk för endokardit definierade av Euro-pean Society of Cardiology 2015 (3). Ansvarig läkare ansvarar för att patienten och dennes tandläkare erhåller aktuell in-formation om att antibiotikaprofylax mot endokardit bör ges. Ingrepp där antibiotikaprofylax kan vara aktuellt enligt tillägget ovan är tandextraktion, subgingival depuration (”tandstensskrapning”) och dentoalveolär kirurgi.

Referenser1. Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården – ny rekommenda-

tion. Information från Läkemedelsverket. 2012;23(5):22–35.2. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Prophy-

laxis against infective endocarditis: antimicrobial prophylaxis against infective endocarditis in adults and children undergoing interventio-nal procedures. https://www.nice.org.uk/guidance/cg64

3. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: the task force for the management of infective endocarditis of the Euro-pean Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2015;36(44):3075–128. http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/36/44/3075.figures-only (table 3).

Tysabri – uppdaterade rekommendationer för att minimera risken för den sällsynta hjärninfektionen PML Den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CHMP) rekommenderar nya åtgärder för att minimera risken för PML (progressiv multifokal leuko-encefalopati) med läkemedlet Tysabri (natalizumab). Tysabri används vid behandling av multipel skleros. PML är en sällsynt hjärninfektion som orsakas av John Cunningham-virus (JC-virus).

De nya rekommendationerna grundar sig på en granskning som tidigare genomförts av den europeiska läkemedelsmyn-dighetens säkerhetskommitté (PRAC).

Nyligen genomförda studier tyder på att tidig upptäckt och behandling av PML, när sjukdomen är asymtomatisk, är av avgörande betydelse för att begränsa graden av hjärnskada och funktionsnedsättning orsakad av sjukdomen. Asymtoma-tiska fall av PML kan upptäckas med en MR-undersökning. Baserat på dessa nya data har PRAC tidigare dragit slutsatsen att för patienter med en högre risk att utveckla PML bör man överväga att utföra MR-undersökning oftare (exempel-vis var tredje till sjätte månad).



Kända riskfaktorer för utveckling av PML hos patienter be-handlade med Tysabri är förekomsten av antikroppar mot JC-virus, behandling med Tysabri under mer än två år och användning av immunosuppressiva läkemedel innan behand-ling med Tysabri påbörjas. Patienter som har alla tre risk-faktorerna anses löpa större risk för PML.

Nya data från kliniska studier tyder på att hos patienter som inte har behandlats med immunosuppressiva läkemedel innan påbörjad behandling med Tysabri, korrelerar anti-kroppsnivån (index) till risken för PML. Aktuell evidens tyder på att risken för PML är liten, och lägre än tidigare beräknat, för antikroppsindexvärden 0,9 eller mindre, och ökar betydligt hos patienter med indexvärden över 1,5 som har behandlats med Tysabri mer än två år. PRAC konstaterade därmed att patienter som har ett högt antikroppsindex som inte har använt immunosuppressiva läkemedel före Tysabri och har behandlats med Tysabri mer än två år också förefaller löpa en större risk för PML.

Hos patienter med hög risk att utveckla PML bör behandling med Tysabri endast fortsätta om fördelarna överväger ris-kerna.

För patienter som har ett lågt antikroppsindex och som inte har använt immunosuppressiva läkemedel innan be-handling med Tysabri inleds, rekommenderar PRAC att antikroppstest upprepas var sjätte månad, om de har behand-lats med Tysabri längre tid än två år.

Hos patienter som testat negativt för JC-virusantikroppar bör antikroppstest upprepas var sjätte månad.

Om PML misstänks vid någon tidpunkt ska behandling med Tysabri avbrytas och inte återupptas förrän PML har uteslutits.

Ytterligare information och rekommendationer finns på www.lv.se.

Nya rekommendationer för att minimera risken för diabetesketoacidos av SGLT2-hämmare

Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhets-kommitté (PRAC) har slutfört en granskning av SGLT2-hämmare, som är en klass av läkemedel mot typ 2-diabetes. PRAC har gett rekommendationer för att minimera risken för diabetesketoacidos vid behand-ling med dessa läkemedel. Hälso- och sjukvårdspersonal bör vara uppmärksam på möjliga atypiska fall.

Diabetesketoacidos är en allvarlig komplikation vid diabetes, orsakad av låga insulinnivåer. Sällsynta fall av detta tillstånd, inkluderande livshotande fall, har uppkommit hos patienter som använder SGLT2-hämmare mot typ 2-diabetes. Ett antal av dessa fall har varit atypiska så till vida att patienterna haft lägre blodsockernivåer än förväntat.

En atypisk symtombild vid diabetesketoacidos kan försena diagnos och behandling. Sjukvårdspersonal bör därför över-väga diagnosen diabetesketoacidos hos patienter med symtom förenliga med detta tillstånd även om blodsockernivåerna inte är höga.

Följande SGLT2-hämmare är för närvarande godkända i Sverige: Forxiga (dapagliflozin), Invokana (kanagliflozin), Jardiance (empagliflozin), Synjardy (empagliflozin/metfor-min), Vokanamet (kanagliflozin/metformin) och Xigduo (dapagliflozin/metformin).

Patienter som använder något av dessa läkemedel ska vara uppmärksamma på symtom på diabetesketoacidos såsom snabb viktminskning, illamående eller kräkningar, magont, kraftig törst, andningssvårigheter, förvirring, sömnighet eller trötthet, sötaktig andedräkt, söt eller metallisk smak i munnen eller annorlunda odör från urin eller svett.

Patienter som utvecklar något av dessa symtom ska uppma-nas kontakta sjukvården.

Om diabetesketoacidos misstänks eller bekräftas ska be-handlingen med SGLT2-hämmare sättas ut omedelbart och inte återupptas, om inte någon annan tydlig utlösande faktor till diabetesketoacidos har kunnat identifieras och åtgärdats.

Innan behandling med SGLT2-hämmare inleds bör pati-entens riskfaktorer för ketoacidos värderas. Patienten bör också informeras om riskfaktorer för ketoacidos, vilket in-kluderar nedsatt mängd insulinproducerande celler, tillstånd som hämmar födointaget eller kan leda till allvarlig vätske-brist, plötslig reducering av insulindos samt ett ökat behov av insulin till följd av sjukdom, operationer eller alkoholmiss-bruk.

Ytterligare en rekommendation från PRAC är att tillfäl-ligt avbryta behandling med SGLT2-hämmare hos patienter inlagda på sjukhus för stora kirurgiska ingrepp eller allvarlig sjukdom.

Nyttan överväger trots detta riskerna vid behandling av typ 2-diabetes med SGLT2-hämmare.

Några av ketoacidosfallen har inträffat vid behandling av patienter med typ 1-diabetes. PRAC konstaterar att SGLT2-hämmare inte är godkända för behandling av typ 1-diabetes.

PRAC:s rekommendation överlämnas nu till den europe-iska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommit-té, CHMP, som kommer att ge ett slutgiltigt utlåtande.

Ytterligare information finns på www.lv.se.

Enligt bipacksedeln innehåller mitt läkemedel krospovidon. Varför finns det ingen information om vad ämnet fyller för funktion och varför finns det inte med i Europeiska kommissionens förteckning över hjälpämnen?Krospovidon används för att påskynda tablettsönderfallet, så att det verksamma ämnet i tabletten kan tas upp snabbare i kroppen. De olika hjälpämnena i läkemedel, det vill säga de ämnen som ingår i läkemedel av praktiska skäl men som i sig inte ger någon effekt, anges alltid med namn i innehållsför-teckningen i bipacksedeln, men deras funktion behöver inte specificeras enligt det regelverk som finns.

Skälet till att krospovidon inte finns med i Europeiska kommissionens förteckning över hjälpämnen är att det inte finns någon varning för ämnet. De ämnen som står med i denna förteckning ska anges i märkningen på yttre förpack-ningar och läkemedelsbehållare, samt har olika varnings-texter som måste finnas med i bipacksedeln för de läkemedel där ämnena ingår. Ett exempel på ett sådant ämne är laktos, ett annat är vetestärkelse.

Jag undrar om det är tillåtet att föra in läkemedel från ett annat land per post till Sverige?Svaret på denna fråga beror på vilket läkemedel det handlar om och från vilket land läkemedlet skickas. Generellt gäller vid införsel per post att läkemedlen måste ha erhållits lag-ligen för medicinskt ändamål och personligt bruk från ett annat EES-land (EU-länderna samt Island, Liechtenstein och Norge). Läkemedlen måste vara godkända både i Sverige och i exportlandet och ha köpts på apotek eller motsvarande. Om läkemedlet är receptbelagt i det ena eller i båda länderna måste det vara utskrivet av en behörig förskrivare inom EES. Du måste själv kunna visa att dessa krav är uppfyllda. Narko-tikaklassade läkemedel får inte föras in i Sverige per post. Det är inte heller tillåtet att för personligt bruk föra in läkemedel via post från ett land som inte tillhör EES, oavsett om det är narkotikaklassat eller inte. Mer detaljerad information om att skicka läkemedel hittar du på vår webbplats www.lv.se.

Varför tillåter ni ämnen som aluminium, arsenik och kvicksilver i vacciner?Ett ämne kan behöva tillsättas ett vaccin då det exempelvis fyller en viktig funktion i något steg i tillverkningsprocessen eller är nödvändigt för att erhålla en hållbar och effektiv produkt. De kvalitets- och renhetskrav som ställs på läke-medel är mycket höga. Mängderna av dessa tillsatsämnen är mycket små. Ämnen som behövs i tillverkningsprocessen men som inte fyller någon funktion i den färdiga produkten, avlägsnas i mesta möjliga mån så att det färdiga vaccinet inte ska innehålla någon skadlig mängd.

Aluminiumhydroxid ingår som hjälpämne i vissa vacciner och fungerar då som en förstärkare av vaccinets skyddande effekter. Om aluminiumhydroxid togs bort skulle vaccinet förlora en del av sin effekt. Arsenik och tenn, liksom andra metaller och halvmetaller, kan förekomma i spårmängder i läkemedel, inklusive vaccin. Dessa ämnen kan komma från salter som används för att få rätt surhetsgrad i injektionslös-ningen som vaccinet ingår i, så att det blir lämpligt för injicering. Kvicksilverföreningar som tiomersal fungerar som konserveringsmedel. Många vacciner levereras i engångsför-packningar och de flesta innehåller inget konserverings-medel. Om vaccinet istället finns som flerdosförpackning och ska användas till flera människor eller djur, är det där-emot nödvändigt att tillsätta konserveringsmedel för att vaccinet inte ska förorenas med bakterier vid upprepade uttag av doser från samma flaska. Mer information om inne-håll i vacciner finns på lv.se/vaccin.

FR ÅGOR TILL L ÄKEMEDELSVERKET

Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupp- lysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.

Frågor till Läkemedelsverket

?


https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Allmanhet/Allmant-om-vacciner-och-vaccination/

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Allmanhet/Allmant-om-vacciner-och-vaccination/Innehallet-i-vacciner/

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Allmanhet/Att-skicka-lakemedel/

GIF TINFORMATIONSCENTR ALEN

GiftinformationscentralenDen svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en själv-ständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.

Adhd-läkemedel − Giftinformationscentralens erfarenheterGiftinformationscentralen (GIC) har som huvuduppgift att informera om risker, symtom och behandling vid olika typer av akuta förgiftningar/förgiftningstillbud. I uppdraget ligger också att följa förgiftningspanoramat i landet. GIC har sammanställt statistik om förfråg-ningar gällande förgiftning eller feldosering av adhd- läkemedel.

GIC redogjorde 2013 för förekomsten av akuta förgiftnings-tillbud med adhd-läkemedel i Läkemedelsverkets rapport ”Uppföljning av ADHD läkemedel”. Bilden då var att det skett en stadig ökning av antalet frågor sedan 2003 men att kurvan planade ut från 2012. Idag kvarstår förfrågningarna om den dominerande substansen metylfenidat på samma nivå medan förfrågningarna om nya godkända amfetaminprepa-rat, i huvudsak lisdexamfetamin, ökar (se Figur 1).

Det finns idag fem godkända läkemedelssubstanser för behandling av adhd: metylfenidat, dexamfetamin och lisdex-amfetamin som är narkotikaklassade centralstimulantia, noradrenalinåterupptagshämmaren atomoxetin samt den klonidinliknande substansen guanfacin.

Förfrågningar till GICEfter flera år med enbart licensförskrivning blev metylfenidat den första substansen att ingå i ett godkänt läkemedel för behandling av adhd i Sverige hösten 2002. Sedan dess har förfrågningarna till GIC om adhd-läkemedel kontinuerligt ökat och uppgick 2015 till totalt 1 140 frågor. Statistiken omfattar enbart förfrågningar om en förgiftning eller fel-dosering, alltså inte allmänna frågor där inget har inträffat. Antalet individer det gäller är dock något lägre då flera frågor kan gälla samma patient. Totalt sett utgör adhd-gruppen cirka 3 % av alla frågor om överdosering av läkemedel. I ål-dersgruppen 10–19 år svarar dock adhd-läkemedlen för nästan 10 % av alla frågor om läkemedel till GIC.

Fortfarande är överdosering av metylfenidat dominerande med nästan tre fjärdedelar av alla frågor om adhd-läkemedel. Tillbud med lisdexamfetamin har efter godkännandet 2013 snabbt ökat i antal och utgjorde år 2015 cirka 17 % av frå-gorna, medan atomoxetin svarar för 10 %. Sannolikt speglar förfrågningsstatistiken i stort försäljningsmönstret, men det är inte uteslutet att skillnader i toxicitet mellan substanserna kan ha betydelse.

Figur 1. Antal frågor per år angående adhd-läkemedel, 2003–2015.

Metylfenidat

Atomoxetin

Amfetaminpreparat

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

1 000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

An

tal f

råg

or



GIF TINFORMATIONSCENTR ALEN

I gruppen mindre barn (upp till 9 år) fick GIC 155 förfråg-ningar om adhd-läkemedel förra året. Majoriteten av dessa fall gäller barn i åldern 1–4 år som genom olyckshändelse kommit över adhd-läkemedel, i regel en annan familjemed-lems medicin. I 31 av de 119 fall där GIC kontaktades hem-ifrån om ett tillbud rekommenderades att uppsöka sjukvård. Trettiosex förfrågningar kom från sjukvården. Allvarliga förgiftningar bland småbarn som intagit läkemedel är dock generellt mycket ovanligt i Sverige och det gäller även adhd-läkemedlen.

I åldersgruppen 10–19 år fick GIC 395 förfrågningar om tillbud med adhd-läkemedel under år 2015. Av dem gällde 231 (58 %) avsiktliga feldoseringar och resten oavsiktliga. Drygt två tredjedelar av de avsiktliga feldoseringarna bedömdes av GIC som självdestruktiva handlingar, vilket då oftast är en överdos av den egna medicinen. Övriga avsikt-liga intag kan handla om till exempel nyfikenhet där man medvetet provar högre dos eller har kommit över medicin från kamrater.

I åldersgruppen vuxna (20 år och äldre) är andelen avsikt-liga överdoseringar ännu högre. Nästan 80 % av de 590 förfrågningarna om adhd-läkemedel i denna åldersgrupp gällde avsiktliga överdoseringar. Detta är en högre andel än för gruppen godkända läkemedel som helhet (cirka 65 %). Samtidigt är andelen uppenbart självdestruktiva överdoser relativt låg och utgör endast omkring hälften av alla avsikt-liga intag. En rimlig bidragande orsak i båda fallen är att det ännu är relativt få vuxna som medicinerar med adhd-läke-medel medan förhållandevis fler i denna åldersgrupp istället konsumerar/överdoserar i någon form av missbruks- eller utforskningssyfte. Särskilt tydligt blir detta när det gäller metylfenidat där vart tionde fall hos vuxna gäller injektion av tabletter. Detta gör metylfenidat till det klart vanligaste en-skilda läkemedlet bland GIC:s frågor om injektion av tabletter.

Symtom och behandling vid överdoseringAmfetaminpreparatAmfetamin fanns länge enbart på licens men de senaste åren har läkemedel som innehåller dexamfetamin eller dess prodrug lisdexamfetamin blivit godkända. Anledningen till att dextroformen av amfetamin används är att den jämfört med levoformen relativt sett har mindre kardiovaskulära ef-fekter i förhållande till CNS-effekter. Vid överdoseringar kan dock ändå uttalad hypertension och takykardi upp-komma. Frågorna till GIC om överdoseringar med lisdex-amfetamin har snabbt ökat sedan godkännandet, medan övriga preparat (inklusive licensläkemedel) utgör ett fåtal fall.

Spjälkningen av lisdexamfetamin till aktivt dexamfeta-min sker relativt långsamt varför en något utdragen symtombild kan förväntas, men det mättnadsbara omvand-lingssteget kan eventuellt reducera toxiciteten av stora över-doser. Typiska överdoseringssymtom är oro/ångest, tremor, hyperreflexi, takypné, agitation, hallucinationer, takykardi och förhöjt blodtryck. Vid en allvarlig amfetaminförgift-ning, som i regel gäller illegalt amfetamin, förekommer ut-talad hypertermi och ibland svåra komplikationer som hjärtinfarkt, stroke, rabdomyolys och disseminerad intrava-sal koagulation (DIC). Sedering med bensodiazepiner samt rehydrering utgör hörnstenarna i behandlingen. Särskilt

viktigt är aktiv behandling vid begynnande hypertermi. Vid svåra symtom kan ytterligare behandlingsåtgärder krävas. Däremot ska inte betablockerare användas eftersom de bland annat kan ge en paradoxal blodtrycksstegring.

MetylfenidatMetylfenidat är ett centralstimulerande medel vars symtom-bild vid överdosering liknar den vid amfetaminförgiftning men är lindrigare. Vanligt är illamående och kräkningar, mydriasis, psykomotorisk oro, aggressivitet, hallucinationer, tremor, feber, takykardi och viss blodtrycksstegring. Samma komplikationer som vid en amfetaminförgiftning, till exem-pel allvarlig hypertermi, myokardischemi och rabdomyolys, kan uppstå men är sällsynta. En bidragande orsak till att svåra förgiftningar inte är så vanliga kan vara, som tidigare nämnts, att allvarliga suicidförsök med höga doser av metyl-fenidat är förhållandevis ovanliga. I flertalet fall där måttlig överdos intagits (upp till cirka 1 000 mg) ses endast lindriga symtom. Övervakning och behandlingsprinciper är desam-ma som vid amfetaminförgiftning. Om metylfenidat har injicerats är risken för allvarliga symtom betydligt större. Även låga doser har i flera fall gett svåra komplikationer i form av bland annat hjärtpåverkan, uttalad hypertermi och multiorgansvikt. Etiologin kan i dessa fall både vara sub-stansen i sig och administreringssättet som kan medföra in-jektion av pyrogener och olösliga tablettpartiklar.

AtomoxetinAtomoxetin är en noradrenalinåterupptagshämmare, far-makologiskt närmast besläktad med vissa antidepressiva lä-kemedel. Korrelationen mellan intagen dos och symtombild är dålig. I regel dominerar CNS-symtom av lindrig till måttlig grad, till exempel huvudvärk, yrsel, agitation och hyperaktivitet. De åtföljs ofta av takykardi och högt blod-tryck, men allvarlig cirkulationspåverkan eller arytmier tycks inte förekomma. Kramper är det vanligaste symtomet av mer allvarlig karaktär. Vid behandlingskrävande förgift-ning ges bensodiazepiner intravenöst.

GuanfacinUnder 2015 godkändes guanfacin för behandling av adhd hos barn och ungdomar. Läkemedlet har tidigare enbart förskrivits på licens, varför GIC hittills endast kontaktats om ett fåtal förgiftningsfall. Jämfört med de centralstimule-rande medlen har guanfacin en annan verkningsmekanism och liknar närmast klonidin. Preparatet har därför ett helt annat mönster av biverkningar vid normal dosering, liksom symtom vid överdosering. De största riskerna vid överdose-ring med guanfacin är medvetandesänkning, hypotension och bradykardi, men även en paradoxal hypertension kan uppkomma. Det terapeutiska intervallet är smalt – förgift-ningsfall finns beskrivna där enbart en oavsiktlig dubblering av den ordinarie dosen gett uttalad somnolens och långvarig hypotension. Huruvida detta är undantagsfall eller inte återstår att se, eftersom erfarenheten ännu är begränsad.

Mer detaljerad information finns på Giftinformations- centralens webbplats för sjukvården www.giftinfo.se.


BEHANDLINGSREKOMMENDATION

Läkemedel vid adhd– behandlingsrekommendation

Huvudbudskap• Läkemedelsbehandling är en komponent i ett multimodalt behandlingsprogram där också psykosociala och pedago-

giska insatser ingår.• Läkemedelsbehandlingen ska individualiseras och bygga på samverkan med patienten och lyhördhet för patientens

livssituation och upplevelse av behandlingen.• Uppföljning av effekt och säkerhet i hälsodata- och kvalitetsregister är angeläget. Det är därför viktigt att den enskilda

förskrivaren registrerar behandlingen i tillgängligt register.• Metylfenidat är förstahandsval för barn, ungdomar och vuxna. Atomoxetin kan vara förstahandsval i utvalda fall.• Lisdexamfetamin är andrahandsval för vuxna.• Lisdexamfetamin alternativt atomoxetin är andrahandsval för barn och ungdomar medan guanfacin rekommenderas i

tredje hand.• Risken för kliniskt betydelsefulla hjärt-kärlbiverkningar är liten men måste alltid värderas innan behandling med läke-

medel mot adhd inleds.• Centralstimulerande läkemedel (CS-läkemedel) och atomoxetin kan påverka längdtillväxten negativt hos barn.• Eventuell epilepsi måste vara välkontrollerad vid insättande av CS-läkemedel eller atomoxetin.• Vid samtidigt skadligt bruk eller beroende måste risken för felanvändning vägas mot risken för underbehandling av

adhd.• Behandling med CS-läkemedel med snabbt insättande och kortverkande effekt innebär en potentiellt högre risk för

skadligt bruk eller beroende än behandling med mer långverkande preparat.• Risken för vidareförsäljning eller annan spridning av förskrivet CS-läkemedel måste beaktas.

InledningDen 22–23 september 2015 anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte med syfte att uppdatera rekommendationen om farmakologisk behandling av adhd (attention deficit hyperactivity disorder – uppmärksamhetsstörning/hyper-aktivitet) publicerad 2009.

Denna rekommendation bygger på den dokumentation som utgjort grunden för läkemedlens godkännande, läke-medelsmonografier, produktresuméer, samt expertgrup-pens samlade erfarenhet av behandling av barn och vuxna med adhd. I bedömningen har publicerade kunskapsdoku-ment såsom SBU-rapporten nr 217 och Socialstyrelsens be-slutsstöd vägts in. Dessa har kompletterats med litteratur-sökningar som identifierat studier publicerade efter tillkomsten av ovan nämnda översikter. Studier av läkemedel som ingår i denna rekommendation, men som inte omfattades av SBU:s och Socialstyrelsens översikter, samt öppna förlängnings-studier, naturalistiska studier och farmakoepidemiologiska studier har även identifierats och ingått i underlaget.

Fem myndigheter arbetar tillsammans sedan 2013 inom ett regeringsuppdrag för samordnad och behovsanpassad kunskapsstyrning inom psykisk ohälsa. Samordnade kun-skapsunderlag och information om adhd publicerades på Kunskapsguiden.se i oktober 2014. Ytterligare kunskapsun-derlag kommer att publiceras under 2016. Statens medicinsk-etiska råd publicerade i december 2015 en rapport som bely-ser bland annat etiska frågeställningar om diagnos och behandling av adhd.

Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer vänder sig i första hand till kliniskt verksamma förskrivare och är avsedda att vara ett stöd för dem vid val och utformning av läkemedelsbehandling. Utredning och diagnostik samt icke-farmakologiska stöd- och behandlingsinsatser berörs inte i denna rekommendation. För rekommendationer an-gående dessa områden hänvisas till Socialstyrelsens kunskaps-stöd ”Stöd till barn, ungdomar och vuxna med adhd” (oktober 2014) där en multimodal inriktning på stöd och behandling förespråkas.

BakgrundUnder senare år har antalet barn, ungdomar och vuxna i Sverige som fått diagnosen adhd ökat (DSM-5-kriterier, se Bilaga 1). I takt med detta har förskrivningen av läkemedel mot adhd ökat, dock med stora regionala skillnader.

När behandlingsrekommendationen för adhd publicera-des 2009 var endast metylfenidat och atomoxetin godkända

”Under senare år har antalet barn, ungdomar och vuxna i Sverige som fått diagnosen adhd ökat”



för behandling av barn och ungdomar. Sedan dess har båda substanserna godkänts för behandling också av vuxna.

Endast ett metylfenidat-preparat är hittills godkänt för nyinsättning hos vuxna, fyra är godkända för behandling av vuxna när behandlingen inletts i barn- eller ungdomsåren och några saknar godkänd indikation för vuxna.

Därtill har lisdexamfetamin godkänts för behandling av såväl vuxna som barn och ungdomar och ett dexamfetamin-sulfat-preparat har godkänts för behandling av barn och ungdomar. Guanfacin, med fördröjd frisättning, godkändes i september 2015 för behandling av barn och ungdomar med adhd.

Tillkomsten av nya läkemedel, ny forskning och utvidgade indikationer motiverar den nu aktuella revideringen av be-handlingsrekommendationen från 2009.

Förskrivningsmönster av adhd-läkemedel i Sverige Antalet unika personer med minst ett uttag av metylfenidat 2014 var drygt 73 000. Detta motsvarar knappt en procent av befolkningen. Om alla adhd-läkemedel inkluderas till-kommer ytterligare cirka 12 000 personer. Flest uttag skedde

bland pojkar och flickor i åldern 10–17 år. För drygt 4,5 % av pojkarna och nära 2 % av flickorna i dessa åldersgrupper hämtades metylfenidat ut minst en gång under 2014.

Tabell I redovisar antalet personer som fått minst ett adhd-läkemedel utlämnat på apotek under 2014. Vissa per-soner kan ha använt flera adhd-läkemedel samtidigt eller bytt ett adhd-läkemedel till ett annat under året. Metylfenidat är vanligtvis förstahandsval och närmare 90 % av användarna av adhd-läkemedel har fått metylfenidat förskrivet.

Ökningen av förskrivningen av adhd-läkemedel, företrä-desvis metylfenidat, har varit markant sedan 2006. På senare tid har dock ökningen av nya användare (incidensen) mattats av, åtminstone bland barn (Figur 1). Detta kan tolkas som att dagens förskrivning börjar motsvara prevalensen hos barn och ungdomar. Denna uppskattas till omkring 5 %. Av Figur 1 framgår också hur en ökande incidens av behandling med metylfenidat initialt drivit utvecklingen av en ökande prevalent population av användare. Även om det nu finns tendenser till att förskrivningsökningen har minskat finns det i landet stora variationer mellan länen beträffande ande-len personer som hämtar ut adhd-läkemedel. Kunskapen om vad som ligger bakom dessa regionala skillnader är i dag ofullständig.

Antal personer

Ålder (median)

Amfetamin (%)

Dexamfetamin (%)

Lisdexamfetamin (%)

Metylfenidat (%)

Atomoxetin (%)

Män 51 687 18 0,8 1,6 10,0 87,8 17,1

Kvinnor 32 376 24 1,7 2,1 10,7 86,4 16,2

Tabell I. Uttag av minst en typ av adhd-läkemedel under 2014. Antal personer som fått minst en typ av adhd-läkemedel utläm-nat på apotek, uppdelat på kön och genomsnittlig ålder, samt fördelningen mellan läkemedelsalternativen (i procent).

Figur 1. Utvecklingen av prevalens och incidens för användare av metylfenidat bland pojkar 10–17 år. Minst ett uttag av läkemedel respektive år.

Prevalens

Incidens

5 000

4 000

3 000

2 000

1 000

0

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

År

An

tal p

er h

un

dra

tuse

n in

div

ider



Farmakologisk behandlingDiagnosen adhd förutsätter att patienten har en kliniskt signifikant funktionsnedsättning. Läkemedelsbehandling vid adhd ska alltid ses som en komponent i ett större stöd- och behandlingsprogram, där valet av insatser grundar sig på hur funktionsnedsättningen påverkar patienten i varda-gen. I Faktaruta 1 presenteras ett antal överväganden som bör göras inför beslut om läkemedelsbehandling.

Läkemedelsbehandling förutsätter en noggrann och re-gelbunden uppföljning av effekt och säkerhet, följsamhet, tillkommande samsjuklighet samt hur patientens livssitua-tion ser ut, i familj och förskola/skola respektive arbetsliv. Man bör regelbundet ta ställning till om det finns indikation för fortsatt behandling.

I Sverige finns för närvarande fem godkända läkemedels-substanser för behandling av adhd: metylfenidat, dexamfet-amin, lisdexamfetamin, atomoxetin samt guanfacin. Dex-amfetamin och guanfacin är endast godkända för behandling av barn och ungdomar.

Faktorer som påverkar valet av läkemedel till den enskilda patienten är bland annat de olika läkemedlens och bered-ningsformernas tid till effekt samt varaktighet. Den långverk-ande effekten hos atomoxetin respektive guanfacin med fördröjd frisättning medför att de oftast doseras en gång per dag. Långverkande CS-läkemedel (metylfenidat med modi-fierad frisättning samt lisdexamfetamin) har olika frisätt-ningsprofil och varaktighet (cirka 8–12 timmar), vilket gör att de i regel kan doseras en gång per dag, till skillnad från

kortverkande preparat (metylfenidat med omedelbar frisätt-ning samt dexamfetamin) som kräver flerdosförfarande. Det bör även beaktas att den snabbt insättande effekten hos de kortverkande CS-läkemedlen innebär en potentiellt högre risk för skadligt bruk eller felaktig användning jämfört med de långverkande alternativen. Eventuella svårigheter att svälja vissa beredningsformer behöver likaså beaktas vid val av preparat, särskilt för barn och ungdomar.

Val av läkemedel kräver individuella ställningstaganden. Hänsyn bör tas till bland annat symtomprofilen över dygnet, möjliga interaktioner med andra läkemedel, risk för biverk-ningar och samsjuklighet. Andra psykiatriska och/eller ut-vecklingsrelaterade tillstånd och symtom är vanligt förekom-mande vid adhd, särskilt trotssyndrom, uppförandestörning, sömnstörningar, depression, ångest, tvångssyndrom, inlär-ningssvårigheter, autism, tics och skadligt substansbruk (alkohol och narkotika). Patientens och eventuell vårdnadsha-vares preferenser vad gäller medicinering bör också vägas in.

För optimal effekt behövs individuell finjustering genom systematisk värdering av förhållandet mellan dos och effekt. Byte av läkemedel blir aktuellt om man inte får fullgod ef-fekt och/eller besvärande biverkningar. En patient kan svara olika på läkemedelsprodukter inom metylfenidat-gruppen och byte mellan olika beredningsformer kan därför prövas.

Ställningstagandet till läkemedelsbehandling ska ske i samråd mellan behandlande läkare och patient samt i före-kommande fall, vårdnadshavare. Information om möjlighe-ten till medicinering för adhd ska alltid ges.

Faktaruta 1. Överväganden inför läkemedelsbehandling.

Innan beslut om läkemedelsbehandling fattas ska• förutsättningarna för god följsamhet till behandlingen bedömas• patienten, och då det gäller barn och ungdomar även vårdnadshavare, informeras om förväntad nytta och risker med att

sätta in respektive avstå från läkemedelsbehandling• en skattning av symtomens svårighetsgrad göras, till exempel med hjälp av SNAP-IV och ASRS, vilka ingår i BUSA-

registret. Clinical Global Impression – Severity, CGI-S, är ett annat alternativ för skattning. För uppföljning kan CGI-I (Improvement) användas. Där dessa skattningsskalor inte är tillämpliga, exempelvis för tonåringar, bör patientens uppfattning inhämtas på annat sätt.

• anamnes och status beträffande nedanstående punkter beaktas:a) eventuell aktuell psykiatrisk samsjuklighet och tidigare psykosepisoder, ångest, mani/hypomani, depression och suicidalitetb) skadligt bruk eller beroende (alkohol och narkotika). Drogfrihet ska säkerställas, till exempel genom drogscreening i urin/saliv.c) epilepsid) kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjuklighet (pågående eller tidigare behandling, svimning under fysisk ansträng-ning) inkluderande blodtrycks- och pulsmätning, samt släkthistoria (hjärtsjukdom/plötsliga oförklarade dödsfall hos unga [< 35 år] i familjen)e) längd och viktf) tics

Vid positiva fynd under (a)–(f) ovan bör man ta ställning till behov av ytterligare utredning och former för genomförande av behandlingen. Andra samtidigt förekommande funktionsnedsättningar/tillstånd bör vara behandlade och i stabil fas innan läkemedelsbehandling för adhd initieras. Ibland bör behandlingen genomföras i samråd med experter inom andra områden såsom neurologi, kardiologi och beroendevård.

