Research Collection

Doctoral Thesis

Versuche zur Totalsynthese von Colchicin

Author(s): Leimgruber, Willy

Publication Date: 1959

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000098760

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ETH Library

Prom. Nr. 2884

Versuche zur Totalsynthese

von Colchicin

Von der

Eidgenössischen Technischen

Hochschule in Zürich

zur Erlangung

der Würde eines Doktors der technischen Wissenschaften

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT

vorgelegt von

WILLY LEIMGRUBER

dipl. Ing.-Chem. E.T. H.

von Zürich

Referent: Herr Prof. Dr. E. Hardegger

Korreferent: Herr P.-D. Dr. A. Eschenmoser

Juris-Verlag Zürich

1959

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Meinen lieben Eltern

in Dankbarkeit gewidmet

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Meinen verehrten Lehrern

Herrn Prof. Dr. L. Ruzicka und

Herrn Prof. Dr. V. Prelog

bin ich für ihr stetes Wohlwollen zu grossem Dank verpflichtet.

Herrn P.-D. Dr. A. E s chenmoser,

unter dessen Leitung ich die vorliegende Promotionsarbeit ausgeführt habe und

Herrn Dr. J. Schreiber

möchte ich für die vielen Ratschläge, Anregungen und unermüdliche Hilfe herzlich

danken.

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- 7 -

Inhaltsverzeichnis

E inleitung 9

THEORETISCHER TEIL 10

1. Literaturübersicht über totalsynthetische Versuche in der

Colchicinreihe 10

2. Planung der eigenen synthetischen Arbeiten 13

3. Darstellung von 2',3'-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzo-cyclohepten-4-on 15

4. Kondensation von Propiolsäuremethylester mit 2',3,-Dimethoxy-4'-

hydroxy-benzo-cyclohepten-4-on 17

5. Versuche zum Aufbau des Tropolonringes 21

6. Orientierende Versuche zur Einführung der Acetylaminogruppe 40

EXPERIMENTELLER TEIL 43

1. Darstellung von 2', 3'-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzo-cyclohepten-4-on 43

2. Kondensation von Propiolsäuremethylester mit 2',3'-Dimethoxy-4'-

hydroxy-benzo-cyclohepten-4-on 47

3. Versuche zum Aufbau des Tropolonringes 50

4. Versuche zur Einführung der Acetylaminogruppe 61

Literaturverzeichnis 65

Zusammenfassung 67

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- 9 -

E inleitung

Colchicin, das Hauptalkaloid der Herbstzeitlose (Colchicum autumnale), das

bereits 1819 von P. J. Pelletier & J . B .

C aventou aus dem Samen dieser

Pflanze isoliert und vierzehn Jahre später als neuartige Base erkannt worden war,

hat auf Grund seiner besonderen physiologischen Eigenschaften von jeher das Inte¬

resse der Wissenschaft für sich in Anspruch genommen. Seit der Festlegung der

endgültigen Konstitutionsformel durch M.J.S. Dewar und die Arbeitsgruppen um

J.W. Cook und H. Rapoport, welche die jahrzehntelangen analytischen Unter¬

suchungen von A. Windaus und anderen namhaften Forschern zum Abschluss brach¬

ten, ist das Problem der Totalsynthese intensiv bearbeitet worden. Während es ge¬

lungen ist, die klassischen Alkaloide Chinin, Morphin, Strychnin und Yohimbin im

Verlaufe des vergangenen Jahrzehnts zu synthetisieren, steht bis heute eine Total¬

synthese von Colchicin noch aus.

"~~A H

B Y—NHCOCHg^J Colchicin

C ]

OCH3

In Anbetracht der Tatsache, dass das Colchicin sowohl hinsichtlich seiner phy¬

siologischen Eigenschaften als auch seiner Konstitution unter den bis heute bekannt

gewordenen Alkaloiden eine besondere Stellung einnimmt, ist es Aufgabe der orga¬

nischen Chemie, diesen Exponenten tropolonoider Naturstoffe durch Totalsynthese zu

erschliessen.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese von Verbindungen, die als

Zwischenprodukte für eine Totalsynthese des Colchicins geeignet erscheinen.

