INFLUENZA VIRUS ET

VACCINATION

Dr. B. Delaere

Maladies Infectieuses

2

3 Types A, B et C

8 segments d’ARN monocaténaires

Enveloppe lipidique

3 protéines de surface

Hémaglutinines

16 sous types

H1 à H16

Neuraminidases

9 sous types

N1 à N9

Pompes à protons (M2)

Le virus Influenza

3

Hémaglutinine

Adhésion + fusion avec la cellule hôte

Détermine quel type de cellule/hôte le virus peut infecter reconnaît les récepteurs cellulaires au niveau des organes cibles

chez l’hôte infecté (tractus respiratoire supérieur, conjonctive, tractus digestif,…)

Déterminant majeur de la réponse immune de l’hôte Prévenir infection

Réduire la réplication virale

Le virus Influenza

4

Reference:

Adapted from Mccullers Ja et al. Hum Vaccin Immunother 2012; 8:34-44; Ambrose et al. Hum Vaccines and Immunotherapeutics 2012;8(1):81-88

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Type A: Classification selon sous-typesHémaglutinines et Neuraminidases

144 combinaisons possibles

Multiples réservoirs animaux/humains

Type B: deux sous-typesStrictement humain

Yamagata et Victoria

Type C: Pas de sous-type

Strictement humain

Pas de vaccin, plus rare, symptômes modérés

5

Vaste réservoir de tous les sous types

Grippe saisonnière

Epidémie toute l’année

Spécificité d’espèce

H1 à H16 N1 à N9

H3N2 H1N1

(H2N2)

H1N1 (H1N2)

(H3N1) (H3N2)

Influenza A

Influenza: types et différences

7 Antigenic

variations

Shift, drift Drift Drift

Moderate

But all

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6

Su S. et al. Clinical Infectious Diseases 2014 59:2 (252-255)

Sévérité comparable

8

Variabilité antigénique d’ Influenza

Erreurs lors de la transcription du RNA (8 segments)

Fréquence des erreurs de réplication (1/104 bases)

HA: 1 substitution de base par génération virale

A chaque cycle de réplication, population mixte avec multitude de variants

Brins de RNA s’incorporent au hasard dans le nouveau virion

9

Influenza évolue: Drift antigénique

Mutation ponctuelle

Réduction de la protection immune

Base des épidémies saisonnières (parfois pandémies)

10

Influenza évolue: Shift antigénique

Réassortiment de gènes

Apparition de nouveaux sous types

Base des pandémies

Pandémie grippale: Conditions

Nouvelle souche virale, à laquelle l’humain n’a jamais été exposé

Absence d’immunité = vulnérabilité

Virulence potentiellement plus importante

Transmission interhumaine efficace

Nombre de personnes infectées plus élevé

Systèmes de soins sollicités pendant plusieurs sem/mois

Redistribution possible des groupes à risques

Augmentation possible de la morbidité et mortalité

Caractère imprévisible de l’évolution

Virulence, épidémiologie, résistance aux anti-viraux …

≈ tous les 40 ans

Virus Influenza: Pandémies

H1N1v

Pandémies 20ème siècle

1918 – grippe espagnole

A/H1N1

40 millions de décès

(surtout 20 à 40 ans)

Mortalité 2%

1957 – grippe asiatique

A/H2N2

2 millions de décès

(Enfants)

Mortalité 0,2%

1968 – « Hong-Kong Flu »

A/H3N2

2 millions de décès

(tout âge)

Mortalité 0,2%

Virus émergents: H5N1 (Aviaire, Asie)

La grippe saisonnière

Épidémie de grippe

Au plus tôt mi-novembre

Au plus tard février/mars

8 à 12 semaines

Importance de la grippe

5-10% de la population touchée (up to 20%)

USA:

>200.000 hospitalisations

41.000 décès chaque année

7ème cause de décès aux USA

Belgique: chaque année, l’épidémie cause environ

1 million de grippes sur 10 millions de Belges

1000-1500 décès en Belgique(2 x plus de morts que la route…)

Virus Influenza: pathogénie

Trachée normale Destruction des cellules ciliées

Influenza infecte d’abord les cellules ciliées de l’épithelium respiratoire (trachée,bronches et bronchioles)

Production de cytokines pro-inflammatoires et nécrose des cellules ciliées Augmentation de la quantité de mucus Toux (gouttelettes >5µ)

Certaines souches ont une affinité plus marquée pour les voies respiraroires inférieures (bronchopneumopathies)

Virus Influenza: clinique

Incubation 1-2j (jusque 7j)

Excrétion virale: J-1 > J+5 Aussi chez patient asymptomatique ou

subclinique

Enfants: plusieurs jours avant les symtpômes, jusque 10 jours après

Immunodéprimés: prolongée

Sensibilté du dic clinique 50-60%(période épidemique)

Survie dans l’environnement: • 8-12h tissu-papier, 15 min mains

• 24-48h sur surfaces non poreuses

Virus Influenza: clinique

Trachéite, bronchite, bronchiolite & bronchopneumonie. Exacerbation BPCO ou autre patho. pulmonaire X

Pneumonie virale

• Distinct° difficile avec pneumonie bactérienne ou atypique

• 52% infiltrat interstitiel/alvéolaire diffus bilatéral

• 35% consolidation lobaire

Pneumonie bactérienne secondaire

• Pneumocoque, Staphylocoque doré, Haemophilus influenzae

• Autres BGN si FR

Virus Influenza: clinique

Complications: comorbidités, âges extremes, femme enceinte

• Sdo coronarien aigu (impact vaccination !), myocardite virale

• Encephalite (1/106), Guillain Barré

• Sdo Reye (enfant)

Décès: 1cas Influenza /1000-10.0000

• Pneumonie virale +/- surinfection bactérienne (15%)

• Exacerbation BPCO (14%) , asthme

• Pathologies cardiaques ischémiques (23%)

Diagnostic de la grippe

Détection d’antigène très spécifiques (95-100%)

Sensibilité variable Enfants ≈ 50-70%

Adultes ≈ 30%

Diagnostic virologique: détection directe du virus dans les expectorations ou les frottis (nez + gorge)• Culture (>48h, pas en routine)• Sérologie (Dénivellation Ac, 21j)• Immunofluorescence: sensible (80%) mais cher/fastidieux (pas routine)

PCR (détection d’acide nucléique):• spécificité et sensibilité ≈ 95%• + identification de la souche (A/B)• 1heurePas dans la nomenclature

Les Vaccins21

Reference:

Adapted from Mccullers Ja et al. Hum Vaccin Immunother 2012; 8:34-44; Ambrose et al. Hum Vaccines and Immunotherapeutics 2012;8(1):81-88

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Les Vaccins: efficacité globale

Vaccin inactivé: split ou subunit, trivalent (2 sous-types A, 1 B)

Efficacité dépend de

l’âge, de l’immunocompétence

du degré de similitude entre les virus vaccinaux et ceux en circulation (mismatch).

Efficacité vaccinale si bonne similitude antigénique

70-90% * chez enfants 1-16 ans et adultes en bonne santé.

57 % * > 60 ans

23% >70 ans

Efficacité clinique hospitalisations 33-50%

mortalité 50-68% MMWR 2002

Pediatric Infect Dis 2001

Ann Intern Med 1995; 123:518-527

Vaccine 2002.

* Étude randomisée placebo-contrôlées

Les vaccins: efficacité MRS

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1

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19

28

37

46

55

64

73

82

91

100

109

118

127

136

No vaccine

VaccinePas de vaccin

Vaccin *Mortalité

cumulative

/100 résidents

Adapté de Potter J, et al. J Infect Dis. 1997;175:1-6.