En behandlingsplan ska utformas med definierad målsättning för läkemedelsbehandlingen och för uppföljningen av effekter och biverkningar.

För bedömning av interaktionsrisk vid annan samtidig läkemedelsbehandling, se separat säkerhetsavsnitt.


Farmakologisk behandling, barn och ungdomarMetylfenidat rekommenderas som förstahandsval (Rekom-mendationsgrad A)*. Erfarenheten är störst av denna sub-stans och det finns också fler vetenskapliga studier av metyl-fenidat jämfört med de övriga substanserna. Metylfenidat har även i studier visat större effektstorlek på gruppnivå än atomoxetin, även om det finns enskilda patienter som svarar bättre på atomoxetin än på metylfenidat. Kliniska studier (3 veckor till 6 månader) har visat att metylfenidat och atomoxetin lindrar adhd-symtom hos barn och ungdomar. Däremot kan nyttan inte bedömas vid längre tids behand-ling (> 6 månader) i brist på placebokontrollerade långtids-studier, medan den kliniska erfarenheten är omfattande.

Optimal dos vid behandling med metylfenidat är indivi-duell. Behandlingen bör inledas med låg dos, 18 mg för långverkande respektive 5–10 mg för medellångverkande, och justeras upp stegvis, cirka en gång per vecka tills man uppnått en dos som ger god effekt och som tolereras väl. Det är viktigt att inte avbryta upptrappning av dosen för tidigt – det kan vara bättre att testa en högre dos som minskas om biverkningar uppträder, för att uppnå en optimal balans mellan effekt och biverkningar.

Den högsta rekommenderade dosen som är godkänd för långverkande metylfenidat är 54 mg och för medellångverk-ande 60 mg. Klinisk praxis har visat att förskrivaren, baserat på vetenskap och beprövad erfarenhet, i vissa fall kan behöva gå utanför dessa doser, men det bör då ske med mycket tät utvärdering av effekt och biverkningar.

”Läkemedelsbehandling vid adhd ska ses som en komponent i ett större stöd- och behandlingsprogram”

Det kan ibland finnas särskilda skäl att använda atomoxetin som förstahandsval, till exempel vid risk för skadligt bruk av substanser, svåra tics eller allvarlig sömnstörning (Rekom-mendationsgrad A). Om metylfenidat varit förstahandsval och det uppsatta behandlingsmålet inte har uppnåtts och/eller det uppstått oacceptabla biverkningar är lisdexamfet-amin (Rekommendationsgrad A) eller atomoxetin (Rekom-mendationsgrad D) andrahandsval. Om atomoxetin varit förstahandsval och inte gett optimal effekt och/eller oaccep-tabla biverkningar bör i regel metylfenidat vara andrahandsval innan man prövar lisdexamfetamin. Guanfacin med fördröjd frisättning är godkänt för behandling av adhd hos barn från 6 års ålder. Det rekommenderas för närvarande som tredje-handsval (Rekommendationsgrad A).

Behandling med lisdexamfetamin inleds med 20–30 mg som sedan kan höjas med 10–20 mg i veckan. Högsta rekom-menderade dos är 70 mg dagligen. Rekommenderad startdos av atomoxetin är 0,5 mg/kg/dag. Även atomoxetin-dosen

justeras varje vecka utifrån kliniskt svar och tolerans. Rekom-menderad underhållsdos är cirka 1,2 mg/kg/dag.

Ett kortverkande dexamfetamin-preparat godkändes hösten 2014 för behandling av adhd hos barn från 6 års ålder. Den snabbt insättande effekten är ett observandum då det innebär en potentiellt ökad risk för skadligt bruk eller felaktig användning. Detta bör uppmärksammas även vad gäller övriga CS-läkemedel med snabbt insättande och kortverkande effekt.

Farmakologisk behandling, vuxnaKliniska prövningar av vuxna har inkluderat deltagare upp till högst 65 års ålder, varför effekt och säkerhet vid behand-ling av patienter över 65 års ålder inte har utvärderats. De kliniska prövningarna har visat att metylfenidat och ato-moxetin lindrar adhd-symtom vid korttidsbehandling (3 veckor till 6 månader) av vuxna med adhd. Korttidseffekter har även visats för lisdexamfetamin jämfört med placebo. Vidare finns det öppna förlängningsstudier och observatio-nella prospektiva kohortstudier som talar för bibehållen behandlingseffekt upp till fyra år för både metylfenidat och atomoxetin, samt upp till ett år för lisdexamfetamin.

Metylfenidat bör utifrån evidensläge och klinisk erfaren-het betraktas som förstahandsval (Rekommendations-grad A). Metylfenidat med modifierad frisättning med dose-ring upp till 80 mg/dygn är godkänt för nyinsättning hos vuxna. Det är motiverat att börja med en låg ingångsdos som successivt trappas upp till den dos som ger bäst balans mellan effekt och biverkningar. Det är vanligt med utvärde-ring och dosjustering ungefär en gång per vecka i behand-lingens inledningsskede. Den kliniska erfarenheten talar för att förskrivaren ibland kan behöva gå utanför den högsta rekommenderade dosen enligt godkännandet. Det bör då ske med mycket tät utvärdering av effekt och biverkningar. Den slutliga doseringen är individuell och i de fåtal fall man överskrider den högsta rekommenderade dosen bör en för-djupad risk/nytta-analys göras och dokumenteras i journa-len. Klinisk erfarenhet visar att det finns stora individuella skillnader i behandlingssvar. Behandlingen behöver därför individualiseras vad gäller såväl beredningsform som dose-ringstillfällen.

Lisdexamfetamin godkändes i början av 2015 för ny- insättning hos vuxna och det finns en begränsad erfarenhet av substansen i klinisk praxis. Lisdexamfetamin kan framför allt övervägas till patienter med otillräcklig effekt och/eller biverkningar av metylfenidat (Rekommendationsgrad D). Behandlingen inleds med 30 mg/dygn som sedan kan höjas med 10–20 mg i veckan. Högsta rekommenderade dos är 70 mg dagligen.

Atomoxetin är godkänt för nyinsättning hos vuxna. Den kliniska relevansen av effektstorleken har bedömts som måttlig på grund av en hög andel biverkningsrelaterade be-handlingsavbrott. Atomoxetin kan framför allt övervägas till patienter med otillräcklig effekt och/eller besvärande biverkningar av CS-läkemedel (Rekommendationsgrad D).


*Den rekommendationsgradering som anges gäller placeringen av läkemedlen i behandlingstrappan och avspeglar om det finns vetenskapligt stöd för placeringen eller om rekommendationen baseras på arbetsgruppens samlade bedömning.



Rekommenderad startdos till vuxna är 40 mg/dygn och rekommenderad underhålldos är 80–100 mg en gång dagli-gen. För att uppnå optimal balans mellan effekt och biverk-ningar kan dosering morgon och kväll övervägas. Atomox-etin kan övervägas som förstahandsval bland annat vid risk för otillbörlig spridning av CS-läkemedel.

För kortverkande dexamfetamin och guanfacin med för-dröjd frisättning ges här inga specifika rekommendationer. Skälet är att det aktuella vetenskapliga underlaget för be-handling av vuxna är mycket begränsat för dexamfetamin och saknas helt för guanfacin med fördröjd frisättning.

Behandling vid adhd med samsjuklighetPatienter med adhd och komplicerande samsjuklighet bör behandlas av läkare med särskild erfarenhet av den specifika problematiken. Detta gäller särskilt psykiatrisk samsjuklig-het. Behandling av dessa patientgrupper behöver ske med extra försiktighet och noggrant övervägande av risk/nytta-balansen för den enskilda patienten. Förskrivning av CS- läkemedel till personer med adhd och samtidigt skadligt bruk eller beroende bör endast göras av förskrivare med kunskap om handläggning av sådan samsjuklighet.

Kombinationer av läkemedel för adhdEndast ett fåtal studier har utvärderat kombinationer av olika läkemedel för behandling av adhd. Det finns dock omfattande klinisk erfarenhet av att kombinera framför allt CS-läkemedel med atomoxetin, och från USA även CS-läke-medel och guanfacin. Vid kombinationsbehandling måste risken för biverkningar beaktas särskilt noggrant. Det finns för närvarande inga kända farmakokinetiska interaktioner mellan CS-läkemedel och atomoxetin och inte heller mellan CS-läkemedel och guanfacin. I särskilda fall kan sådan kombinationsbehandling således prövas under noggrann kontroll och uppföljning. Det finns ringa erfarenhet av kombinationen atomoxetin och guanfacin.

SäkerhetsaspekterDet finns ett antal väldokumenterade biverkningar för läke-medel som är godkända för behandling av adhd och säker-hetsprofilen på kort sikt är förhållandevis väl undersökt. Få allvarliga biverkningar har rapporterats vid användning av adhd-läkemedel, på kort och längre sikt. Man bör dock be-akta att få behandlingsstudier varit designade för att i första hand studera biverkningar och då särskilt inte ovanliga händel-ser. CS-läkemedel och atomoxetin har likartade biverknings-profiler, med vissa undantag. Guanfacin i formulering med fördröjd frisättning har en något annorlunda biverknings-profil. Nedan presenteras några viktiga säkerhetsaspekter för adhd-läkemedlen. För detaljerad information om bi-verkningar, interaktioner och användning vid graviditet och amning, se respektive läkemedels produktinformation.

Kardiovaskulära effekterVid behandling med läkemedel mot adhd ökar både systo-liskt och diastoliskt blodtryck i genomsnitt med omkring 3–4 mmHg och puls med 4–8 slag/minut, med liknande effekter för både barn och vuxna. Ett undantag är behandling med guanfacin som sänker blodtryck och puls något. Mest påverkas blodtryck och puls vid insättande och doshöjning. Observera att den individuella variationen är stor (se Tabell II).

Hjärtfriska barn, ungdomar och unga vuxna kan som regel behandlas utan förhöjd kardiovaskulär risk som följd. Med stigande ålder ökar riskerna för kardiovaskulär och cerebrovaskulär samsjuklighet och därmed också riskerna för allvarliga biverkningar. En noggrann avvägning mellan risk och nytta är särskilt tillrådlig vid behandling av patien-ter med hypertoni, diabetes, medfödda hjärtfel samt förvär-vad hjärt- och kärlsjukdom. Försiktighet ska också iakttas vid misstänkt ärftlighet för arytmi och hjärtmuskelsjukdom (se Faktaruta 2). Misstänkta riskpatienter bör handläggas i samråd med kardiolog.

Eftersom graden av påverkan på blodtryck och puls kan variera mycket mellan olika patienter bör återkommande kon-troller av puls och blodtryck göras under hela behandlingen.

Läkemedelssubstans Hjärtfrekvens Blodtryck EKG

Metylfenidat ↑2–6 slag/min ↑2–5 mmHg –

Amfetamin/dexamfetamin/lisdexamfetamin ↑2–4 slag/min ↑2–4 mmHg QT +7 ms

Atomoxetin ↑4–8 slag/min ↑2–3 mmHg QT +4 ms

Guanfacin ↓2–3 slag/min ↓2–3 mmHg –

Tabell II. Vanliga cirkulatoriska effekter av adhd-läkemedel.



Psykiska biverkningarSömnstörningar förekommer ofta vid behandling med CS-läkemedel. Risken för sömnstörningar förefaller vara ett mindre problem vid behandling med atomoxetin och guan-facin. För dessa preparat kan emellertid sedering dagtid ut-göra ett problem.

Psykotiska symtom, självmordstankar eller självmords-försök, aggressivitet och nedstämdhet har rapporterats i samband med behandling med såväl CS-läkemedel som atomoxetin. Studier har dock inte kunnat bekräfta någon ökad risk för genomfört självmord, utan resultaten pekar snarare mot en skyddande effekt av behandling. Självmords-tankar och humörpåverkan har också rapporterats i samband med guanfacin-behandling. I klinisk praxis ses ibland psy-kiska symtom som nedstämdhet, irritation och humörsväng-ningar vid inledning av behandlingen, men dessa brukar för-svinna efter en tid.

Längd- och viktutvecklingFlera studier har påvisat en negativ effekt på längdtillväxt och viktökning hos barn som behandlas med CS-läkemedel, varför längd- och viktutveckling hos växande individer bör följas. Effekten av CS-läkemedel förefaller vara dosberoende.

Även atomoxetin kan påverka vikt och längdtillväxt nega-tivt men betydelsen av detta är inte klarlagd. Guanfacin har istället rapporterats kunna ge viktökning.

EpilepsiAdhd anges vara omkring tre till fem gånger vanligare hos barn med epilepsi jämfört med hos friska barn och är där-med en relativt vanlig samsjuklighet hos denna patient-grupp. Studier tyder på att CS-läkemedel kan användas hos barn med välkontrollerad epilepsi. Risken för utveckling av anfall hos barn utan epilepsi eller hos barn med enbart epi-leptiform EEG-aktivitet är inte förhöjd vid behandling med

CS-läkemedel eller atomoxetin. Hos patienter med aktiv epilepsi är det dock tillrådligt med försiktighet vid behand-ling med CS-läkemedel och behandling bör inte inledas förrän epilepsin är under god kontroll.

Behandling med atomoxetin vid adhd har inte adekvat studerats vid samtidig epilepsi. Anfall har rapporterats vid behandling med atomoxetin varför samma försiktighet som för CS-läkemedel bör iakttas. Innan behandling med ato-moxetin inleds bör epilepsin vara under god kontroll.

TicsTics har rapporterats vid behandling med CS-läkemedel och atomoxetin. Sambanden är dock osäkra eftersom exempelvis Tourettes syndrom och adhd förekommer samtidigt i stor ut-sträckning. Guanfacin har istället använts som behandling mot tics.

Skadligt bruk och beroendeMed hänsyn till CS-läkemedels verkningsmekanismer måste risken för skadligt bruk och beroende samt felaktig använd-ning (till exempel spridning) värderas före och under be-handling. Flera studier har noterat en minskad risk för framtida skadligt substansbruk hos barn och ungdomar som behandlats med CS-läkemedel för adhd. Det finns dock även studier som inte kunnat påvisa en skyddande effekt av CS-läkemedel, men som inte heller visat att dessa skulle öka risken för framtida skadligt bruk eller beroende.

Farmakodynamiska skäl talar för att långverkande CS-läkemedel har något lägre beroendepotential än kortverk-ande, varför sådana bör väljas i första hand. Snabbt insät-tande effekt innebär en potentiellt ökad risk för skadligt bruk eller felaktig användning.

Förskrivning av CS-läkemedel till personer med adhd och samtidigt skadligt bruk eller beroende bör endast göras av förskrivare med kunskap om handläggning av sådan samsjuklighet.

Atomoxetin och guanfacin saknar beroendepotential.

Utsättningssymtom under pågående behandlingKlinisk erfarenhet visar att patienter som behandlas med CS-läkemedel kan uppvisa symtom som påminner om rebound-fenomen då läkemedelskoncentrationen sjunker mellan doseringstillfällena. Symtom som till exempel oro och affektlabilitet kan ibland vara mycket uttalade, såväl vid behandling med kortverkande läkemedel som med långverk-ande. Liknande fenomen har inte rapporterats vid behand-ling med atomoxetin eller guanfacin.

Graviditet och amningBehandling med adhd-läkemedel i samband med graviditet är otillräckligt studerat och erfarenheten är begränsad. Risk- erna med obehandlad adhd hos den gravida kvinnan måste vägas mot riskerna för barnet om den gravida kvinnan be-handlas med läkemedel.

Kunskapen är bristfällig rörande graden av exponering av det ammade barnet när det gäller behandling med adhd-

Faktaruta 2. Frågor om hjärtsjukdomar inför läkemedelsbehandling.

• Har du någon hjärtsjukdom?• Tar du någon medicin regelbundet?• Har du svimmat plötsligt under pågående fysisk

ansträngning?• Har unga (< 35 år) i din familj drabbats av hjärt-

sjukdom? • Finns det plötsliga oförklarade dödsfall hos unga

(< 35 år) i din familj?

“Vid behandling med CS-läkemedel bör längd- och viktutveckling följas hos växande individer”



läkemedel och eventuella risker till följd av detta. En indivi-duell riskbedömning bör alltid göras och amning undvikas om inte de potentiella fördelarna med amning överväger den eventuella risken.

InteraktionerNär atomoxetin ges tillsammans med andra läkemedel som också förlänger QT-tiden (till exempel neuroleptika, anti-arytmika klass IA och III, moxifloxacin, erytromycin, meta-don, meflokin, tricykliska antidepressiva, litium och cisaprid) finns ökad risk för arytmier. En särskild riskgrupp är patien-ter med familjärt långt QT-syndrom.

Sammanställning av läkemedel som kan förlänga QT- tiden finns på till exempel SADS (Sudden Arrhythmia Death Syndromes) Foundations webbplats, www.sads.org.

CS-läkemedel förefaller hämma metabolismen av feno-barbital och fenytoin. Vid samtidig behandling med dessa antiepileptika bör koncentrationsbestämning av använda lä-kemedel genomföras före och efter insatt behandling med CS-läkemedel.

Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med atomoxetin och andra läkemedel som sänker kramptröskeln (till exempel antidepressiva, neuroleptika, meflokin, bupro-pion och tramadol).

Samtidig användning av guanfacin och valproat kan för-orsaka lägre koncentration av valproat.

Atomoxetin metaboliseras huvudsakligen via CYP2D6. För så kallade långsamma metaboliserare för CYP2D6 kan höga koncentrationer av atomoxetin i förhållande till dos förekomma. Försiktighet bör iakttas när atomoxetin ges tillsammans med andra läkemedel som metaboliseras av eller hämmar CYP2D6 (exempelvis paroxetin, fluoxetin och ter-binafin).

Guanfacin metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 och CYP3A5, varför försiktighet och justerade doser rekommen-deras vid samtidig användning av läkemedel som hämmar eller inducerar dessa enzym. Ketokonazol och klaritromycin är exempel på starka hämmare. Exempel på en stark induce-rare är rifampicin.

Alkohol kan förstärka de oönskade CNS-effekterna av CS-läkemedel och guanfacin.

Samtidig behandling med monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) och atomoxetin, metylfenidat eller amfet-amin/dexamfetamin/lisdexamfetamin är kontraindicerad.

BilkörningObehandlad adhd har i studier satts i samband med en för-sämrad förmåga att köra bil, liksom en två till fyra gånger högre risk att råka ut för trafikolyckor. Studier har visat att behandling av patient med adhd med CS-läkemedel eller atomoxetin kan medföra förbättrad förmåga till bilkörning och minska risken för allvarliga trafikolyckor.

Försiktighet rekommenderas vid framförande av fordon eller hantering av riskfyllda maskiner tills patienten är tillräckligt säker på att prestationsförmågan inte påverkas negativt av läkemedelsbehandlingen.

Transportstyrelsen har föreskrifter och allmänna råd om medicinska krav för innehav av körkort m.m. Se senaste konsoliderad version av TSFS 2010:125.

Uppföljning av läkemedelsbehandlingLäkemedelsbehandlingens effekter och biverkningar bör re-gelbundet utvärderas gentemot uppsatta behandlingsmål.

Patientens hela livssituation bör vägas in vid uppföljning av läkemedelsbehandlingen. Skattningsformulären utgör ett värdefullt stöd såväl för den initiala bedömningen liksom för titrering av optimal dos och för långtidsuppföljningen. Vid behandlingens inledning, då dosen justeras utifrån effekt och säkerhet, rekommenderas täta kontakter med sjukvården.

Effekterna av alla läkemedel mot adhd motiverar kontrol-ler av blodtryck och puls samt längd- och viktutveckling, såväl vid behandlingsstart som regelbundet under behand-lingstiden. Även kardiovaskulärt status bör regelbundet ut-värderas.

Alla patienter bör monitoreras för upptäckt av eventuell felanvändning, langning eller skadligt bruk av CS-läkemedel eller andra substanser.

Biverkningar bör efterfrågas, helst med formulär som även inkluderar cerebrovaskulära symtom, depressiva sym-tom samt suicidtankar och suicidrisk. Tätare kontakt bör initieras när så är motiverat.

Data saknas för att kunna fastställa ett optimalt tidsinter-vall mellan kontrollerna. Tidpunkterna för uppföljning be-höver därför anpassas individuellt beroende på exempelvis patientens ålder, tillståndets svårighetsgrad och den sociala situationen. I klinisk praxis är intervallen, efter genomförd dostitrering, ofta var tredje eller sjätte månad. Tätare kon-troller kan vara motiverat vid dosjustering eller misstänkt biverkan. Uppföljning inkluderande en läkemedelsgenom-gång av läkare bör ske minst en gång per år.

Behandlingen bör omprövas varje år, eventuellt genom utsättningsförsök.

Alla behandlingsinsatser inklusive läkemedel bör följas upp, i register eller i annan strukturerad form. Uppföljnings-data är viktiga såväl för att bedöma behandlingseffekt hos den enskilda patienten som för att kunna värdera de olika läkemedlens nytta och risker på gruppnivå över tid. Verk-samheter som behandlar adhd bör därför ansluta sig till kvalitetsregistret BUSA. Ytterligare information kan erhållas via webbadressen www.registercentrum.se.

“Behandlingen bör omprövas varje år, eventuellt genom utsättningsförsök”

”Patientens hela livssituation bör vägas in i uppföjning av läkemedelsbehandlingen”



Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Kvalitetsgradering av evidens

Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine. Uppdaterad version finns på www.cebm.net.

1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behand-lingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfi-densintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2c ”Utfallsstudier” (”outcomes research”)3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5

http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/


BEHANDLINGSREKOMMENDATION – BIL AGA

Bilaga 1. Diagnoskriterier adhd enligt DSM-5.Källa: Mini-D-5; Diagnostiska kriterier enligt DSM-5®. © American Psychiatric Publishing 2013. Svensk ensamrätt Pilgrim Press AB. Publicerat med tillstånd av förlaget.

ADHD

F90.0 ADHDA. Ett varaktigt mönster av bristande uppmärksamhet och/eller hyperaktivitet-impulsivitet som inverkar negativt på funk-tionsförmåga eller utveckling, vilket visar sig i (1) och/eller (2):

1. Ouppmärksamhet: Minst sex av följande symtom har förelegat i minst 6 månader till en grad som är oförenlig med utvecklingsnivån. Symtomen har en direkt negativ inverkan på sociala aktiviteter och aktiviteter inom studier/arbete. Obs: Symtomen utgör inte enbart manifestationer av oppositionellt beteende, trots, fientlighet eller bristande förmåga att förstå uppgifter eller instruktioner. För äldre tonåringar och vuxna (17 år eller äldre) krävs minst fem av symtomen.

a. Är ofta ouppmärksam på detaljer eller gör slarvfel i skolarbetet, arbetslivet eller andra aktiviteter (t ex förbiser eller missar helt detaljer, slarvigt genomförda arbetsuppgifter).

b. Har ofta svårt att bibehålla uppmärksamheten inför uppgifter eller lekar (t ex har svårt att bibehålla fokus under lektioner, samtal eller under längre stunder av läsning).

c. Verkar sällan lyssna på direkt tilltal (t ex ter sig frånvarande även utan någon uppenbar källa till distraktion).d. Följer sällan givna instruktioner och misslyckas med att genomföra skolarbete, hemsysslor eller arbetsuppgifter

(t ex påbörjar uppgifter, men tappar genast fokus och låter sig lätt distraheras).e. Har ofta svårt att organisera sina uppgifter och aktiviteter (t ex har svårt att klara av uppgifter i flera led; har svårt

att hålla ordning på utensilier, redskap och tillhörigheter; arbetar rörigt och oorganiserat; har svårt att tids- planera; kan inte hålla tidsramar).

f. Undviker ofta, ogillar eller är ovillig att utföra uppgifter som kräver mental uthållighet (t ex skolarbete eller läxor; för äldre tonåringar och vuxna: t ex sammanställa rapporter, fylla i formulär, läsa längre artiklar).

g. Tappar ofta bort saker som är nödvändiga för uppgifter eller aktiviteter (skolmateriel, pennor, böcker, verktyg, plånböcker, nycklar, anteckningar, glasögon, mobiltelefoner).

h. Är ofta lättdistraherad av yttre stimuli (för äldre tonåringar och vuxna kan det inkludera ovidkommande tankar).i. Är ofta glömsk i det dagliga livet (t ex göra hemsysslor, gå ärenden; för äldre tonåringar och vuxna: t ex följa upp

telefonmeddelanden, betala räkningar, komma till avtalade möten).

2. Hyperaktivitet och impulsivitet: Minst sex av följande symtom har förelegat i minst 6 månader till en grad som är oförenlig med utvecklingsnivån. Symtomen har en direkt negativ inverkan på sociala aktiviteter och aktiviteter inom studier/arbete. Obs: Symtomen utgör inte enbart manifestationer av oppositionellt beteende, trots, fientlighet eller bristande förmåga att förstå uppgifter eller instruktioner. För äldre tonåringar och vuxna (17 år eller äldre) krävs minst fem av symtomen.

a. Har ofta svårt att vara stilla med händer eller fötter eller kan inte sitta still på stolen. b. Lämnar ofta sin plats i situationer då man förväntas sitta kvar en längre stund (t ex lämnar sin plats i klassrum-

met, på kontoret eller andra arbetsplatser, eller i andra situationer där det krävs att man sitter kvar). c. Springer ofta omkring, klänger eller klättrar i situationer där det inte kan anses lämpligt. (Obs: hos ungdomar

eller vuxna kan det vara begränsat till en känsla av rastlöshet.) d. Klarar sällan av att leka eller förströ sig lugnt och stilla. e. Är ofta ”på språng”, agerar ”på högvarv” (t ex är oförmögen eller obekväm med att vara stilla en längre stund

vid exempelvis restaurangbesök eller på möten; kan uppfattas av omgivningen som rastlös elle ha ett sådant tempo att andra har svårt att hänga med).

f. Pratar ofta överdrivet mycket. g. Kastar ofta ur sig svar på frågor innan frågeställaren är färdig (t ex fyller i och avslutar andras meningar;

oförmögen att vänta på sin tur i ett samtal). h. Har ofta svårt att vänta på sin tur (t ex när man står i kö). i. Avbryter eller inkräktar ofta på andra (t ex kastar sig in i andras samtal, lekar eller aktiviteter; använder andras

saker utan att be om lov eller få tillåtelse; för ungdomar och vuxna: t ex inkräktar i eller tar över andras aktiviteter).


BEHANDLINGSREKOMMENDATION – BIL AGA

B. Ett flertal symtom på ouppmärksamhet eller hyperaktivitet-impulsivitet förelåg före 12 års ålder.

C. Ett flertal symtom på ouppmärksamhet eller hyperaktivitet-impulsivitet föreligger inom minst två olika områden (t exi hemmet, i skolan eller på arbetet; i samvaron med vänner eller närstående; vid andra aktiviteter).

D. Det finns klara belägg för att symtomen stör eller försämrar kvaliteten i funktionsförmågan socialt, i studier eller i arbete.

E. Symtomen förekommer inte enbart i samband med schizofreni eller någon annan psykossjukdom och förklaras inte bättre med någon annan form av psykisk ohälsa (t ex förstämningssyndrom, ångestsyndrom, dissociativt syndrom, personlighetssyndrom, substansintoxikation eller substansabstinens).

Specificera form:F90.0B Kombinerad form: Både kriterium A1 (ouppmärksamhet) och kriterium A2 (hyperaktivitet-impulsivitet) är uppfyllda under de senaste 6 månaderna.F90.0C Huvudsakligen ouppmärksam form: Kriterium A1 (ouppmärksamhet) är uppfyllt under de senaste 6 måna-derna, men inte kriterium A2 (hyperaktivitet-impulsivitet).F90.1 Huvudsakligen hyperaktiv-impulsiv form: Kriterium A2 (hyperaktivitet-impulsivitet) är uppfyllt under de senaste 6 månaderna, men inte kriterium A1 (ouppmärksamhet).

Specificera om:I partiell remission: Kriterierna för diagnos har tidigare varit uppfyllda. Under de senaste 6 månaderna har kriterierna för diagnos inte varit helt uppfyllda, men symtomen medför fortfarande funktionsnedsättning socialt, i studier eller i arbete.

Specificera aktuell svårighetsgrad:Lindrig: Få, om ens några, symtom utöver de som krävs för diagnosen. Symtomen orsakar en lättare nedsättning av förmågan att fungera socialt eller i arbetslivet.Medelsvår: Symtomen eller funktionsnedsättningen ligger mellan nivåerna ”lindrig” och ”svår”.Svår: Många symtom utöver de som krävs för diagnosen, eller flera särskilt svåra symtom, eller symtomen orsakar en markant nedsättning av förmågan att fungera socialt eller i arbetslivet.

F90.8 Annan specificerad ADHDDen här kategorin används när den kliniska bilden präglas av symtom på ADHD som orsakar kliniskt signifikant lidande eller försämrad funktion socialt, i arbete eller inom andra viktiga funktionsområden, men där kriterierna inte är helt uppfyllda för ADHD eller för någon av de specificerade diagnoserna inom gruppen utvecklingsrelaterade funktionsavvikelser.

Kategorin annan specificerad ADHD kan användas vid tillfällen då klinikern väljer att beskriva de specifika skälen till att den kliniska bilden inte motsvarar kriterierna för ADHD eller för någon specifik utvecklingsrelaterad funktionsavvikelse. Då anges ”annan specificerad ADHD” åtföljt av det specifika skälet (t ex ”med för få symtom på ouppmärksamhet”).

F90.9 Ospecificerad ADHDDen här kategorin används när den kliniska bilden präglas av symtom på ADHD som orsakar kliniskt signifikant lidande eller försämrad funktion socialt, i arbete eller inom andra viktiga funktionsområden, men där kriterierna inte är helt uppfyllda för ADHD eller för någon av de specificerade diagnoserna inom gruppen utvecklingsrelaterade funktionsavvikelser.

Kategorin ospecificerad ADHD kan användas vid tillfällen då klinikern väljer att inte beskriva de specifika skälen till att den kliniska bilden inte motsvarar kriterierna för ADHD eller för någon specifik utvecklingsrelaterad funktionsavvikelse. I den här kategorin inkluderas kliniska tillstånd där informationen är otillräcklig för att ställa en mer specifik diagnos.



Deltagarlista

Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).

Specialistläkare, senior expert Jane Ahlqvist-RastadLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare, specialist i barn- och ungdomspsykiatri Kerstin Arnsvik Malmberg BUP SkärholmenStorholmsgatan 11127 48 Skärholmen

Specialistläkare, utredare Julia Barroso LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Fredrik BergquistBUP Halland Box 517301 80 Halmstad

Överläkare, specialist Gunnar Brodd Landstinget Västmanland BUP VästmanlandVästmanlands sjukhus Västerås721 89 Västerås

Docent Nils Feltelius LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Barnneurolog, professor Elisabeth Fernell GillbergcentrumGöteborgs universitetKungsgatan 12411 19 Göteborg

Professor, verksamhetschef Johan FranckKarolinska InstitutetInstitutionen för klinisk neurovetenskap171 77 Stockholm

Överläkare, klinisk postdoktor Ylva GinsbergKarolinska InstitutetInstitutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik171 77 Stockholm

Överläkare Linda Halldner HenrikssonKarolinska InstitutetInstitutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik171 77 Stockholmalternativt BUP DanderydBox 615182 16 Danderyd

Beteendevetare, verksamhetschef Agneta Hellström SINUS ABSankt Göransgatan 96112 45 Stockholm

Överläkare Olle Hollertz Landstinget i Kalmar länBox 601391 26 Kalmar

Överläkare, professor emeritus Bruno Hägglöf*Umeå universitetBarn- och ungdomspsykiatri901 87 Umeå

Apotekare Ulrika Jonsson LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Bror Jonzon**LäkemedelsverketBox 26 751 03 Uppsala

Överläkare, docent Jan Olov LarssonBUP StockholmStabenBox 17814118 59 Stockholm

Skolläkare Margaretha Leissner Skolhälsan Utbildningsförvaltningen Box 22049104 22 Stockholm

Verksamhetschef Nils Lindefors*Psykiatri sydvästStockholms läns sjukvårdsområdeHuddinge sjukhus141 86 Stockholm



Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Överläkare, docent Bo Lundell BarnhjärtcentrumAstrid Lindgrens BarnsjukhusKarolinska Universitetssjukhuset171 76 Stockholm

Assistent Elisabeth Rubbetoft LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Utredare inom psykiatri, docent Peter Salmi**Socialstyrelsen106 30 Stockholm

Överläkare Gunilla ThernlundBarnneuropsykiatriska teametBUP MalmöStadiongatan 6205 02 Malmö

Assistent Kari Underdal Holm LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Maria Unenge HallerbäckLandstinget i Värmland651 82 Karlstad

Handläggare psykisk hälsa Agneta Åhlund Sveriges Kommuner och Landsting118 82 Stockholm

Läkare, klinisk utredare Inger Öhman LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

*Extern granskare, deltog ej vid mötet**Deltog endast dag 1


BAKGRUNDSDOKUMENTATION

Förskrivningen av adhd-läkemedel – utvecklingen sedan 2006Peter Salmi

Läkemedelsbehandling av adhd – sammanfattning

Läkemedelsbehandling av adhd hos barn och vuxnaKerstin Malmberg, Ylva Ginsberg, Linda Halldner Henriksson

Behandling med metylfenidat hos barn och vuxnaKerstin Malmberg, Ylva Ginsberg

Behandling med lisdexamfetamin hos barn och vuxnaKerstin Malmberg, Ylva Ginsberg

Behandling med dexamfetamin hos barn och vuxnaKerstin Malmberg

Behandling med atomoxetin hos barn och vuxnaLinda Halldner Henriksson

Behandling med guanfacin med fördröjd frisättningLinda Halldner Henriksson

Barnkardiologiska aspekter på läkemedelsbehandling av adhdBo Lundell

Behandling av adhd vid samtidigt skadligt bruk/beroende av alkohol eller narkotikaJohan Franck

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Läkemedel vid adhd– bakgrundsdokumentation

Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



Förskrivningen av adhd-läkemedel – utvecklingen sedan 2006

Peter Salmi

SammanfattningAntalet som använder adhd-läkemedel i befolkningen har ökat markant sedan 2006. Beaktat att alla inte på-börjar läkemedelsbehandling efter diagnos, är dagens läkemedelsanvändning bland pojkar i nära överenstäm-melse med den uppskattade förekomsten av adhd inom gruppen. Det finns samtidigt tecken på att förskriv-ningen har börjat mattas av. I landet finns det dock stora variationer mellan länen när det gäller andelen användare av adhd-läkemedel. I dag är kunskapen om vilka faktorer som ligger bakom de regionala skillna-derna i förskrivningen ofullständig.