- 10 -

THEORETISCHER TEIL

1. Liter aturüber sieht über totalsynthetische Versuche

in der Colchicinreihe

Unmittelbar nach der endgültigen Strukturaufklärung des Colchicins wurde die

totalsynthetische Bearbeitung der Molekel durch verschiedene Forschungsgruppen

aufgenommen. Die bis zum Jahre 1955 publizierten Arbeiten sind von H.H. Renn -

hard ' bereits zusammengestellt worden, weshalb die vorliegende Uebersicht auf

die bekannt gewordenen Syntheseversuche der nachfolgenden Jahre beschränkt bleiben

soll.

Unter Benützung einer im hiesigen Laboratorium aufgefundenen Methode zur

1)2)

Reduktion von Purpurogallintetramethyläther' '

gelang G.L. Bu chanan & J.K.

Sutherland 'die Darstellung der Verbindung I.

NHAc

Die Autoren äussern die Absicht, an ihr Versuche zum Aufbau des Tropolonringes

vorzunehmen.

Am XVI. Internationalen Kongress für reine und angewandte Chemie in Paris4)

im Sommer 1957 wurde von T. Nozoe ' die Synthese einer Verbindung bekannt ge¬

geben, welche die Struktur II besitzt.

CH30

NHAc II

OH

- 11 -

Eine durch Kondensation von Trimethoxybenzaldehyd und 4-Acetyltropolon dargestellte

Verbindung diente als Ausgangsprodukt für die Synthese. Der Pschorr'scheRing-

schluss, der bei II durchzuführen ist, wurde bereits an entsprechenden Modellver¬

bindungen vorgenommen und hat in einigen Fällen zu tricyclischen Strukturen geführt.

Von einer erfolgreichen Anwendung im vorliegenden Falle, der zur Synthese von Col-

chicein führen müsste, ist jedoch bis heute nichts bekannt geworden.

Am gleichen Kongress wurde eine bis anhin unveröffentlichte Arbeit von

R.B. Wood ward mitgeteilt, die zur Synthese der Verbindung HI geführt hat.

CH,OOC O OH m

- 12 -

Der erzielte Aufbau des Tropolonsystems beansprucht besondere Aufmerksamkeit,

da er im Gebiete der synthetischen Tropolonchemie ein Novum darstellt. Eine Ueber-

führung der Verbindung m in Colchicein verlangt die Entfernung der beiden am Pyr-

rolring beteiligten zusätzlichen Kohlenstoffatome.

Schliesslich ist noch eine von H.J.E. Loewenthal ' veröffentlichte Publika¬

tion zu erwähnen, welche die Synthese der Modellsubstanz IV beschreibt.

CH,

CH

CH3° \^J

NHAc OOH

rv

ch3o

CH,

Y5*5!J COOH

CH3° ( L-O.

VII VI

Ihre Darstellung war ausgehend von der ungesättigten Säure V vorgenommen worden.

Nach den Plänen des Autors soll die Synthese auf die schon früher beschriebene 'Ver¬

bindung VI übertragen werden. In diesem Zusammenhang ist die Darstellung der Ver-

7)bindung VII geglückt ,

die mit einem Abbauprodukt von Colchicin identifiziert werden

konnte.

- 13 -

2. Planung der eigenen synthetischen Arbeiten

Für unsere synthetischen Arbeiten wählten wir als Ausgangsprodukt Purpurogallin,

ein leicht darzustellendes substituiertes Benztropolon, das in struktureller Hinsicht

für eine Colchicinsynthese prädestiniert erscheint.

HO

HO

MPurpurogallin

OH

OH

Dabei war vorgesehen, Purpurogallin in ein entsprechendes substituiertes Benzo

*) „cyclohepten-4-on; überzuführen und davon ausgehend Versuche zur Angliederung

des Tropolonringes vorzunehmen. Vor längerer Zeit war in diesem Zusammenhang

von A. E schenmoser & H.H. Rennhard ' ' das 2',3',4*-Trimethoxy-benzo-

cyclohepten-4-on (Vin) ' durch stufenweise Reduktion von Purpurogallintetramethyl-

äther dargestellt worden.

