Incidenta osteonecrozei mandibulei la femeile cu osteoporoza-postmenopauza in studiul “Health Outcomes and Reduced Incidence with zoledronic acid once yearly pivotal fracture”

Osteoporoza este o boala determinata de scaderea masei osoase, care conduce la un risc crescut de fracura, in special de sold, respectiv vertebre. Aproximativ 300.000 de fracturi de sold se produc anual in Statele Unite ale Americi [1]i si aproximativ 1/5 din pacientii afectati vor deceda la un an de la producerea fracturii [2]. Fracturile vertebrale sunt de 2 ori mai frecvente si sunt asociate cu morbiditate si mortalitate crescuta [3,4].

Terapia antiresorptiva, care include bisfosfonati, reduce turnover-ul osos excesiv pentru a mentine sau a creste masa osoasa, cu scopul de a scadea riscul de fracturi vertebrale, de sold, sau alte tipuri de fracturi. Studiile clinice au aratat ca amino-bisfosfonatii sunt eficienti in reducerea riscului de fractura la pacientii cu osteoporoza [8-10]. Aceste medicamente sunt de asemenea folosite si pentru a trata Boala Paget, hipercalcemia maligna si alte afectiuni asociate metastazelor osoase. Majoritatea bisfosfonatilor se administreaza pe cale orala,dar numeroase studii au demonstrat complianta redusa la comprimate si persistenta in organism suboptimala, compromitand astfel eficacitatea medicamentului [11-13]. Administrarea intravenoasa a bisfosfonatilor cu actiune lunga,cum este acidul zoledronic,nu prezinta defectele comprimatelor, ceea ce ar putea duce la rezultate clinice mai bune.

In 2003 au fost publicate primele studii de caz cu privire la osteonecroza de maxilar aparuta la pacientii sub tratament cu bisfosfonati [14]. Aceste prime rapoarte, cat si urmatoarele au aparut mai ales la pacientii cu cancer metastatic care foloseau doze mari de bisfosfonati cu administrare intravenoasa,pentru a preveni alte afectiuni scheletale asociate cu metastaze osoase sau hipercalcemie maligna. Pacientii descrisi in aceste studii de caz ,se aflau in stadii avansate de cancer si au suferit chimioterapie,incluzand agenti citotoxici si corticosteroizi;toti acesti factori au un impact negativ asupra recuperarii lezionale.Nu este cunoscut,astfel,in ce masura contribuie bisfosfonatii la riscul de aparitie a unei osteonecroze de maxilar.Un mic numar de rapoarte a descris leziuni similare la pacienti fara cancer ,care erau sub tratamet pentru osteoporoza sau Boala Paget.

Bazandu-ne pe informatiile din studiile de caz efectuate,prevalenta osteonecrozei de maxilar,estimata la pacientii cu cancer care folosesc bisfosfonati administrati intravenos ,variaza de la 0,8% la 10%.Aceasta discrepanta larga se datoreaza diferentelor din definitia ONJ si metodologiei folosite pentru a defini existenta sau nu a unui caz real,ca si inabilitatea de a cuantifica,in mod corect ,numarul de pacienti care primesc terapie cu bisfosfonati.Deoarece nu exista o definitie clara a ONJ,pacientii care se recupereaza mai incet dupa proceduri dentare,ar fi putut sa fie diagnosticati cu ONJ,mai ales daca nu s-a luat in considerare o durata minima de os expus inaintea stabilirii diagnosticelor.Recent,articolele publicate de AAOMS au sugerat ca osul expus cu minim 8 saptamani inaintea unei leziuni este diagnosticat ca ONJ.

Desi ONJ a fost raportat la pacientii cu osteoporoza care primesc terapie orala cu bisfosfonati,numarul de cazuri este prea mic pentru a oferi estimari corecte de prevalenta.Un studiu retrospectiv din Germania a aratat ca din 780000 de pacienti ce au primit terapie cu bisfosfoati pentru osteoporoza,trei aveau ONJ,rezultand o rata de prevalenta estimata de 0,00038% sau un risc mai mic de 1:100000 pacienti.Aceasta estimare este similara unui risc de 0,7 cazuri la 100000 pacienti la un an de

expunere la alendronat. O rata de prevalenta mai mare a fost raportata intr-un studiu care a solicitat cazurile de ONJ via un studiu postal de doua pagini sa fie trimise la chirurgi BMF din Australia si Noua Zeelanda.Autorii studiului au comparat numarul de cazuri cu numarul total de prescrieri de bisfosfonati din regiune si au calculat rata estimativa de prevalenta la pacientii cu osteoporoza intre 0,01 si 0,04 % sau 1 caz /2260-8470 prescrieri.Desi estimarile de prevalenta variaza ,aceste studii arata ca riscul de ONJ la pacientii fara cancer si cu terapie de bisfosfonati ,este mic.

