Infection par le VIH Docteur Thierry Pasdeloup Service de Médecine Interne Centre Hospitalier de...
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Infection par le VIH
Docteur Thierry PasdeloupService de Médecine InterneCentre Hospitalier de Saintes
Rappel
V.I.H. Virus de l ’Immunodéficience Humaine
S.I.D.A. Syndrome d ’Immuno-Déficience Acquise
Historique
Les premiers cas de SIDA ont été décrits en 1981 chez 5 patients homosexuels de Los Angeles qui présentaient une pneumocystose pulmonaire. L’étude rétrospective de cas de pneumocystose ou de sarcomes de Kaposi a permis d’identifier des cas de SIDA antérieur qui font débuter la pandémie actuelle aux Amériques et en Europe à l’année 1976.
Auparavant des cas sporadiques semblent correspondre au SIDA, mais ils n’avaient pas donnés lieu à une épidémie. Même si le SIDA est originaire d’Afrique et si le foyer africain est plus ancien que le foyer américain, cela n’exclut pas la réintroduction en Afrique d’une souche non autochtone et particulièrement virulente.
La pandémie actuelle est liée à l’ouverture des frontières et aux mouvements de population, le tourisme sexuel a été un vecteur important de la diffusion du SIDA, notamment dans la population homosexuelle.
Historique
1981 : description des 1er cas de SIDA 1983 : découverte du virus1985 : invention des test de dépistage1987 : Rétrovir*, zidovudine, AZT1991 : Zerit*, D4T1995 : bithérapies1996 : antiprotéases = HAART
Le virus de l ’immunodéficience humaine
Le VIH est un rétrovirus à ARN. Les rétrovirus sont caractérisés par une enzyme : la transcriptase inverse.
Il existe 3 sous-groupes de rétrovirus : Les oncovirus qui sont des virus oncogénes, c’est à dire
qu’ils peuvent être à l’origine de tumeurs néoplasiques Les spumavirus qui ne sont pas pathogénes chez
l’homme Les rétrovirus pathogénes pour l’homme sont les VIH1
et VIH2, et il existe un rétrovirus pathogéne chez le singe le SIV
Les cellules cibles du VIH
Les cellules CD4+ récepteur de la gp120 lymphocytes T CD4+ cellules de Langherans cellules folliculaires dendritiques cellules microgliales monocytes-macrophages
réservoirs de virus quiescents
Les modes de transmission du VIH
transmission sexuelle environ 6000 cas par an hétérosexuels > 50% des nouveaux cas
transmission par le sang et ses dérivés quasi impossible en France
transmission materno-foetale <1% si prévention TMF
Facteurs de risques de transmission du VIH
Exposition professionnelle sang piqûre profonde aiguille creuse non port de gants charge virale élevée
Exposition par partage de matériel IV injection dans un cadre collectif premier shoot non rinçage du matériel non rinçage de la seringue
Exposition sexuelle rapports anaux > rapports vaginaux rapports réceptifs > rapports incertifs règles (femmehomme) viol Infection Sexuellement Transmissible charge virale élevée
Prévalence de l ’infection à VIH selon les populations
120 000 VIH+ en France Hétérosexuelle non UDIV: 0,1% Homosexuelle non UDIV: 13% UDIV : 17% Agresseurs sexuels : 5%
50 000 personnes ignorent leur séropositivité
Aspects cliniques de l’infection par le VIH
primo infection
phase asymptomatique
formes mineures de l ’infection par le vih
SIDA
Aspects cliniques de l’infection par le VIH
Forme foudroyante:
primo infection
SIDA
Aspects cliniques de l ’infection par le VIH
primo infection : syndrome pseudogrippal syndrome biologique mononucléosidique délai de 1 à 6 semaines après la
contamination
phase asymptomatique virologiquement active
Aspects cliniques de l ’infection par le VIH
formes mineures de l ’infection par le vih atteinte débutante du système immunitaire infections non spécifiques mais plus
fréquentes amaigrissement, adénopathies, diarrhées ...