CH3°\[]CrCH30-^

i /

CHgO R

vni (R = H)

IX (R = Alkyl)

CH

CH

HO

Nach orientierenden Vorversuchen im hiesigen Laboratorium musste die Verbindung

einer synthetischen Bearbeitung entzogen werden, da die Eigenschaften, die diesem

Keton zugedacht waren, experimentell nicht bestätigt werden konnten. Es zeigte sich

*) Verbindungen vom Typus des Benzo-cycloheptenssind in dieser Arbeit folgendermassen nummeriert:

1'

CD-°

9)

**) Erstmals wurde diese Verbindung von H. Rapoport & J.E. Campion 'aus

gehend von Gallussäure in zwölf Stufen hergestellt. Eine von Purpurogallin aus¬

gehende Synthese ist auch von G.N. Walker 10) beschrieben worden.

- 14 -

nämlich, dass die Einführung eines Substituenten am Kohlenstoff 3 zu Produkten vom

Typus IX nur schwer und mit schlechten Ausbeuten durchführbar ist. Es liegt nahe

anzunehmen, dass die Alkylierung durch die in Stellung 4' befindliche Methoxygruppe

einer starken sterischen Hinderung ausgesetzt ist.

Von der prinzipiellen Durchführbarkeit solcher Alkylierungsreaktionen über¬

zeugt und im Bestreben, die oben angeführten Schwierigkeiten auszuschalten, zogen

wir die vorerst rein hypothetische Möglichkeit in Betracht, ausgehend von einer noch

unbekannten Verbindung X, dem 2', 3'-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzo-cyclohepten-4-on

dieses Ziel zu erreichen. Es wurde geplant, den einzuführenden Substituenten durch

Verätherung oder Veresterung mit der phenolischen Hydroxylgruppe zu fixieren und

die beabsichtigte Alkylierung in Stellung 3 intramolekular anzustreben. Diese Art der

Planung schien angebracht im Hinblick auf die allgemein bekannte Tatsache, dass

intramolekulare Substitutionen oder Additionen mit besonderer Leichtigkeit ablaufen.

An die dargelegte Hypothese war beispielsweise die Erwartung geknüpft, dass

die Verwendung von Propiolsäureester als Alkylierungsreagens die Verbindung XI lie¬

fern würde.

CHgO

COOR

XI xn

Davon ausgehend stünden verschiedene Synthesemöglichkeiten offen; beispiels¬

weise wurde die Anwendung einer Ref or mat sky reaktion mit Bromessigsäureester

und die anschliessende Durchführung einer Acyloinkondensation in Betracht gezogen.

Dabei erhofften wir die Bildung eines Zwischenproduktes vom Typus XII in der Erwar¬

tung, dass damit ein zwangloser "Tropolonisierungsablauf " verbunden sein würde.

Was die Einführung der Aminogruppe anbelangt, wurde u.a. vorgesehen, die

Inangriffnahme dieses Problems an den Schluss der Synthese zu stellen; dies im Hin¬

blick darauf, dass die in Bezug auf Benzolkern und Tropolonring in <x -Stellung be¬

findlichen Methylengruppen des Ringes B unterschiedliche Acidität erwarten lassen,

womit die selektive Einführung einer Funktion an der geforderten Stelle möglich sein

sollte.

- 15 -

3. Darstellung von 2 ', 3 ' -Dimethoxy-4 ' -hy dr oxy

benzo-cyclohepten-4-on (X)

Die Methode zur Darstellung des in der Literatur unbekannten Hydroxyketons X

war durch eine 1953 im hiesigen Laboratorium ausgearbeitete Synthese ' 'von 2',

3,,4'-Trimethoxy-benzo-cyclohepten-4-on (VIII) bereits vorgezeichnet. Die dort re¬

alisierte Ueberführung von Purpurogallintetramethyläther in die genannte Verbindung

VHI durch stufenweise Reduktion unter Erhaltung der zum Phenylkern (3 -ständigen

Sauerstoffunktion liess sich ohne Veränderung auch auf den Purpurogallintrimethyl-

äther (XIH) übertragen11' (XIII — XIV —-XV —-X/ Schema 1). Die unterschied¬

lichen Löslichkeitsverhältnisse, bedingt durch die im Trimethyläther vorhandene

phenolische Hydroxylgruppe, die sich bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid

störend bemerkbar machten, bewirkten jedoch einen Abfall in der Ausbeute, so dass

für die Herstellung des Hydroxyketons X in grossem Massstab ein anderes Verfahren

gewählt wurde.