Potentialii factori de risc de a dezvolta ONJ la pacientii care primesc terapie cu bisfosfonati,includ:cancer,chimioterapie,extractii dentare,boli parodontale si traume dentare.Studiile au sugerat ca riscul de a dezvolta ONJ creste cu multiple comorbiditati.

S-a condus un studiu clinic prospectiv larg,de 3 ani(HORIZON-PFT) pentru a determina incidenta ONJ la femeile cu osteoporoza post-menopauza care au primit o infuzie cu 5 mg de acid zoledronic o data pe an pentru a reduce incidenta de fracturi de sold,vertebrale si non-vertebrale.S-a mai analizat si un studiu caz-control pentru determinarea incidentei ONJ.

Metode

Design-ul studiului clinic. HORIZON-PFT a fost un studiu clinic caz-control de 3 ani,international,randomizat,dublu-orb care a avut ca subiect,femeile cu PMO (osteoporza postmenopauza).Metodele folosite pentru eficacitate primara si analize de siguranta sunt publicate in alte locuri.HORIZON-PFT a fost creat pentru a testa eficacitatea si siguranta a unei infuzii de 5 mg de acid zoledronic administrata o data pe an mai mult de 15 minute si a o compara cu cele cu administrare placebo.In fiecare grup(cu acid zoledronic si placebo),s-au stratificat mai departe participantii in unul din cele 2 grupuri ,bazandu-se pe igiena generala,inclusiv folosirea concomitenta de medicatie pentru osteoporoza in timpul sau inainte de randomizare.S-a permis pacientilor care au primit in precedent bisfosfonati sa fie prezenti in studiu,dupa o perioada prespecifica de pauza de la acestia.Participantilor nu li s-a permis sa foloseasca alti bisfosfonati in afara celor din studiu,pe parcursul acestuia,dar participantii din Stratul 2 aveau permisiunea de a continua terapia cu alte medicamente pentru osteoporoza(ex.:raloxifen,calcitonina,terapier hormonala,tibolona).Participantilor din Stratul 1 nu li s-a permis folosirea niciunui medicament valabil.Tuturor participantilor li s-au administrat suplimente de calciu si vitamina D.

Incidenta fracturilor morfologice vertebrale si de sold au fost primele variabile rezultate.Pe parcursul studiului,s-au codificat toate reactiile adverse,folosind terminologia MedDRA.

Identificarea potentialelor cazuri de ONJ.

Incidenta ONJ nu a fost singurul obiectiv al studiului.Pentru a analiza reactiile adverse in mod obiectiv si independent si a identifica posibile asociatii,s-a stabilit o revizurie a reactiilor adeverse pe durata studiului si s-au identificat potentialele cazuri pe o baza prospectiva,in timp ce ajdudecantii nu stiau daca participantii primeau acid zoledronic sau medicatie placebo.

Un comitet independent de adjudecanti,format din 5 specialisti dentari experimentati au condus procesul de revizuire a reactiilor adverse.Comitetul a urmarit cazurile potentiale identificate in timpul cercetarii bazei de date a studiului prin folosirea unor chestionare din baza de date pentru a asigura o istorie medicala dentara mai detaliata si documentatie pentru suport suplimentar,ca de exemplu:poze sau

radiografii ale leziunilor sau date despre rezultatul studiului clinic.Comitetul nu a raportat niciunul dintre rezultatele cercetarii celorlalti anchetatori clinici implicati in studiu,nici nu au facut nicio recomandare in privinta tratamentului.Comitetul a continuat sa se intalneasca a intervale regulate,in persoana sau prin telefon,oricand s-au acumult suficiente potentiale cazuri de ONJ pentru revizie si s-a discutat fiecare caz in detaliu.Pe langa folosirea a 60 termeni MedDRA pentru a cauta in data de baze a reactiilor adverse,s-a cercetat si medicatia administrata cocomitent si tabelul cu terapia nemedicamentoasa din data de baze a studiului,pentru a identifica orice procedura chirugicala ce ar fi putut fi asociate complicatiilor maxilofaciale.Comitetul a definit potentialele cazuri de ONJ ca si os expus in zona maxilofaciala,ce a intarziat recuperarea cu mai mult de 6 saptamani,in ciuda ingrijirii adecvate.