SIDA : phase de la maladie survenue de pathologies opportunistes
InVS, décembre 2002
11
Principales pathologies opportunistes inauguraleschez les cas de sida adultes diagnostiqués de 1998 à 2002
domiciliés dans la région Poitou-Charentes (Données au 31 décembre 2002)
Non dépistés avant le Sida
Tuber-culose
Toxo. cérebrale
Kaposi
PCP
Autres
Lymph. Candi. oeso.
Pneumocystose isolée
Candidose oeso. isolée
Kaposi isolé
Toxo. cérebr. isolée
Tuberculose isolée
Lymphome isolé
Autres pathologies isolées
Pathologies inaugurales multiples(N=51)
Path. multiples
Dépistés et traités avant le Sida
Candi. oeso.
Lymph.
Path. multiples PCP
Kaposi
Toxo. cérebrale
Tuber-culose
(N=17)
Autres
Épidémiologie
La situation dans le monde
Total 33,4 millions [31,1 – 35,8 millions] Adultes 31,3 millions [29,2 – 33,7 millions] Femmes (15 ans et plus) 15,7 millions [14,2 – 17,2 millions] Enfants, moins de 15 ans 2,1 millions [1,2 – 2,9 millions]
Total 2,7 millions [2,4 – 3,0 millions]Adultes 2,3 millions [2,0 – 2,5 millions] Enfants, moins de 15 ans 430 000 [240 000 – 610 000]
Total 2,0 millions [1,7 – 2,4 millions]Adultes 1,7 million [1,4 – 2,1 millions]Enfants, moins de 15 ans 280 000 [150 000 – 410 000]
Nombre de personnes vivant avec le VIH en 2008
Nouveaux cas d’infection à VIH en 2008
Décès dus au sida en 2008
Résumé mondial de l’épidémie de sida, 2008
Estimations mondiales en 2008Enfants et adultes
• Personnes vivant avec le VIH 33,4 millions [31,1 – 35,8 millions]
• Nouveaux cas d’infection à VIH en 2008 2,7 millions [2,4 – 3,0 millions]
• Décès dus au sida en 2008 2,0 millions [1,7 – 2,4 millions]
Adultes et enfants vivant avec le VIH, estimations en 2008
Total: 33,4 millions (31,1 – 35,8 millions)
Europe occidentale et centrale
850 000850 000[710 000 – 970 000][710 000 – 970 000]
Moyen-Orient & Afrique du Nord310 000310 000
[250 000 – 380 000][250 000 – 380 000]
Afrique subsaharienne22,4 millions22,4 millions
[20,8 – 24,1 millions][20,8 – 24,1 millions]
Europe orientale & Asie centrale
1,5 million1,5 million[1,4 – 1,7 million][1,4 – 1,7 million]
Asie du Sud & du Sud-Est3,8 millions3,8 millions[3,4 – 4,3 millions][3,4 – 4,3 millions]
Océanie59 00059 000
[51 000 – 68 000][51 000 – 68 000]
Amérique du Nord
1,4 million[1,2 – 1,6 million]
Caraïbes240 000
[220 000 – 260 000]
Amérique latine2,0 millions2,0 millions
[1,8 – 2,2 millions][1,8 – 2,2 millions]
Asie de l’Est 850 000850 000
[700 000 – 1,0 million][700 000 – 1,0 million]
Nombre estimatif d’adultes et d’enfantsnouvellement infectés par le VIH en 2008
Total: 2,7 millions (2,4 – 3,0 millions)
Europe occidentale et centrale
30 00030 000[23 000 – 35 000][23 000 – 35 000]
Moyen-Orient & Afrique du Nord35 00035 000
[24 000 – 46 000][24 000 – 46 000]
Afrique subsaharienne1,9 million1,9 million
[1,6– 2,2 millions][1,6– 2,2 millions]
Europe orientale & Asie centrale
110 000 110 000 [100 000– 130 000][100 000– 130 000]
Asie du Sud & du Sud-Est280 000280 000
[240 000 – 320 000][240 000 – 320 000]