Wieder von Purpurogallintrimethyläther ausgehend war es möglich, mit Hilfe

von drei Operationen - Hydrierung mit Palladiumkohle als Katalysator, Reduktion

mit Lithiumaluminiumhydrid und anschliessende Behandlung mit Phosphorsäure -

eine weitere Synthese des Hydroxyketons X zu verwirklichen (Xin —— XVI —»-XVH

—"-X). Diese Reaktionsfolge konnte experimentell so durchgeführt werden, dass

eine Isolierung der Zwischenprodukte'unnötig war und die Verbindung X in einer

Gesamtausbeute von 57% isoliert werden konnte. Die Konstitution des Hydroxyketons

X (Smp. 141°) wird durch sein IR. -Spektrum (v (OH) 3550 cm"1; v (CO) 1705 cm"1)und sein UV.-Spektrum ( A

„

212 (24000), 280 mu (1000); Schulter bei 230 mii

(9700) ) gestützt.

*) Die Zwischenprodukte XVI und XVII sind von G.N. Walker 'im Zusammenhangmit einer Synthese von 2', 3', 4'-Trimethoxy-benzo-cyclohepten-4-onbereits beschrie¬

ben worden (vgl. auch eine Arbeit über Purpurogallin von R.D. Haworth, B.P.

Moore & P.L . Pauson^^)). Die Verbindung XVII erhielt er durch katalytischeHydrierung von XVI in Gegenwart von Palladiumkohle und zwar in Form eines Iso¬

merengemisches, aus dem er das eine Racemat als definierte kristalline Verbin¬

dung isolieren konnte, ohne sich jedoch bei dieser auf eine Konfigurationszuteilung

festzulegen. Wir verzichteten auf eine Abklärung der Verhältnisse, da für uns die

Kenntnis des Sachverhaltes unwesentlich war.

xm

- 16 -

Schema 1

CH30v^ft/=^ LiAlH4/HgO®

3

CHgO^Vvä CHgO1OH

//O OCH3 XIV

2 H2/Pd Zn/HgO"

CH30

CH30

XVI OH

OCH,

CH,

CH.

HO XV

L1A1H. H2/Pd

CHgO

CHgO

xvn HO OH

H3°

CH„

CH3O

CH3O

HO

- 17 -

4. Kondensation von Pr opiols äuremethylester mit*)

2', 3'-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzo-cyclohepten-4-on'

Die erwähnte Annahme, dass bei der Verbindung X eine intramolekulare Alky-

lierung mit besonderer Leichtigkeit vor sich gehen sollte, wurde durch das Experi¬

ment bestätigt. Die basenkatalysierte Umsetzung des Hydroxyketons X mit Propiol-

säuremethylester' lieferte je nach Wahl der Reaktionsbedingungen die in Schema 2

dargestellten Verbindungen. Bei der Verwendung einer katalytischen Menge von Ka-

lium-tert. -butylat in Benzol bei Zimmertemperatur gelang die Isolierung eines neu¬

tralen Propiolsäureesteradduktes, einem Enolather, dem die Konstitution XVIII zu¬

kommt. Die Behandlung dieses Primäradduktes mit einer weiteren katalytischen

Menge von Kalium-tert. -butylat in tert. Butanol bei Rückflusstemperatur gestattete

die Ueberführung in ein Sekundäraddukt, den Ketoester XIX (Smp. 116°).

Dass den genannten Verbindungen, deren Analysenwerte die Bruttoformel

CjnHonOg bestätigen, wirklich die postulierte Konstitution zukommt, geht aus den

physikalischen Daten hervor. Der Enolather XVIII besitzt im IR. -Spektrum eine brei¬

te Bande bei 1710 cm",die der isolierten Carbonylfunktion bzw. der ex ß -ungesättig¬

ten Estergruppierung zugeordnet werden kann. Die C=C-Valenzschwingung der Doppel¬

bindung tritt scharf bei 1650 cm" in Erscheinung, während die Phenolbande des Hy¬

droxyketons Xvollständig fehlt. Das UV. -Spektrum ( A 233 mu (22000)) ist mit***\

max '

einer ß -Phenoxyacrylsäureestergruppierung' vereinbar. Im IR.-Spektrum des

Ketoesters XIX ist die Carbonylbande deutlich in zwei Teile aufgespalten, wovon die

*) Die Ergebnisse dieser und weiterer Syntheseversuche waren Gegenstand eines

am XVI. Internationalen Kongress für reine und angewandte Chemie in Paris,17. - 24. Juli 1957, gehaltenen Vortrages (vgl. Referatenband II, S. 272).