REZULTATE

Cand s-a incheiat recrutarea, am ales la intamplare 3889 participanti (varsta medie 73.1 ani) in grupul acidului zoledronic si 3876 participanti ( varsta medie 73.0 ani) in grupul placebo. Am exclus 29 pacienti ( 14 din grupul acidului zoledronic si 15 din grupul placebo) din analize pentru ca participarea centrului clinic a fost incheiata din cauza devierilor majore de la protocol. In plus, am exclus 22 de subiecti ( 13 in grupul acidului zoledronic si 9 in grupul placebo) care au fost alesi la intamplare dar nu au avut parte de tratament ???. Structura demografica a populatiei este prezentata in tabelul 1. Nu am descoperit diferente semnificative dintre grupul placebo si grupul acidului zoledronic tinand cont de fiecare parametru examinat. Un total de 3.862 participanti in grupul acidului zoledronic si 3.852 participanti in grupul placebo au primit cel putin o infuzie de acid zoledronic sau respectiv din placebo. Un total de 3409 participanti in grupul acidului zoledronic si 3.517 participanti in grupul placebo au primit cel putin 2 infuzii din acid zoledronic sau respectiv din placebo si 3.105 participanti din grupul acidului zoledronic si 3189 participanti din grupul placebo au primit toate cele 3 infuzii ale medicamentului studiat sau respectiv placebo.

Nu am primit rapoarte spontane de ONJ in timpul studiului. Dupa efectuarea cautarilor in baaz de date a studiului am gasit ca 101 participanti in grupul acidului zoledronic (2,62%) si 127 participanti in grupul placebo (3,3%) au avut potential advers maxilofacial ce au indeplinit criteriul de pentru a realiza investigatii suplimentare si adjudecare.

Incidenta efectelor adverse specifice a fost similara intre grupul acidului zoledronic si cel placebo (Tabelul 2). Cel mai comun efect advers raportat in ambele grupuri a fost sinuzita ( 86 de cazuri [2.2%] si reaspectiv 103 cazuri [2.75]). Sinuzita a fost singurul efect advers maxilofacial ce a aparaut la mai mult de 1% din participantii orcarui grup.Urmatoul efect advers ca frecventa a fost abcesul dentar. Dupa ce comitetul de adjudecare a realizat o investigare in orb a tuturor efectelor adverse ce indeplinesc criteriile de adjudecare s-a descoperit ca un singur pacient di grupul acidului zoledronic si unul din grupul placebo prezentau leziuni ce respectau definitia pentru ONJ ( Figura, pagina37).

Detalii ale ONJ la un pacient din grupul placebo.O femeie de 67 de ani din grupul placebo care avea ONJ , avea o leziune la nivelul maxilarului stang care era inflamata si dureroasa la palpare. Osteita a fost diagnosticata fara dovada clinica a unei infectii a tesutului moale si osul expus era vizibil inainte de efectuarea debridarii. Au fost realizate 2 debridari la nivelul zonei infectate si participantul a primit antibioterapie. Pana la rezolvarea leziunii au trecut 8 luni. Participantul a raportat ca a beneficiat de tratament dentar profilactic anual si ca lua multiple medicamente, inclusiv cromolyn sodic si prednison. Nu a luat bisfosfonati in antecedente.