Océanie39003900
[2900 – 5100][2900 – 5100]
Amérique du Nord55 00055 000
[36 000 – 61 000][36 000 – 61 000]
Caraïbes20 00020 000
[16 000 – 24 000][16 000 – 24 000]
Amérique latine170 000170 000
[150 000 – 200 000][150 000 – 200 000]
Asie de l’Est 75 00075 000
[58 000 – 88 000][58 000 – 88 000]
Nombre estimatif de décès par sidachez l’adulte et l’enfant en 2008
Total: 2,0 millions (1,7 – 2,4 millions)
Europe occidentale et centrale
13 00013 000[10 000 [10 000 – 15 000– 15 000]]
Moyen-Orient & Afrique du Nord20 00020 000
[15 000 – 25 000][15 000 – 25 000]
Afrique subsaharienne1,4 million1,4 million
[1,1 – 1,7 million][1,1 – 1,7 million]
Europe orientale & Asie centrale
87 000 87 000 [72 000 – 110 000][72 000 – 110 000]
Asie du Sud & du Sud-Est270 000270 000
[220 000 – 310 000][220 000 – 310 000]
Océanie20002000
[1100 – 3100][1100 – 3100]
Amérique du Nord25 00025 000
[20 000 – 31 000][20 000 – 31 000]
Caraïbes12 00012 000
[9300 – 14 000][9300 – 14 000]
Amérique latine77 00077 000
[66 000 – 89 000][66 000 – 89 000]
Asie de l’Est 59 00059 000
[46 000 – 71 000][46 000 – 71 000]
Plus de 7400 nouveaux cas d’infection à VIH par jour en 2008
• Plus de 97% des cas dans les pays à revenu faible et moyen
• Près de 1200 cas chez les enfants de moins de 15 ans
• Environ 6200 cas chez l’adulte (15 ans et plus), dont: — près de 48% chez les femmes— 40% environ chez les jeunes (15–24 ans)
Épidémiologie
La situation en France au 31/09/2009
Découvertes de séropositivité VIH : augmentation du sexe ratio France, 2003 - 2008
0
1000
2000
3000
4000
5000
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Année de diagnostic
No
mb
re d
e c
as
Données au 30/09/2009 corrigées pour les délais et la sous-déclaration
HommeHommes s
FemmeFemmes s
En 2008 :66% d’hommes34% de femmes
Nombre total = 6476
Augmentation du sexe ratio H/F qui est passé de 1,3 en 2003 à 1,9 en 2008
Découvertes de séropositivité VIH par sexe et classe d’âge France, 2003 - 2008
Classes d’âge :
Hommes Hommes Femmes Femmes
0
500
1 000
1 500
2 000
2 500
2003 2004 2005 2006 2007 2008Année de diagnostic
No
mb
re d
e ca
s
0
500
1 000
1 500
2 000
2 500
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Année de diagnostic
En 2008 :0-14 : 1% 15-29 : 31%30-44 : 46% 45-59 : 17%
60 et + : 5%Nombre total = 2201
En 2008 :0-14 : 1% 15-29 : 20%30-44 : 50% 45-59 : 24%
60 et + : 5%Nombre total = 4275
Stade clinique lors de la découverte de séropositivité VIH France, 2003 - 2008
0
1 000
2 000
3 000
4 000
5 000
2003 2004 2005 2006 2007 2008Année de diagnostic
No
mb
re d
e ca
s
Primo-infection VIH AsymptomatiqueSymptomatique non sida Sida
Stade clinique :
En 2008 :Asymptomatiques 63%
Sida 14% symptomatiques non sida 13%
Primo-infection 11%
Nombre total = 6476
Nombre de CD4 lors de la découverte de séropositivité VIH France, 2008
28%18%
39%29%
48%
21%
18%
24%
23%
25%
51%64%
37%48%
27%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Ensemble Homosexuels Hommeshétérosexuels