**) Ausser Propiolsäureester konnten auch andere Verbindungen ermittelt werden,die befähigt sind, mit der Verbindung X intramolekulare Alkylierungsreaktioneneinzugehen. So lieferte z.B. Chlorameisensäureester eine Verbindung, welcher

den physikalischen Daten entsprechend folgende Konstitution zugeordnet wurde:

a) C1COOR/K2C03/(CH3)2COX

"

b) t-BuOK/Bz

CH3O

***) [3 -Methoxycrotonsäure absorbiert im UV bei 234 mji (13700)

- 18 -

S chema 2

+ HCsC-COOCH,

xvm

CH3OCX:XX (R = H)

XXI (R = CH3)

CH30

COOCH,

CHgO

vni

—a

)

70% -

—b

)— c

Reaktionsbedingungen

a: 0,1 Mol N(Et)3t-AmOH/Bz 45 Min. Rf.

b: 0,1 Mol t-BuOK

t-AmOH/Bz 45 Min. Rf.

c: 1,0 Mol t-BuOK

t-AmOH/Bz 45 Min. Rf.

Gemisch

(enthält ca. 10% Vin; kein XXI)

+ HCsC-COOCH.

- 19 -

eine Absorption (1715 cm" ) der isolierten Carbonylfunktion, die andere (1740 cm" )

der gesättigten Estergruppierung zuzuordnen ist. Die einer Hydroxylfunktion entspre¬

chende Absorption fehlt vollständig. Das UV. -Spektrum weist neben einer Endabsorp¬

tion bei 210 mu (29000) noch eine Schulter bei 236 m/i (8500) auf. Was im übrigen die

formal in Betracht zu ziehende interne Kondensation in Stellung 5 des Benzo-cyclohep-

ten-gerüstes anbetrifft, so ist diese auszuschliessen, da die entsprechende Verbin¬

dung die Bredt'sche Regel verletzt.

Die Festlegung der Konfiguration bei den Addukten XVHI und XIX kann mit den

zur Verfügung stehenden Daten nicht mit Sicherheit vorgenommen werden. In der

Formel der Verbindung XVHI wurde die cis-Anordnung des Enoläthers gewählt. Die

in der Literatur aufgefundenen Beispiele ' ' ' einer basenkatalysierten nucleophi-

len Addition von Alkoholen an Acetylenverbindungen lassen diesbezüglich keine Ana¬

logieschlüsse zu, jedoch wird die angenommene Konfiguration durch eine kürzlich er¬

schienene Publikation nahegelegt ', die sich mit Reaktionen zwischen Thiolen und

Acetylenverbindungen befasst und als Regel eine trans-Substitution fordert. Was den

sterischen Verlauf der M i c h a e 1 addition anbelangt, welche zum Sekundäraddukt XIX

führt, ist anzunehmen, dass bei dieser das thermodynamisch stabilere Isomere ge¬

bildet wird, d.h. dass die Wasserstoffatome an der neu eingeführten C-C-Bindung in

trans-Stellung fixiert sind.

Im Verlauf von Untersuchungen zur Verbesserung der Ausbeuten zeigte es sich,

dass für die Darstellung des Primäradduktes XVHI die Verwendung einer schwachen

Base, die in Form von Triäthylamin gefunden werden konnte, günstig ist. Die Aus¬

wertung dieser Beobachtung gestattete uns, den Ketoester XIX - ohne Isolierung des

Zwischenproduktes XVIII - in einer Gesamtausbeute von 67% darzustellen.

Die eingehende Untersuchung des beschriebenen Reaktionsablaufes zeigte, dass

auch der Ketoester. XDX unter entsprechenden Bedingungen einer Umwandlung fähig

ist. Wird dieser nämlich in Benzol/tert. Amylalkohol bei Rückflusstemperatur mit

einem Mol Kalium-tert. -butylat behandelt, so entsteht die « -Pyronverbindung XX.