Detalii ale ONJ la un pacient din grupul acidului zoledronic.O femeie de 75 de ani cu diabet tip 2 decompensat, cu complicatii in stadiu final la nivelul organelor, retinopatie si neuropatie nu a primit tratament dentar regulat. A raportat deasemenea ca prezenta infarct miocardic in antecedente. Initial pacienta a prezentat un abces la nivelul unei radacin restante ramasa postextractional. Radacina reziduala a fost extrasa si in timpul perioadei de vindecare, dar inainte de vindecarea completa, s-au mai efectuat 12 extractii si chiuretaje. La o saptamana dupa extractiile multiple, participanta a fost diagnosticata cu infectie periodontala severa. A fost recomandata dispensalizarea dar pacienta a refuzat. Infectia s-a extins la madibula si a fost diagnosticata osteomielita. Osteomielita a cauzat necroza unei parti din mandibula, confirmata radiologic. Participanta a primit o cura de antibiotice. Vindecarea completa a avut loc si a fost confirmata radiologic si cu ajutorul fotografiilor. Pacienta a raportat ca al luat multiple medicamente concomitent, inclusiv insulina, paracetamol, aminofenazona, barbital, acid acetilsalicilic, ibuprofen, fosinopril, indometacina, belladona, alkiloizi si heparina. In istoricul ei medical nu apare folosirea bisfosfonatilor.

Efectele folosirii bisfosfonatilor in antecedente. Chiar daca marea majoritate a participantilor in studiu au primi tbisfosfonati pe o perioada de maximum 3 ani, un numar substantial dintre ei au folosit bisfosfonati cu administrare orala inaninte sa fie inscrisi in acest studiu. Dintre participantii inclusi in grupul cu tratament cu acid zoledronic, 565 (14.6%) au luat in prealabil bisfosfonati pentru o perioada medie de 1.14 ani, si 205 (5.29%0) au luat in prealabil bisfosfonati pentru o perioada de 4 ani inainte sa inceapa studiul. In grupul placebo, 557 (14.4%) au primit tratament cu bisfosfonati, dintre care 209 mai mult de 4 ani. Nu au fost raportate cazuri de ONJ la subgrupurile care au luat bisfosfonati pe o perioada mai lunga si nici la cei care au prezentat tratament cu bisfosfonati in antecedente.

DISCUTIE

Rezultatele clinice ale HORIZON-PFT au demonstrat ca la femei cu osteoporoza postmenopauza, o doza anuala de acid zoledronic poate reduce riscul de fractura a vertebrelor cu 70%, fracturilor de sold cu 41% si a fracturilor nonvertebrale cu 25% pe parcursul a 3 ani [28]. In plus, s-a demonstrat reducerea zilelor de incapacitate datorate fracturilor sau durerilor de spate.

Incidenta ONJ intr-un studiu de cohorta cu pacienti sub tratament cu bisfosfonati timp de 3 ani a fost redusa (mai putin de un caz la 10.000 de pacienti expusi timp de un an). Mai mult, descoperirea ONJ la un participant care folosea placebo arata ca boala nu apare doar la pacientii care iau bisfosfonati si ca ONJ are si alti factori decat folosirea de bisfosfonati. Datorita incidentei scazute a ONJ atat in grupul care lua acid zoledronic cat si in cel placebo, este dificil de demonstrat ca administrarea intravenoasa a unei doze anuale a unui bisfosfonat creste riscul aparitiei ONJ la femei cu PMO de 3 ani. Mai mult, un numar semnificativ de participanti a primit terapie cu bisfosfonati pentru mai mult de 7 ani inainte sa intre in studiu, si nici unul nu a dezvoltat ONJ. Definitia ONJ folosita in acest studiu a fost larga si putea sa includa si leziuni similare cu acelea din osteomielita.

Participantul care primea placebo si care a dezvoltat ONJ a primit ingirjiri regulate de la un medic stomatolog, un diagnostic prompt al complicatiilor maxilofaciale, si un management adecvat leziunilor cu tratament local si antimicrobian. In contrast, participantul din grupul care folosea acid zoledronic si care a prezenta ONJ nu a beneficiat de ingrijiri regulate de la un medic stomatolog , a avut un diagnostic tardiv si complicatii locale cronice, a refuzat tratamentul recomandat si i s-a efectuat o interventie chirurgicala intr-o zona infectata. Diabetul tip 2 decompensat cu complicatii in stadiu final ale organelor a scazut si

mai mult statusul sau imun si capacitatea de vindecare a leziunilor. Starea ei a fost cel mai probabil o combinatie a comorbiditatilor, multiplelor extractii chirurgicale septice si refuzului ei de a fi spitalizata. In ciuda starii ei fizice, leziunile ei s-au vindecat cand ONJ a fost tratat corespunzator. Nu a fost posibila determinarea contributiei bisfosfonatilor la dezvoltarea ONJ la acest participant.