Femmeshétérosexuelles
UDI
Prop
ortio
n
< 200 CD4 200-349 CD4 >= 350 CD4
Découvertes de séropositivité VIH par mode de contamination France, 2003 - 2008
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Année de diagnostic
No
mb
re d
e c
as
HomosexuelHomosexuelss
Usagers de Usagers de drogues drogues injectablesinjectables
HétérosexuelsHétérosexuels
Autres *Autres *
En 2008 :Hétérosexuels 60% Homosexuels 36%
UDI 2% Autres 2%
Nombre total = 6476
* La catégorie « Autres » regroupe les modes de contamination plus rares : transmission mère-enfant, transfusion, rapports sexuels entre hommes et usage de drogue, injection de produits anti-hémophiliques, accidents, projection de sang, etc
Age moyen à la découverte de la séropositivité selon le mode de contamination France, 2003 - septembre 2009
36
37
38
39
40
41
42
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 jan-sep
Année de diagnostic
Âg
e e
n a
nn
ée
s
HomosexuelsHomosexuels
HétérosexuelsHétérosexuels
Usagers de drogues Usagers de drogues injectablesinjectables
Âge moyen en 2008 :UDI 40,2 ans
Hétérosexuels 39,1 ansHomosexuels 36,9 ans
Découvertes VIH par mode de contamination, sexe et nationalité France, 2003 - 2008
En 2008 :homosexuels 36%
femmes hétéro. étrangères 21% hommes hétéro. français 15%
hommes hétéro. étrangers 13% femmes hétéro. françaises 11%
UDI 2% Nombre total = 6476
0
500
1000
1500
2000
2500
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Année de diagnostic
Nom
bre
de c
as
HomosexuelsHomosexuels
Femmes hétéro. étrangèresFemmes hétéro. étrangères
Hommes hétéro. étrangersHommes hétéro. étrangersFemmes hétéro. françaisesFemmes hétéro. françaises
UDIUDI
Hommes hétéro. françaisHommes hétéro. français
Stade clinique lors de la découverte de séropositivité VIH HSH – France, 2003 - 2008
0
500
1 000
1 500
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Année de diagnostic
Nom
bre
de c
as
Primo-infection VIH Asymptomatique Symptomatique non sida SidaStade clinique :
En 2008 :asymptomatiques 61%
primo-infection 20% symptomatiques non sida 10%
sida 9%
N = 2311
31
Stade clinique au moment de la découverte de séropositivité VIH, selon le sexe Hétérosexuels – France, 2003 - 2008
0
700
1400
2100
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Année de diagnostic
Nom
bre
de c
as
0
600
1200
1800
2400
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Année de diagnostic
Données au 30/09/2009 corrigées pour les délais et la sous-déclaration
Hommes Hommes Femmes Femmes
Stade clinique :
En 2008 :asymptomatiques 72%
symptomatiques non sida 12% sida 11%
primo-infection 5%
N = 2125
En 2008 :asymptomatiques 54%
sida 21% symptomatiques non sida 18%
primo-infection 7%
N = 1820
Découvertes de séropositivité VIH en 2008 selon la région de domicile Taux par million d’habitants
A qui proposer le sérodiagnostic
obligatoire pour don de sang ou d’organes
personne à risque : homo ou bisexuel usager de drogue intra-veineuse personne sexuellement active...