Durch Anwendung ausgesuchter Reaktionsbedingungen konnte diese direkt in einer

Stufe in 72%-iger Ausbeute als Endprodukt der ganzen Reaktionsfolge erhalten werden.

Die bei 180° schmelzende Verbindung CjgH.gOg besitzt folgende physikalische Daten:

Im IR. -Spektrum u.a. Banden bei 3520, 1715 (breit), 1625, 1585, 1545, 1505, 1465,

1430, 1360, 1325, 1305 cm-1; im UV.-Spektrum Maxima bei 223 (21000), 263 (18000)

und 330 mu (4300). Diese Werte stehen im Einklang mit denjenigen bekannter «. -Pyron-

Verbindungen '. Dass der Verbindung wirklich die postulierte Konstitution zukommt,

*) In den über a. -Pyronverbindungen veröffentlichten Arbeiten finden sich nur spär¬liche Angaben über spektroskopische Daten. Zum Vergleich seien hier einige Werte

von 6-Phenyl-2-pyronl7) angegeben. IR.-Spektrum (KBr): u.a. Banden bei 1725,1635, 1580, 1545, 1506, 1460, 1410, 1343 cm"1. UV.-Spektrum: A

^„v235 (8300),

330 mju (13200).max

- 20 -

wurde dadurch bewiesen, indem sie auf einfache und eindeutige Weise in ein Abbau-*\

Produkt von Colchicin überführt wurde. Dieser Beweis wird an anderer Stelle 'aus-

**)führlich besprochen. Die Bildungsweise der « -Pyronverbindung XX ' besitzt

eine, wenn auch rein formale Analogie bei schon bekannten Synthesen substituierter

<x -Pyrone ,die ihren Ausgang von Acetylenverbindungen und (i -Dicar-

bonylverbindungen oder (3 -Ketoestern nehmen.

Bemerkenswert ist wohl noch die Tatsache, dass die Einwirkung von Propiol-

säureester auf 2', 3', 4'-Trimethoxy-benzo-cyclohepten-4-on (Vin) unter den hier zur

Anwendung gelangten Reaktionsbedingungen nur Ausgangsmaterial oder undefinierbare

Produkte liefert, was wohl deutlich zeigt, dass die Wahl des Hydroxyketons X als Aus¬

gangsprodukt für eine Synthese unerlässlich ist, die zu Alkylierungsprodukten des be¬

schriebenen Typus führen soll.

Die Verätherung der phenolischen Hydroxylgruppe der Verbindung XX Hess sich

in ausgezeichneter Ausbeute (93%) mit Methyljodid/Kaliumcarbonat in Aceton ver¬

wirklichen. Diazomethan erwies sich für diesen Zweck als unbrauchbar. Alle Eigen¬

schaften der Verbindung decken sich mit der ihr zugeordneten Konstitution XXI.

*) Siehe Seite 31.

**) Folgende Formulierungen sind für den entsprechenden Reaktionsverlauf in Betracht

zu ziehen:

XX

- 21 -

5. Versuch-e zum Aufbau des Tropolonringes

a) Ausgehend vom Ketoester XIX

Ein formal einfacher Plan zum Aufbau des Kohlenstoffgerüstes von Ring C aus¬

gehend vom Ketoester XIX besteht darin, die Möglichkeit einer Ref or mat sky reak-

tion mit Bromessigsäureester in Erwägung zu ziehen. Die Darstellung einer Verbin¬

dung XXII (oder modifiziert als deren Wasserabspaltungsprodukt XXIV; Schema 3)

schien uns gerechtfertigt im Hinblick darauf, dass für den im weiteren Synthesever¬

lauf erforderlichen Ringschluss zwei bekannte präparative Methoden zur Verfügung

standen. Dabei wurde in erster Linie die klassische Acyloinkondensation in Betracht

gezogen; daneben stand auch die Kondensation mit Oxalsäureester zur Diskussion, die bei

aliphatischen Dicarbonsäureestern schon zur Anwendung gelangt ist und nebst anderen

Reaktionsprodukten «. -Diketone geliefert hat '.