P=0.009

> 1000 patients dans 12 hôpitaux gériatriques long séjour

Randomisés en vaccin proposé aux HCW ou pas

* 61% de couverture vaccinale

Mortalité 42% dans hôpitaux où la vaccination HCW proposée

Pas de corrélation entre mortalité et taux de vaccination des patients

51

5 13,6

22,4

0

10

20

30

40

50

60

% HCW vaccinés mortalité

groupe 1

groupe 2

Les vaccins: efficacité chez les

patients gériatriques

20 hôpitaux randomisés pour proposer vaccination aux HCW ou pas

1500 patients

Age moyen 82 ans

Carman Lancet 2000; 355:93

25

Les vaccins: rôle de Influenza B

La prévalence d’Influenza B fluctue chaque saison (% vs type A and % Vic Vs Yam) 1

et selon la localisation géographique en Europe

Les 2 souches d’Influenza B co-circule en Europe à taux variable

Reference:

1. (Adapted from) European Influenza Surveillance Scheme. Annual Report: 2004–2005 Influenza Season. Utrecht, The Netherlands: NIVEL; 2006.

1

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Les vaccins: mortalité associés à Influenza

Season Flu A (H1) Flu A (H3) Flu B Total Influenza % Flu A % Flu B

1997-1998 0 17350 149 17499 99% 1%

1998-1999 5 17479 6673 24158 72% 28%

1999-2000 11 21585 183 21780 99% 1%

2000-2001 205 342 11302 11849 5% 95%

2001-2002 12 22262 4697 26971 83% 17%

2002-2003 148 2495 9376 12019 22% 78%

2003-2004 0 28812 425 29237 99% 1%

2004-2005 0 17140 7030 24170 71% 29%

2005-2006 45 14531 4870 19445 75% 25%

2006-2007 292 5151 5609 11052 49% 51%

2007-2008 91 14749 11312 26152 57% 43%

2008-2009 125 641 4105 4872 16% 84%

Avg. season 78 13545 5478 19100 71% 29%

Age Group Flu A (H1) Flu A (H3) Flu B Total Influenza % Flu A % Flu B

0 to 4 15 49 33 97 66% 34%

05 to 17 21 29 37 86 57% 43%

18 to 49 31 433 279 743 62% 38%

50 to 64 13 1204 455 1672 73% 27%

65 to 74 0 2003 660 2663 75% 25%

>75 0 9826 4016 13841 71% 29%

All Ages 78 13545 5478 19100 71% 29%

26

Reference: (Adapted from) Matias G et al. Influenza Other Respir Viruses. 2014 8:5 (507-515)

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Les vaccins: rôle de Influenza B

Year

Southern hemisphere1

Mea

n p

rop

ort

ion

of

ann

ual

infl

uen

za is

ola

tes

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

200419981997 1999 2000 2001 2002 2003 2005

Mea

n p

rop

ort

ion

of

ann

ual

infl

uen

za is

ola

tes

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Northern hemisphere1

200419981997 1999 2000 2001 2002 2003 2005

Influenza A/H1N1 Influenza A /H3N2 Influenza BYear

• Influenza B: 23% de tous les cas d’Influenza et 29% de tous les casde mortalité attribuable à Influenza

• Type A et Type B: Symptômes similaires, sévérité similaire

• B mismatch entre les souches circulantes et celle du vaccin trivalent: majoration de la morbidité et de la mortalité

References:

1. (Adapted from) Finkelman et al. PLoS One 2007;2:e1296; 2. ECDC. Annual epidemiological report on communicable diseases in Europe. ECDC, 2009 (revised edition) . 3.

Ambrose CS, et al. Hum Vaccin Immunother. 2012; 8: 81–88. 4. Daley AJ, et al. J Paediatr Child Health 2000; 36:332–35. 5. Thompson WW, et al. JAMA. 2003; 289: 179–186.