BakgrundPå grund av en ökad diagnostik av adhd har antalet använ-dare av adhd-läkemedel markant ökat i befolkningen sedan 2006. Att utvecklingen har varit så snabb beror på att de nya användarna av läkemedel ofta påbörjar en läkemedelsbehand-ling som sträcker sig över längre perioder, med följd att de kumuleras i en växande prevalent population. Ökad kunskap om adhd och bättre resurser att utreda anges ofta som fakto-rer bakom den snabbt ökade diagnostiken. Däremot finns i dag inget som talar för en reell ökning av adhd.

I detta bakgrundsdokument beskrivs utvecklingen av förskrivningen av adhd-läkemedel närmare för perioden 2006–2014. Resultaten baseras på registerstudier som har genomförts av Socialstyrelsen (1–4).

Användning av adhd-läkemedel i befolkningenI Tabell I redovisas antalet personer i befolkningen som fått minst ett adhd-läkemedel utlämnat på apotek under 2014 och andel användare för respektive läkemedel, uppdelat på män och kvinnor. Nära 90 % har fått metylfenidat förskrivet.

Totala antalet användare av metylfenidat var drygt 73 000 personer 2014, vilket motsvarar knappt 1 % av befolkningen. Inkluderas övriga adhd-läkemedel tillkommer ytterligare omkring 12 000 personer.

Vissa användare av adhd-läkemedel kombinerar läkemedel. Bland personer som fick respektive läkemedel utlämnat på apotek minst tre gånger under 2014 var metylfenidat och atomoxetin den vanligaste kombinationen (5,9 % män och 4,3 % kvinnor, totalt 3 651 personer). En annan vanlig kom-bination var metylfenidat och lisdexamfetamin (3,1 % män och 3,3 % kvinnor, totalt 2 186 personer). Övriga kombina-tioner involverade betydligt färre individer till antalet.

Utvecklingen av prevalens för användning av metylfenidat bland barn och vuxnaI Tabell II visas andelen individer i olika åldersklasser som under respektive år fått metylfenidat utlämnat på apotek minst en gång under åren 2006–2014. Av resultaten fram-går att ökningen av andelen användare har varit generell och inbegripit såväl barn som vuxna. Individer som fått metylfe-nidat förskrivet i befolkningen i sin helhet var omkring fem gånger högre bland männen och åtta gånger högre bland kvinnorna år 2014 jämfört med 2006. Ökningen har relativt sett varit högre bland vuxna i allmänhet och kvinnor i synnerhet. Bland barn och unga är dock andelen användare högst. Drygt 4,5 % av pojkarna och nära 2 % av flickorna i åldrarna 10–17 år hade metylfenidat förskrivet 2014.

Utvecklingen av incidens för användning av metylfenidat bland barn och vuxnaI detta avsnitt redovisas andelen nya användare av metylfe-nidat under respektive år. Av Tabell III framgår det att de nya användarna har ökat för varje år, förutom för de allra yngsta barnen i åldern 5–9 år där en liten minskning skedde det sista året.

Tabell I. Förskrivning av adhd-läkemedel 2014. Antal personer i befolkningen som fått minst ett adhd-läkemedel utlämnat på apotek och andel (%) användare av respektive läkemedel, uppdelat på kön, samt genomsnittlig ålder.

Antal personer

Medianålder (år)

Amfetamin (%)

Dexamfetamin (%)

Lisdexamfetamin (%)

Metylfenidat (%)

Atomoxetin (%)

Män 51 687 18 0,8 1,6 10,0 87,8 17,1

Kvinnor 32 376 24 1,7 2,1 10,7 86,4 16,2



Förskrivningen av adhd-läkemedel – utvecklingen sedan 2006

Peter Salmi

Tabell II. Prevalens, användning av metylfenidat. Utvecklingen av befintliga användare av metylfenidat i befolkningen under åren 2006–2014. Antal per hundratusen individer som fått metylfenidat utlämnat på apotek minst en gång under respektive år.

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Män (ålder)

5–9 år 435 550 668 798 1 009 1 158 1 227 1 267 1 279

10–17 år 1 164 1 442 1 759 2 220 2 744 3 340 3 834 4 310 4 559

18–24 år 272 399 551 754 993 1 209 1 376 1 525 1 635

25–34 år 104 171 268 381 524 632 745 842 932

35–44 år 84 131 191 266 353 447 548 614 689

45–54 år 48 80 131 194 259 323 381 411 456

55–64 år 12 18 32 49 70 98 132 154 183

Alla 263 345 447 579 736 890 1 022 1 135 1 222

Kvinnor (ålder)

5–9 år 104 128 168 212 273 331 358 385 390

10–17 år 316 418 538 744 1 009 1 275 1 495 1 677 1 850

18–24 år 145 242 365 525 740 963 1 174 1 335 1 489

25–34 år 74 111 190 285 399 534 678 761 854

35–44 år 67 110 167 250 341 431 490 570 635

45–54 år 35 62 99 151 217 281 330 374 412

55–64 år 10 16 27 42 63 83 103 125 153

Alla 98 142 205 294 406 520 619 701 779

Tabell III. Incidens, användning av metylfenidat. Utvecklingen av nya användare av metylfenidat i befolkningen under åren 2006–2014. Antal per hundratusen individer som fått metylfenidat utlämnat på apotek minst en gång under respektive år.

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Män (ålder)

5–9 år 304 437 498 629 747 784 778 805 790

10–17 år 428 619 686 960 1 103 1 235 1 272 1 343 1 362

18–24 år 117 185 264 321 401 446 464 494 536

25–34 år 76 120 167 217 267 284 312 317 348

35–44 år 58 86 105 131 166 195 198 207 208

45–54 år 32 45 67 99 115 122 118 109 124

55–64 år 7 14 17 20 32 43 43 37 47

Alla 122 179 215 284 337 371 380 395 412

Kvinnor (ålder)

5–9 år 76 89 143 174 219 237 256 278 247

10–17 år 167 218 304 432 569 664 683 744 805

18–24 år 80 128 198 290 352 398 443 536 565

25–34 år 48 84 129 155 217 258 258 294 319

35–44 år 37 66 96 141 172 173 174 189 202

45–54 år 17 45 53 80 95 108 111 105 120

55–64 år 4 8 12 22 30 31 31 35 42

Alla 55 84 121 168 215 241 251 279 298



Just denna fortlöpande årliga ökning av incidens ligger till grund för den snabba tillväxten av antalet användare av adhd-läkemedel. Eftersom de nya användarna ofta påbörjar en lång läkemedelsbehandling blir dessa användare prevalenta fall nästföljande år. Bildligt skulle detta förlopp kunna beskrivas som en ”snöbollseffekt”, där en ständigt ökande incidens över åren hastigt har drivit tillväxten i prevalensen. Figur 1 åskådlig-gör detta fenomen för gruppen pojkar 10–17 år.

Incidensen torde dock stabilisera sig när andelen använ-dare av metylfenidat står i relation till den faktiska förekom-sten av adhd i befolkningen. Ett sådant resonemang förut-sätter att adhd inte reellt ökar, och att exempelvis praxis inte förändras beträffande diagnostik eller läkemedelsbehand-ling vid adhd.

Socialstyrelsen har beräknat att andelen nya användare varje år kan uppskattas till omkring 1,2 % bland pojkar 10–17 år, vid ett antagande om en stabilisering av förskriv-ningen vid 5 % (4). En viss avmattning i förskrivningen ver-kar nu också ske bland pojkarna, där incidensen har börjat plana ut de senaste åren. Beaktat att omkring 25 % inom gruppen inte påbörjar läkemedelsbehandling efter diagnos (3), är dagens användning av metylfenidat på cirka 5 % bland pojkarna i nära överensstämmelse med den uppskattade fö-rekomsten av adhd inom gruppen. Om förskrivningen kom-mer att stabilisera sig eller inte vid denna nivå är dock ännu för tidigt att dra slutsatser om, eftersom incidensen alltjämt ökar inom gruppen.

Regionala skillnaderDet finns stora skillnader mellan länen när det gäller hur många som diagnostiseras med adhd och, som en följd, förskrivs adhd-läkemedel (3). Tabell IV och V visar utveck-lingen av prevalens och incidens för förskrivningen av me-tylfenidat till pojkar och flickor i åldern 10–17 år under pe-rioden 2010–2014.

Socialstyrelsens beräkning av en incidens på drygt 1 % bland pojkarna, vid ett antagande om en stabilisering av förskrivningen vid 5 %, talar för att län med höga incidenstal kan få en betydligt högre andel användare än 5 % (förutsatt att utvecklingen fortsätter eller incidensen stabiliseras på en redan hög nivå). Är incidensen stabil kring exempelvis 2 % kommer andelen användare att bli 8 %.

Det är idag oklart vad som ligger bakom de stora regio-nala skillnaderna i förskrivningen. Sett till rikssnittet på drygt 4,5 % användare bland pojkarna exempelvis, har vissa län en mycket låg andel användare medan andra har en hög. En central fråga är om dessa skillnader kan avspegla skillna-der i den faktiska förekomsten av adhd mellan olika regioner.

Prevalens

Incidens

5 000

4 000

3 000

2000

1 000

0

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

År

An

tal p

er

hu

nd

ratu

sen

ind

ivid

er

Figur 1. Utvecklingen av prevalens och incidens för användning av metylfenidat bland pojkar 10–17 år. Minst ett uttag av läkemedel respektive år.



Tabell IV. Regionala skillnader i prevalens 2010–2014, användning av metylfenidat. Utvecklingen av befintliga användare av metylfenidat bland pojkar och flickor 10–17 år, 2010–2014. Antal per hundratusen individer som fått metylfenidat utlämnat på apotek minst en gång under respektive år.

2010 2011 2012 2013 2014

Pojkar

Stockholm 3 039 3 845 4 578 5 190 5 590

Uppsala 4 248 4 809 5 239 5 687 6 068

Södermanland 2 248 3 070 3 863 4 480 4 798

Östergötland 2 395 2 891 3 257 3 538 3 711

Jönköping 1 762 2 212 2 434 2 845 2 967

Kronoberg 1 429 1 922 2 417 2 689 2 571

Kalmar 2 642 2 979 3 395 3 849 3 815

Gotland 4 993 6 235 7 476 7 479 6 675

Blekinge 1 527 2 055 2 557 3 088 3 442

Skåne 2 288 2 685 3 011 3 546 3 744

Halland 3 936 4 684 5 105 5 738 5 440

Västra Götaland 2 628 3 008 3 311 3 674 3 867

Värmland 3 358 3 596 4 104 4 591 4 283

Örebro 2 091 2 841 3 138 3 261 3 648

Västmanland 3 314 3 890 4 102 4 458 4 605

Dalarna 2 619 3 345 3 938 4 613 4 832

Gävleborg 2 759 3 694 5 035 6 350 7 289

Västernorrland 2 348 3 222 3 483 3 754 3 856

Jämtland 2 306 3 049 3 132 3 204 3 213

Västerbotten 3 460 4 466 5 391 5 976 6 142

Norrbotten 3 113 3 456 3 738 4 239 4 501

Flickor

Stockholm 1 155 1 487 1 864 2 120 2 374

Uppsala 1 542 1 828 1 880 2 082 2 244

Södermanland 753 1 169 1 526 1 699 1 876

Östergötland 930 1 169 1 250 1 320 1 509

Jönköping 548 634 772 890 964

Kronoberg 535 741 904 944 852

Kalmar 919 1 128 1 321 1 631 1 488

Gotland 3 095 3 640 4 179 4 064 3 519

Blekinge 444 778 1 075 1 075 1 041

Skåne 735 988 1 119 1 264 1 465

Halland 1 468 1 712 1 897 2 052 2 338

Västra Götaland 944 1 113 1 236 1 364 1 516

Värmland 1 120 1 315 1 547 1 734 1 920

Örebro 794 995 1 115 1 300 1 419

Västmanland 1 321 1 484 1 643 1 956 1 685

Dalarna 924 1 428 1 628 1 675 1 883

Gävleborg 1 312 1 632 2 347 3 060 3 621

Västernorrland 778 1 091 1 278 1 437 1 545

Jämtland 800 1 006 1 037 1 167 1 253

Västerbotten 1 416 1 904 2 247 2 442 2 523

Norrbotten 1 125 1 351 1 377 1 538 1 772



Tabell V. Regionala skillnader i incidens 2010–2014, användning av metylfenidat. Utvecklingen av nya användare av metylfenidat bland pojkar och flickor 10–17 år, 2010–2014. Antal per hundratusen individer som fått metylfenidat utlämnat på apotek minst en gång under respektive år.

2010 2011 2012 2013 2014

Pojkar

Stockholm 1 370 1 588 1 764 1 825 1 821

Uppsala 1 265 1 588 1 501 1 531 1 803

Södermanland 940 1 201 1 049 1 074 1 423

Östergötland 878 1 029 965 955 877

Jönköping 643 741 910 765 1 054

Kronoberg 608 664 607 913 817

Kalmar 1 239 573 918 1 263 670

Gotland 1 553 2 235 2 711 1 154 2 326

Blekinge 691 849 1 286 973 815

Skåne 879 948 967 1 091 1 068

Halland 1 383 1 174 1 467 1 563 1 268

Västra Götaland 918 1 060 1 083 1 156 1 125

Värmland 1 074 698 1 080 1 343 992

Örebro 820 1 296 510 707 1 164

Västmanland 1 506 1 449 1 585 1 471 1 599

Dalarna 934 1 049 1 032 1 459 1 437

Gävleborg 1 576 1 900 2 094 2 381 2 970

Västernorrland 1 133 1 508 1 054 1 235 849

Jämtland 728 1 089 957 400 789

Västerbotten 1 618 2 289 1 824 1 680 1 687

Norrbotten 1 548 1 122 1 047 1 391 1 217

Flickor

Stockholm 762 821 907 1 017 1 078

Uppsala 707 1 022 940 1 059 916

Södermanland 381 539 951 603 663

Östergötland 447 784 677 436 663

Jönköping 317 194 320 449 321

Kronoberg 328 528 267 268 113

Kalmar 377 518 380 460 456

Gotland 1 190 2 008 1 979 959 960

Blekinge 230 381 489 397 487

Skåne 402 532 466 645 624

Halland 741 878 632 935 1 083

Västra Götaland 492 539 494 592 709

Värmland 540 461 583 739 878

Örebro 542 607 446 478 622

Västmanland 772 751 664 927 691

Dalarna 535 561 845 780 769

Gävleborg 767 1 010 1 392 1 819 1 886

Västernorrland 484 324 543 642 572

Jämtland 335 523 658 181 597

Västerbotten 897 1 016 1 015 779 1 089

Norrbotten 675 700 719 431 703



Övriga psykofarmaka vid adhdPersoner som använde metylfenidat under 2014 hade samti-digt en hög användning av andra psykofarmaka (Tabell VI). Samsjuklighet är vanligt förekommande vid adhd och förklarar i många fall den höga användningen av andra psyko-farmaka. En annan bidragande förklaring till användningen av andra psykofarmaka kan vara att behandlingen syftar till att behandla symtom som ryms inom tillståndet adhd. Be-handling med metylfenidat kan dessutom ge upphov till bi-verkningar som behöver behandlas med andra psykofarmaka.

Narkotikaklassade läkemedel hos vuxna med adhdOmkring 30 % av vuxna användare av metylfenidat har samtidigt andra narkotikaklassade läkemedel förskrivna, inte sällan från annan vårdenhet än där metylfenidat är för-skrivet (1). I Tabell VII framgår andelen individer som för-utom metylfenidat behandlades med olika narkotikaklassade läkemedel under år 2014. Sådan kombinationsbehandling med metylfenidat och andra narkotikaklassade läkemedel, och där sidoförskrivning ligger bakom, kan tyda på sam-sjuklighet som behandlas vid annan vårdenhet än den som ansvarar för behandlingen av adhd. Sådan förskrivning kan dock också röra sig om olämplig förskrivning av varandra oberoende vårdenheter.

Tabell VI. Samtidig användning av övriga psykofarmaka. Andel individer (%) bland barn och vuxna som förutom metylfenidat behandlades med andra psykofarmaka under år 2014. Minst tre uttag av respektive läkemedel.

Antipsykotika Litium Antidepressiva Ångestdämpande Sömnmedel och lugnande(exklusive melatonin)

Melatonin

Män (ålder)

5–9 år 2,8 0 1,4 1,6 0,1 22,8

10–17 år 3,2 0,1 5,1 1,8 0,5 14,7

18–24 år 6,9 0,4 17,4 4,6 7,4 5,5

25–34 år 12,2 1,1 29,0 12,4 20,9 3,0

35–44 år 13,4 1,9 34,3 18,2 27,9 2,9

45–54 år 15,7 2,5 36,9 19,8 29,7 2,4

55–64 år 13,5 2,5 33,5 22,3 32,5 2,3

Kvinnor (ålder)

5–9 år 2,7 0 1,8 2,4 0,2 20,9

10–17 år 2,6 0,1 12,0 3,2 2,0 16,1

18–24 år 6,6 1,1 29,5 8,5 12,8 6,0

25–34 år 12,0 2,0 41,3 20,4 29,0 3,6

35–44 år 13,6 3,0 48,4 24,8 35,3 3,6

45–54 år 12,6 2,7 50,3 26,6 39,9 2,8

55–64 år 14,9 2,8 51,6 29,7 44,0 2,9


Tabell VII. Samtidig användning av narkotikaklassade läkemedel. Andel vuxna individer (%) som förutom metylfenidat behandlades med olika narkotikaklassade läkemedel under år 2014. Minst tre uttag av respektive läkemedel.

Opioider Bensodiazepinderivat (ångest)

Bensodiazepinderivat (sömn)

Bensodiazepinbesläktade

Män (ålder)

18–24 år 1,5 2,2 0,3 5,7

25–34 år 5,7 8,7 1,0 17,1

35–44 år 10,9 13,1 1,9 23,3

45–54 år 12,9 14,5 2,5 23,5

55–64 år 17,3 17,3 3,3 25,5

Kvinnor (ålder)

18–24 år 2,5 4,2 0,4 9,9

25–34 år 8,6 14,3 1,7 24,5

35–44 år 14,5 18,0 2,0 29,8

45–54 år 18,4 18,7 1,9 34,0

55–64 år 20,6 23,5 3,9 37,6

Slutsatser• Beaktar man perioden 2006–2014 verkar det idag ske

en viss avmattning i förskrivningen av adhd-läkemedel, åtminstone bland barn.

• Eftersom andelen nya användare dock generellt fortfa-rande ökar kommer sannolikt andelen prevalenta använ-dare ytterligare att växa.

• Det finns stora regionala skillnader i förskrivningen av adhd-läkemedel, och län som redan ligger på höga ni-våer och som har en ökande tillströmning av nya använ-dare kan komma att få en betydande andel som använder läkemedel.

• Samtidig behandling med andra psykofarmaka är van-ligt förekommande vid behandling med metylfenidat.

Referenser1. Förskrivning av centralstimulerande läkemedel vid adhd. Socialsty-

relsen; 2012.2. Förskrivning av centralstimulantia vid adhd. Utvecklingen från 2006

till 2013. Socialstyrelsen; 2014.3. Läkemedelsbehandling vid adhd. Aspekter av behandling och regio-

nala skillnader. Socialstyrelsen; 2014.4. Användningen av centralstimulantia vid adhd. Utvecklingen regionalt

och i riket. Socialstyrelsen; 2015.





SammanfattningBåde centralstimulerande och icke-centralstimulerande adhd-läkemedel har tydliga symtomlindrande effekter hos en stor andel barn och vuxna med adhd. Ett undantag är guanfacin, vars symtomlindrande effekt inte är lika tydlig för tonåringar som för barn, och vars effekt på vuxna med adhd inte har studerats tillräckligt. Läkemedlen har effekt på både hyperaktivitet/impulsivitet och koncentration/uppmärksamhet. Det finns inga studier designade för att studera even-tuella könsskillnader i behandlingseffekter.

Centralstimulerande läkemedel och atomoxetin har likartade biverkningsprofiler med vissa undantag. Guanfacin, som tillkommit senare i behandlingsarsenalen vid adhd, har en något annorlunda biverkningsprofil. Få allvarliga biverk-ningar har rapporterats vid användning av adhd-läkemedel. Man bör beakta att få studier varit designade att i första hand studera biverkningar.

Av de långtidsstudier som finns tillgängliga framkommer inget som tyder på att effekten av adhd-läkemedel avtar efter längre tids användning hos individer som initialt haft symtomlindring. Dock är det vetenskapliga underlaget för slutsat-ser bristande. Det finns klinisk erfarenhet av att läkemedlen fortsätter ha effekt på adhd-symtom även efter längre tids användning. I flera studier förefaller centralstimulerande läkemedel ha något bättre effekt än icke-centralstimulerande, men individuella skillnader förekommer sannolikt. En nackdel med centralstimulerande läkemedel är emellertid risken för spridning och användning av läkemedlen av andra än dem som fått läkemedlen förskrivna. Dock verkar behandling med adhd-läkemedel minska risken för samtidig kriminalitet även vid längre tids användning. Det faktum att adhd- läkemedel också förefaller minska trotssymtom stämmer väl överens med även minskad risk för en negativ utvecklings-spiral via uppförandestörning till antisocial personlighetsstörning och kriminalitet. Viss påverkan på vikt och längd vid långtidsanvändning av adhd-läkemedel kan inte uteslutas, särskilt vad gäller växande individer.







Läkemedelsbehandling av adhdFöljande sex bakgrundsdokument handlar om läkemedelsbehandling av adhd. De inleds här med en gemensam sammanfattning.





IntroduktionDenna genomgång av effekter och säkerhet avseende farmakologisk behandling av barn och vuxna med adhd ska ses som en uppdatering av motsvarande underlag i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från 2009 (1). Redan då konstaterades att det finns en inter-nationell samstämmighet om att centralstimulerande läkemedel bör betraktas som förstahandsmedel vid lä-kemedelsbehandling av adhd. Sedan dess har fler studier publicerats och ytterligare substanser godkänts i Sverige för behandling av adhd, vilket tydliggör behovet av att uppdatera Läkemedelsverkets behandlingsrekommen-dation. De läkemedel som är godkända i Sverige för behandling av adhd tillhör gruppen centralt verkande sympatomimetika (N06BA) i Anatomic Therapeutic Chemical (ATC) classification system.

För närvarande finns godkända läkemedel i Sverige som innehåller substanserna atomoxetin, dexamfeta-min, guanfacin, lisdexamfetamin och metylfenidat, för behandling av adhd hos barn från 6 års ålder. För nyin-sättning hos vuxna med adhd har atomoxetin, metyl-fenidat med modifierad frisättning samt lisdexamfeta-min godkänts. För övriga godkända substanser sker förskrivningen off-label, det vill säga utanför det god-kända indikationsområdet för såväl vuxna som försko-lebarn. Vid behandling av förskolebarn rekommenderas i första hand andra insatser än farmakologiska (2).

Läkemedelsbehandling av adhdI Sverige får de läkemedel för behandling av adhd som är narkotikaklassade endast förskrivas av läkare med specialist-kompetens i barn- och ungdomspsykiatri, psykiatri, rätts-psykiatri, eller barn- och ungdomsneurologi med habilite-ring (LVFS 2008:11).

För atomoxetin och guanfacin som inte är narkotika-klassade, gäller således inte denna begränsning i förskriv-ningsrätten.

Socialstyrelsen rekommenderar i sitt beslutsstöd från 2015 (3) att personer med adhd utan samsjuklighet bör erbjudas läkemedelsbehandling med centralt verkande sympatomi-metika, medan sådan behandling kan erbjudas personer med adhd i kombination med substansbrukssyndrom, au-tism, egentlig depression, ångestsyndrom respektive bipo-

lära syndrom. Den mer försiktiga rekommendationen vid adhd med samsjuklighet baserar sig bland annat på att det vetenskapliga underlaget för effekter och risker är svagare för den gruppen jämfört med den grupp som har adhd utan samsjuklighet. Den svagare evidensen hänger bland annat samman med att flertalet kliniska läkemedelsprövningar hittills har exkluderat deltagare med adhd och uttalad samsjuklighet, trots att samsjuklighet är mer regel än un-dantag i den kliniska vardagen, då exempelvis närmare 80 % av vuxna med adhd uppfyller minst en annan psykiatrisk diagnos förutom adhd (4).

I SBU:s rapport publicerad 2013 (5) studerades effekt och säkerhet vid oral behandling med de två substanserna ato-moxetin och metylfenidat. SBU inkluderade systematiska översikter och primärstudier på engelska, svenska, norska och danska vilka var randomiserade, dubbelblindade, placebo-kontrollerade och hade en uppföljningstid om minst tre veckor. Studiepopulationen innefattade barn, ungdomar och vuxna med klinisk adhd-diagnos enligt DSM-III, DSM-IV-TR eller ICD-10. Utfallsmåttet var förändring av kärnsym-tom vid adhd enligt skattningsskalor. Det var även möjligt att inkludera studier som jämförde effekter av atomoxetin och metylfenidat, men av de studier som uppfyllde SBU:s inklusionskriterier kunde inga sådana direktjämförande studier identifieras. SBU sammanfattar i sin rapport (5) att både metylfenidat och atomoxetin lindrar adhd-symtom vid korttidsbehandling (3 veckor till 6 månader) av barn, ung-domar och vuxna med adhd. Däremot kan nyttan inte be-dömas vid längre tids behandling (> 6 månader), i brist på placebokontrollerade långtidsstudier. Detsamma gäller för att kunna bedöma om risken för substansmissbruk i vuxen ålder påverkas hos personer som har behandlats med cen-tralstimulerande läkemedel som barn, likaså för att bedöma frågan om det går att behandla med centralstimulerande läkemedel hos personer med adhd och ett känt missbruk.

I följande bakgrundsdokument sammanfattas forsk-ningsfynd avseende effekter och säkerhetsprofiler vid läke-medelsbehandling av barn och vuxna med adhd. Genom-gången avgränsas till att undersöka substanserna metylfenidat, dexamfetamin, lisdexamfetamin, atomoxetin och guanfacin. Litteraturgenomgången innefattar däremot inte behandling vid adhd och samtidigt skadligt bruk eller kar-diovaskulära säkerhetsaspekter på läkemedelsbehandling vid adhd. För dessa frågeställningar hänvisas till bakgrunds-

”Förskolebarn rekommenderas i första hand andra insatser än farmakologisk behandling”

”Närmare 80 % av vuxna med adhd har minst en annan psykiatrisk diagnos förutom adhd”


dokumenten Behandling av adhd vid samtidigt skadligt bruk/beroende av alkohol eller narkotika respektive Barnkar-diologiska aspekter på läkemedelsbehandling av adhd.

Vid den aktuella genomgången har resultat hämtats från redan utförda litteraturöversikter, såsom SBU-rapporten (5) och Socialstyrelsens beslutsstöd (3). Socialstyrelsens kom-pletterande litteraturgenomgång visade att det vetenskapliga underlaget var otillräckligt (för få studier som inkluderat deltagare med adhd och samsjuklighet) för att kunna avgöra nyttan av läkemedelsbehandling av adhd med centralt ver-kande sympatomimetika hos personer med adhd och samti-dig autism, depressionssjukdom, ångestsyndrom, substans-brukssyndrom eller bipolärt syndrom.

En egen utvidgad och kompletterande litteratursökning har genomförts för att identifiera studier publicerade efter tillkomsten av ovan nämnda översikter, men även för att identifiera studier av läkemedel som undersöks i denna bak-grundsdokumentation men inte innefattades i tidigare översikter. Litteratursökningen genomfördes också för att sammanfatta resultat från öppna förlängningsstudier av in-ledande placebokontrollerade studier, naturalistiska studier respektive farmakoepidemiologiska studier, vilka bedöms kunna bidra med kliniskt relevant information.

Det är viktigt att känna till att läkemedel som innehåller metylfenidat finns i olika beredningsformer, både med ome-delbar och med modifierad frisättning. Lisdexamfetamin är en inaktiv prodrug som spjälkas i blodet till den aktiva sub-stansen dexamfetamin. Den är godkänd i Sverige för be-handling av barn från 6 års ålder och även för behandling av vuxna med adhd där metylfenidat inte haft full effekt eller gett intolerabla biverkningar. För atomoxetin finns bered-ningar i både kapsel och flytande form. I Sverige är guanfacin endast godkänd i formulering med fördröjd frisättning för behandling av barn med adhd.

Referenser1. Läkemedelsbehandling av ADHD. Information från Läkemedelsverket

2009;20(1):11–20.2. Posner K, Melvin GA, Murray DW, et al. Clinical presentation of

attention-deficit/hyperactivity disorder in preschool children: the Preschoolers with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Treatment Study (PATS). J Child Adolesc Psychopharmacol 2007;17(5):547–62.

3. Läkemedelsbehandling av adhd hos barn och vuxna – Stöd för beslut om behandling. Socialstyrelsen; 2015.

4. Kooij SJ, Bejerot S, Blackwell A, et al. European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: The European Network Adult ADHD. BMC Psychiatry 2010;10:67.

5. ADHD – Diagnostik och behandling, vårdens organisation och patientens delaktighet. SBU; 2013.






IntroduktionMetylfenidat har använts under många år för behand-ling av personer med adhd och studier visar att be-handling minskar adhd-symtomen. I Sverige finns flera produkter med metylfenidat godkända. Indikationen är för barn från 6 års ålder, och om det har fungerat med medicinering kan man även fortsätta upp i vuxen ålder (dock har inte alla produkter med metylfenidat godkänd vuxenindikation). Ett av de godkända läke-medlen med metylfenidat, Ritalin med modifierad fri-sättning, har även indikation för nyinsättning hos vuxna med adhd (1,2).

Farmakologisk behandling av barn I MTA-studien (the Multimodal Treatment study of children with ADHD) delades 597 barn med adhd in i fyra grupper: en med endast beteendeterapi, en med kombination av bete-endeterapi och läkemedel, en med enbart läkemedel och en grupp som fick gängse behandling (till exempel inom skola och vård men även med läkemedel). Barnen följdes i 14 måna-der och sedan övergick den kontrollerade studien i en obser-vationsstudie. Uppföljning efter 14 och 24 månader visade att de som fick metylfenidat fick en överlägset bättre effekt på adhd-symtom än de som fick enbart beteendeterapi och de som fick gängse behandling inom skola och vård. Vid 24 måna-der lade man till en kontrollgrupp med åldersmatchade barn. Vid uppföljningar efter 36 månader, 6 år och 8 år visade det sig att det inte var någon skillnad mellan grupperna. Det kan tilläggas att man tillhörde den grupp man var med i från början oavsett om man fortsatte ta medicin eller ej. Vid uppföljning efter 36 månader medicinerades cirka 70 % i den kombinerade gruppen samt i den grupp som initialt fick en-bart läkemedel, jämfört med drygt 60 % i den grupp som fick behandling inom skola och vård, och 45 % i gruppen som endast fick beteendeterapi. MTA-studien visade att det under det första behandlingsåret fungerade bäst om man titrerade upp dosen och hade täta uppföljningar och kontakt med skolan innan besöket. Den kontrollgrupp man lade till vid 24 månader visade att de barn som ingick i MTA-studien aldrig nådde upp till samma nivå avseende färdigheter som barnen i kontrollgruppen (3).