femme enceinte
bilan pré-opératoire
A qui proposer le sérodiagnostic
Après une exposition au vih : accident d ’exposition au sang rapport sexuel non protégé échange de seringue
délai d ’apparition des anticorps anti-vih de 3 semaines à 6 semaines
A qui proposer le sérodiagnostic
signes cliniques primo-infection
signes cliniques compatibles avec une forme mineure de l’infection par le vih
signes cliniques d’une affection opportuniste
Diagnostic sérologique
information du dépistage
test de dépistage : test sensible 1 technique ELISA HIV-duo,
test de 4ème génération
Découverte systématique d ’une sérologie vih+ en pratique
1ère consultation : J0 information du patient, appréciation du
risque prescription sérologie VIH (test ELISA) dépistage des IST
2ème consultation : J1 ou J2 résultat du test ELISA + prescription test western-blot vih
Découverte systématique d ’une sérologie vih+ en pratique
3ème consultation : +J5 résultat WB vih+ entretien pour information du patient+ dépistage des sujets contacts+ rapports sexuels protégés examen clinique : poids, ganglions,
diarrhée.. prescription bilan initial
Découverte systématique d ’une sérologie vih+ en pratique
Bilan initial NFS, plaquettes titrage lymphocytes CD4/CD8 TP, TCA ASAT/ALAT, gGT, bili., ph.alc., LDH, CPK,
amylasémie iono.sg, glycémie, urémie, créatinémie, EPPsg uricémie, triglycérides, cholestérol, glycémie sérologies : VHB, VHC, CMV, toxo, syphilis ARN plasmatique VIH (charge virale) IDR, radio pulmonaire, fond d’œil, ECG
Découverte systématique d ’une sérologie vih+ en pratique
4ème consultation: J14 évaluation immunovirologique taux de lymphocytes CD4 : si < 350 /mm3
charge virale vih : si > 100 000 /ml
prescription contrôle à 1 moisindication ARV ?
5ème consultation : J45 confirme l ’indication ou non d ’un traitement programmation du suivi clinique et biologique
Indication d ’un traitement anti-rétroviral
si taux de L. CD4 < 500 /mm3
si charge virale vih > 100 000 /ml
Découverte d ’une sérologie vih+ au stade SIDA
Patient hospitalisé et traité pour sa pathologie opportuniste
bilan initial clinique, biologique et morphologique identique
début du traitement antirétroviral différé jusqu ’à une situation stable
Traitement antirétroviral les médicaments
Prescription initiale hospitalière annuelle
INTI : Inhibiteurs nucléosidiques de Reverse Transcriptase
INNTI : Inhibiteurs Non Nucléosidiques de Reverse Transcriptase
IP : Inhibiteurs de protéase
IF : Inhibiteurs de fusion
Cycle réplicatif du VIH :
AR
N v
iral
AD
N v
iral
do
uble
bri
n
AD
N
cell
ulai
re
AR
N
géno
miq
ue
AR
N m
essa
gers
protéines de régulation
protéines d’enveloppe
lymphocyte CD 4coré
cept
eur
réce
pteu
r
VIH
RT
INTEGRASE
ARN polymérase + tat
PROTEASE
GLUCOSIDASE
VIRIONS
protéines du core et enzymes
rev
SITES D’ACTION DES ANTIRÉTROVIRAUX
INHIBITEURS DE LATRANSCRIPTASE
INVERSE
D ’après Girard PM, Katlama Ch, Pialoux G. Doin. SIDA 1998 : p. 290 4-1
INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE
INVERSENON NUCLEOSIDIQUES- névirapine NVP - efavirenz EFV- etravirine ETV
INHIBITEURS DE PROTEASE
- saquinavir SQV
- ritonavir RTV
- indinavir IDV - nelfinavir NFV- fos-amprenavir
APV- atazanavir ATV- tipranavir TPV
NUCLEOSIDIQUES- zidovudine - didanosine - zalcitabine - stavudine - lamivudine - abacavir
SITES D’ACTION DES ANTIRETROVIRAUX
AZTddI ddCD4T3TC ABC
NUCLEOTIDIQUES-ténofovir TFV
INHIBITEURS DE FUSION- T20