Bei der Anwendung einer dieser Methoden im vorliegenden Fall eines substituier¬

ten Pimelinsäureesters ist die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass gemäss der

vorliegenden Oxydationsstufe eine Tropolonverbindung entstehen könnte. Eine solche

Reaktionsweise wäre an verschiedene Voraussetzungen gebunden. So müsste z.B. bei

einer Acyloinkondensation das primär entstehende <x -Diketon eine "Tropolonisierung"

eingehen bevor eine weitere Reduktion erfolgen könnte, wobei die Eliminierung des

Phenolations zu erfolgen hätte, bevor durch Wanderung einer Doppelbindung eine Ben¬

zofuranverbindung entstanden wäre. Die sterische Fixierung der Kohlenstoffkette bei

XXn (bzw. XXIV) sollte den Verlauf der ins Auge gefassten Reaktionen begünstigen,

da die für einen Ringschluss erforderliche Konstellation schon weitgehend vorgebildet

ist. Andererseits ist bei einer Kondensation mit Oxalsäureester in Betracht zu ziehen,

dass dadurch die Gefahr einer internen Kondensation zu Salicylsäureesterderivaten

sehr stark erhöht wird. Dieser letztere Gesichtspunkt und die Tatsache, dass Acyloin-

kondensationen sich in Bezug auf kleine Veränderungen der Molekelstruktur sehr sensi¬

bel verhalten, legten nahe, den Verlauf der projektierten Synthese kritisch zu beurteilen.

Die Einwirkung von Bromessigsäureäthylester auf den Ketoester XIX unter den

üblichen Reformatsky reaktionsbedingungen' lieferte in 72%-iger Ausbeute die Ver¬

bindung XXH(Smp. 85°; IR:? (OH)3580cm-1, v (CO) 1735cm"1; UV: Amax211 mu(38000)).

Sie konnte durch ihr Verseifungsprodukt, die Disäure XXIII charakterisiert werden.

*) Solche Oxalsäureesterkondensationen wurden beispielsweise an Pimelinsäuredi-

äthylester22) und an ^ -Ketopimelinsäurediäthylesteräthylenacetal23) durchgeführt.

- 22 -

Schema 3

xxn (R = CH„,R' = C2H5)xxm (R = R' = H)

SOCl2/Py

CHgO

:OOC2H5

CH3O

BrCH2-CH=CH2Zn-Cu/Ae/AcOR

OOR XXV (R = CHg)XXVI (R = H)

a) Os04/Py/Aeb) Pb(OAc)4/Bz

XXIV COOCH,

;ÎpLcoocHg xxvn

- 23 -

Eine Wasserabspaltung an der Verbindung XXII wurde durch das System Thionyl-

chlorid/Pyridin verwirklicht. Es gestattete die Ueberfiihrung in den ungesättigten

Diester XXIV (Smp. 82°) in einer Ausbeute von 59%. Die Lage der Doppelbindung

wurde durch das IR. -Spektrum ( v (CO) 1735 cm",v (C=C) 1625 cm" ) und das

UV. -Spektrum** ( A0„

235 (17000), 278 (13000), 282 (13500), 310 (9000) und 325 nui

(9300)) festgelegt.

Die in der Folge ausgeführten Versuche, durch die Anwendung der erwähnten

Ringschlussmethoden die Synthese einer tropolonoiden Verbindung zu verwirklichen,

führten nicht zu dem erhofften Resultat. Die Verbindung XXII musste nach einigen

orientierenden Vorversuchen von einer weiteren Untersuchung ausgeschlossen werden,

da sie unter den zur Anwendung gelangten Reaktionsbedingungen eine rückläufige

Ref or matskyreaktion (Abspaltung von Essigester) einging. Die experimentelle

Ueberprüfung der Acyloin- und Oxalsäureesterkondensation wurde deshalb nur am

ungesättigten Diester XXIV vorgenommen. Sie ergab keine definierten Produkte, ob¬

wohl die verschiedensten Reaktionsbedingungen auf ihre Anwendbarkeit geprüft wurden.

Der allgemeine Reaktionsverlauf wurde durch die Untersuchung der Reaktionsprodukte

geklärt.