Det har gjorts flera studier som visar att adhd-symtomen reduceras under behandling och titrering av metylfenidat till optimal dos. SBU:s rapport visar att det finns ett måttligt starkt vetenskapligt underlag för att metylfenidat ger bättre effekt än placebo vid korttidsbehandling av barn med adhd, mätt som andelen som svarar på behandlingen enligt Clini-cal Global Impression (CGI) (4).

Vid SBU:s genomgång fann man sex studier med delta-gare i åldern 5–17 år som uppfyllde inklusionskriterier och där studierna bedömdes vara av medelhög kvalitet. Samtliga studier var gjorda i USA. Andelen som bedömdes svara på behandling med metylfenidat varierade kraftigt mellan stu-

dierna, från 47 % till 81 %. Andelen som bedömdes svara på behandling med placebo bedömdes variera mellan 20 % och 50 %. Adhd-symtomen mättes med SNAP, IOWA, Conner’s Rating scale och ADHD-RS-IV (4).

I en översikt av Coghill och medarbetare 2014 visades i 60 studier (varav 36 studier innehöll metaanalyser) att me-tylfenidat var överlägset placebo gällande exekutiva och icke exekutiva minnesfunktioner som är associerade med adhd (5).

Coghill och medarbetare fann 2013 i en systematisk översikt om olika beredningsformer av metylfenidat att ingen beredningsform var överlägsen den andra. Däremot fann man att det var viktigt att optimera dosen (6).

Farmakologisk behandling av vuxna Effekt av korttidsbehandlingSBU bedömde sammantaget att det finns ett måttligt starkt vetenskapligt underlag för att metylfenidat ger bättre effekt än placebo i andel som svarar på behandling, mätt med symtomskattningsskalan ADHD Investigator Symptom Rating Scale (AISRS), och i klinikerskattad förbättring en-ligt Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) vid korttidsbehandling av vuxna med adhd. I sin översikt inklu-derade SBU tio randomiserade, dubbelblinda och placebo-kontrollerade studier av minst medelgod kvalitet med en uppföljningstid om minst tre veckor. Av dessa tio studier, tre till åtta veckor långa, var sex parallellgruppsstudier och fyra hade en crossover-design. Sex studier var genomförda i USA och resterande i Europa. Deltagarnas medelålder var cirka 40 år och könsfördelningen relativt jämn, förutom i en studie genomförd i fängelse där deltagarna enbart bestod av män.

Med undantag av fängelsestudien exkluderades vanligen personer med signifikant psykiatrisk samsjuklighet från del-tagande. Flertalet studier använde optimerad dostitrering medan en studie randomiserade deltagarna till tre olika doser. Utfallsmåtten varierade mellan studierna. SBU inklu-derade i en metaanalys tre av de fyra studier som använde identiska utfallsmått, en sammanvägning av förbättring på AISRS och CGI-I. Analysen, som var baserad på totalt 279 patienter behandlade med metylfenidat och 303 patienter som fick placebo, visade en oddskvot på 2,88 (95 % KI; 2,03–4,09) till fördel för metylfenidat. Behandlingssvar (respons) i de tre studier som använde metylfenidat med modifierad frisättning definierades som minst 30 % förbätt-ring på AISRS och stor eller väldigt stor förbättring enligt CGI-I. Andelen responders på metylfenidat varierade mellan

”Studier visar att adhd-symtom reduceras under behandling och titrering till optimal dos”



37 % och 66 %, medan andelen responders på placebo varie-rade mellan 21 % och 39 %.

I övriga sex studier som inte ingick i metaanalysen sågs ett motsvarande mönster där adhd-symtomen minskade mer vid behandling med metylfenidat än med placebo, liksom att andelen med behandlingssvar enligt studiens definition var större vid behandling med metylfenidat än med placebo. Andelen som svarade på behandling varierade kraftigt även i dessa studier; mellan 38 % och 87 % svarade på metylfenidat jämfört med 0 % till 27 % för placebobehandlade. Det var inte möjligt att dra några slutsatser från dessa studier om eventuella könsskillnader i behandlingssvar.

Efter SBU:s genomgång har ytterligare två randomisera-de, dubbelblinda, placebokontrollerade studier bekräftat metylfenidats signifikanta symtomreducerande effekt jäm-fört med placebo. En japansk studie (n = 283) utvärderade OROS-metylfenidat (Osmotic Release Oral System) hos vuxna med adhd (7), medan en världsomspännande multi-centerstudie av Huss och medarbetare, där även Sverige deltog, utvärderade behandling med metylfenidat med modifierad frisättning (MPH-LA, Methylphenidate modified release Long Acting) hos patienter med adhd i åldern 18–60 år (8). I en inledande 9-veckors dubbelblind fas, randomise-rades 725 deltagare till placebo (n = 181) eller MPH-LA 40 mg (n = 181), 60 mg (n = 182) eller 80 mg (n = 181) en gång dagligen (forcerad dostitrering). De två primära ut-fallsmåtten (co-primary endpoints) var förbättring på klini-kerskattade symtomskattningsskalan DSM-IV ADHD Rating Scale (ADHD-RS) och självskattad förbättring av vardagsfunktioner mätt med Sheehan Disability Scale (SDS). Behandlingsrespons definierades som ≥ 30 % förbättring på ADHD-RS. I en efterföljande 5-veckors öppen dosoptime-ringsfas titrerades alla deltagare (n = 584), inklusive initialt placebobehandlade, till den dos mellan 40 och 80 mg som gav bäst balans mellan symtomkontroll och biverkningar. I en tredje 6-månadersfas där upprätthållande av behand-lingseffekt studerades, återrandomiserades 489 responders dubbelblint till fortsatt behandling med placebo eller med den optimala dosen (40–80 mg). Primärt studerades ande-len deltagare med behandlingssvikt, definierat som ≥ 30 % försämring från baseline på ADHD-RS och < 30 % kvar-stående förbättring från baseline i första fasen. Förbättringar av symtom (ADHS-RS) och funktion (SDS) var signifikant större för alla tre MPH-LA-doser jämfört med placebo efter nio veckor. Dessa förbättringar fortsatte under efterföljande dosoptimeringsfas. Avslutningsvis var behandlingssvikt nästan tre gånger vanligare i placebogruppen (49,6 %) än i MPH-LA-gruppen (21,3 %).

Effekt av långtidsbehandling (≥ 6 månader) SBU sammanfattade i sin översikt (4) att det vetenskapliga underlaget var otillräckligt (för få placebokontrollerade långtidsstudier) för att avgöra om metylfenidat ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom vid långtidsbehandling av vuxna.

I en systematisk översikt av Fredriksen och medarbetare (9) sammanfattades långtidseffekter (≥ 6 månader) och sä-kerhet vid behandling av adhd. Totalt inkluderade översikten sju metylfenidat-studier; två placebokontrollerade studier och fem förlängningsstudier av inledande randomiserade,

dubbelblinda, placebokontrollerade studier med längsta uppföljningstid på 52 veckor. Sammanfattningsvis var för-bättringar av skattade adhd-symtom och globala svårigheter (CGI) signifikant större för metylfenidat jämfört med pla-cebo och effekterna kvarstod under förlängningsstudiernas uppföljningstid. Därtill har flera naturalistiska uppföljnings-studier av metylfenidat-behandling hos vuxna med adhd pekat mot bibehållna behandlingseffekter upp till fyra år (10,11). Studien av Huss och medarbetare (8) indikerade kvarstående behandlingseffekter av MPH-LA under åtmin-stone sex månader. Den 40 veckor långa huvudstudien följdes av en 26-veckors öppen förlängningsstudie där 298 deltagare titrerades till den dos inom intervallet 40–80 mg MPH-LA som gav bäst balans mellan symtomkontroll och biverk-ningar (12). Primärt studerades säkerhet vid långtidsbe-handling med MPH-LA och sekundärt utvärderades lång-tidseffekter på symtom och funktion mätta med ADHD-RS, CGI-skalor och SDS. Resultaten indikerade bibehållna behandlingseffekter över 12 månader.

Biverkningar av behandling hos barn och vuxnaBiverkningar av korttidsbehandling SBU (4) fann sammantaget ett begränsat vetenskapligt un-derlag för att både barn och vuxna med adhd som behandlas med metylfenidat får mer biverkningar än placebobehand-lade, med minskad aptit, sömnstörningar, illamående, mun-torrhet, huvudvärk och viktminskning. Det vetenskapliga underlaget bedöms dock vara otillräckligt för att avgöra om metylfenidat-behandlade oftare drabbas av ångest än place-bobehandlade.

SBU fann att sättet att rapportera biverkningar varierade mellan studierna. Sex av studierna inkluderades i en meta-analys omfattande totalt 779 metylfenidat- och 520 place-bobehandlade patienter. Minskad aptit och muntorrhet förekom signifikant oftare i metylfenidat-gruppen än i pla-cebogruppen i samtliga sex studier. Illamående inklusive gastrointestinala problem var signifikant vanligare i metyl-fenidat-gruppen i fyra av sex studier, medan insomnings-svårigheter var signifikant vanligare i två av fem studier. SBU påpekar att inkluderade studier inte var designade för att mäta just biverkningar utan för att kunna påvisa statis-tiskt säkerställda skillnader i reduktion av adhd-symtom mellan metylfenidat och placebo. I studien av Takahashi och medarbetare (7) överensstämde biverkningsprofilen med tidigare metylfenidat-studier, med undantag av palpitatio-ner som var den näst vanligaste biverkan i denna studie (18,2 %). Studien av Huss och medarbetare (8) bekräftade biverkningsprofilen från tidigare studier, då minskad aptit och muntorrhet förekom oftast och var vanligare i MPH-LA-gruppen än i placebogruppen. Huvudvärk var vanligt före-kommande i båda grupperna.

”Befolkningsbaserade registerstudier kan bidra med värdefull information om sällsynta biverkningar”



Biverkningar av långtidsbehandling (≥ 6 månader) SBU (4) bedömde det vetenskapliga underlaget som otill-räckligt för att avgöra om metylfenidat ger mer biverkningar än placebo vid långtidsbehandling av både barn och vuxna med adhd. I översikten av Fredriksen och medarbetare (9) var aptitminskning och muntorrhet vanligare hos dem som fått metylfenidat än i placebogruppen.

I en 24-veckorsstudie av Rösler och medarbetare (13,14) sågs efter fyra veckor en ökning av pulsfrekvensen hos metyl-fenidat-behandlade jämfört med placebobehandlade, men skillnaden var inte längre signifikant vid studiens slut. Flertalet biverkningar rapporterades under titreringsfasen och efter fyra veckor. Vid studieslut vecka 24 skattades behandlingens tolerabilitet som god eller mycket god av 79 % i metylfenidat-gruppen (n = 241) och 90 % i placebogruppen (n = 118).

I flera öppna förlängningsstudier har måttliga ökningar av pulsfrekvens och blodtryck observerats vid behandling med metylfenidat, men inga nya biverkningar eller kliniskt signifikanta förändringar i EKG eller laboratorieprover har rapporterats vid längre tids behandling.

I tidigare nämnda 26-veckors öppna förlängningsfas (12) av en 40-veckors prövning av MPH-LA observerades inga förändringar i säkerhetsprofil vid längre tids behandling. Säkerhetsanalyserna omfattade 354 deltagare som behand-lats med metylfenidat > 6 månader och 136 deltagare som behandlats > 12 månader. De vanligaste biverkningarna var nasofaryngit, huvudvärk, illamående, minskad aptit och muntorrhet. Biverkningar medförde förtida studieavslut hos 2,3 % av deltagarna. Påverkan på puls, blodtryck, vikt och EKG var överlag måttliga och utan klinisk relevans, förutom hos ett fåtal deltagare. Även om det rörde sig om ett litet antal patienter är det ett observandum, då hypertoni är en välkänd riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Samtidigt bör man även beakta att kliniska prövningar i sig är mindre lämpade att identifiera sällsynta biverkningar, då det kan behövas ett mycket stort antal patienter som behandlas under lång tid för att fånga upp dylika negativa händelser. Därtill genomförs kliniska prövningar vanligen på selekterade pa-tientgrupper med bättre kroppslig hälsa och mindre sam-sjuklighet än flertalet av de patienter som ses i klinisk praxis. Därför torde välgjorda befolkningsbaserade registerstudier med tusentals deltagare och fleråriga observationstider kunna bidra med värdefull information om sällsynta biverk-ningar. Epidemiologiska data tyder exempelvis på att be-handling med adhd-läkemedel inte ökar risken för framtida missbruk, utan snarare motsatsen (15). Det finns även epide-miologiska svenska data som pekar på att behandling med adhd-läkemedel minskar risken för samtidig kriminalitet (16). Ytterligare svenska befolkningsbaserade registerstudier indikerar att adhd-medicinering minskar risken för trafik-olyckor för individer med adhd (17), även om effekten bara var statistiskt signifikant för män. Med anledning av att självmordstankar och självmordsförsök rapporterats som biverkan vid adhd-medicinering har det funnits oro för ökad risk för suicid. En svensk epidemiologisk studie har dock inte kunnat bekräfta ökad risk för genomfört suicid, utan snarare funnit en skyddande effekt av adhd-medicinering (18). Ovan refererade registerstudier har inkluderat flera olika typer av adhd-läkemedel, dock är metylfenidat det överlägset vanli-gaste förskrivna läkemedlet bland dessa.

I övrigt fann SBU-rapporten att behandling med metyl-fenidat kan ha en liten effekt på längd- och viktutveckling hos barn på lång sikt (4).

Referenser1. Läkemedelsmonografi Ritalin. Tryckt version: Information från Läke-

medelsverket 2014;25(5):84–6.2. Läkemedelsbehandling av ADHD. Information från Läkemedels-

verket 2009;20(1):11–20.3. Läkemedelsbehandling av ADHD; bakgrundsdokumentation. Infor-

mation från Läkemedelsverket 2009;20(1):21–46.4. ADHD – Diagnostik och behandling, vårdens organisation och pa-

tientens delaktighet. SBU; 2013.5. Coghill DR, Seth S, Pedroso S, et al. Effects of methylphenidate on

cognitive functions in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: evidence from a systematic review and a meta-analysis. Biol Psychiatry. 2014;76(8):603–15.

6. Coghill D, Banaschewski T, Zuddas A, et al. Long-acting methyl-phenidate formulations in the treatment of attention-deficit/hyper-activity disorder: a systematic review of head-to-head studies. BMC Psychiatry. 2013;13:237.

7. Takahashi N, Koh T, Tominaga Y, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of osmotic-controlled release oral delivery system methylpheni-date HCl in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder in Japan. World J Biol Psychiatry. 2014;15(6):488–98.

8. Huss M, Ginsberg Y, Tvedten T, et al. Methylphenidate hydrochloride modified-release in adults with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Adv Ther. 2014;31(1):44–65.

9. Fredriksen M, Halmoy A, Faraone SV, et al. Long-term efficacy and safety of treatment with stimulants and atomoxetine in adult ADHD: a review of controlled and naturalistic studies. Eur Neuropsycho-pharmacol. 2013;23(6):508–27.

10. Lensing MB, Zeiner P, Sandvik L, et al. Four-year outcome in psycho-pharmacologically treated adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: a questionnaire survey. J Clin Psychiatry. 2013;74(1):e87–93.

11. Ginsberg Y, Langstrom N, Larsson H, et al. Long-term treatment outcome in adult male prisoners with attention-deficit/hyperactivity disorder: three-year naturalistic follow-up of a 52-week methylpheni-date trial. J Clin Psychopharmacol. 2015;35(5):535–43.

12. Ginsberg Y, Arngrim T, Philipsen A, et al. Long-term (1 year) safety and efficacy of methylphenidate modified-release long-acting formula-tion (MPH-LA) in adults with attention-deficit hyperactivity disorder: a 26-week, flexible-dose, open-label extension to a 40-week, double-blind, randomised, placebo-controlled core study. CNS Drugs. 2014;28(10):951–62.

13. Rosler M, Fischer R, Ammer R, et al. A randomised, placebo-control-led, 24-week, study of low-dose extended-release methylphenidate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur Arch Psychia-try Clin Neurosci. 2009;259(2):120–9.

14. Rosler M, Retz W, Fischer R, et al. Twenty-four-week treatment with extended release methylphenidate improves emotional symptoms in adult ADHD. World J Biol Psychiatry. 2010;11(5):709–18.

15. Chang Z, Lichtenstein P, Halldner L, et al. Stimulant ADHD medica-tion and risk for substance abuse. J Child Psychol Psychiatry. 2014;55(8):878–85.

16. Lichtenstein P, Halldner L, Zetterqvist J, et al. Medication for atten-tion deficit-hyperactivity disorder and criminality. N Engl J Med. 2012;367(21):2006–14.

17. Chang Z, Lichtenstein P, D’Onofrio BM, et al. Serious transport acci-dents in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and the effect of medication: a population-based study. JAMA Psychiatry. 2014;71(3):319–25.

18. Chen Q, Sjolander A, Runeson B, et al. Drug treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder and suicidal behaviour: register based study. BMJ. 2014;348:g3769.




IntroduktionLisdexamfetamin är en prodrug som spjälkas i blodet till den aktiva substansen dexamfetamin. Lisdexamfetamin har i studier visat sig ha en god reducerande effekt på adhd-symtom. I Sverige finns lisdexamfetamin godkänt med indikation för barn från 6 år och vuxna med adhd och får användas när metylfenidat inte ger full effekt (1).

Farmakologisk behandling av barnFindling och medarbetare, 2011 (2), inkluderade i en studie 314 ungdomar (13–17 år) med åtminstone moderata sym-tom på adhd enligt ADHD Rating Scale (ADHD-RS). Dosen optimerades till 30–70 mg och effekten utvärderades med ADHD-RS och Clinical Global Impressions (CGI). Ungdomarna följdes i 12 månader och resultatet visade att lisdexamfetamin tolererades väl och gav en signifikant minsk-ning av adhd-symtomen jämfört med placebo. Minskningen var tydligast hos dem med mer uttalade symtom från början.

”Lisdexamfetamin är en prodrug som spjälkas till den aktiva substansen dexamfetamin”Coghill och medarbetare (3) inkluderade 276 europeiska och amerikanska barn (6–17 år) med adhd i en 26 veckor lång öppen studie. Dosen lisdexamfetamin optimerades till 30, 50 eller 70 mg. De som slutförde 26 veckors behandling (n = 157) randomiserades till placebo eller fortsatt läkeme-delsbehandling under sex veckor. Adhd-symtomen mättes med ADHD-RS och redan första veckan kom symtomen tillbaka i placebogruppen. Lisdexamfetamin tolererades väl.

Childress och medarbetare (4) inkluderade 265 ungdo-mar som fick behandling med lisdexamfetamin i en placebo-kontrollerad studie på fyra veckor, med dosoptimering till 30, 50 eller 70 mg lisdexamfetamin. Ungdomarna fick skatta livskvalitet med Quality Of Life (QUOL) och 32 deltagare hade låga poäng på denna skala. Efter fyra veckor följde en öppen studie i ett år. Under uppföljningstiden reducerade alla deltagare sina adhd-symtom och förbättrade sin livskva-litet. Den största differensen uppmättes i den grupp som från början skattade dålig livskvalitet.

Farmakologisk behandling av vuxna Effekt av korttidsbehandling med lisdexamfetaminI en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad pa- rallellgruppsstudie genomförd i USA (5) randomiserades 420 vuxna med adhd (18–55 år) till behandling med 30, 50 eller 70 mg lisdexamfetamin (LDX) dagligen eller till placebo (fast dos med forcerad dostitrering) under fyra veckor. Pri-märt utfallsmått var klinikerskattad förbättring på ADHD-RS och sekundärt skattades Clinical Global Impressions – Severity (CGI-S) och Clinical Global Impressions – Improve-ment (CGI-I). Respons definierades som ≥ 30 % förbättring på ADHD-RS och stor eller mycket stor förbättring enligt CGI-I (CGI ≤ 2). Förbättringar på ADHD-RS liksom ande-len med CGI-I ≤ 2 var signifikant större för alla LDX-doser jämfört med placebo vid studiens slut.

Adler och medarbetare, 2013 (6), utvärderade i en 10-veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie effekten av LDX på exekutiva funktioner enligt ett globalt indexmått (Global Executive Composite, GEC) baserat på självskatt-ningsskalan Behavior Rating Inventory of Executive Function – Adult version (BRIEF-A). Studien inkluderade 161 vuxna (18–55 år) med adhd och exekutiva svårigheter (GEC T-po-äng ≥ 65). Sekundära utfallsmått inkluderade klinikerskat-tade ADHD-RS, CGI-I samt subskalor av BRIEF-A. Under en inledande 4-veckorsfas dosoptimerades deltagarna till LDX 30–70 mg/dag (n = 80) eller till placebo (n = 81). Den optimala LDX-dosen på 30 mg (16,5 %), 50 mg (38 %) eller 70 mg (45,6 %) bibehölls under resterande sex veckor (me-deldos 56,9 mg, SD = 14,40). Vid studieslut hade LDX-gruppen förbättrats signifikant mer i exekutiva funktioner och adhd-symtom än placebogruppen.

I en 2-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad amerikansk multicenterstudie med crossover- design, studerade Wigal och medarbetare (7) effekten av LDX hos vuxna med adhd i en simulerad arbetsplatsmiljö. Efter en 4-veckors öppen dosoptimeringsfas till LDX 30, 50 eller 70 mg, randomiserades 142 deltagare till en av två be-handlingssekvenser: 1) en veckas behandling med den opti-mala LDX-dosen (30–70 mg) följt av en vecka med placebo, eller 2) en veckas placebobehandling följt av en vecka med den optimala LDX-dosen (30–70 mg). Effekten utvärderades i slutet av varje vecka med ett färdighetsjusterat matematik-test som mäter uppmärksamhet vid adhd, Permanent Product Measure of Performance (PERMP). I jämförelse med placebo förbättrades PERMP signifikant vid LDX-behandling, inne-fattande alla mätpunkter (0,5 timmar före dosintag och 2, 4, 8, 10, 12 och 14 timmar efter dosintag) vid respektive ut-värderingstillfälle.



I en 6-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrol-lerad utsättningsstudie av LDX genomförd i USA på vuxna (18–55 år) med adhd undersöktes upprätthållande av effekt (8). För att inkluderas i utsättningsstudien skulle deltagaren ha uppvisat dokumenterat god effekt och tolerabilitet av be-handling med LDX i stabil dos (30–70 mg) under minst sex månader samt upprätthållit behandlingssvar (CGI-S ≤ 3 och ADHD-RS < 22) med oförändrad dos efter en inledande 3-veckors öppen fas. De 116 deltagarna randomiserades till sin inträdesdos av LDX (n = 56) eller placebo (n = 60). Efter sex veckor hade effekten upprätthållits hos signifikant fler i LDX-gruppen än i placebogruppen, då andelen med be-handlingssvikt (≥ 50 % ökning av ADHD-RS och ≥ 2 poängs ökning på CGI-S jämfört med utsättningsfasens början) var lägre hos LDX-behandlade (8,9 %) än hos dem som fått placebo (75 %). Majoriteten i placebogruppen uppvisade behandlingssvikt inom två veckor.

Effekt av långtidsbehandling (≥ 6 månader) med lisdexamfetaminI en 52-veckors öppen förlängningsstudie (9) av den inle-dande 4-veckors placebokontrollerade studien av Adler och medarbetare (5) titrerades 345 deltagare till den dos inom intervallet 30–70 mg LDX som gav optimal balans mellan symtomkontroll och biverkningar (individuell dosoptime-ring). Resultaten indikerade fortsatta signifikanta förbätt-ringar i adhd-symtom mätta med ADHD-RS, CGI-I och CGI-S över 12 månader.

Biverkningar av lisdexamfetamin hos barn och vuxnaI 4-veckorsstudien av Adler och medarbetare (5) var minskad aptit, muntorrhet, insomningssvårigheter och huvudvärk de vanligaste rapporterade biverkningarna. Biverkningsinciden-sen var störst under den första studieveckan och minskade därefter. Inga kliniskt relevanta förändringar i blodtryck eller EKG-parametrar observerades hos LDX-behandlade. Pulsfrekvensen ökade något (i medeltal 2,8–5,2 slag/minut för doserna 30–70 mg), men förändringarna bedömdes inte vara kliniskt betydelsefulla. Motsvarande biverkningsprofil har bekräftats i efterföljande LDX-studier (7,10,11). Enligt en översikt av Coghill och medarbetare 2014 (12) har mun-torrhet rapporterats oftare hos vuxna än hos barn, medan viktnedgång varit betydligt vanligare hos barn än hos vuxna. Biverkningspanoramat i övrigt skilde sig inte påtagligt mel-lan barn, ungdomar och vuxna och var i överensstämmelse med de biverkningar som rapporterats för andra centralstimulerande läkemedel.

I studien av Weisler och medarbetare (9) med 52 veckors uppföljningstid (n = 345) var övre luftvägsinfektioner, in-somningssvårigheter, huvudvärk, muntorrhet, aptitminsk-ning och irritabilitet de vanligaste rapporterade biverkning-arna, vilket inte skiljer sig från korttidsstudier av LDX eller studier av andra centralstimulerande läkemedel. Totalt 8 % avslutade studien i förtid på grund av biverkningar. Noter-bart är att deltagarna hade dålig sömnkvalitet mätt med Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) vid baslinjemätningen och att sömnkvaliteten förbättrades över tid med LDX-be-handling trots att insomningssvårigheter var en vanlig rap-porterad biverkan. Resultatet tolkades som att det inte fanns någon direkt koppling mellan insomningssvårigheter och försämrad sömnkvalitet.

Referenser1. Läkemedelsmonografi Elvanse. Tryckt version: Information från Läke-

medelsverket 2014;25(6):46–9.2. Findling RL, Cutler AJ, Saylor K, et al. A long-term open-label safety

and effectiveness trial of lisdexamfetamine dimesylate in adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psy-chopharmacol. 2013;23(1):11–21.

3. Coghill DR, Banaschewski T, Lecendreux M, et al. Efficacy of lisdex-amfetamine dimesylate throughout the day in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a randomi-zed, controlled trial. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2014;23(2):61–8.

4. Childress AC, Cutler AJ, Saylor K, et al. Participant-perceived quality of life in a long-term, open-label trial of lisdexamfetamine dimesylate in adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014;24(4):210–7.

5. Adler LA, Goodman DW, Kollins SH, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesy-late in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psy-chiatry. 2008;69(9):1364–73.

6. Adler LA, Dirks B, Deas PF, et al. Lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/ hyperactivity disorder who report clini-cally significant impairment in executive function: results from a ran-domized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2013;74(7):694–702.

7. Wigal T, Brams M, Gasior M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of the efficacy and safety of lisdexamfeta-mine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: novel findings using a simulated adult workplace environment design. Behav Brain Funct. 2010;6:34.

8. Brams M, Weisler R, Findling RL, et al. Maintenance of efficacy of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyper-activity disorder: randomized withdrawal design. J Clin Psychiatry. 2012;73(7):977–83.

9. Weisler R, Young J, Mattingly G, et al. Long-term safety and effective-ness of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/ hyperactivity disorder. CNS Spectr. 2009;14(10):573–85.

10. Coghill D, Banaschewski T, Zuddas A, et al. Long-acting methyl-phenidate formulations in the treatment of attention-deficit/hyper-activity disorder: a systematic review of head-to-head studies. BMC Psychiatry. 2013;13:237.

11. Dupaul GJ, Weyandt LL, Rossi JS, et al. Double-blind, placebo- controlled, crossover study of the efficacy and safety of lisdexamfeta-mine dimesylate in college students with ADHD. J Atten Disord. 2012;16(3):202–20.

12. Coghill DR, Caballero B, Sorooshian S, et al. A systematic review of the safety of lisdexamfetamine dimesylate. CNS Drugs. 2014;28(6):497–511.

”Biverkningsincidensen var störst under den första studieveckan och minskade därefter”



IntroduktionAmfetamin har använts i behandlingen av adhd sedan lång tid och det har utvärderats i flera studier både hos barn och vuxna. I Sverige är dexamfetamin godkänt för behandling av adhd hos barn och ungdomar 6–17 år. Dexamfetamin lindrar kärnsymtomen vid adhd, som bristande uppmärksamhet, brister i aktivitetsregleringen och impulskontroll. Dexamfetamin utövar sin effekt via monoaminfrisättning från vesiklarna som kompletteras av återupptagshämning av noradrenalin och dopamin (1).

Studier av dexamfetamin hos barn och vuxnaI en svensk studie av Gillberg och medarbetare (2) inklude-rades 62 barn i åldern 6–11 år med adhd enligt DSM-III-R. Barnen randomiserades till amfetamin eller placebo enligt en parallellgruppsdesign och följdes i 15 månader. Under dessa 15 månader fanns en kvarstående positiv effekt och amfetamin var överlägsen placebo på uppmärksamhets- och beteendeproblem. Elia och medarbetare (3) mätte förmåga till matematik och läsning i en klassrumssituation i en dub-belblind, placebokontrollerad studie med 33 hyperaktiva pojkar. Både läsning och matematikkunskaperna förbättra-des under behandling med dexamfetamin.

Tjugofyra vuxna behandlades dubbelblint i fem veckor med placebo eller lisdexamfetamin, vilket sedan följdes av

en tre veckor lång utsättning. Därefter följde en öppen stu-die med behandling med amfetaminsalt i fem veckor. Resul-tatet visade att både lisdexamfetamin och amfetaminsalt reducerade adhd-symtom (4).

BiverkningarBiverkningar av dexamfetamin skiljer sig inte från dem som är rapporterade för lisdexamfetamin. De vanligaste biverk-ningarna är aptitnedsättning och pulsökning.

Referenser1. Läkemedelsmonografi Attentin. Tryckt version: Information från Läke-

medelsverket 2015;26(1):65–7.2. Gillberg C, Melander H, von Knorring AL, et al. Long-term stimu-

lant treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symptoms. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(9):857–64.

3. Elia J, Welsh PA, Gullotta CS, et al. Classroom academic performance: improvement with both methylphenidate and dextroamphetamine in ADHD boys. J Child Psychol Psychiatry. 1993;34(5):785–804.

4. Adler LA, Alperin S, Leon T, et al. Clinical effects of lisdexamfeta-mine and mixed amphetamine salts immediate release in adult ADHD: results of a crossover design clinical trial. Postgrad Med. 2014;126(5):17–24.

”Amfetamin har använts i behandlingen av adhd sedan lång tid”






IntroduktionAtomoxetin (ATX) är ett icke-centralstimulerande adhd-läkemedel som selektivt hämmar presynaptiskt återupptag av noradrenalin i hjärnan. Som följd av detta förstärks både dopamin- och noradrenalinsignalering i prefrontalcortex. Atomoxetin har varit godkänt för in-dikationen adhd i Sverige sedan 2006. Vuxenindikation tillkom 2013 (1). Läkemedlet har effekt på både hyperak-tivitet/impulsivitet och koncentration/uppmärksamhet.

Farmakologisk behandling av barn KorttidseffekterUtifrån sin systematiska översikt drog SBU slutsatsen att det finns ett måttligt starkt vetenskapligt underlag för att både låg/medelhög dos (≤ 1,5 mg/kg/dag) och hög dos (> 1,5 mg/kg/dag) av ATX ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom vid korttidsbehandling av barn med adhd (2). I översikten inkluderades totalt 14 randomiserade, dubbel-blinda och placebokontrollerade studier av minst medelgod kvalitet, med en uppföljningstid om minst tre veckor. Delta-garnas ålder var i en studie 5–6 år, i fem studier 6–12 år och i de resterande studierna 6–18 år. Könsfördelningen var, när den rapporterades, övervägande pojkar (70–90 %). I en ny metaanalys (som inte inkluderade studier publicerade efter SBU:s rapport, men inkluderade fler studier än SBU) av ATX:s effekt och säkerhet drar man slutsatsen att korttidsbe-handling med ATX ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom, ODD (Oppositional Defiant Disorder)-symtom och livskvalitetsmått (3). Det finns dock en subgrupp av barn (40 %) som har kvarstående betydande adhd-symtom. Fler studier med liknande resultat avseende ATX:s effekt på adhd-symtom hos barn har tillkommit senare.

Studier med andra utfallsmått än adhd-kärnsymtom och studier på särskilda patientgrupperATX har i flera studier visat effekt även på trotssymtom hos barn med adhd (3).