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28

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Yamagata Victoria

VIC

Les vaccins: Sous-type Victoria et fréquence de

Mismatch

*Vaccine mismatch (>60% mismatch); †Partial vaccine mismatch (<80% matched)VIC, Victoria lineage; YM, Yamagata lineage

† † ** **

Circula

ting influenza B

lin

eage

Data not

available

VIC YM YM VIC VICVIC YMVaccine

lineage

†

References:

(Adapted from) Ambrose & Levin. Hum Vaccin Immunother 2012;8:81–88; ECDC Seasonal influenza 2011-2012 in Europe available at http://ecdc.europa.eu

(accessed Sept 2012) - Saison 2012/2013: ECDC RTI Annual Epid. Report(2014); Saison 2013/2014: ECDC ERLI (Sept. 2014)

YM YMVIC

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Les vaccins: Mismatch et réduction

d’efficacité

Vaccine Influenza type Matched

strains

Number of

RCTs

Age group VE* %

[95% CI]

Live

attenuated

vaccine (TIV)

B

4 <18 years 79 [58–90]

5 <18 years 42 [22–56]

Inactivated

vaccine (TIV)B

4 ≥18 years 77 [18–94]

8 ≥18 years 52 [19–72]

When the influenza B strain in trivalent vaccines does not match the predominant circulating B strain, the effectiveness of the

vaccine is reduced1-3

References:

1. Heikkinen T, et al. Vaccine 2011; 29: 7529– 34; 2. Tricco AC, et al. BMC Med 2013; 11:153; 3. Dias Granados CA, et al. Vaccine 2012; 31: 49– 57.

Adapted from meta–analysis of Tricco et al., 20132

29

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WIV-ISP. Weekly Influenza bulletin (29/02/2016-06/03/2016) - Available at https://influenza.wiv-isp.be/fr/Documents/Influenza_2016_09.pdf Last accessed

March. 2016

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2015-2016

2015-2016

Types de vaccins saisonniers

influenza

Different types of influenza vaccineinactivated (killed)

preparation that is

injected

live attenuated influenza

vaccine normally

delivered nasally

Trivalent Quadrivalent

A/H1N1

A/H3N2

B-Yamagata OR B-Victoria

A/H1N1

A/H3N2

B-Yamagata

B-Victoria

Both vaccine types are now available as

trivalent and quadrivalent formulations

Reference: US ACIP. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices —

United States, 2014–2015. Morb Mortal Wkly Rep 2014; 63(32);691-697.

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Types de vaccins saisonniers

influenza

CBIP, vaccins 2015-2016

Composition similaire (œufs, formaldéhyde, néomycine)

Enfants 2-18 ans

gentamycine

>18 ans

> 3 ans

> 6mois

α-RIX® Tetra (D-QIV) pivotal phase III Key Studies

Objectives - Summary

Paediatric 3–17 years1,3

n=3015: Study D-QIV-003

Adult and older adults ≥182,4

years, n=4656: study D-QIV-008

1. Domachowske J et al. J Infect Dis 2013; 207:1878–87; 2. Kieninger D et al. BMC Infect Dis 2013; 13:343; 3. Safety and Immunogenicity Study of GSK Biologicals' Seasonal

Influenza Candidate Vaccine (GSK2321138A) Available at: http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT01204671; (Accessed September 2014); 4. Immunogenicity and Safety Study of

GSK Biologicals' Influenza Vaccine When Administered in Children Available at: http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT01196988 (Accessed September 2014).

• Age stratified 18–64 years, n=2326

• And ≥65 years , n=2330

• One vaccine dose

• Age stratified 3–8 years, n=1791

• And 9–17 years , n=946

• Primed subjects: 1 dose

• Un-primed: two doses

Three groups: QIV, TIV-Vic and TIV-Yam Three groups: QIV, TIV-Vic and TIV-Yam

Endpoint

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GSK

α-RIX-Tetra ® – is an inactivated split virion QIV1

Composition of α-RIX -Tetra ® complies with the WHO recommendation

(northern hemisphere) and EU decision for each season

α-RIX -Tetra ® is a colourless to slightly opalescent suspension

for intramuscular (IM) injection1

Indicated for adults and children from 3 years of age

Use should be based on official recommendations.