ANTI-INTEGRASE- T20
ANTI-CCR5- T20
Ce que les antirétroviraux ont Ce que les antirétroviraux ont permis permis
Chute de la mortalité et de la morbiditéChute du nombre d’infections opportunistesChute du nombre d’hospitalisations
classiques
Effets secondaires immédiatsEffets secondaires immédiats
Toxicité allergique
névirapine VIRAMUNE (14 premiers jours à 1/2 dose) sustiva EFAVIRENZ abacavir ZIAGEN, TRIZIVIR
syndrome d ’hypersensibilité associant fièvre 85% des caséruption cutanéetroubles digestifstouxmalaise général
arrêt définitif du médicament
Effets secondaires immédiatsEffets secondaires immédiats
Toxicité hépatique névirapine VIRAMUNE hépatite, ictère atazanavir REYATAZ ictère « non toxique »
Toxicité hématologique : zidovudine RETROVIR anémie, neutropénie
COMBIVIRTRIZIVIR
Effets secondaires immédiatsEffets secondaires immédiats
Toxicité rénale indinavir CRIXIVAN lithiase rénale boissons ténofovir VIREAD tubulopathie + insuf.rénale
Intolérance digestive anti-protéases VIRACEPT diarrhée
NORVIRCRIXIVANKALETRA
Toxicité neuro-psychiatrique efavirenz SUSTIVA troubles neuro-sensoriels
dépression
Effets secondaires à long terme par toxicité mitochondriale
Dyslipidémies avec risque cardiovasculaireTroubles de répartition des graisses:
lipoatrophie / lipodystrophieTroubles psychologiques - psychiatriquesFatigue chroniqueAutres ?
Pathologies associées à une toxicité mitochondriale au cours de l’infection par le VIH
musculaires myopathies RETROVIR cardiomyopathie
neurologiques polynévrites ZERIT, VIDEX, HIVID
hépatiques stéatose RETROVIR, VIDEX, HIVID
pancréatiques pancréatite ZERIT, VIDEX
Pathologies associées à une toxicité mitochondriale au cours de l’infection par le VIH
métaboliquesacidoses lactiques ZERIT, VIDEX,
HIVID dyslipidémies IP sauf REYATAZ, TELZIR
lipodystrophies IP > INNRTI
toxicité médullaire RETROVIR, ZERIT, anémie, neutropénie VIDEX, HIVID
néphropathies VIREAD, CRIXIVAN
Pathologies associées à une toxicité mitochondriale au cours de l’infection par le VIH
atteintes néonatales
tératogènes HIVID, SUSTIVA
toxicité mitochondriale RETROVIR+EPIVIRARV ?
Associations médicamenteuses
terfénadine astémizole pimozide cisapride millepertuis
rifadine rifabutine
statines sauf :
fluvastatine (Lexol, Fractal)
pravastatine (Elisor, Vasten)
travostatine (Tahor)
contre-indication IP et inducteurs cytP450
Exemples de traitement : HAART
exemple de prise unique
au coucher à jeun : ATRIPLA 1 cp
au cours d ’un repas:KIVEXA 1 cp OU TRUVADA 1 cpVIRAMUNE 2 cp NORVIR 1 cp
PREZISTA 2 cps
Exemples de traitement : HAART
exemple de traitement de deuxième ligne, au cours d ’un repas matin et soir à horaires réguliers:
INTELENCE 2 cp ISENTRES 1 cpNORVIR 1 cpPREZISTA 600 1 cp
L ’observance thérapeutique
c’est la capacité d’une personne à prendre un traitement selon une prescription donnée posologie nombre de prises horaire régulier des prises
c’est le problème essentiel des traitements chroniques
Résistance du VIH aux antirétroviraux
la sélection de virus résistants conduit immanquablement à l’échec thérapeutique en quelques mois.
de plus, la résistance à une molécule peut entraîner des résistances croisées à d’autres antirétroviraux.
La consultion d ’observance« s ’organiser avec ses médicaments »
Gérer au mieux le nombre de prises le nombre de comprimés/gélules par
prise la contrainte des horaires les contraintes alimentaires les effets indésirables des ARV