I en metaanalys av fem dubbelblinda, placebokontrolle-rade ATX-studier fann man dålig korrelation mellan adhd-symtom och livskvalitetsmått, både vid baslinjemätning och vid uppmätt symtomförbättring vid studieslut (4).

Studier av ATX:s effekter på barn med adhd och samtidigt autismspektrumtillstånd är få och resultaten motsägelsefulla.

I en dubbelblind, placebokontrollerad studie av 97 barn mel-lan 5 och 17 år med både adhd och autismspektrumstörning hade ATX (1,2 mg/kg/dag) större effekt än placebo på minskning av skattade adhd-symtom, men inte i CGI-I (Clinical Global Impressions – Improvement) (5).

Långtidseffekter (≥ 6 månader)SBU sammanfattade i sin översikt att det vetenskapliga un-derlaget var otillräckligt (inga placebokontrollerade lång-tidsstudier av tillräckligt hög kvalitet) för att avgöra om ATX ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom vid långtidsbe-handling av barn (2).

I en dubbelblind återfallspreventionsstudie som inte in-kluderades i SBU:s rapport, randomiserades barn som tidi-gare haft god effekt av ATX-behandling på adhd-symtom och som fortsatt medicineringen i ett år, till antingen fortsatt ATX-behandling eller till placebo under sex månader (6). ATX hade signifikant bättre effekt på att förhindra återfall jämfört med placebo. I gruppen som randomiserats till pla-cebo var återgången i adhd-symtom på en lägre nivå än skattad symtomnivå vid studiens start, det vill säga inga tecken på eventuella så kallade rebound-fenomen.

Inga nytillkomna studier av ATX:s långtidseffekter på adhd-symtom hos barn-/ungdomspopulationen har identifierats.

Studier med andra utfallsmått än adhd-kärnsymtomI en öppen, fas III b förlängningsstudie (7) undersöktes ef-fekten av ATX på livskvalitet i upp till 12 månader hos barn/ungdomar i åldern 6–18 år. Jämförelsegruppen utgjordes av Other Early Standard Therapy (OEST), vilket till stor del bestod av metylfenidat-behandling. Det primära utfallsmåt-tet var förändring i prestationsdomänen för CHIP-CE PRF (Child Health and Illness Profile – Child Edition, Parent Rating Form). I båda grupperna observerades under de för-sta sex månaderna kontinuerliga signifikanta förbättringar i livskvalitet jämfört med baslinjemätning. Efter sex månader sågs dock inga ytterligare förbättringar. Vid sex månader fanns statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna avseende livskvalitetsförändringen, till fördel för OEST-gruppen. Vid 12 månader var dessa skillnader mellan grup-perna inte längre signifikanta.

Farmakologisk behandling av vuxna KorttidseffekterSBU konstaterar i sin översikt att det finns ett måttligt starkt vetenskapligt underlag för att ATX ger bättre effekt än pla-cebo på adhd-symtom (2). Fler studier som visar på effekt av ATX på symtom hos vuxna med adhd har tillkommit efter SBU-rapporten. Studierna är av olika design och kvalitet men har likartade resultat.

”Atomoxetin är ett icke-centralstimulerande adhd-läkemedel”



Studier med andra utfallsmått än adhd-kärnsymtom och studier på särskilda patientgrupperVisst stöd för positiv effekt av ATX på förmåga till bilkör-ning finns (8).

Det finns visst underlag för att ATX har effekt även hos vuxna adhd-patienter med samsjuklighet som social ångest (9) och alkoholmissbruk (10).

Långtidseffekter(≥ 6 månader)SBU finner i sin översikt otillräckligt vetenskapligt underlag (två studier med brister i studiekvalitet och överförbarhet) för att avgöra om ATX ger bättre effekt än placebo på adhd-symtom vid långtidsbehandling av vuxna (2).

Nytillkomna studierWietecha och medarbetare studerade huvudsakligen ATX:s effekter på relationer (se nedan), men även effekten på adhd-symtom mättes (11). Efter 24 veckor befanns signifikanta skillnader i effekt på adhd-symtom mellan ATX- och place-bogrupperna föreligga.

Vidare gjordes en randomiserad, placebokontrollerad återfallspreventionsstudie hos vuxna som haft bibehållen symtomreduktion av ATX under 24 föregående veckor (12). Efter randomiseringen bibehöll statistiskt signifikant fler i ATX-gruppen än i placebogruppen en tillfredsställande symtomlindring (64,3 % jämfört med 50,0 %). Tid till återfall var också signifikant längre i ATX-gruppen än i placebo-gruppen. Uppföljningstiden var 25 veckor. Således kunde kvarstående effekt på adhd-symtom observeras under upp till ett års behandling av vuxna med adhd.

Asherson och medarbetare (13) gjorde en metaanalys av alla då tillgängliga ATX-data från Eli Lillys kontrollerade, randomiserade studier. Analysen inkluderar tre långtidsstu-dier (6 månader). Slutsatsen är att symtomreduktionen är bibehållen i åtminstone 6 månader. Data som presenteras antyder dock en mindre uttalad effekt på funktion (här mätt med CGI).

Studier med andra utfallsmått än adhd-kärnsymtomI en 24-veckorsstudie (11) randomiserades 502 vuxna med adhd som också hade en partner och barn till behandling med ATX eller placebo. Utöver adhd-symtom mättes även effekter på förhållandet/äktenskapet och föräldraskapet. Signifikanta skillnader i minskning av adhd-symtom under perioden fanns mellan ATX- och placebogruppen. Effekter på förhållandet/äktenskapet och föräldraskapet uppmättes i båda grupperna, men skillnaderna var inte statistiskt signifi-kanta mellan grupperna.

Biverkningar av atomoxetin-behandlingKorttidseffekterSBU sammanfattar att det finns begränsat vetenskapligt un-derlag för att barn med adhd får mer biverkningar i form av minskad aptit, trötthet, illamående, viktminskning och puls-ökning än placebobehandlade barn. Däremot finns otill-räckligt vetenskapligt underlag för att avgöra om barn med adhd som behandlas med ATX får mer huvudvärk, buksmärta, blodtryckshöjning eller humörpåverkan än barn som be-handlas med placebo (2).

SBU fann ett begränsat vetenskapligt underlag för att vuxna som behandlas med ATX får mer biverkningar i form av illamående, muntorrhet, nedsatt aptit och erektil dysfunk-tion än vuxna som behandlas med placebo (2). Däremot be-fanns det vetenskapliga underlaget vara otillräckligt för att avgöra om biverkningar som sömnstörningar och huvudvärk är vanligare hos vuxna som behandlas med ATX än hos pla-cebobehandlade.

Nytillkomna studierSchwartz och Correll (3) gjorde en metaanalys av bland annat säkerhetsaspekter vid ATX-behandling av barn. Studie-deltagandet avbröts i förtid på grund av biverkningar i högre grad i ATX-gruppen än i placebogruppen. Signifikanta skill-nader förelåg i antalet som rapporterade någon biverkan (70,4 % respektive 56,1 %) eller rapporterade en psykiatrisk biverkan (21,5 % respektive 7,4 %), när ATX- och placebo-grupperna jämfördes.

I en randomiserad, placebokontrollerad studie av 445 unga vuxna (18–30 år) med adhd (14) förelåg signifikanta skillnader mellan ATX- och placebogrupperna för antalet deltagare som rapporterade någon biverkan (77,1 % jämfört med 61,9 %). Av de biverkningar som rapporterades hos mer än 5 % av deltagarna var skillnaderna mellan grupperna statistiskt signifikanta för illamående, minskad aptit, insomni, muntorrhet, irritabilitet, yrsel och dyspepsi. Skill-naderna var inte signifikanta för biverkningarna trötthet, huvudvärk och somnolens. Fem fall av erektil dysfunktion rapporterades i ATX-gruppen, inget fall rapporterades i kontrollgruppen. Denna skillnad var statistiskt signifikant. Ytterligare statistiskt signifikanta skillnader mellan ATX- och placebogruppen befanns föreligga avseende viktminsk-ning (≥ 3,5 % viktminskning; 23,9 % jämfört med 8,7 %), kliniskt signifikant ökning av diastoliskt blodtryck (5,9 % jämfört med 0,5 %) och av systoliskt blodtryck (5,9 % jämfört med 1,5 %).

I en välgjord metaanalys av data från tolv placebokontrol-lerade studier av ATX-behandling hos vuxna (n = 3 375) studerades all-cause treatment discontinuation, det vill säga avbrytande av behandlingen (15). I metaanalysen sågs en måttlig effekt av ATX på adhd-symtom. Däremot avslutades behandlingen på grund av biverkningar i högre grad i ATX-gruppen än i placebogruppen (odds ratio [OR] 2,57). För-fattarna drar slutsatsen att ATX har en dålig risk/nytta-kvot för vuxna.

”Signifikanta skillnader i minskning av adhd-symtom fanns mellan ATX- och placebogruppen”



Studier på särskild patientpopulationI ovan nämnda studie av barn med autismspektrumtillstånd och adhd (5) noterades illamående, minskad aptit, trötthet och tidigt morgonuppvaknande, men inga signifikanta skillnader mellan ATX- och placebogrupperna kunde upp-mätas.

Långtidseffekter (≥ 6 månader)SBU sammanfattar i sin översikt att det finns otillräckligt vetenskapligt underlag för att avgöra om ATX ger mer bi-verkningar än placebo vid långtidsbehandling av barn med adhd. Endast en studie uppfyllde inklusions- och kvalitets-kriterierna (16). Detta är en registerstudie som inte påvisar någon ökad risk för epileptiska anfall av långtidsbehandling (olika behandlingslängd) med ATX. SBU påpekar att det trots medelgod kvalitet på studien finns risk för bias, varför man bör tolka resultatet med viss försiktighet.

SBU fann i sin översikt otillräckligt vetenskapligt under-lag för att avgöra om långtidsbehandling med ATX ger mer biverkningar än placebo hos vuxna med adhd (2).

Studier som inte inkluderades i SBU-rapportenI en randomiserad, placebokontrollerad studie av nio månaders behandling med ATX konstaterades en signifikant mindre viktuppgång i ATX-gruppen jämfört med placebogruppen (17). I studien ingick barn i åldrarna 6–15 år. Studien upp-fyllde dock inte SBU:s kvalitetskrav.

I en dubbelblind, placebokontrollerad återfallspreven-tionsstudie med crossover-design, med en total uppföljnings-tid om 18 månader (18), studerades eventuella effekter på pubertetsutveckling (mätt som förändring i Tanner-stadium vid start och vid 6, 12 och 18 månader). Inga skillnader noterades mellan ATX- och placebogrupperna. Barnen som inkluderades var dock mellan 6 och 15 år och jämfört med kliniska förhållanden var genomsnittstiden för ATX-expone-ring relativt kort (315,3 dagar).

Nytillkomna studierDå många adhd-patienter slutar medicinera i övergången från tonår till vuxen gjorde Adler och medarbetare (19) en jämförande post-hoc-studie av data från tidigare placebo-kontrollerade ATX-studier. Data från 12–17-åringar jämfördes med data från 18–30-åringar. Man fann symtomminskning på motsvarande nivå i de båda åldersgrupperna och ingen interaktionseffekt (behandling × ålder). Även biverknings-profilerna var likartade i de båda grupperna, förutom illamå-ende som rapporterats mer frekvent bland unga vuxna som fått ATX jämfört med placebo. Illamående rapporterat för placebo var dock förhållandevis högt i tonårsgruppen, vilket kan bidra till att denna biverkan inte blev signifikant vanligare hos ATX-behandlade jämfört med placebobehandlade tonåringar.

I ovan nämnda återfallspreventionsstudie av vuxna som behandlats med ATX (12) undersöktes även biverkningar/ tolerabilitet (20). Uppföljningstiden var 25 veckor (efter 24

veckors tidigare medicinering med ATX). Andelen rapporte-rade biverkningar var statistiskt signifikant högre i ATX-gruppen jämfört med placebogruppen (47,0 % jämfört med 37,6 %). Däremot var skillnaderna inte signifikanta mellan grupperna för de enskilda rapporterade biverkningarna. Skillnaderna i förändring av diastoliskt blodtryck (–0,1 jämfört med –2,3 mmHg), hjärtfrekvens (–1,4 jämfört med –5,3 slag/minut) och vikt (–0,2 jämfört med +1,1 kg) var däremot signifikanta mellan ATX- och placebogruppen. I ATX-gruppen skedde ett plötsligt dödsfall under studiens gång. Dödsorsaken är inte helt känd. Inga betydande utsätt-ningsfenomen noterades bland de patienter som fick abrupt utsättning av ATX efter 24 veckors behandling (det vill säga de som randomiserades till placebogruppen). Däremot bör man hålla i minnet att de patienter som randomiserades en-dast var de som haft ett gott effektsvar på behandling med ATX under hela den föregående perioden och inte avslutat sitt studiedeltagande av andra skäl dessförinnan (< 50 % av deltagarna randomiserades).

Doseringsstrategin kan påverka biverkningsprofilenWietecha och medarbetare (21) gjorde post-hoc-analyser av data från tidigare randomiserade, dubbelblinda, placebo-kontrollerade studier ur Eli Lillys databas för kliniska pröv-ningar för att studera om olika ATX-doseringsstrategier (en- vs två-dosförfarande respektive snabb vs långsam upp-titrering) påverkar biverkningsprofilen. I analyserna inklude-rades 22 studier av barn och tre (en var inte placebokontrol-lerad) studier av vuxna. De biverkningar som analyserades i barngruppen var sådana som uppstod åtminstone dubbelt så ofta i ATX-gruppen som i placebogruppen och sådana bi-verkningar som återfinns i produktinformationen: buksmärtor, minskad aptit, trötthet, illamående, somnolens och kräk-ningar. Totalt rapporterades åtminstone en biverkan hos 74,2 % i data från ATX-behandlade och hos 62,0 % i data från placebobehandlade barn. Nämnas kan att irritabilitet som biverkan var statistiskt signifikant vanligare i ATX-gruppen (5,0 %) jämfört med i placebogruppen (2,9 %). För vuxna inkluderades de vanligast rapporterade biverkningarna: illa-mående, insomni, minskad aptit, urinretention eller liknande, och trötthet. Erektil dysfunktion exkluderades ur analyserna. Totalt rapporterades åtminstone en biverkan hos 91,9 % i data från ATX-behandlade och hos 81,1 % i data från place-bobehandlade vuxna. Flera skillnader avseende biverknings-profiler mellan olika doseringsstrategier noterades. Resulta-ten är komplexa och olika i barn- och vuxenpopulationen och varierar för olika typer av biverkningar. Författarna drar slutsatsen att vid uppkomna biverkningar kan det i klinisk praxis vara gynnsamt att ändra doseringsstrategi (tidpunkt eller antal doser per dag) och/eller upptitreringshastighet.

”Flera skillnader avseende biverkningsprofiler mellan olika doseringsstrategier noterades”



Referenser1. Läkemedelsmonografi Strattera – ny indikation. Tryckt version: Infor-

mation från Läkemedelsverket 2014;25(6):56–9.2. ADHD – Diagnostik och behandling, vårdens organsiation och

patientens delaktighet. SBU; 2013.3. Schwartz S, Correll CU. Efficacy and safety of atomoxetine in children

and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014;53(2):174–87.

4. Escobar R, Schacht A, Wehmeier PM, et al. Quality of life and atten-tion-deficit/hyperactivity disorder core symptoms: a pooled analysis of 5 non-US atomoxetine clinical trials. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(2):145–51.

5. Harfterkamp M, van de Loo-Neus G, Minderaa RB, et al. A randomi-zed double-blind study of atomoxetine versus placebo for attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms in children with autism spectrum disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012;51(7):733–41.

6. Buitelaar JK, Michelson D, Danckaerts M, et al. A randomized, double-blind study of continuation treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder after 1 year. Biol Psychiatry. 2007;61(5):694–9.

7. Fuentes J, Danckaerts M, Cardo E, et al. Long-term quality-of-life and functioning comparison of atomoxetine versus other standard treatment in pediatric attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychopharmacol. 2013;33(6):766–74.

8. Sobanski E, Sabljic D, Alm B, et al. Driving performance in adults with ADHD: results from a randomized, waiting list controlled trial with atomoxetine. Eur Psychiatry. 2013;28(6):379–85.

9. Adler LA, Liebowitz M, Kronenberger W, et al. Atomoxetine treat-ment in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and co-morbid social anxiety disorder. Depress Anxiety. 2009;26(3):212–21.

10. Wilens TE, Adler LA, Tanaka Y, et al. Correlates of alcohol use in adults with ADHD and comorbid alcohol use disorders: exploratory analysis of a placebo-controlled trial of atomoxetine. Curr Med Res Opin. 2011;27(12):2309–20.

11. Wietecha L, Young J, Ruff D, et al. Atomoxetine once daily for 24 weeks in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): impact of treatment on family functioning. Clin Neuro-pharmacol. 2012;35(3):125–33.

12. Upadhyaya H, Ramos-Quiroga JA, Adler LA, et al. Maintenance of response after open-label treatment with atomoxetine hydrochloride in international european and non-european adult outpatients with attention-deficit/hyperactivity disorder: a placebo-controlled, rando-mised withdrawal study. Eur J Psychiat. 2013;27(3):185–205.

13. Asherson P, Bushe C, Saylor K, et al. Efficacy of atomoxetine in adults with attention deficit hyperactivity disorder: an integrated analysis of the complete database of multicenter placebo-controlled trials. J Psychopharmacol. 2014;28(9):837–46.

14. Durell TM, Adler LA, Williams DW, et al. Atomoxetine treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in young adults with assess-ment of functional outcomes: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Psychopharmacol. 2013;33(1):45–54.

15. Cunill R, Castells X, Tobias A, et al. Atomoxetine for attention deficit hyperactivity disorder in the adulthood: a meta-analysis and meta-regression. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22(9):961–9.

16. McAfee AT, Holdridge KC, Johannes CB, et al. The effect of pharmaco-therapy for attention deficit hyperactivity disorder on risk of seizures in pediatric patients as assessed in an insurance claims database. Curr Drug Saf. 2008;3(2):123–31.

17. Michelson D, Buitelaar JK, Danckaerts M, et al. Relapse prevention in pediatric patients with ADHD treated with atomoxetine: a randomi-zed, double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):896–904.

18. Trzepacz PT, Spencer TJ, Zhang S, et al. Effect of atomoxetine on Tanner stage sexual development in children and adolescents with attention deficit/hyperactivity disorder: 18-month results from a double-blind, placebo-controlled trial. Curr Med Res Opin. 2011;27 Suppl 2:45–52.

19. Adler LA, Wilens T, Zhang S, et al. Atomoxetine treatment outcomes in adolescents and young adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a post hoc, pooled analysis. Clin Ther. 2012;34(2):363–73.

20. Camporeale A, Upadhyaya H, Ramos-Quiroga JA, et al. Safety and tolerability of atomoxetine hydrochloride in a long-term, placebo-controlled randomized withdrawal study in european and non-euro-pean adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur J Psy-chiat. 2013;27(3):206–24.

21. Wietecha LA, Ruff DD, Allen AJ, et al. Atomoxetine tolerability in pediatric and adult patients receiving different dosing strategies. J Clin Psychiatry. 2013;74(12):1217–23.





IntroduktionGuanfacin är en selektiv α2A-receptoragonist, som inte klassas som centralstimulerande eller är narkotikaklas-sat. Guanfacin (och den icke-selektiva α2-agonisten klonidin som också används för behandling av adhd-symtom) har med anledning av sina farmakologiska egenskaper på autonoma nervsystemet ursprungligen använts för behandling av högt blodtryck. α2A-agonister används också vid behandling av tics (1). Man tror att verkningsmekanismen vid adhd huvudsakligen beror på postsynaptisk bindning i prefrontalcortex. Detta förstärker bland annat glutamaterg (NMDA-receptor-)signalering, vilket i sin tur förstärker signalering i pre-frontalcortex generellt. Med anledning av att guanfacin är en selektiv α2A-agonist har den mindre sederande ef-fekt än klonidin. Guanfacin har relativt kort halverings-tid (t1/2 = 14–23 timmar) med Tmax på 1–4 timmar, vil-ket innebär att det behöver administreras flera gånger dagligen. Det finns dock en beredning med fördröjd frisättning som endast behöver administreras en gång dagligen (morgon eller kväll) (2). Guanfacin med för-dröjd frisättning (guanfacine extended-release; GXR) har varit godkänt för behandling av barn med adhd i USA sedan 2009 och det har därefter även börjat använ-das i Kanada. I september 2015 godkändes guanfacin med fördröjd frisättning av den europeiska läkemedels-myndigheten EMA för behandling av barn med adhd.

Farmakologisk behandling av barn KorttidseffekterKorttidseffekter av GXR på adhd-symtom hos barn och ungdomar har visats i flera randomiserade kontrollerade studier (3), även om det finns mer stöd för effekt hos barn än hos tonåringar. GXR har effekt på både hyperaktivitet/im-pulsivitet och koncentration/uppmärksamhet (4,5).

Det primära utfallsmåttet i de båda första randomiserade, placebokontrollerade studierna var förändring i adhd-sym-tom mätt med hjälp av skattningsinstrumentet ADHD-RS-IV. I den första studien, som inkluderade 345 barn i åldern 6–17 år (4) fanns förutom placebo tre armar: 2 mg, 3 mg och 4 mg GXR. Studien hade en 8-veckors uppföljningstid. Maxdosen upprätthölls i två veckor, för att sedan trappas ut veckovis i steg om 1 mg. Minskningen i ADHD-RS-IV- poäng var signifikant för alla tre aktiva armarna. Effekten var dock inte signifikant i åldersgruppen 13–17 år. Likaså var inte effekten i den lägsta viktjusterade dosnivån signifikant, vilket sannolikt förklarar mindre tydlig effekt i 13–17-års-gruppen. Den andra studien varade i nio veckor och inklude-rade 324 barn och ungdomar (6–17 år) som randomiserades

till placebo eller till 1 mg, 2 mg, 3 mg eller 4 mg GXR (5). Den randomiserade maxdosen bibehölls i tre veckor. Effek-ten mätt med ADHD-RS-IV var signifikant större för alla fyra GXR-armarna jämfört med placebogruppen. Även i denna studie var effekten för åldersgruppen 13–17 år inte lika tydlig och inte signifikant jämfört med baslinjemät-ningen, inte heller när dosen viktjusterats. I båda studierna startade doseringen med 1 mg GXR dagligen oavsett vikt.

Uppmätta effektstorlekar för GXR (0,43–0,86) är dos-beroende och i samma storleksordning som har rapporterats för atomoxetin (0,59–0,64), men mindre än för centralstimulantia (0,8–1,2), (6–8). Däremot finns indikationer på att GXR kan ha en roll som tilläggsbehandling vid subopti-malt svar på behandling med centralstimulantia. En randomi-serad, dubbelblind, placebokontrollerad dosoptimeringsstu-die av 461 barn och ungdomar (6–17 år) med adhd och otillräcklig effekt av centralstimulantia (9), påvisade signifi-kant bättre effekt av tillägg med GXR på ADHD-RS-IV-score än av tillägg med placebo. I denna studie uppmättes också en signifikant effekt av GXR-tillägg i tonårsgruppen.

Studier med andra utfallsmått än adhd-symtom och studier på särskilda patientgrupperI en studie av barn med adhd och tics påvisades effekt på både adhd-symtom och tics-symtom (10). En annan place-bokontrollerad studie av barn (6–12 år) påvisade utöver ef-fekt på adhd-symtomen också effekt på trotssymtom av GXR (1–4 mg/dag) (11). Det finns visst underlag (en dubbelblind, placebokontrollerad studie) för att GXR också har god effekt på adhd-symtom hos barn med samtidig autismspektrum-störning (12).

En pilotstudie av barn med traumarelaterade symtom antyder att guanfacin med fördröjd frisättning även i denna grupp har god effekt på adhd-symtom (13).

LångtidseffekterDet finns få studier av långtidseffekter av GXR vid behand-ling av barn med adhd. I en öppen 24-månaders uppföljning av 6–17-åriga barn (14) konstaterades bibehållen effekt över hela perioden. Endast 22,9 % av deltagarna fullföljde hela studieperioden.

”Det finns få studier av långtidseffekter av GXR vid behandling av barn med adhd”



Farmakologisk behandling av vuxna Ingen randomiserad, kontrollerad effektstudie för GXR vid behandling av vuxna med adhd har identifierats. I en rando-miserad, placebokontrollerad effektstudie av vuxna med adhd som behandlats med kortverkande guanfacin (15) var symtomreduktionen signifikant större i guanfacin-gruppen jämfört med placebo. Studien hade kort uppföljningstid (två veckor) och en del metodologiska brister.

Biverkningar av GXR-behandlingTrötthet, sedering och somnolens har rapporterats hos 33–44 % vid GXR-behandling av barn. Dessa är de vanli-gaste biverkningarna som leder till avbrytande av behand-lingen (3). Biverkningarna har rapporterats mest i samband med behandlingsstart eller doshöjning av läkemedlet. I en studie av sedation och reaktionstid i samband med GXR-behandling förefaller dock inte reaktionstiden påverkas av den rapporterade sedationen (16). I den ovan nämnda stu-dien av vuxna med adhd och kortverkande guanfacin (15) noterades trötthet som huvudsaklig biverkan i guanfacin-gruppen, vilket skilde sig statistiskt signifikant från placebo-gruppen. Ingen avslutade studien i förtid.

I en farmakokinetisk öppen studie av 2–4 mg GXR admi-nistrerat till 14 barn (6–12 år) och 14 tonåringar (13–17 år) befanns EKG och vitalparametrar vara inom normalvariatio-nen (17). De biverkningar som noterades var somnolens, in-somni, huvudvärk, dimsyn och humörförändringar, och de var mest förekommande vid dosen 4 mg GXR. I en studie av 52 friska vuxna personer (varav 49 slutförde studien) som vid upprepade tillfällen fick 2–4 mg guanfacin med fördröjd fri-sättning, noterades inga signifikanta skillnader i puls eller blodtryck jämfört med baslinjemätningen (18). När GXR studerades som tilläggsbehandling vid metylfenidat (MPH)-behandling av barn (9) noterades små minskningar i puls och blodtryck i GXR + MPH-gruppen jämfört med place-bo + MPH-gruppen. Kortverkande guanfacinhydroklorid kan ge rebound-effekt i form av högt blodtryck vid abrupt utsättning. Så förefaller dock inte vara fallet vid abrupt utsätt-ning av GXR (19), även om detta inte rekommenderas.

Referenser1. Roessner V, Plessen KJ, Rothenberger A, et al. European clinical guide-

lines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part II: pharmaco-logical treatment. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2011;20(4):173–96.

2. European Medicines Agency. Produktinformation för Intuniv. www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003759/WC500195130.pdf

3. Sallee F, Connor DF, Newcorn JH. A review of the rationale and clinical utilization of alpha2-adrenoceptor agonists for the treatment of attention-deficit/hyperactivity and related disorders. J Child Adol-esc Psychopharmacol. 2013;23(5):308–19.

4. Biederman J, Melmed RD, Patel A, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics. 2008;121(1):e73–84.

5. Sallee FR, McGough J, Wigal T, et al. Guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disor-der: a placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(2):155–65.

6. Connor DF, Arnsten AF, Pearson GS, et al. Guanfacine extended release for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(11):1601–10.

7. Schwartz S, Correll CU. Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014;53(2):174–87.

8. Hirota T, Schwartz S, Correll CU. Alpha-2 agonists for attention- deficit/hyperactivity disorder in youth: a systematic review and meta-analysis of monotherapy and add-on trials to stimulant therapy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014;53(2):153–73.

9. Wilens TE, Bukstein O, Brams M, et al. A controlled trial of extended-release guanfacine and psychostimulants for attention-deficit/hyperacti-vity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012;51(1):74–85 e2.

10. Scahill L, Chappell PB, Kim YS, et al. A placebo-controlled study of guanfacine in the treatment of children with tic disorders and attention- deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry. 2001;158(7):1067–74.

11. Connor DF, Findling RL, Kollins SH, et al. Effects of guanfacine ex-tended release on oppositional symptoms in children aged 6-12 years with attention-deficit hyperactivity disorder and oppositional symp-toms: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. CNS drugs. 2010;24(9):755–68.

12. Scahill L, McCracken JT, King BH. Extended-release guanfacine for hyperactivity in children with autism spectrum disorder. Am J Psy-chiatry. 2015 1;172(12):1197–206.

13. Connor DF, Grasso DJ, Slivinsky MD, et al. An open-label study of guanfacine extended release for traumatic stress related symptoms in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013;23(4):244–51.

14. Sallee FR, Lyne A, Wigal T, et al. Long-term safety and efficacy of guanfacine extended release in children and adolescents with atten-tion-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2009;19(3):215–26.

15. Taylor FB, Russo J. Comparing guanfacine and dextroamphetamine for the treatment of adult attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychopharmacol. 2001;21(2):223–8.

16. Kollins SH, Lopez FA, Vince BD, et al. Psychomotor functioning and alertness with guanfacine extended release in subjects with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2011;21(2):111–20.

17. Boellner SW, Pennick M, Fiske K, et al. Pharmacokinetics of a guan-facine extended-release formulation in children and adolescents with attention-deficit-hyperactivity disorder. Pharmacotherapy. 2007;27(9):1253–62.

18. Swearingen D, Pennick M, Shojaei A, et al. A phase I, randomized, open-label, crossover study of the single-dose pharmacokinetic pro-perties of guanfacine extended-release 1-, 2-, and 4-mg tablets in healthy adults. Clin Ther. 2007;29(4):617–25.

19. Kisicki JC, Fiske K, Lyne A. Phase I, double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-escalation study of the effects on blood pres-sure of abrupt cessation versus taper down of guanfacine extended-release tablets in adults aged 19 to 24 years. Clin Ther. 2007;29(9):1967–79.



Barnkardiologiska aspekter på läkemedelsbehandling av adhdBo Lundell

SammanfattningFör hjärtfriska barn, ungdomar och unga vuxna medför läkemedelsbehandling av adhd en mycket liten risk för allvarliga cirkulatoriska biverkningar. Behandlingen tolereras oftast väl. Den ökning av hjärtfrekvens och blodtryck som de flesta adhd-läkemedel ger är sällan av sådan omfattning att behandlingen måste avbrytas. Enstaka individer kan dock få så stora subjektiva besvär att behandlingen får omprövas, med antingen sänkning av dosen eller preparatbyte, eller att behandlingen får avslutas. De riktigt långsiktiga effekterna och biverk-ningarna är dock fortfarande ofullständigt utredda.

En liten grupp barn med medfödda hjärtfel samt barn och vuxna med ärftliga hjärtsjukdomar har san-nolikt en förhöjd risk för allvarliga biverkningar av läke-medel för behandling av adhd. Dessa individer kan identifieras genom sin sjukhistoria, om rätt frågor ställs före behandlingsstart. Äldre vuxna löper sannolikt större risk för allvarliga biverkningar på grund av annan samsjuklighet.

InledningNär farmakologisk behandling av adhd startade fanns far-hågor att dessa läkemedel med sympatomimetiska effekter skulle kunna ge potentiellt allvarliga cirkulatoriska biverkningar. Ett flertal fallbeskrivningar publicerades om blodtrycksstegring, arytmier, EKG-förändringar, hjärtstopp och plötslig död hos barn, ungdomar och vuxna som behandlats för adhd (1). Undersökningar av stora patientmaterial har senare tillkommit och förbättrat kunskaperna om biverkning-ar och risker med korttidsbehandling. I stora retrospektiva undersökningar har man inte kunnat påvisa någon ökad risk för plötsligt hjärtstopp (2). För hjärtfriska individer är risker-na för allvarliga cirkulatoriska biverkningar mycket små. Men för några med vissa medfödda eller ärftliga hjärt-sjukdomar kan det finnas risk för livshotande biverkningar. Dessa individer identifieras bäst genom en riktad anamnes, innan behandling påbörjas, i samråd med barnkardiolog/kardiolog. Äldre vuxna har högre risk för biverkningar på grund av samsjuklighet. Biverkningar och risker vid mång-årig behandling är mindre väl kända, liksom vid kombinationsbehandling med olika läkemedel. Svenska barnkardiologiska (3) och europeiska (4,5) riktlinjer för bedömn-ing av kardiovaskulära och andra risker med adhd-läkemedel finns publicerade.

Hjärtfrekvens är den enklaste variabeln att följa men också den som varierar mest mellan individer och mätningar. Hjärtfrekvensen sjunker normalt under barnaåren ända till vuxen ålder. Nomogram för hjärtfrekvens vid olika åldrar kan behöva användas (6). Mätning av hjärtfrekvens görs sittande efter 5 minuters vila före blodtrycksmätning. En

ökning av hjärtfrekvens med > 20 slag/minut från basvärdet före behandling bör kontrolleras upprepade gånger, och om fortsatt misstänkt patologiskt kompletteras med långtids-mätning (12–24 timmar) av hjärtfrekvens. Palpitationer/hjärtklappning kan hos vissa individer upplevas som obe-hagliga även vid relativt liten ökning av hjärtfrekvens.