Annual revaccination recommended because of declining immunity + change of circulating strains

of influenza from year to year.

α-RIX-Tetra ® : Composition,

formulation, indication

Each 0.5 mL vaccine dose contains 15 μg haemagglutinin of each of the four strains:1

Influenza A antigens A/California/7/2009 (H1N1) pdm09-like

strain used (NIB-74xp) derived from

A/Christchurch/16/2010

A/Victoria/361/2011 (H3N2) like strain

used (NYMC X-223A) derived from

A/Texas/50/2012

Influenza B antigens B/Massachusetts/02/2012 derived strain

used (NYMC BX-51B) (Yam)

B/Brisbane/60/2008 (Vic)

Reference

1. SmPC a-RIX-Tetra Version 3, July 2015. Available at http://www.e-compendium.be/

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Dosing schedule is similar to TIV1

α-RIX-Tetra ® : Dosage and

administration

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Reference

1. SmPC a-RIX-Tetra Version 3, July 2015. Available at http://www.e-compendium.be/

GS

K

CSS 2015-2016: Recommandations

belges

CSS 2015-2016: Recommandations

belges

CSS 2015-2016: Recommandations

belges

Nothern Hemisphere recommendations:

From 2015 to 2016

WHO recommendations on the composition of influenza virus vaccines available at

http://www.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/en/ last accessed Feb. 2016

=YAMAGATA lineage

=VICTORIA lineage

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=YAMAGATA lineage

=VICTORIA lineage

VIROLOGICAL DOCUMENTATION OF SARI PATIENTS

INFLUENZA SEASON 2012-2013

RETROSPECTIVE RESULTS IPH

SENTINEL HOSPITAL SURVEILLANCE

VIROLOGICAL DATA – WINTER SEASON 2013-

2014(GODINNE SITE / FONDATION MTG)

Virus respiratoiresRhinovirus/Enterovirus, Influenza, Parainfluenza, Metapneumovirus (hMPV),, RSV, Adenovirus,

Coronavirus …

Données ISP 2011, Médecins vigies (hors influenza)

Virus respiratoiresRhinovirus/Enterovirus, Influenza, Parainfluenza, Metapneumovirus (hMPV), RSV, Adenovirus,

Coronavirus, …

Périodes classiques de circulation

CAP avec hospitalisation chez l’adulte >18 ans dans 5 hôpitaux de Chicago et Nashville, janvier 2010-juin 2012

Incidence annuelle = 24.8 per 10,000 adultes.• Adultes 50-64 ans, 65-79 ans et >80 ans: ≅4, 9 et 25X

plus élevée comparée à l’incidence du groupe 18-49 ans

Pathogène(s) détecté dans 38% • Virus : 27%

• Bactérie: 14%.

• Rhinovirus, Influenza virus et S. pneumoniae: les plus souvent détectés, surtout chez les adultes plus âgés.

• 238 contrôles asymptomatiques: 2% vs. 27%

(P<0.001, significatif pour tous les pathogènes)

78% comorbidités !

Pneumonie pneumococcique

Grippe

Tant la grippe que la pneumonie à

pneumococcoque sont des maladies

potentiellement évitables par la vaccination !

Conseil supérieur de la santé

1. Personnes à risque de complications: femme enceinte, >

6mois affections chroniques sous-jacentes, > 65 ans,

personnes institutionnalisées, enfants de 6mois-18ans

sous aspirine

2. Personnel de santé

3. Personnes vivant sous le même toit qu’un sujet à risque

de complications ou un enfant < 6 mois

Merci de votre attention