Blodtryck stiger normalt under barnaåren och ända till vuxen ålder. Blodtryck ska mätas sittande efter 5 minuters vila. Anpassad manschett ska användas och om möjligt ska tre konsekutiva mätningar göras där medelvärdet av de sista två mätningarna noteras. Det är viktigt att både systoliskt och diastoliskt blodtryck noteras och relateras till individens ålder och kön (7,8). Blodtryck >+2 SD bör följas upp med upprepade kontroller, och om fortsatt misstänkt patologiskt kompletteras med långtidsmätning (12–24 timmar) av blod-tryck. Hypertoni ska utredas innan läkemedelsbehandling för adhd påbörjas. Patologisk blodtrycksstegring kan förelig-ga utan symtom.

EKG har mycket låg sensitivitet för att hitta hjärtsjukdom hos symtomfria unga individer och bör endast användas på barn och tonåringar med misstänkt eller känd hjärtsjukdom och i samråd med barnkardiolog (9). Hos äldre vuxna bör EKG ingå i utredningen för att bedöma eventuell samtidig kardiovaskulär sjukdom.

Kardiovaskulära effekter av läkemedel för adhdEn aktuell publikation av Awudu och medarbetare (10) sam-manfattar överskådligt de kardiovaskulära effekterna, och i en publikation av Clavenna och medarbetare (11) även andra biverkningar, av de vanligaste läkemedlen för behandling av adhd. För en sammanställning av kardiovaskulär påverkan av adhd-läkemedel, se Tabell I.

MetylfenidatMetylfenidat har en centralstimulerande adrenerg effekt och blockerar återupptaget av noradrenalin och dopamin. De flesta undersökningar redovisar en genomsnittlig ökning av hjärt-frekvens med 2–6 slag/minut jämfört med obehandlade, men med en mycket stor individuell variation. Lätt ökad hjärtfrekvens kvarstår så länge behandlingen fortsätter men hindrar inte den normala sänkningen av hjärtfrekvens med ökande ålder (12). Blodtrycket höjs i genomsnitt med

”Vid vissa medfödda eller ärftliga hjärtsjukdomar kan det finnas risk för livshotande biverkningar”



2–5 mmHg, både för systoliskt och diastoliskt blodtryck, under de första behandlingsmånaderna. En studie kunde efter tio års behandling inte längre påvisa någon säker påverkan på blodtrycket (13). Behandling med metylfenidat till hjärtfriska barn och ungdomar ökar inte risken för plöts-lig kardiovaskulär död. En randomiserad kontrollerad studie (RCT) av metylfenidat till 298 vuxna (18–60 år) under 26–40 veckor redovisade inga dödsfall eller andra allvarliga biverkningar (14). Inga säkra EKG-förändringar har rapporterats vid behandling eller intoxikation med metylfenidat.

Amfetamin, dexamfetamin och lisdexamfetaminAmfetamin, dexamfetamin och lisdexamfetamin är alla centralstimulerare som både blockerar återupptaget av nor-adrenalin och dopamin och ökar den extracellulära frisätt- ningen av dessa transmittorer. Historiskt har amfetamin och amfetaminderivat varit kopplade till många fall av hjärt-symtom och plötslig död. De flesta fallen har dock varit missbrukare och i kombination med alkohol och andra droger (15). Mycket små ökningar av hjärtfrekvens (3,4 slag/minut) och blodtryck (2,6–3,5 mmHg) rapporterades i den största publicerade RCT:n på barn (16). Efter flerårig behandling av vuxna redovisades en lite förhöjd hjärt-frekvens (2,1 slag/minut) och blodtryck (1,3–2,3 mmHg) samt en lätt förlängd repolarisationstid (QT-tid +7,2 ms).Ingen av dessa förändringar bedömdes ha klinisk betydelse (17). En metaanalys av fem RCT:s med sammanlagt 806 vuxna (18–55 år) behandlade med lisdexamfetamin rap-porterade ingen ökad risk för plötslig kardiovaskulär död eller andra allvarliga biverkningar (18).

AtomoxetinAtomoxetin är en selektiv hämmare av återupptaget av pre-synaptiskt noradrenalin men saknar centralstimulerande effekter. I en metaanalys av sex RCT:s på barn i åldern 6–12 år ökade hjärtfrekvensen med 4–8 slag/minut och blodtrycket med 2–3 mmHg efter 6–9 veckors behandling (19). Dessa lindriga ökningar av hjärtfrekvens och blodtryck tycks inte öka vid långtidsbehandling och normaliseras helt efter utsatt behandling (20,21). Atomoxetin metaboliseras av cytokrom P450 (CYP) 2D6, vilket gör att det kan inter-agera med andra läkemedel. Farhågor har funnits om

förlängd QT-tid med arytmirisk hos individer med långsam metabolism, särskilt i kombination med vissa andra läkemedel. Enstaka fall av livshotande arytmier med förlängd QT-tid hos barn har publicerats (22). I en stor brittisk studie på 2 544 barn som behandlades med atomoxetin, fick fyra barn patologiskt förlängd QT-tid och ett barn fick hjärtstopp (23). En studie av QT-tiden hos individer med långsam metabolism av atomoxetin visade signifikant samband mellan koncentra-tion av atomoxetin och förlängning av QT-tiden. Förläng-ningen av QT-tiden uppmättes dock endast till 2–4 ms vid korttidsbehandling och bedömdes sakna klinisk relevans (24). Uttalat förlängd QT-tid har också beskrivits vid kraftig överdosering av atomoxetin och i kombination med andra läkemedel (25). Risken för symtomgivande arytmi och hjärtstopp är dock mycket liten hos hjärtfriska barn, ung-domar och unga vuxna. En något ökad risk kan dock finnas hos individer med långsam metabolism, vid överdosering och interaktion med andra QT-förlängande läkemedel. Ökad risk finns också vid familjärt långt QT-syndrom (LQTS) och andra mycket ovanliga jonkanalssjukdomar. Läkemedel som kan förlänga QT-tiden finns listade på till exempel SADS (Sudden Arrhythmia Death Syndromes) Foundations webbplats, www.sads.org.

GuanfacinGuanfacin är en selektiv α2A-adrenerg receptoragonist utan centralstimulerande verkan. Guanfacin skiljer sig från övriga adhd-läkemedel genom att sänka blodtryck och hjärt-frekvens. Guanfacin med fördröjd frisättning godkändes i september 2015 av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA för behandling av barn med adhd. Guanfacin har också godkänts i några länder för behandling av tics. I en metaanalys av sju RCT med totalt 1 752 individer (694 med guanfacin under 6–16 veckor) rapporterades inga allvarliga biverkningar (26). I en multinationell RCT behandlades 115 barn och ungdomar i 4–7 veckor med guanfacin (27). Både systoliskt och diastoliskt blodtryck sjönk med 2 mmHg och hjärtfrekvensen sjönk med 3 slag/minut. Inga signifikanta förändringar av EKG eller QT-tid uppmättes. Lång-tidseffekter och biverkningar av långtidsbehandling och vid behandling av äldre vuxna är inte tillfredsställande un-dersökt. Samma försiktighet som för övriga adhd-läkemedel gäller för guanfacin när det finns känd eller misstänkt kardio-vaskulär eller cerebrovaskulär samsjuklighet.

Tabell I. Kardiovaskulär påverkan av adhd-läkemedel. Medelvärden men med stor interindividuell variation.

Läkemedelssubstans Hjärtfrekvens Blodtryck EKG

Metylfenidat ↑2–6 slag/min ↑2–5 mmHg

Amfetamin/dexamfetamin/lisdexamfetamin ↑2–4 slag/min ↑2–4 mmHg QT +7 ms

Atomoxetin ↑4–8 slag/min ↑2–3 mmHg QT +4 ms

Guanfacin ↓2–3 slag/min ↓2–3 mmHg



Barn och ungdomar med medfödda hjärtfelEn procent av alla levande födda barn har ett medfött struk-turellt hjärtfel. Allt fler av de komplicerade hjärtfelen är idag prenatalt kända eller upptäcks före hemgång från BB med hjälp av perkutan syremättnadsmätning (POX-screening). Tidig behandling med prostaglandiner för att hålla ductus öppen, kateterinterventioner och hjärtkirurgi har lett till en dramatiskt förbättrad överlevnad till vuxen ålder (28). Cirka 95 % av alla barn med medfödda hjärtfel blir nu vuxna, många efter upprepade operationer och några efter hjärtbyte.

Adhd är vanligare hos barn med svåra medfödda hjärtfel (29). Den ökade risken för adhd är möjligen kopplad till tidig öppen hjärtkirurgi med extrakorporal cirkulation (30). Samtidigt är det barnen med de svåraste hjärtfelen som opereras mest omfattande och tidigt efter födelsen, varför det även kan finnas andra orsaker till att adhd är så mycket vanligare hos barn med svåra medfödda hjärtfel. De flesta barn och ungdomar som är opererade, eller på annat sätt behandlade för medfödda hjärtfel, kan behandlas på vanligt sätt för sin adhd utan ökad risk för allvarliga kardiovaskulära biverkningar.

Ökad risk för allvarliga biverkningar av läkemedel vid adhd har de barn med medfödda hjärtfel som också behand-las för arytmier, har hypertoni eller hjärtsvikt. Barn som har någon form av pågående läkemedelsbehandling för medfött hjärtfel bör inte behandlas med läkemedel för adhd innan samråd med barnkardiolog skett.

Barn och ungdomar med ärftliga hjärtsjukdomarEtt litet antal barn och ungdomar har en ärftlig hjärtsjuk-dom som dock inte behöver vara känd. Det kan vara familjära arytmisjukdomar som exempelvis LQTS, Wolff-Parkinson- White (WPW)-syndrom eller katekolaminerg polymorf ven-trikeltakykardi (CPVT) eller hjärtmuskelsjukdomar såsom familjär hypertrof obstruktiv kardiomyopati (HOCM) eller Marfans syndrom (31). Barn och ungdomar med någon av dessa sjukdomar har en ökad risk för hjärtstopp och plötslig död, särskilt i samband med ansträngning. Individer med LQTS ska undvika QT-förlängande läkemedel. Läkemedel utan QT-förlängande effekt kan dock övervägas under pågående behandling med betablockerare (32).

Plötslig svimning under pågående fysisk ansträngning (så kallad brutal svimning) eller drunkningstillbud hos simkun-nig kan vara orsakade av maligna arytmier vid ärftliga aryt-mi- och hjärtmuskelsjukdomar och är varningssignaler vid anamnestagandet. Om barn och ungdomar med känd eller misstänkt ärftlig hjärtsjukdom ska behandlas med läkemedel för adhd, så ska det göras i samråd med barnkardiolog, se Faktaruta 1.

Vuxna med misstänkt eller känd hjärt- eller kärlsjukdomSäkerheten vid läkemedelsbehandling av adhd hos vuxna är mycket mindre undersökt än säkerheten vid behandling av barn och ungdomar. Hjärtfriska yngre vuxna (< 35 år) har inte rapporterats ha en ökad risk för allvarliga cirkulatoriska biverkningar. För äldre vuxna finns dåligt vetenskapligt un-derlag. Det finns dock flera fallbeskrivningar som kan tyda på att riskerna ökar med åldern och sannolikt beroende på kardiovaskulär och cerebrovaskulär samsjuklighet (33). Samma frågor ska ställas till vuxna som till barn och ungdomar, om symtom och familjeanamnes som kan tyda på ärftlig arytmi- eller hjärtmuskelsjukdom, innan behandling startas. Vid misstanke om hjärtsjukdom, hypertoni, höga blodfetter, dia-betes, TIA med flera sjukdomar, ska dessa utredas och eventuell behandling med adhd-läkemedel ske i samråd med respektive specialist.

Referenser1. Gould MS, Walsh BT, Munfakh JL, et al. Sudden death and use of sti-

mulant medications in youths. Am J Psychiatry. 2009;166:992–1001.2. Schelleman H, Bilker WB, Strom BL, et al. Cardiovascular events and

death in children exposed and unexposed to ADHD agents. Pediatrics. 2011;127:1102–10.

3. Munkhammar P, Wåhlander H. Vårdprogram för barnkardiologisk övervakning vid läkemedelsbehandling av barn och ungdomar med ADHD. Svensk Barnkardiologisk Förening, 2015 (www.web.blf.net).

4. Hamilton RM, Rosenthal E, Hulpke-Wette M, et al. Cardiovascular considerations of attention deficit hyperactivity disorder medications: a report of the European Network on Hyperactivity Disorders work group, European Attention Deficit Hyperactivity Disorder Guidelines Group on attention deficit hyperactivity disorder drug safety meeting. Cardiol Young. 2012;22:63–70.

5. Graham J, Banaschewski T, Buitelaar J, et al. European guidelines on managing adverse effects of medication for ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2011;20:17–37.

6. Salameh A, Gebauer RA, Grollmuss O, et al. Normal limits for heart rate as established using 24-hour ambulatory electrocardiography in children and adolescents. Cardiol Young. 2008;18(5):467–72.

7. Norman M. Ny standard ger värden för blodtryck hos barn. Läkar- tidningen. 2015;12:644–5.

8. Krmar RT, Holtbäck U, Bergh A, et al. Oscillometric casual blood pressure normative standards for Swedish children using ABPM to ex-clude casual hypertension. Am J Hypertens. 2014;28(4):459–68.

9. Silva RR, Skimming JW, Muniz R. Cardiovascular safety of stimulant medication for pediatric attention-deficit hyperactivity disorder. Clinical Pediatrics. 2010;49(9):840–51.

10. Awudu GA, Besag FM. Cardiovascular effects of methylphenidate, amphetamines and atomoxetin in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder: An update. Drug Saf. 2014;37(9):661–76.

11. Clavenna A, Bonati M. Safety of medicines used for ADHD in child-ren: a review of published prospective clinical trials. Arch Dis Child. 2014;99:866–72.

Faktaruta 1. Frågor om hjärtsjukdomar inför läkemedelsbehandling vid adhd.• Har du någon hjärtsjukdom?• Tar du någon medicin regelbundet?• Har du svimmat plötsligt under pågående fysisk

ansträngning?• Har unga (< 35 år) i din familj drabbats av hjärt-

sjukdom?• Finns det plötsliga oförklarade dödsfall hos unga

(< 35 år) i din familj?

”Säkerhet vid läkemedels-behandling av adhd hos vuxna är mindre undersökt än hos barn och unga”



12. Arcieri R, Germinario EA, Bonati M, et al. Cardiovascular measures in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disor-der who are new users of methylphenidate and atomoxetine. J Child Adoles Psychopharmacol. 2012;22(6):423–31.

13. Vitiello B, Elliot GR, Swanson JM. Blood pressure and heart rate over 10 years in the multimodal treatment study of children with ADHD. Am J Psychiatry. 2012;169(2):167–77.

14. Ginsberg Y, Arngrim T, Philipsen A, et al. Long-term (1 year) safety and efficacy of methylphenidate modified-release long-acting formu-lation (MPH-LA) in adults with attention-deficit hyperactivity disor-der: A 26 week, flexible-dose, open-label extension to a 40-week, double blind, randomized, placebo-controlled core study. CNS Drugs. 2014;28:951–62.

15. Kalant H, Kalant OJ. Death in amphetamine users:causes and rates. Can Med Assoc J. 1975;112:299–304.

16. Findling RL, Biederman J, Wilens TE, et al. Short- and long-term cardiovascular effects of amphetamine salts extended release in child-ren. J Pediatr. 2005;147:348–54.

17. Weisler RH, Biederman J, Spencer TJ, et al. Long-term cardiovascular effects of mixed amphetamine salts extended release in adults with ADHD. CNS Spectr. 2005;10:35–43.

18. Maneeton N, Maneeton B, Suttajit S, et al. Exploratory meta-analysis on lisdexamfetamine versus placebo in adult ADHD. Drug Design Develop. 2014;8:1685–93.

19. Kratochvil CJ, Milton DR, Vaughan BS, et al. Acute atomoxetine treat-ment of younger and older children with ADHD: a meta-analysis of tole-rability and efficacy. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2008;2:25.

20. Stiefel G, Besag FM. Cardiovascular effects of methylphenidate, amphetamines and atomoxetine in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder. Drug Saf. 2010;33:821–42.

21. Wernicke JF, Faries D, Girod D, et al. Cardiovascular effects of atomox-etine in children, adolescents and adults. Drug Saf. 2003;26:729–40.

22. Yamaguchi H, Nagumo K, Nakashima T, et al. Life-threatening QT prolongation in a boy with attention-deficit/hyperactivity disorder on atomoxetine. Eur J Pediatr. 2014;173(12):1631–4.

23. Dovies M, Cornelius V, Fogg C. A study to examine cardiac events in patients prescribed atomoxetine in England: results of an interim modified prescription event monitoring study. Drug Saf. 2009;32:976–7.

24. Michelson D, Read HA, Ruff DD, et al. CYP2D6 and clinical re-sponse to atomoxetine in children and adolescents with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007;46:242–51.

25. Loghin C, Haber H, Beasley CM, et al. Effects of atomoxetine on the QT interval in QTc with atomoxetine overdose. Am J Psychiatry. 2004;161:757.

26. Ruggiero S, Clavenna A, Reaie A, et al. Guanfacine for attention defi-cit and hyperactivity disorder in pediatrics: A systematic review and meta-analysis. 2014;24:1578–90.

27. Hervas A, Huss M, Johnsson M, et al. Efficacy and safety of extended-release guanfacin hydrochloride in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized, controlled, Phase III trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24:1861–72.

28. Khairy P, Ionescu-Ittu R, Mackie AS, et al. Changing mortality in congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2010;56(14):1149–57.

29. Hansen E, Poole AA, Nguyen V, et al. Prevalence of ADHD symp-toms in patients with congenital heart disease. Pediatr Int. 2012;54(6):838–43.

30. Yamada DC, Porter AA, Conway JL, et al. Early repair of congenital heart disease associated with increased rate of attention deficit hyperactivity disorder symptoms. Can J Cardiol. 2013;29(12):1623–8.

31. Hofman KJ, Bernhardt BA, Pyeritz RE. Marfan syndrome: neuropsy-chological aspects. Am J Med Genet. 1988;31:331–8.

32. Rohatgi RK, Bos M, Ackerman MJ. Stimulant therapy in children with attention deficit hyperactivity disorder and concomitant long QT syndrome: a safe combination? Heart Rhytm. 2015;12:1807–12.

33. Westover AN, Halm EA. Do prescription stimulants increase the risk of adverse cardiovascular events?: A systematic review. BMC Cardio-vasc Disord. 2012;12:41.




Behandling av adhd vid samtidigt skadligt bruk/beroende av alkohol eller narkotikaJohan Franck

SammanfattningPersoner med adhd har en högre risk att utveckla skad-ligt bruk/beroende av alkohol eller narkotika (eng. substance use disorders, SUD). Omvänt är adhd vanli-gare bland personer med SUD än i befolkningen i ge-nomsnitt. Läkemedel mot adhd i doser rekommende-rade för personer utan SUD har i studier begränsad effekt mot adhd-symtom och ingen (eller liten) effekt på droganvändning. Det finns visst stöd för att högre doser av centralstimulerande läkemedel kan minska droganvändning, men slutsatserna är osäkra på grund av få studier och ett betydande bortfall. Prospektiva studier tyder på att behandling med centralstimuleran-de läkemedel för adhd inte ökar risken att utveckla SUD senare i livet. Läkemedelsbehandling av personer med adhd och SUD bör endast ges av förskrivare med sär-skild kunskap inom området och fordrar noggrann uppföljning av beroendesjukdomen.

Skadligt bruk och beroende av substanserICD-10 (1) definierar skadligt bruk som bruk av psykoaktiva substanser på ett sätt som skadar hälsan. Skadan kan vara fysisk (som hepatit vid intravenöst missbruk av psykoaktiva substanser) eller psykisk (som depressionsperioder sekun-därt till hög alkoholkonsumtion). Beroende är en grupp kognitiva och psykologiska fenomen samt beteendefenomen som utvecklas efter återkommande substansanvändning och som i typiska fall innefattar en stark längtan efter droger, svårigheter att kontrollera intaget, fortsatt användning trots skadliga effekter, prioritering av substansanvändning högre än andra aktiviteter och förpliktelser, ökad tolerans och ibland fysiska abstinenssymtom. Beroendesyndromet kan gälla en specifik psykoaktiv substans (som exempelvis tobak, alkohol eller diazepam), en klass av substanser (som exem-pelvis opiater) eller flera farmakologiskt olika psykoaktiva substanser.

I den senaste versionen av Diagnostic and Statistical Manual for Mental disorders, DSM-5 (2), har de tidigare DSM-diagnoserna missbruk och beroende ändrat namn till substanssyndrom (eng. addiction), ett gemensamt sjukdoms-tillstånd med en kontinuerligt ökande svårighetsgrad, från mild till svår. Två av elva kriterier behövs för att uppfylla den lägsta graden (mild). Ett nytt kriterium i form av sug har tillkommit och kriterier som rör problem med rättsväsendet har utgått. På sikt förväntas kriterierna i ICD och DSM närma sig varandra.

SUD är vanligare bland personer med adhdAdhd anses utgöra en riskfaktor för att utveckla SUD (3). Bland personer med adhd förekommer skadligt bruk eller beroende av alkohol hos mellan 17 och 45 %, och för narko-tika är motsvarande siffra upp till 30 % (4). I en metaanalys av 27 studier (5) hade barn och ungdomar med adhd en fördubblad risk för att ha använt nikotin tidigare i livet jämfört med kontroller (odds ratio [OR] 2,08; p < 0,001); det var tre gånger vanligare att de utvecklade nikotinbero-ende i tonåren eller som vuxna (OR 2,82; p < 0,001); dubbelt så vanligt att uppfylla kriterier för skadligt bruk eller bero-ende av alkohol (OR 1,74; p < 0,001); 1,5 gånger vanligare att uppfylla kriterierna för skadligt bruk/beroende av cannabis (OR 1,58; p = 0,003); dubbelt så vanligt med skadligt bruk/beroende av kokain (OR 2,05; p < 0,001); och 2,5 gånger vanligare med någon substansrelaterad diagnos.

Kriterierna för diagnosen adhd enligt exempelvis DSM-5 förutsätter att tillståndet manifesteras oberoende av andra störningar. Detta kan vara särskilt problematiskt i gruppen personer med SUD där effekterna av droganvändning kan ge allmänna symtom som rastlöshet, ångest och nedstämd-het. Det faktum att kriterierna för exempelvis ångestsyn-drom, depression eller annan psykiatrisk diagnos är upp-fyllda utgör dock i sig inget hinder för att diagnosen adhd kan ställas, förutsatt att hänsyn tagits till effekterna av eventuell akut drogpåverkan eller abstinens (6).

Adhd är vanligare bland personer med SUDI en metaanalys av 29 studier på ungdomar med SUD upp-fyllde 23,1 % (KI: 19,4–27,2 %) även DSM-kriterierna för adhd (7). Samsjukligheten mellan adhd och SUD kan ses som uttryck för två principiellt skilda samband. Dels kan användning av droger uppfattas som ett slags självmedicine-ring för att minska symtomen vid adhd, exempelvis koncen-trationssvårigheter, rastlöshet och impulsivitet (8), dels kan symtomen vid adhd – främst impulsivitet – i sig öka risken för användning av droger (9). I en internationell multicen-terstudie av 1 276 patienter som sökte beroendevård oavsett problemtyngd eller drogvanor, varierade prevalensen av adhd (DSM-IV) mellan 5,4 och 31,3 % (10), med något högre andel bland personer med narkotikaberoende jämfört med

”Adhd är vanligare bland personer med SUD än i befolkningen i genomsnitt”



alkoholberoende. När SUD och adhd förekommer samtidigt innebär det ofta en ökad svårighetsgrad när det gäller alkohol- och drogrelaterade problem, inklusive tidigare debutålder för skadligt bruk, upprepade återfall och en sämre prognos jämfört med patienter utan psykiatrisk sam-sjuklighet (11).

Effekter av läkemedelsbehandling för adhd hos personer med SUDI en metaanalys undersöktes 13 randomiserade kliniska prövningar av läkemedel för adhd och samtidigt skadligt bruk/beroende (12). Sökningen gjordes till och med 11 november 2013 i PubMed, Cochrane (CENTRAL), psyc INFO, www.clinicaltrialsregister.eu och www.clinical-

trials.gov. Manuella sökningar gjordes i relevanta nationella riktlinjer samt i referenslistorna till de identifierade artik-larna. De undersökta studieläkemedlen var atomoxetin (tre studier; antal studiedeltagare n = 295; medeldos 89,5 mg/dag), bupropion (en studie; n = 98; 200–400 mg/dag), lis-dexamfetamin (en studie; n = 32; upp till 70 mg/dag), me-tylfenidat (åtta studier; n = 875; 62,2 mg/dag) och pemolin (en studie; n = 69; 105,2 mg/dag). Behandlingstiden var i genomsnitt 12,2 veckor, med ett spann mellan 3 och 16 veckor. Huvudfyndet i metaanalysen var att behandling med atomoxetin och metylfenidat gav en signifikant minsk-ning av adhd-symtom för patienter med alkohol- och/eller nikotinberoende men inte för patienter med opiat- eller cen-tralstimulantiaberoende. Övriga undersökta läkemedel sak-nade statistiskt säkerställd effekt på adhd-symtom. Inget av läkemedlen hade effekt på kvarstannande i behandling eller på alkohol- eller drogrelaterade utfallsmått. Det fanns ingen skillnad i utfall mellan studier som fordrade negativa drog-tester innan inklusion, och sådana där det inte var ett krav. Författarnas slutsats är att krav på drogfrihet huvudsakligen bör styras av hänsyn till säkerhetsaspekter (risken för inter-aktioner med läkemedlet etc.) eftersom behandlingseffekten inte förefaller vara beroende av eventuell drogfrihet.

Efter ovanstående metaanalys har ytterligare två studier publicerats i vilka effekterna av högre doser av studieläke-medlen undersökts. I en studie av fängelsedömda män med amfetaminberoende undersöktes effekterna av metylfenidat med individuell dostitrering i samband med övergång till frivård (13). I studien ingick 54 patienter mellan 18 och 65 år med en genomsnittsålder på 41,5 år. Patienterna fick placebo eller metylfenidat med förlängd frisättning, titrerat till högst 180 mg per dag under 24 veckor. De primära ef-fektmåtten var andel urinprover negativa för amfetamin, övrig narkotika samt all narkotika. Uteblivet urinprov räk-nades som positivt för narkotika. Det fanns också ett antal sekundära effektmått, bland annat olika skattningsskalor för adhd-symtom, självrapportering av droganvändning genom Time-Line Follow-Back samt en skattningsskala för drogsug. I denna studie såg man en effekt av metylfenidat jämfört med placebo på både andelen urinprover negativa för amfe-tamin och övriga analyserade droger (primärvariabel), samt adhd-symtom. Skillnaden i andelen drognegativa urinprov

var statistiskt signifikant mellan metylfenidat-gruppen (23 %, n = 27) och placebogruppen (16 %, n = 27), p = 0,047. Följsamheten till behandlingen var låg och bortfallet stort vid uppföljning. I en uppföljning sex månader efter avslutat deltagande i prövningen kvarstod 14 deltagare (52 %) i den tidigare metylfenidat-gruppen i läkemedelsbehandling för adhd vid kliniken, jämfört med nio (33 %) i placebogruppen.

I en senare studie undersöktes effekten av racemiskt am-fetamin i dosen 60 respektive 80 mg/dag i en placebokon-trollerad prövning bland 121 patienter med kokainberoende (14). Behandlingstiden var 12 veckor, och den högsta med-eldosen i 80 mg-gruppen var 70,8 (± 18,3) mg/dag. Andelen deltagare med kokainnegativa urinprover under den sista treveckorsperioden var 30,2 % (13 av 43) i 80 mg-gruppen, 17,5 % (7 av 40) i 60 mg-gruppen respektive 7,0 % (3 av 43) i placebogruppen. För 80 mg var OR 11,87 (95 % KI, 2,25–62,62; p = 0,004) jämfört med placebo. För 60 mg var OR 5,85 (95 % KI, 1,04–33,04; p = 0,04) jämfört med placebo.

Särskilda aspekter på läkemedelsbehandling av adhd för patienter med SUDBeroendepotentialAv läkemedel med godkänd indikation för adhd har metyl-fenidat och amfetaminsalter (racemiska eller dexamfetamin) beroendeframkallande egenskaper och kan missbrukas, med störst risk förknippad med kortverkande beredningsformer (15). Atomoxetin saknar beroendepotential (16), liksom guanfacin.

Langning/spridningRisken för vidareförsäljning eller annan spridning av central-stimulerande läkemedel för adhd har främst undersökts i amerikanska studier. En systematisk litteraturöversikt visade att andelen av barn och ungdomar i USA som använt icke-förskrivna centralstimulerande läkemedel vid minst ett till-fälle det senaste året varierade från 5–9 % (grundskoleåldrar) till 5–35 % (ungdomar på college) (17). Bland ungdomar som fått sådana läkemedel på recept hade mellan 16 och 29 % någon gång tillfrågats om att dela med sig eller sälja sina läke-medel. Riskfaktorer för spridning/langning var användning av kortverkande preparat, låga akademiska prestationer samt självrapporterade symtom på adhd (eller hyperkinetisk stör-ning). För vuxna saknas motsvarande systematiska undersök-ningar. I en skotsk behandingsrekommendation bedömdes risken för spridning/langning av adhd-läkemedel förskrivna till barn och ungdomar vara lägre i Skottland än i USA på grund av strikt kontroll av förskrivning, men det noterades att det saknades forskningsstöd för att bedöma problemets stor-lek i Storbritannien (18).

”Atomoxetin saknar beroendepotential, liksom guanfacin”

https://clinicaltrials.gov/

https://www.clinicaltrialsregister.eu



Effekter av läkemedelsbehandling på risken för SUD senare i livetVissa epidemiologiska studier tyder på att behandling med centralstimulantia kan minska risken för skadligt bruk/be-roende (19,20). I en studie jämfördes incidensen av SUD bland 56 pojkar som behandlats med läkemedel för adhd, 19 med adhd utan läkemedelsbehandling och 137 friska kon-troller, fyra år efter baslinjemätningen då samtliga deltagare varit 15–18 år. Behandling med läkemedel medförde en minskad risk att utveckla SUD jämfört med gruppen som ej använt läkemedel (OR 0,15 [0,04–0,6]). I en metaanalys analyserades sex studier av sammanlagt 674 patienter med läkemedelsbehandling och 360 patienter utan läkemedel (20). Behandling med läkemedel var förknippat med en minskad risk att utveckla SUD (OR 1,9 [1,1–3,6]). Den skyddande effekten var starkare i de studier som följde upp patienterna i tonåren jämfört med uppföljning i vuxen ålder. I en prospektiv femårsuppföljning av 114 flickor med adhd, av vilka 94 behandlats med centralstimulerande läkemedel för adhd, sågs en minskad risk att utveckla SUD jämfört med obehandlade ungdomar med adhd (OR 0,27 [0,13–0,60]) (21). Denna effekt var oberoende av om kriterier för uppförandestörning varit uppfyllda. Det finns även studier som inte kunnat påvisa en skyddande effekt av centralstimu-lerande läkemedel, men inte heller att de ökar risken. I en 13-årig uppföljning av 147 barn och ungdomar med hyper-aktivitet var risken att utveckla SUD inte högre bland pa-tienter som behandlats med centralstimulerande läkemedel (22). I MTA-studien följdes 436 barn och ungdomar i upp till åtta år. Behandling med centralstimulantia var inte för-knippat med minskad risk för SUD, men ökade inte heller risken (23). En 10-årig uppföljning av 112 barn och ungdo-mar fann inte något samband mellan läkemedelsbehandling och SUD, varken ökad eller minskad risk (24). I en senare studie följdes 97 ungdomar upp i genomsnitt 9,3 år efter första bedömning (25). Tidigare behandling med central-stimulantia påverkade inte risken för SUD. En registerstudie av samtliga individer i Sverige som 2006 hade diagnosen adhd och som ej hade tidigare skadligt bruk/beroende (n = 38 753), visade att av dem som behandlats med central-stimulantia minskade risken för substansrelaterad händelse (dödsfall, sjukvård, brott) med 31 % vid uppföljning tre år senare (26). En svensk registerstudie av 25 656 individer med adhd har visat att risken för att begå brott minskade med 31 % för män och 42 % för kvinnor under perioder med behandling med centralstimulantia (27).

Centralstimulerande läkemedel har under lång tid varit förstahandsval vid adhd för barn och ungdomar (28) och under senare år även för vuxna utan SUD (29). Eftersom sådana läkemedel är beroendeframkallande måste riskerna vid förskrivning till patienter med SUD beaktas särskilt. Trots att det idag finns läkemedel med lägre (till exempel långverkande beredningar av metylfenidat, samt lisdexam-fetamin) eller ingen (atomoxetin) beroendepotential kan oron för iatrogent skadligt bruk göra att patienter inte får tillgång till behandling oavsett behovet (30). Till detta bi-drar även avsaknaden av evidensbaserade behandlingsre-kommendationer för patienter med adhd och SUD.

Rekommendationer i NICE GuidelinesI brittiska National Institute for Health and Care Excellences riktlinjer för behandling av adhd rekommenderas atomoxe-tin som förstahandspreparat vid behandling av vuxna med risk att utveckla SUD eller vid risk för langning (till exempel i fängelsemiljöer) (27). Det rekommenderas att läkemedels-behandling av personer med samsjuklighet endast ges av kvalificerade förskrivare med kunskap om handläggning av både adhd och skadligt bruk/beroende. För vuxna med adhd och SUD måste det finnas en tydlig samverkan mellan den som förskriver läkemedel för adhd respektive den som be-handlar beroendesjukdomen, om det inte är samma person.

Referenser1. Socialstyrelsen. Internationell statistisk klassifikation av sjukdomar

och relaterade hälsoproblem. Systematisk förteckning. Svensk version 2011 (ICD-10-SE). 2010; www.socialstyrelsen.se.

2. American Psychiatric Association. DSM-5. 2014; www.dsm5.org.3. Charach A, Yeung E, Climans T, et al. Childhood attention-deficit/

hyperactivity disorder and future substance use disorders: comparative meta-analyses. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011;50(1):9–21.

4. Wilens TE. Attention-deficit/hyperactivity disorder and the sub-stance use disorders: the nature of the relationship, subtypes at risk, and treatment issues. Psychiatr Clin North Am. 2004;27:283–301.

5. Lee SS, Humphreys KL, Flory K, et al. Prospective association of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and substance use and abuse/dependence: a meta-analytic review. Clin Psychol Rev. 2011;31:328–41.

6. Kalbag AS, Levin FR. Adult ADHD and substance abuse: diagnostic and treatment issues. Subst Use Misuse. 2005;40:1955–81.

7. van Emmerik-van Oortmerssen K, van de Glind G, van den Brink W, et al. Prevalence of attention-deficit hyperactivity disorder in sub-stance use disorder patients: a meta-analysis and meta-regression analysis. Drug Alcohol Depend. 2012;122:11–9.

8. Khantzian EJ. The self-medication hypothesis of addictive disorders: focus on heroin and cocaine dependence. Am J Psychiatry. 1985;142:1259–64.

9. Urcelay GP, Dalley JW. Linking ADHD, impulsivity, and drug abuse: a neuropsychological perspective. Curr Top Behav Neurosci. 2012;9:173–97.

10. van de Glind G, Konstenius M, Koeter MW, et al. IASP Research Group. Variability in the prevalence of adult ADHD in treatment seeking substance use disorder patients: results from an international multi-center study exploring DSM-IV and DSM-5 criteria. Drug Al-cohol Depend. 2014;134:158–66.

11. Arias AJ, Gelernter J, Chan G, et al. Correlates of co-occurring ADHD in drug-dependent subjects: prevalence and features of sub-stance dependence and psychiatric disorders. Addict Behav. 2008;33:1199–207.

12. Cunill R, Castells X, Tobias A, et al. Pharmacological treatment of attention deficit hyperactivity disorder with co-morbid drug depend-ence. J Psychopharmacol. 2015;29:15–23.

13. Konstenius M, Jayaram-Lindström N, Guterstam J, et al. Methylphe-nidate for attention deficit hyperactivity disorder and drug relapse in criminal offenders with substance dependence: a 24-week randomized placebo-controlled trial. Addiction. 2014;109:440–9.

14. Levin FR, Mariani JJ, Specker S, et al. Extended-Release Mixed Am-phetamine Salts vs Placebo for Comorbid Adult Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Cocaine Use Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2015;72:593–602.

”Riskerna vid förskrivning av centralstimulantia till patienter med SUD måste beaktas särskilt”



15. Kollins SH, MacDonald EK, Rush CR. Assessing the abuse potential of methylphenidate in nonhuman and human subjects: a review. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(3):611–27.

16. Heil SH, Holmes HW, Bickel WK, et al. Comparison of the subjec-tive, physiological, and psychomotor effects of atomoxetine and methylphenidate in light drug users. Drug Alcohol Depend. 2002;67(2):149–56.

17. Wilens TE, Adler LA, Adams J, et al. Misuse and diversion of stimu-lants prescribed for ADHD: a systematic review of the literature. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008;47(1):21–31.

18. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of atten-tion deficit and hyperkinetic disorders in children and young people. A national clinical guideline. 2009; www.sign.ac.uk.

19. Katusic SK, Barbaresi WJ, Colligan RC, et al. Psychostimulant treat-ment and risk for substance abuse among young adults with a history of attention-deficit/hyperactivity disorder: a population-based, birth cohort study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005;15:764–76.

20. Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, et al. Does stimulant therapy of attention-deficit/hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature. Pediatrics. 2003;111:179–85.

21. Wilens TE, Adamson J, Monuteaux MC, et al. Effect of prior stimu-lant treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder on subse-quent risk for cigarette smoking and alcohol and drug use disorders in adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(10):916–21.

22. Barkley RA, Fischer M, Smallish L, et al. Does the treatment of atten-tion-deficit/hyperactivity disorder with stimulants contribute to drug use/abuse? A 13-year prospective study. Pediatrics. 2003;111(1):97–109.

23. Molina BS, Hinshaw SP, Eugene Arnold L, et al; MTA Cooperative Group. Adolescent substance use in the multimodal treatment study of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) (MTA) as a function of childhood ADHD, random assignment to childhood treatments, and subsequent medication. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2013;52:250–63.

24. Biederman J, Monuteaux MC, Spencer T, et al. Stimulant therapy and risk for subsequent substance use disorders in male adults with ADHD: a naturalistic controlled 10-year follow-up study. Am J Psy-chiatry. 2008;165(5):597–603.

25. Harty SC, Ivanov I, Newcorn JH, et al. The impact of conduct disor-der and stimulant medication on later substance use in an ethnically diverse sample of individuals with attention-deficit/hyperactivity disorder in childhood. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2011;21:331–9.

26. Chang Z, Lichtenstein P, Halldner L, et al. Stimulant ADHD medica-tion and risk for substance abuse. J Child Psychol Psychiatry. 2014;55:878–85.

27. Lichtenstein P, Halldner L, Zetterqvist J, et al. Medication for atten-tion deficit-hyperactivity disorder and criminality. N Engl J Med. 2012;367:2006–14.

28. King S, Griffin S, Hodges Z, et al. A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. Health Technol Assess. 2006;10(23):iii-iv, xiii-146.

29. National Institute of Health and Care Excellence. Attention deficit hyper-activity disorder: Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults. NICE Guidelines [CG72] 2008; www.nice.org.uk.

30. Matthys F, Soyez V, van den Brink W, et al. Barriers to implementation of treatment guidelines for ADHD in adults with substance use disor-der. J Dual Diagn. 2014;10:130–8.



L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA

HumanläkemedelEn läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lv.se.

Mysimba (naltrexon/bupropion)ATC-kod: A08AALäkemedelsform, styrka: Tablett med förlängd frisättning. Varje tablett innehåller 8 mg naltrexonhydroklorid motsvarande 7,2 mg naltrexon, samt 90 mg bupropionhydroklorid motsvarande 78 mg bupropion.Innehavare av godkännande för försäljning: Orexigen Therapeutics Ireland LimitedDatum för godkännande: 26 mars 2015Godkännandeprocedur: Central procedurLäkemedlet marknadsförs inte vid publiceringstillfället.

Indikation, doseringFör viktreduktionsbehandling som tillägg till en kaloriredu-cerad kost samt ökad fysisk aktivitet, till vuxna patienter (≥ 18 år) med Body Mass Index (BMI)• ≥ 30 kg/m2 (fetma), eller• ≥ 27 kg/m2 till < 30 kg/m² (övervikt) i kombination

med en eller fler viktrelaterade komplikationer (exem-pelvis typ 2-diabetes, dyslipidemi eller kontrollerad hypertension)

Behandling med Mysimba ska avslutas efter 16 veckor om patienten inte förlorat minst 5 % av den ursprungliga kroppsvikten.

Dosen ökas under en 4-veckorsperiod:• Vecka 1: En tablett på morgonen• Vecka 2: En tablett på morgonen och en tablett på kvällen• Vecka 3: Två tabletter på morgonen och en tablett

på kvällen• Vecka 4: Två tabletter på morgonen och två tabletter

på kvällenTabletterna ska helst intas tillsammans med mat.

InledningVid behandling av övervikt/fetma är icke-farmakologisk behandling det första behandlingsalternativet för majorite-ten av patienterna. Behandling med läkemedel ska ses som ett tillägg till kalorireducerad kost och fysisk aktivitet när sådana åtgärder inte visat sig vara tillräckliga. Under de se-naste åren har det enda tillgängliga farmakologiska alterna-tivet utgjorts av orlistat, vilket har en perifer verkan genom att påverka nedbrytningen av dietärt fett i mag-tarmkanalen och därmed minska upptaget av fria fettsyror och glycerol. I mars 2015 godkändes två nya läkemedel för behandling av övervikt/fetma – Mysimba och Saxenda (se separat mono-grafi för Saxenda).

Mysimba är en kombination av naltrexon och bupropion och verkar primärt genom att påverka aptitregleringscentra i hjärnan (se nedan). Båda substanserna är sedan tidigare godkända var och en för sig, naltrexon för behandling av alkoholberoende och bupropion för behandling av egentlig depression samt för rökavvänjning.

FarmakokinetikEfter en oral engångsdos uppnås maximala koncentrationer av naltrexon och bupropion ungefär 2 respektive 3 timmar efter administrering. Den genomsnittliga halveringstiden är ungefär 5 timmar för naltrexon och 21 timmar för bupro-pion.

Bupropion och naltrexon metaboliseras i omfattande grad där metaboliterna sedan huvudsakligen utsöndras via njurarna.

Föda påverkar absorptionen av naltrexon och bupropion där en fettrik måltid ökade exponeringen för naltrexon med 70 % och för bupropion med 10 % vid steady state. Använd-ning av naltrexon/bupropion-tabletter med mat stöds av data avseende säkerhet och effekt från kliniska studier.

VerkningsmekanismNaltrexon är en mu-opioidantagonist medan bupropion är en svag hämmare av dopamin- och noradrenalinåterupptag i nervändarna. De båda substanserna påverkar framför allt nucleus arcuatus i hypotalamus samt det mesolimbiska dopaminerga belöningssystemet.

Bupropion stimulerar pro-opiomelanocortin (POMC)-neuroner i nucleus arcuatus. Dessa frisätter alfa-melano-cytstimulerande hormon (α-MSH) vilket i sin tur binder till och stimulerar melanocortin-4-receptorer. När α-MSH fri-sätts, frisätter POMC-neuronen samtidigt β-endorfin som fungerar som agonist på mu-opioidreceptorer. När β-endorfin


binds till mu-opioidreceptorer på POMC-neuroner ini-tieras en negativ feedback som minskar frisättningen av α-MSH. Naltrexon blockerar den negativa feedbacken vilket förväntas resultera i en förlängd och mer potent aktivering av POMC-neuroner och därmed en förstärk-ning av effekten av bupropion.

EffektDesign av studier/studiepopulationDen additiva effekten av naltrexon bekräftades i explora-tiva kliniska studier där den viktreducerande effekten av kombinationen naltrexon/bupropion var mer uttalad jämfört med enbart bupropion.

Den huvudsakliga utvärderingen av Mysimbas (nal-trexon/bupropion = NB) viktreducerande effekt basera-des framför allt på resultaten av fyra dubbelblindade, placebokontrollerade studier (NB-301, NB-302, NB-303 och NB-304) som inkluderade sammanlagt 4 536 individer. Av dessa hade 25 % hypertension, 54 % dysli-pidemi och 11 % hade typ 2-diabetes vid studiestart. Medelåldern för deltagarna var 46 år, medelvärdet för BMI 36 kg/m2 och 83 % var kvinnor.

Tre av studierna (NB-301, NB-302 och NB-304) utvärderade effekten efter 56 veckors behandling medan den fjärde studien (NB-303) utvärderades efter 28 veckor.

Studierna NB-301, NB-303 och NB-304 inkludera-de regelbundna instruktioner med avseende på reducerat kaloriintag samt ökad fysisk aktivitet, medan man i stu-die NB-302 även använde sig av ett beteendemodifie-rande program som bestod av 28 rådgivningsmöten i grupp. Studie NB-304 inkluderade patienter med typ 2-diabetes med HbA1c ≥ 7 %.

ResultatDen viktreducerande effekten registrerades dels som medelvärdet för procentuell reduktion av kroppsvikt från studiestart (Tabell I), dels som andel individer som minskade sin kroppsvikt med 5 % respektive 10 % (Tabell II). Effekten på andra metabola parametrar re-gistrerades varav de viktigaste presenteras i Tabell III (effekten med avseende på blodtryck presenteras i säkerhetsavsnittet).

Den största absoluta viktnedgången sågs i studie NB-302 (8,1 % för NB, 4,9 % för placebo) vilket stödjer vär-det av att inkludera beteendemodifierande program i behandlingen av övervikt och obesitas.

Av de patienter som uppnår ≥ 5 % viktminskning efter 16 veckors behandling beräknas 85 % uppnå en viktminskning på ≥ 5 % även efter ett års behandling. För patienter som däremot inte uppnår denna vikt-minskning efter 16 veckors behandling med Mysimba beräknas andelen patienter som inte heller når en vikt-minskning på ≥ 5 % efter ett år vara 86 %. Behandling med Mysimba ska därför avslutas efter 16 veckor om patienten inte förlorat minst 5 % av den ursprungliga kroppsvikten.

Vad gäller bortfall från studierna var 55 % av indivi-derna kvar i studierna efter 56 veckors behandling både i de aktivt och placebobehandlade grupperna.

SäkerhetSäkerhetsdatabasen består av 4 754 individer varav 3 239 behandlades med Mysimba och 1 515 med place-bo. Av dessa har 51 % behandlats i ett år.

I de kliniska studierna avbröt 23,8 % av individerna som behandlades med Mysimba studierna på grund av biverkningar jämfört med 11,9 % av placebobehandlade individer.

De vanligaste biverkningarna var illamående, för-stoppning, huvudvärk, kräkningar, yrsel, insomnia och muntorrhet (Tabell IV). De gastrointestinala biverk-ningarna rapporterades framför allt under doseskale-ringsfasen.

Risker/patientgrupper som kräver särskild uppmärksamhetBlodtrycksförhöjningDet är sedan tidigare känt att bupropion kan orsaka blodtrycksförhöjning. I studierna minskade systoliskt/diastoliskt blodtryck i medeltal med 0,28/0,53 mmHg i Mysimba-gruppen jämfört med en minskning på 1,64/1,27 mmHg i placebogruppen. I en av de kliniska studierna registrerades 24-timmars-blodtrycksmätning. Medelblodtrycket dagtid minskade med 2,7 mmHg och 1,6 mmHg (systoliskt och diastoliskt) i placebogruppen medan blodtrycket steg med 0,16 mmHg och 1,15 mmHg i Mysimba-gruppen. Förändringen i blod-tryck påverkas av grad av viktnedgång och för individer som förlorade mindre än 5 % av den ursprungliga kroppsvikten noterades ökning av systoliskt och diasto-liskt blodtryck. Blodtryck och puls ska registreras före behandlingsstart samt regelbundet under pågående be-handling. Vid kliniskt relevant och ihållande förhöjning av puls eller blodtryck ska behandlingen avbrytas. My-simba ska ges med försiktighet till patienter med välkon-trollerad hypertoni, aktiv ischemisk hjärtsjukdom eller tidigare cerebrovaskulär sjukdom och är kontraindicerat till patienter med okontrollerad hypertoni.

Kardiovaskulär säkerhetVid tiden för godkännandet pågick en kardiovaskulär utfallsstudie med primärt mål att jämföra Mysimba med placebo med avseende på risk för större negativa hjärt-kärlhändelser (major adverse cardiovascular events, MACE). Resultat från en interimsanalys efter cirka 30 veckors behandling (n = 8 905) har redovisats. Före-komsten av större hjärthändelser var högre i placebo-gruppen jämfört med Mysimba (hazard ratio [95 % KI]: 0,59 (0,39–0,90), p < 0,0001), men det ska noteras att bortfallet i studien var högt. Ytterligare en kardiovasku-lär utfallstudie kommer att genomföras.

KrampanfallBupropion har associerats med en dosrelaterad ökad risk för krampanfall. I de kliniska studierna med Mysimba var incidensen av krampanfall 0,06 % (2/3 239 indivi-der) jämfört med 0,0 % (0/1 515 individer) för placebo. Mysimba är kontraindicerat för patienter med tumörer i

INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 2 : 2016 • 4INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 2 : 2016 • 57



Tabell I. Reduktion av kroppsvikt (%) från studiestart till vecka 56 i studierna NB-301, NB-302 och NB-304 och från studiestart till vecka 28 i studien NB-303.

ITT population* 56 veckor 28 veckor

NB-301 NB-302 NB-304 NB-303

NB Placebo NB Placebo NB Placebo NB Placebo

N 538 536 565 196 321 166 943 474

Utgångsvärde (kg) 99,8 99,5 100,3 101,8 104,2 105,3 100,4 99,4

Medeländring (%) från utgångsvärdet (95 % KI)

–5,4**(–6,0; –4,8)

–1,3(–1,9; –0,7)

–8,1**(–8,8; –7,4)

–4,9(–6,1; –3,7)

–3,7**(–4,3; –3,1)

–1,7(–2,5; –0,9)

–5,7**(–6,1; –5,3)

–1,9(–2,4; –1,4)

NB = naltrexon/bupropion*Individer som var randomiserade samt hade viktangivelse vid studiestart och åtminstone ett mätvärde under behandlingsfasen. Resultat base-rade på last observation carried forward (LOCF).**Skillnad jämfört med placebo, p < 0,001.

Tabell II. Proportioner (%) av individer med ≥ 5 % och ≥ 10 % reduktion av kroppsvikten från studiestart till vecka 56 i studierna NB-301, NB-302 och NB-304 och från studiestart till vecka 28 i studien NB-303.

Randomiserad population*

56 veckor 28 veckor

NB-301 NB-302 NB-304 NB-303


N 583 581 591 202 335 170 1 001 495

≥ 5 % viktnedgång 31** 12 46*** 34 28** 14 42** 14

≥ 10 % viktnedgång 17** 5 30** 17 13*** 5 22** 6

* Analyserat enligt baseline observation carried forward (BOCF)** Skillnad jämfört med placebo, p < 0,001*** Skillnad jämfört med placebo, p < 0,01

centrala nervsystemet eller pågående/tidigare krampsjuk-dom samt till patienter som undergår alkohol- eller benso-diazepinavvänjning.

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktionMysimba är kontraindicerat för patienter med grav njur-funktionsnedsättning och rekommenderas inte till patienter med moderat njurfunktionsnedsättning på grund av för-höjda serumkoncentrationer och ökad rapportering av bi-verkningar jämfört med övriga individer. Njurfunktionen (eGFR) ska kontrollas före initiering av behandling av pa-tienter med ökad risk för njurfunktionsnedsättning (äldre, diabetiker).

Mysimba är kontraindicerat för patienter med grav lever-funktionsnedsättning och rekommenderas inte till patienter med mild eller moderat leverfunktionsnedsättning.

Äldre patienterDe kliniska studierna inkluderade få äldre individer (62 in-divider ≥ 65 år) och varken effekt eller säkerhet är därför tillräckligt dokumenterad i den åldersgruppen. Dock kan det antas att äldre patienter är mer känsliga vad gäller biverk-ningar härrörande till centrala nervsystemet. Likaså har äldre oftare nedsatt njurfunktion vilket kan öka risken för biverkningar. Mysimba ska därför användas med försiktig-het till patienter äldre än 65 år och rekommenderas inte till patienter äldre än 75 år.

Patienter som behandlas med opioidanalgetikaMysimba ska inte ges till patienter med kronisk opioidbe-handling. Vid intermittent opioidbehandling ska Mysimba avslutas. Patienter ska informeras om att de kan vara mer känsliga för låga opioiddoser efter avslutad behandling med Mysimba.



Tabell III. Förändring av kardiovaskulära och metabola parametrar från studiestart till vecka 56 i studierna NB-301, NB-302 och NB-304 och från studiestart till vecka 28 i studien NB-303.

Komplett analysuppsättning* 56 veckor 28 veckor

NB-301 NB-302 NB-304 NB-303


N 471 511 482 193 265 159 825 456

Midjeomfång, cm –6,2** –2,5 –10,0** –6,8 –5,0** –2,9 –6,2** –2,7

Triglycerider, ändring i % –12,7** –3,1 –16,6** –8,5 –11,2** –0,8 –7,3** –1,4

HDL-C, mg/dl 3,4** –0,1 4,1** 0,9 3,0** –0,3 1,2** –1,4

HbA1c, % –0,6** –0,1

Fasteglukos, mmol/l –0,18** –0,07 –0,13 –0,06 –0,67 –0,22 –0,12 –0,09

Fasteinsulin, ändring i % –17,1** –4,6 –28,0** –15,5 –,13,5 –10,4 –14,1** –0,5

* Baserat på last observation carried forward (LOCF)** p < 0,05 jämfört med placebo

Tabell IV. Vanligaste biverkningar i kliniska studier.

Mysimba Placebo

Illamående 32 % 7 %

Förstoppning 19 % 7 %

Huvudvärk 18 % 10 %

Kräkning 10 % 3 %

Yrsel 10 % 3 %

Insomnia 9 % 6 %

Muntorrhet 8 % 2 %

Aktivering av maniAktivering av mani har rapporterats när patienter med bi-polär sjukdom har behandlats för depression med liknande preparat som bupropion. Inga fall rapporterades i de kliniska studierna för Mysimba som dock inte inkluderade patienter med pågående antidepressiv behandling. Mysimba är kon-traindicerat för patienter med bipolär sjukdom.

Graviditet och amningMysimba har inte testats i reproduktionsstudier i djur och det finns ingen erfarenhet av användning av Mysimba till gravida kvinnor. Djurstudier av naltrexon har visat repro-duktionstoxicitet och Mysimba ska därför inte användas under graviditet eller till kvinnor som avser att bli gravida, eller i samband med amning.

Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu.

Läkemedelsverkets värderingDen viktreducerande effekten av Mysimba är måttlig och i paritet med tidigare tillgängligt farmakologiskt behandlingsalternativ, men då mekanismen är annor-lunda ses det som ett värdefullt tillskott för behandling av patienter med övervikt/fetma för vilka behandling med kost och motion inte resulterat i tillfredsställande viktnedgång. Viktnedgången leder till gynnsamma ef-fekter med avseende på flertalet andra kardiovaskulära riskfaktorer, men det finns en viss risk för blodtrycks-stegring hos dem som inte reducerar sin kroppsvikt. Behandlingen bör avbrytas efter 16 veckor om viktned-gången är mindre än 5 % då detta indikerar låg sannolik-het att uppnå relevant viktnedgång vid fortsatt behand-ling. Mysimba ska användas med försiktighet till patienter med hypertoni, aktiv ischemisk hjärtsjukdom eller tidi-gare cerebrovaskulär sjukdom och rekommenderas inte till patienter med måttligt/gravt nedsatt njurfunktion eller till patienter äldre än 75 år.



Nucala (mepolizumab)ATC-kod: R03DX09Läkemedelsform, styrka: Pulver till injektionsvätska, 100 mg Innehavare av godkännande för försäljning: GlaxoSmithKlineDatum för godkännande: 2 december 2015 Godkännandeprocedur: Central procedur

Indikation, doseringTilläggsbehandling vid svår refraktär eosinofil astma hos vuxna patienter.

Rekommenderad dos för mepolizumab är 100 mg admi-nistrerat subkutant en gång var fjärde vecka.

Nucala är avsett för långtidsbehandling. Behovet av fortsatt behandling ska omprövas minst en gång om året baserat på läkarens bedömning av sjukdomens svårighets-grad och patientens kontroll över exacerbationer.

BakgrundNucala innehåller mepolizumab, en interleukinhämmare vilket därmed innebär en ny verkningsmekanism för ett astmaläkemedel. Mepolizumab är en monoklonal antikropp (IgG1 kappa) som produceras av rekombinant DNA-teknik i Chinese hamster ovary cells och har en molekylvikt på 149 kDa. Antikroppen binder till interleukin 5 (IL-5) och för-hindrar därmed dess bindning till alfakedjan av IL-5-recep-torkomplexet på ytan av eosinofiler, vilket blockerar signal-vägen. IL-5 är ett cytokin som är viktigt för regleringen av blod- och vävnadseosinofiler. Överproduktion av IL-5 i luftvägarna har kopplats till astma med eosinofili. Studier har visat att det finns en grupp patienter med svår astma och uttalad eosinofili som inte fullt ut kan kontrolleras med in-halerade glukokortikoider i kombination med annan under-hållsbehandling (1) och det är denna population som är målgruppen för behandling med Nucala. Den här typen av astma debuterar ofta i vuxen ålder.

Målgruppen för behandling med Nucala överlappar del-vis den population som idag behandlas med omalizumab (Xolair). Omalizumab är en antikropp som blockerar IgE och verkar därmed via en annan mekanism men med lik-nande farmakologisk effekt. De båda behandlingsprinci-perna har inte jämförts i studier och samtidig behandling har heller inte studerats.

FarmakokinetikFarmakokinetiken är typisk för monoklonala antikroppar som binder till lösliga ligander. Absorptionen är långsam (tmax 4–8 dagar). Elimineringen är dosproportionell och skiljer sig inte mellan patienter och friska. Den terminala halveringstiden är 16–22 dagar oberoende av ålder och ras. Immunogeniciteten är låg (≤ 6 %) och antikroppar mot me-

polizumab tycks inte påverka läkemedlets kinetik eller ef-fekt. Mepolizumab bryts ned av proteolytiska enzymer som finns i många kroppsvävnader. Potentialen för läkemedelsin-teraktioner med mepolizumab anses låg.

Effekt Tre studier bedömdes pivotala för godkännandet.

Studie MEA112997 (DREAM) (2) undersökte flera doser. Baserat på resultatet av denna studie där 75, 250 och 750 mg gavs en gång i månaden, valdes den lägre dosen ut för vidare studier. Någon tydlig skillnad i effekt mätt som antal exacerbationer kunde inte ses mellan dessa doser. Drygt 150 patienter inkluderades per dosgrupp.

Studie MEA115588 (MENSA) (3) var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie där ef-fekt och säkerhet av mepolizumab undersöktes hos patienter med svår, okontrollerad astma som svarat otillräckligt på ti-digare läkemedelsbehandling. I den här studien jämfördes två administreringsvägar: intravenöst (75 mg) och subku-tant (100 mg) givet med fyra veckors mellanrum i 28 veckor. Patienterna som inkluderades var tolv år eller äldre och hade diagnostiserad astma. De behandlades sedan tidigare med höga doser inhalerad glukokortikoid (≥ 880 μg/dag flutika-sonekvivalenter för vuxna och ≥ 440 μg/dag för ungdomar) och åtminstone en annan underhållsbehandling. De hade lungfunktionsnedsättning med FEV1 < 90 % av förväntat värde före bronkdilatation och hade haft minst två exacerba-tioner det senaste året som krävt systemisk glukokortikoid-behandling. Eosinofili definierades som blodnivåer på an-tingen ≥ 300/μl uppmätt under det senaste året eller ≥ 150/μl vid inklusion. Drygt 190 patienter randomiserades till varje behandlingsarm. Den primära utvärderingsvariabeln var frekvens exacerbationer definierat som en försämring som krävde oral glukokortikoidbehandling under minst tre dagar eller krävde sjukhusvård/besök på akutmottagning. Resultaten visade en signifikant minskning av exacerba-tionsrisken, i samma storleksordning i båda de aktiva be-handlingsarmarna (Tabell I).

I en sammanvägd analys grupperades patienterna avseende eosinofili, vilket bekräftade att bäst effekt sågs i gruppen med högst värden (Tabell II). Någon absolut nedre numerisk gräns för eosinofili av relevans för indikationsskrivningen kunde dock inte fastställas.



Tabell I. Exacerbationsrisk uppmätt efter 32 veckor.

Behandlingsgrupp 75 mg mepolizumab intravenöst

100 mg mepolizumab subkutant

Placebo

Antal patienter 191 194 191

Antal exacerbationer/år 0,93 0,83 1,74

Frekvenskvot(95 % KI)

0,53(0,40; 0,72)

0,47(0,35; 0,64)

1

Varav allvarliga 0,08 0,14 0,20

Tabell II. Exacerbationsrisk grupperat utifrån blodeosinofilivärden vid studiens början. Sammanläggning av data från MEA112997 och MEA115588.

Antal exacerbationer/år

Behandlingsgrupp Mepolizumab 75 mg (i.v.)/100 mg(s.c.)

Placebo

< 150 celler/μlFrekvenskvot (95 % KI)

1,16 (n = 123)0,67 (0,46; 0,98)

1,73 (n = 66)

150 – < 300 celler/μlFrekvenskvot (95 % KI)

1,01 (n = 139)0,72 (0,47; 1,10)

1,41 (n = 86)

300 – < 500 celler/μlFrekvenskvot (95 % KI)

1,02 (n = 109)0,62 (0,41; 0,93)

1,64 (n = 76)

≥ 500 celler/μlFrekvenskvot (95 % KI)

0,67 (n = 162)0,27 (0,19; 0,37)

2,49 (n = 116)

Studie MEA115575 (SIRIUS) (4) var en randomiserad, dub-belblind, placebokontrollerad multicenterstudie som syftade till att minska steroidbehovet hos patienter med svår refrak-tär astma. I behandlingsarmen fick patienterna 100 mg me-polizumab subkutant sex gånger med fyra veckors mellan-rum. Inklusionskriterierna var desamma som för MEA115588, bortsett från att kravet på upprepade exacerba-tioner bytts ut mot ett krav på behov av underhållsbehand-ling med systemiska glukokortikoider motsvarande 5–35 mg prednisolonekvivalenter dagligen. Totalt randomiserades 135 patienter lika mellan test- och placebogrupp. Den ge-nomsnittliga glukokortikoiddosen var något lägre i testgrup-pen (10 mg prednisolonekvivalenter) jämfört med kontroll-

gruppen (12,5 mg). Inför studiestart optimerades glukokortikoidbehandlingen till minsta effektiva under-hållsdos och denna dos gavs under minst sex veckor (varav fyra efter randomisering). Under studien omprövades gluko-kortikoidbehovet var fjärde vecka och sänktes successivt till minsta effektiva underhållsdos, alternativt sattes ut. Gluko-kortikoidbehovet för underhållsbehandling sänktes signifi-kant mer i testgruppen än i kontrollgruppen med ett odds ratio på 2,13 med 95 % KI (1,07; 4,22) (Tabell III). Även det totala behovet av orala glukokortikoider (inkluderande be-handling av akuta exacerbationer) var lägre i gruppen som behandlades med mepolizumab.

Tabell III. Reduktion (%) av behovet av underhållsbehandling med orala glukokortikoider mellan studiestart och studiens slut vid vecka 24.

Reduktion från baslinjen (%) Antal (%) patienter

Mepolizumab, N = 69 Placebo, N = 66

90–100 % 16 (23) 7 (11)

75–< 90 % 12 (17) 5 (8)

50–< 75 % 9 (13) 10 (15)

> 0–< 50 % 7 (10) 7 (11)

Ingen minskning, otillräcklig astmakontroll eller avhopp från studien

25 (36) 37 (56)



Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Effekten drevs främst av den population som hade uttalad eosinofili. Störst skillnad mot placebo i exacerbationsrisk sågs i gruppen med ≥ 500 celler/μl. I gruppen som haft uppmätta värden på ≥ 300 celler/μl var odds ratio 4,35 med 95 % KI (1,86; 10,17) jämfört med 1,16 (0,37; 3,64) hos övriga patienter (det vill säga gruppen med < 300 celler/μl).

Flera sekundära variabler dokumenterades också i de båda studierna, däribland tid till första exacerbation och förändring i lungfunktion samt symtombild mätt med St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Resultaten stödde de primära analyserna.

Säkerhet Totalt exponerades 2 022 personer för mepolizumab, varav 1 018 var patienter med allvarlig astma med eosinofili som fick terapeutisk dos. Av dessa behandlades 86 % i ett år eller mer.

De vanligaste biverkningarna var huvudvärk och naso-faryngit. Överlag var de vanliga biverkningarna lika frekventa i behandlingsgruppen som i placebogruppen i de placebo-kontrollerade studierna. Reaktioner på injektionsstället fö-rekom i något fler fall (8 %) i den mepolizumab-behandlade gruppen jämfört med gruppen som fick placebo (3 %), men dessa var generellt lindriga. Säkerhetsprofilen tycks likartad även vid långtidsanvändning men data är fortfarande be-gränsade. Säkerhetsstudier beräknas pågå fram till 2018.

Antalet allvarliga biverkningar och dödsfall var lågt och re-gistrerade på många olika diagnoser. Ingen allvarlig biverkan och inget dödsfall bedömdes ha samband med behandlingen.

Mepolizumab hämmar eosinofiler och dessa har en fysio-logisk roll i försvaret mot parasiter. Eventuella biverkningar till följd av förvärrade parasitinfektioner kunde dock inte bedömas i de kliniska studierna då andelen patienter med parasitinfektioner var låg. Behandlingssvar vid samtidig behandling av parasitinfektioner bör övervakas noga och vid otillräckligt svar bör tillfällig utsättning av mepolizumab övervägas.

Antikroppar mot mepolizumab kunde påvisas vid något tillfälle hos 63 av 1 160 patienter (5 %), men i de flesta fall var titrarna låga och kunde oftast bara påvisas vid ett till-fälle. Neutraliserande antikroppar påvisades bara hos en patient. Risken för brist på effekt till följd av immunogenici-tet bedöms som låg.

Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska ef-fekter, men kvinnorna som ingick i de kliniska studierna var ombedda att använda preventivmedel och det finns därför inte mycket information om mepolizumabs möjligt skadliga effekt på foster. Totalt hade 18 graviditeter registrerats vid godkännandet och inget fall av missbildningar hade note-

rats. Tre fall av spontanabort hade registrerats, varav ett i placebogruppen. Behov av behandling av gravida kvinnor bör övervägas individuellt. Gravida kvinnor kommer att följas vidare i en registerstudie.

Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga. Följande kliniska studier var pivotala vid godkän-nandet:MEA112997 (DREAM)MEA115588 (MENSA)MEA115575 (SIRIUS)

Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu.1. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS

guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014;43(2):343–73.

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:1. Pavord ID, Korn S, Howarth P, et al. Mepolizumab for severe eosino-

philic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-con-trolled trial. Lancet 2012;380:651–9.

2. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371:1198–207.

3. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371:1189–97.

Läkemedelsverkets värdering Nucala innehåller en monoklonal antikropp mot IL-5, vilket är en helt ny verkningsmekanism vid behandling av astma. Läkemedlet är ett värdefullt tillägg vid fall av allvarlig astma med uttalad eosinofili, där sjukdomen inte kontrollerats tillräckligt av inhalerade glukokorti-koider och bronkdilaterande behandling.



Saxenda (liraglutid)ATC-kod: A10BX07Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska 6 mg/ml, lösning i förfylld injektionspenna. En förfylld injektionspenna innehåller 18 mg liraglutid i 3 ml.Innehavare av godkännande för försäljning: Novo NordiskOmbud: Novo Nordisk Scandinavia ABDatum för godkännande: 23 mars 2015Godkännandeprocedur: Central procedurLäkemedlet marknadsförs inte vid publiceringstillfället.

Indikation, doseringSaxenda är indicerat som ett komplement till minskat kalori-intag och ökad fysisk aktivitet för viktkontroll hos vuxna patienter med ett initialt Body Mass Index (BMI) på• ≥ 30 kg/m² (fetma), eller• ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m² (övervikt) vid förekomst av

minst en viktrelaterad komorbiditet såsom dysglykemi (prediabetes eller diabetes mellitus typ 2), hypertoni, dyslipidemi eller obstruktiv sömnapné.

Behandling med 3,0 mg Saxenda dagligen ska avbrytas efter 12 veckor om patienten inte har förlorat minst 5 % av sin initiala kroppsvikt.

Startdosen är 0,6 mg dagligen. Dosen bör ökas till 3,0 mg dagligen i steg om 0,6 mg med minst en veckas intervall för att förbättra den gastrointestinala toleransen. Om upptrapp-ningen till nästa dosnivå inte tolereras två veckor i följd ska avbrytande av behandlingen övervägas. Dagliga doser över 3,0 mg rekommenderas inte.

Inledning/verkningsmekanismVid behandling av övervikt/fetma är icke-farmakologisk behandling det första behandlingsalternativet för majorite-ten av patienterna. Behandling med läkemedel ska ses som ett tillägg till kalorireducerad kost och fysisk aktivitet när dessa åtgärder inte visat sig vara tillräckliga. Under de se-naste åren har det enda tillgängliga farmakologiska alternati-vet utgjorts av orlistat, vilket har en perifer verkan genom att påverka nedbrytningen av dietärt fett i mag-tarmkanalen och därmed minska upptaget av fria fettsyror och glycerol. I mars 2015 godkändes två nya läkemedel för behandling av övervikt/fetma – Mysimba och Saxenda (se separat mono-grafi för Mysimba).

Saxenda (liraglutid) är en acylerad, human glukagonlik-nande peptid-1-analog (GLP-1-analog) som reglerar aptiten genom att öka känslan av mättnad och samtidigt minska känslan av hunger vilket leder till minskat matintag. Liraglu-tid stimulerar insulinutsöndringen och minskar utsöndring av glukagon på ett glukosberoende sätt vilket leder till en sänkning av fasteglukos och postprandiellt glukos, och sub-stansen är sedan tidigare godkänd för behandling av typ 2-diabetes (Victoza, maxdos 1,8 mg/dag).

FarmakokinetikLiraglutid absorberas långsamt efter subkutan administre-ring. Maximal koncentration uppnås cirka 11 timmar efter administrering.

Liraglutid metaboliseras i kroppen på liknande sätt som stora proteiner, utan något specifikt organ som huvudsaklig elimineringsväg. Endast en liten del av en liraglutiddos ut-söndrades som liraglutidrelaterade metaboliter i urin och feces (6 % respektive 5 %).

Genomsnittlig clearance efter subkutan administrering av liraglutid är cirka 0,9–1,4 liter/timme med en halverings-tid för elimineringen på cirka 13 timmar.

EffektDesign av studier/studiepopulationEffekt och säkerhet för liraglutid vid behandling av övervikt och fetma i kombination med minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet studerades i en fas 2-prövning samt fyra randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade fas 3- prövningar som omfattade totalt 5 813 patienter. Av dessa hade 39 % hypertension, 34 % dyslipidemi och 14 % hade typ 2-diabetes vid studiestart. Medelåldern för deltagarna var 47 år, medelvärdet för BMI 38 kg/m2 och 71 % var kvinnor.

Två av studierna (SCALE Obesitas & Prediabetes, SCALE Diabetes) utvärderade effekten efter 56 veckors behandling med avseende på minskning av kroppsvikt. En studie (SCALE Bevarande) utvärderade bevarande av kroppsvikt under 56 veckor efter föregående viktminskning med lågkaloridiet medan den fjärde studien (SCALE Sömnapné) utvärderade svårighetsgrad av sömnapné samt minskning av kroppsvikt efter 32 veckor.

ResultatDen viktreducerande effekten registrerades dels som medel-värdet för procentuell reduktion av kroppsvikt från studie-start (Tabell I), dels som andel individer som minskade sin kroppsvikt med 5 % respektive 10 % (Tabell II). Effekten på andra metabola parametrar registrerades, varav de viktigaste presenteras i Tabell III.

I en mer konservativ analys (poolat dataset) i vilken tidiga bortfall räknades som icke-responders, uppnådde 28,6 % i aktiv grupp respektive 8,52 % i placebogruppen > 10 % viktnedgång.



Tabell I. Reduktion av kroppsvikt (%) från studiestart till vecka 56 respektive vecka 32.

56 veckor 32 veckor

SCALE Obesitas & Prediabetes

SCALE Diabetes SCALE Bevarande SCALE Sömnapné

Saxenda Placebo Saxenda Placebo Saxenda Placebo Saxenda Placebo

N 2 437 1 225 412 211 207 206 180 179

Studiestart, kg (SD) 106 (21) 106 (22) 106 (22) 107 (21) 101 (21) 99 (21) 116 (23) 119 (25)

Medeländring (%) från studiestart

–8,0 –2,6 –5,9 –2,0 –6,3 –0,2 –5,7 –1,6

Saxenda vs placebo, kg (KI)

–5,4 (–5,8; –5,0)

–4,0 (–4,8; –3,1)

–6,1 (–7,5; –4,6)

–4,2 (–5,2; –3,1)

Komplett analysset. För saknade värden efter baseline användes principen last observation carried forward (LOCF).

Tabell II. Proportioner (%) av individer med ≥ 5 % och > 10 % reduktion av kroppsvikten från studiestart till vecka 56 respektive vecka 32.

56 veckor 32 veckor

SCALE Obesitas & Prediabetes

SCALE Diabetes SCALE Bevarande SCALE Sömnapné

Saxenda Placebo Saxenda Placebo Saxenda Placebo Saxenda Placebo

N 2 437 1 225 412 211 207 206 180 179

≥ 5 % viktnedgång, % 64 27 50 14 51 21 46 18

Saxenda vs placebo, oddskvot (KI)

4,8 (4,1; 5,6)

6,4 (4,1; 10,0)

3,8 (2,4; 6,0)

3,9 (2,4; 6,4)

> 10 % viktnedgång, % 33 10 23 4 27 7 22 2

Saxenda vs placebo, oddskvot (KI)

4,3 (3,5; 5,3)

6,8 (3,4; 13,8)

5,1 (2,7; 9,7)

19,0 (5,7; 63,1)

För saknade värden efter baseline användes principen last observation carried forward (LOCF).

Tabell III. Förändring av kardiovaskulära och metabola parametrar från studiestart till vecka 56.

SCALE Obesitas & Prediabetes SCALE Diabetes

Saxenda Placebo Saxenda Placebo

N 2 437 1 225 412 211

Midjeomfång, cm –8,2* –4,0 –6,0* –2,8

HbA1c, % DCCT-standard –0,3* –0,1 –1,3* –0,4

Fasteglukos, mmol/l –0,4* –0,01 –1,9* –0,1

Systoliskt blodtryck, mmHg –4,3* –1,5 –3,0** –0,4

Diastoliskt blodtryck, mmHg –2,7** –1,8 –1,0 –0,6

För saknade värden efter baseline användes principen last observation carried forward (LOCF), det vill säga det sista uppmätta värdet användes som slutvärde.* p < 0,0001** p < 0,05



Maximal effekt med avseende på reduktion av kroppsvikt uppnåddes efter cirka 40 veckors behandling.

I studien SCALE Obesitas & Prediabetes omrandomise-rades en del av de aktivt behandlade patienterna (de utan prediabetes) till att antingen fortsätta med liraglutid (n = 351) eller till att byta till placebo (n = 350). Den grupp som bytte till placebo ökade 2,9 % i vikt jämfört med gruppen som fortsatte med liraglutid vilken ökade 0,7 % i vikt under de följande tre månaderna.

Av de patienter som uppnår ≥ 5 % viktminskning efter 12 veckors behandling beräknas 86,2 % och 51 % uppnå en viktminskning på ≥ 5 % respektive ≥ 10 % efter ett års be-handling. För patienter som däremot inte uppnår en vikt-minskning på ≥ 5 % efter 12 veckors behandling med liraglu-tid beräknas andelen patienter som inte når en viktminskning på ≥ 10 % efter ett år vara 93,4 %.

Som väntat sågs en kliniskt och statistiskt signifikant re-duktion av HbA1c i SCALE Diabetes-studien. Vad gäller patienter med prediabetes inkluderade i studien SCALE Obesitas & Prediabetes pågår en uppföljningsstudie som avser att utvärdera risk för progression från prediabetes till diabetes.

Behandling med liraglutid minskade signifikant svårig-hetsgraden av obstruktiv sömnapné enligt utvärdering av förändring i apné-hypopné-index från baseline jämfört med placebo (p < 0,05). Den kliniska relevansen av denna skillnad är dock ej helt säkerställd.

Frekvensen av bortfall var 30 % i en poolad analys av de pivotala studierna.

SäkerhetSäkerhetsdatabasen består av 3 872 individer som behandlats med liraglutid för den nu aktuella indikationen. Av dessa har 2 341 behandlats i ett år. De vanligaste biverkningarna var illamående, diarré, förstoppning och nasofaryngit (Tabell IV).

Gastrointestinala biverkningarDe gastrointestinala biverkningarna rapporterades framför allt under doseskaleringsfasen. De flesta fallen var lätta till måttliga och övergående, och de flesta av dem ledde inte till att behandlingen avbröts.

HypoglykemiLiraglutid är sedan tidigare godkänt för behandling av pa-tienter med typ 2-diabetes. Bland patienter utan typ 2-dia-betes rapporterade 1,6 % hypoglykemier (dock inget fall av allvarlig hypoglykemi) jämfört med 1,1 % för placebobe-handlade patienter. Allvarlig hypoglykemi rapporterades av 0,7 % av patienterna med typ 2-diabetes. Alla dessa patienter behandlades samtidigt med sulfonylurea. Om behandling med Saxenda övervägs till patienter med typ 2-diabetes kan minskning av dosen av samtidigt administrerat insulin eller insulinsekretagoger (som sulfonureider) övervägas för att minska risken för hypoglykemi.

Kardiovaskulär säkerhetEn genomsnittlig ökning av hjärtfrekvensen från studiestart med 2,5 hjärtslag/minut (med en variation mellan pröv-ningarna från 1,6 till 3,6 hjärtslag/minut) har observerats i kliniska fas 3-prövningar med liraglutid. Hjärtfrekvensen hade sitt högsta värde efter cirka sex veckor.

Större negativa hjärt-kärlhändelser (major adverse cardio-vascular events, MACE) bedömdes av en extern oberoende expertgrupp och definierades som icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke och kardiovaskulär död. I de kliniska lång-tidsprövningarna med Saxenda inträffade sex MACE hos patienter som behandlades med liraglutid och tio MACE hos patienter som behandlades med placebo. Riskkvoten och 95 % KI är 0,33 [0,12; 0,90] för liraglutid jämfört med pla-cebo, men fallen var få vilket försvårar bedömningen. En kardiovaskulär utfallstudie (LEADER) pågår för patienter med typ 2-diabetes behandlade med liraglutid och förväntas slutföras 2016.

Pankreatit/gallstenAnvändning av GLP-1-receptoragonister har förknippats med en risk för akut pankreatit. I de genomförda studierna rapporterades fler fall (0,2 fall/100 patientår) bland patienter behandlade med liraglutid jämfört med placebo (< 0,1 fall/100 patientår).

En högre andel av gallsten och gallblåseinflammation har observerats hos patienter som behandlades med liraglutid (2,3 %) jämfört med patienter som fick placebo (0,9 %) i den nu studerade populationen. Det faktum att kraftig vikt-minskning kan öka risken för gallsten och därigenom gall-blåseinflammation förklarade endast delvis den högre ande-len för liraglutid.

InjektionsreaktionerReaktioner vid injektionsstället har rapporterats hos patien-ter som behandlats med Saxenda (13,9 %, placebo 10,5 %). Dessa reaktioner var vanligtvis lindriga och övergående och de flesta av dem försvann under fortsatt behandling.

Tabell IV. Gastrointestinala biverkningar i kliniska studier.

Saxenda (%) Placebo (%)

Illamående 40 14

Diarré 21 10

Förstoppning 19 8

Kräkning 16 4



Patientgrupper som ej studeratsSäkerhet och effekt för liraglutid för viktkontroll har inte fastställts för patienter• i åldern 75 år och äldre• som behandlas med andra preparat för viktkontroll• med obesitas sekundär till endokrinologiska sjukdomar

eller ätstörningar eller som behandlas med medicinska preparat som kan orsaka viktökning

• med gravt nedsatt njurfunktion• med gravt nedsatt leverfunktion.

Användning till dessa patienter rekommenderas ej.

Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu.

Läkemedelsverkets värderingDen viktreducerande effekten av Saxenda är måttlig och i paritet med tidigare tillgängligt farmakologiskt behandlingsalternativ, men då mekanismen är annor-lunda ses det som ett värdefullt tillskott till behandling av patienter med övervikt/fetma för vilka behandling med kost och motion inte resulterat i tillfredsställande viktnedgång. Viktnedgången leder till gynnsamma ef-fekter med avseende på flertalet andra kardiovaskulära riskfaktorer, men behandlingen bör avbrytas efter 12 veckor om patienten inte har förlorat minst 5 % av sin initiala kroppsvikt då detta indikerar låg sannolikhet att uppnå relevant viktnedgång vid fortsatt behandling. Behandlingen ges som en daglig subkutan injektion vilket kan vara en nackdel jämfört med orala alternativ.

Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



Zontivity (vorapaxar)ATC-kod: B01AC26 Läkemedelsform, styrka: Filmdragerad tablett, 2 mgInnehavare av godkännande för försäljning: MSDDatum för godkännande: 19 januari 2015Godkännandeprocedur: Central procedurLäkemedlet marknadsförs inte vid publiceringstillfället.

Indikation, dosering Zontivity administrerat tillsammans med acetylsalicylsyra (ASA) och, när tillämpligt, klopidogrel, är avsett för att minska aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter som har haft hjärtinfarkt (MI).

Rekommenderad dos av Zontivity är 2 mg en gång dagli-gen. Zontivity ska sättas in tidigast två veckor efter en hjärt-infarkt och helst inom de första 12 månaderna efter den akuta händelsen (se också produktresumé, sektion 5.1). Data är begränsade till användning upp till två år, varför en för-nyad nytta/risk-bedömning då bör göras. Zontivity är kon-traindicerad hos patienter med anamnes på stroke/TIA och hjärnblödning.

Introduktion Zontivity är det första läkemedlet i en ny klass av selektiva antagonister mot proteasaktiverad receptor 1 (PAR-1), som är den primära trombinreceptorn på trombocyter. Zontivity är tänkt som ett komplement till andra trombocythämmare. Tikagrelor och prasugrel ska inte användas tillsammans med Zontivity på grund av otillräckliga data. I Sverige ser vi en ökad användning av framför allt tikagrelor, men också prasugrel, som ersättning för klopidogrel (www.ucr.uu.se/swede-

heart), vilket kan medföra en begränsad användning av Zontivity.

Farmakokinetik och farmakodynamikVorapaxar tas snabbt upp efter oral administration med en median tmax på en timme. Biotillgängligheten är nästan 100 %. Proteinbindningen för vorapaxar och den viktigaste aktiva metaboliten (M20) är > 99 % och distributionsvolymen är hög (424 liter). Vorapaxar metaboliseras till stor del, fram-för allt via CYP3A, och utsöndras till största delen via faeces.

I försök på friska frivilliga sågs varken ökad blödningstid, förändringar i koagulationsparametrar eller QT-förlängning.

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner har identifierats, förutom vid samtidig behandling med po-tenta CYP3A-hämmare (ökar plasmanivån av Zontivity) och potenta CYP3A-inducerare (minskar plasmanivån av Zonti-vity), som därför ska undvikas (se vidare produktresumén, sektion 4.5).

Zontivity har en lång halveringstid (187 timmar), vilket skulle kunna vara en nackdel vid behov av exempelvis kirurgi (detta kommenteras i produktresumén, sektion 4.4), och steady state uppnås efter 21 dagar.

Effekt Två fas III-studier har genomförts, TRACER och TRA 2P-TIMI. TRACER inkluderade patienter i akutskedet med akut koronarkärlssjukdom utan ST-höjning, och inleddes med en laddningsdos på 40 mg vorapaxar eller placebo och därefter daglig dos som i TRA 2P-TIMI, men studien stop-pades tidigt på grund av ökad frekvens av blödningar. God-kännandet grundar sig därför enbart på TRA 2P-TIMI-studien.

TRA 2P-TIMI var en randomiserad, dubbelblind, place-bokontrollerad multicenterstudie utförd på patienter med ateroskleros (koronar, cerebral eller i det perifera kärlsyste-met), där minst två veckor och högst ett år hade passerat efter hjärtinfarkten. Patienterna randomiserades till behandling med Zontivity (n = 13 225) eller placebo (n = 13 224) utöver annan standardbehandling, utan laddningsdos. Patienter med anamnes på stroke togs dock senare ur studien på grund av misstänkt ökad blödningsrisk (2 262 respektive 2 248 patienter). Studiens primära effektmått var sammansatt av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke och akut koronar revaskularisering. Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke utvärderades som ett sekundärt effektmått.

I vorapaxar-gruppen hade 28 % genomgått hjärtinfarkt inom en månad före randomisering. I gruppen utan stroke/TIA hade 21 % diabetes, 61 % hypertoni och 84 % hyperlipid-emi. Nittioåtta procent stod på ASA och 78 % på klopido-grel.

Man såg färre aterotrombotiska händelser i vorapaxar-gruppen än i placebogruppen; den skattade risken för en sådan händelse under tre år var 11,2 % i vorapaxar-gruppen jämfört med 12,4 % i placebogruppen (Hazard Ratio [HR]: 0,88; 95 % konfidensintervall [KI], 0,82–0,95; p = 0,001).

Den största effekten sågs i den subgrupp som hade hjärt-infarkt i anamnesen utan samtidig anamnes på stroke/TIA: 9,8 % i vorapaxar-gruppen respektive 11,4 % i placebogrup-pen för det primära effektmåttet (HR: 0,82; 95 % KI, 0,74–0,90; p < 0,001).

Sämre effekt sågs i subgruppen som vägde < 60 kg. En större andel av dessa drabbades av blödning, bland annat hemorragisk stroke. Försiktighet måste därför iakttas i denna patientgrupp.

Eftersom den stora majoriteten av patienter stod på ASA är det möjligt att effekten av Zontivity är kopplad till ASA, och de ska därför ges tillsammans (eventuellt också tillsam-mans med klopidogrel, se produktresumé, sektion 4.2). På grund av en möjlig ökad blödningsrisk ska kombinationen med nyare antitrombotika, exempelvis prasugrel och tika-grelor undvikas, liksom kombination med antikoagulantia.

http://www.ucr.uu.se/swedeheart/



Säkerhet I fas III-programmet erhöll 19 632 patienter minst en dos av Zontivity, varav 13 186 i TRA 2P-TIMI. I TRA 2P-TIMI behandlades de som var randomiserade till Zontivity i 823 dagar (median), och minst 60 % fick behandling i mer än två år och 15 % i mer än tre år.

Blödningar är den absolut vanligaste biverkningen, sär-skilt näsblödningar, följt av hematuri, gingival blödning, melena och andra gastrointestinala blödningar. Näsblöd-ning var den vanligaste orsaken till att studien avbröts i båda behandlingsgrupperna. Patienter i vorapaxar-gruppen rap-porterade signifikant fler blödningar (24,4 % jämfört med 17,2 % i placebogruppen).

Cerebral blödning inträffade hos 173 patienter (0,83 % i vorapaxar-gruppen; 0,49 % i placebogruppen). Man fann att dessa blödningar var vanligare hos dem med anamnes på stroke. Då dessa patienter uteslöts ur beräkningar blev risken mindre i vorapaxar-gruppen än i placebogruppen, vilket ledde till att anamnes på stroke/TIA infördes som kontra-indikation.

Ökad blödningsrisk sågs också hos dem med en vikt < 60 kg och särskild vaksamhet krävs vid behandling av dessa patienter (se produktresumé, sektion 4.3 och 4.4). Det förefaller inte som att Zontivity ger fler biverkningar hos patienter med nedsatt njurfunktion eller måttligt nedsatt leverfunktion, men patientgrupperna som studerats är små och försiktighet bör iakttas för dessa grupper. Kontraindi-kation föreligger för gravt nedsatt leverfunktion (se vidare produktresumé, sektion 4.3 och 4.4).

En PASS (säkerhetsstudie som genomförs efter godkän-nandet) är planerad, som ska följa säkerheten hos Zontivity under fortsatt behandling i kliniken.

Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu.

Läkemedelsverkets värdering Zontivity verkar genom en ny farmakologisk princip, då det är en PAR-1-antagonist. En viss reduktion av atero-trombotiska händelser kan förväntas då Zontivity läggs till standardbehandling med ASA och eventuellt klopi-dogrel. Zontivity kan därför ses som ett tänkbart till-skott till terapin då ytterligare skydd mot aterotrombo-tiska händelser önskas, hos patienter som genomgått hjärtinfarkt men som inte har anamnes på stroke/TIA. Blödningsrisken är dock inte ovidkommande, och särskild vaksamhet krävs vid behandling av patienter i särskilda riskgrupper, till exempel låg vikt, njur- och lever-funktionsnedsättning.

Publicering på Läkemedelsverkets webbplatsFöljande monografi publiceras på Läkemedelsverkets webbplats www.lv.se; välj fliken Hälso- & sjukvård/Läkemedels-monografier/Monografier humanläkemedel eller sök i Läkemedelsfakta. Monografin kommer även att tryckas i ett senare nummer av Information från Läkemedelsverket.

Intuniv (guanfacinhydroklorid)ATC-kod: C02AC02Indikation:Intuniv är indicerat för behandling av adhd (attention deficit/hyperactivity disorder) hos barn och ungdomar i åldern 6–17 år för vilka centralstimulantia inte är lämpliga, inte tolereras eller har visats vara ineffektiva. Intuniv ska användas som en del i ett omfattande behandlingsprogram anpassat för adhd, som normalt omfattar psykologiska, pedagogiska och sociala åtgärder.


TLV

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm

Kontakt vid frågor: [email protected]

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

Stivarga ingår i högkostnadsskyddetStivarga (regorafenib) ingår i högkostnadsskyddet för behand-ling av patienter med icke resektabla eller metastaserande gast-rointestinala stromacellstumörer (GIST) som har progre-dierat under eller varit intoleranta mot tidigare behandling med imatinib eller sunitinib.

Företaget anför att det mest relevanta jämförelsealterna-tivet är bästa möjliga omvårdnad. TLV håller med om att bästa möjliga omvårdnad är ett relevant jämförelsealternativ, men bedömer att även återinsättning av imatinib utgör ett relevant behandlingsalternativ.

I studien som låg till grund för marknadsgodkännande visade Stivarga statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo avseende hur lång tid det tar innan sjukdomen förvärras (PFS). Ingen statistiskt säkerställd skillnad i total överlevnad noterades mellan grupperna men det var en stor andel patienter som bytte från placebo till Stivarga. I en senare uppföljning och efter justering för sådant byte var skillnaden signifikant.

I en indirekt studie jämfördes Stivarga med återinsätt-ning av imatinib. Det är svårt att tolka resultatet eftersom data är mycket osäkra. TLV bedömer dock att det är sanno-likt att PFS senareläggs mer vid behandling med Stivarga jämfört med vid ytterligare en behandling med Glivec. Vid den rekommenderade dosen är läkemedelskostnaden för Stivarga 26 300 kronor per 28-dagarscykel.

Osäkerheten i den hälsoekonomiska analysen ligger främst i effekten på patientens överlevnad. Vid justering av denna osäkerhet blir kostnaden per kvalitetsjusterat lev-nadsår 740 000 kronor jämfört med bästa möjliga om-vårdnad och 490 000 kronor jämfört med återinsättning av imatinib. TLV ser detta som relevanta grundscenarion och bedömer att kostnaden är rimlig i förhållande till den nytta som uppnås. Beslutet gäller från och med den 5 februari 2016.

Uppföljningsvillkoret för Ezetrol är uppfylltEzetrol (ezetimib) är godkänt för behandling av höga blod-fetter hos patienter som inte får tillräcklig effekt av statiner eller som inte kan ta statiner. Läkemedlet är också godkänt

för familjär hyperkolesterolemi och för behandling av sito-sterolemi (fytosterolemi). Företaget som marknadsför Ezetrol har nu uppfyllt det uppföljningsvillkor som följde med be-slutet om att Ezetrol ska ingå i högkostnadsskyddet som fattades 2003. Uppföljningsvillkoret innebar att data för Ezetrols långtidseffekter på sjuklighet och död skulle redo-visas. Därmed fortsätter Ezetrol att ingå i högkostnads-skyddet.

Rezolsta ingår i högkostnadsskyddetRezolsta (darunavir och kobicistat), ett kombinationsläke-medel avsett för användning tillsammans med andra läke-medel för behandling av hiv-infektion, ingår i högkostnads-skyddet.

Rezolsta innehåller darunavir som tillhör läkemedels-klassen proteashämmare och kobicistat som fungerar som farmakokinetisk förstärkare. Darunavir kräver sådan för-stärkning för att ge önskad effekt.

Respektive substans ingår sedan tidigare i läkemedel som är godkända för behandling av hiv, men inte i kombination. Darunavir är aktiv substans i läkemedlet Prezista som ingår i högkostnadsskyddet. Kobicistat ingår inte sedan tidigare i något läkemedel inom högkostnadsskyddet. Prezista ska enligt produktresumén alltid ges med kobicistat eller ritona-vir som farmakokinetisk förstärkare.

Studier har visat att man uppnår likvärdiga koncentratio-ner av darunavir i kroppen vid behandling med detta nya kombinationsläkemedel jämfört med när substanserna ges var för sig. Man har också sett att påverkan på nedbryt-ningen av darunavir i kroppen är likvärdig för de två farma-kokinetiska förstärkarna kobicistat och ritonavir.

En jämförelse har även gjorts mellan darunavir givet med kobicistat respektive ritonavir som farmakokinetisk förstär-kare hos patienter. Effekten var jämförbar mellan de båda behandlingsgrupperna.

Priset för Rezolsta är något lägre än priset för Prezista i kombination med ritonavir.

Beslutet gäller från den 29 januari 2016.


TLV

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm

Kontakt vid frågor: [email protected]

Utträden ur läkemedelsförmånernaCerazette ingår inte längre i förmånerna efter företagets begäranCerazette, p-piller som innehåller gestagen (desogestrel), 3 x 28 och 6 x 28 utträder ur förmånerna från den 1 februa-ri 2016. Det finns dock flera utbytbara generika inom förmå-nerna. Från och med den 1 februari måste förskrivare därför skriva ut något av de generika som innehåller desogestrel och som finns inom förmånerna för att läkemedlet ska kunna expedieras inom högkostnadsskyddet och för att utbyte ska kunna ske på apoteket.

Alphagan ögondroppar lösning 0,2 %, 5 och 15 ml utträder ur förmånenDet finns dock utbytbara generiska alternativ inom förmå-nerna och något av dessa måste förskrivas för att läkemedlet ska kunna expedieras inom högkostnadsskyddet och för att utbyte ska kunna ske på apotek.

På TLV:s webbplats publiceras omkring den 10:e varje månad samtliga läkemedel och förbrukningsartiklar som utgår ur förmånerna på företagens begäran:http://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda- uttraden-ur-lakemedelsformanerna/

Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.

http://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/


BIVERKNINGSBL ANKET TER



Blanketten skickas till IVO (inspektionen för vård och omsorg)Box 45184104 30 Stockholm


INFORMATIONSBL AD OM PATIENTSÄKERHET FÖR MEDICINTEKNISK A PRODUK TER

Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Tidigare nummer

Foto: Shutterstock

B

Tema:Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)

Monografier:Abasaglar (insulin glargin)Selincro (nalmefen) Esbriet (pirfenidon)Ofev (nintedanib)

6: 2015

Information från Läkemedelsverket 2015(26)6

Tema:Läkemedelsbehandling vid astma

Monografier:Ilaris (kanakinumab) – ny indikationEylea (aflibercept) – ny indikationIluvien (fluocinolonacetonid)Ozurdex (dexametason) – ny indikation

3: 2015


Tema:Läkemedelsbehandling av hepatit C- virusinfektion hos vuxna och barn

Kliniska prövningar och licenser

4: 2015


Tema:Handläggning av RSV-infektioner

Monografier:ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihetHemangiol (propranolol)Moventig (naloxegol)Translarna (ataluren)Xultophy (insulin degludek/liraglutid)

5: 2015


Tema:Dosering av antibiotika till häst

Supplement: 2015

Information från Läkemedelsverket 2015(26)supplement

Tema:Sjukhusförvärvad pneumoni

Monografier:Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat)Eylea (aflibercept) – nya indikationerIKERVIS (ciklosporin)Ilaris (kanakinumab)Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam)Orbactiv (oritavancin)Sivextro (tedizolidfosfat)Xydalba (dalbavancin)

1: 2016


Information från Läkemedelsverket · 2019-12-02 · Information från Läkemedelsverket Årgång...

Documents

Transcript of Information från Läkemedelsverket · 2019-12-02 · Information från Läkemedelsverket Årgång...