Diese Produkte erwiesen sich hauptsächlich als natronlaugelösliche Verbindun¬

gen, die sich im Ferrichloridtest durch eine intensive grüne Farbreaktion auszeich¬

neten. Die betreffenden IR. -Spektren Hessen erkennen, dass es sich dabei um Sali-

cylsäureesterderivate handelte. Die bei 1675 cm" auftretende Carbonylbande und die

neben einer Phenolbande (3550 cm ) zu beobachtende Absorption bei 3200 cm",die

der intramolekularen Wasserstoffbrücke (Chelation) zuzuordnen ist, Hessen in dieser

Beziehung keine Zweifel übrig.

Die Bildung'von Verbindungen des Salicylsäureestertypus als Hauptprodukt unter

den Reaktionsbedingungen einer Acyloinkondensation überraschte insofern, als dass

*) Als Vergleichsspektren dienten u.a. die von Tetrahydrodemethoxycolchicin (À259 mja (12000)) und Octahydrodemethoxydesoxydesacetylaminocolchicin (A m^x255 mju (7500))2o). Die sterischen Verhältnisse beim Diester XXIV sind wohl der¬

art, dass die Ebene des Ringes A mit der Doppelbindungsebene identisch ist (beiden oben angeführten Verbindungen sind andere sterische Verhältnisse anzunehmen),was die Verschiedenheit der UV. -Spektren erklären mag. Ausserdem ist zu beach¬

ten, dass bei den zum Vergleich herangezogenen Verbindungen die Lage der Doppel¬bindung noch nicht völlig gesichert ist26)7) und n0ch einer Abklärung durch NMR

bedarf. Ausschlaggebend für die Festlegung der Lage der Doppelbindung war die

Beobachtung, dass der ungesättigte Diester XXIV bei der Behandlung mit p-Toluol-sulfosäure sein UV. -Spektrum ändert. Dies muss dahin gedeutet werden, dass die

Verbindung einer Isomerisierung zu einem Benzofuranderivat unterliegt, da das

Spektrum (A max 224 (26000), 266 (12000) und 294 mju (2300)) mit demjenigen von

6,7-Dimethoxycoumaron27) in Einklang steht.

- 24 -

die Darstellung von Pimeloin aus Pimelinsäurediäthylester ohne besondere Schwierig¬

keiten möglich ist ''. Dass aller Wahrscheinlichkeit nach für diese abweichende

Reaktionsweise nicht irgendwelche "Aromatisierungstendenz" verantwortlich gemacht

werden darf, wurde durch die Ergebnisse zweier Arbeiten nahegelegt, welche kurz

nach der Durchführung dieser Versuche in der Literatur erschienen. Diese Publika¬

tionen ' ' befassen sich mit der Acyloinkondensation von v -Ketopimelinsäuredi-

äthylesteräthylenacetal. Die unter sehr verschiedenen Reaktionsbedingungen durchge¬

führte Kondensation lieferte in keinem Falle die gewünschte Acyloinverbindung. Die

einzig auffindbaren Reaktionsprodukte waren die einer C1 a i s e n esterkondensation

entsprechenden Verbindungen 4,4-Aethylendioxycyclohexanon und 2-Carbäthoxy-4,4-

äthylendioxycyclohexanon '. Dieser Reaktionsverlauf bestätigt die Resultate, die bei

der Acyloinkondensation der VerbindungXXIV aufgefunden wurden. Es muss angenom¬

men werden, dass die konstellativen Verhältnisse bei XXIV die Enolisierung der Mo¬

lekel fördert und deshalb eine C lai s en esterkondensation gegenüber einer Acyloin¬

kondensation bevorzugt ist.

Im Bestreben, den Aufbau des Kohlenstoffgerüstes von Ring C ausgehend vom

Ketoester XIX auf andere Weise zu verwirklichen, Hess uns eine Synthese des Hy-

droxyaldehydsXXVH in Erwägung ziehen. Der Verbindung kam für uns die Bedeutung

einer Schlüsselsubstanz zu im Hinblick auf die Möglichkeit, weitere Ringschlussme¬

thoden erproben zu können. Obwohl in dieser Richtung durchgeführte Experimente in

keinem Falle zu Siebenringverbindungen geführt haben, aus Gründen, die hier zu be¬

sprechen verzichtet werden muss, so mag eine Beschreibung der geglückten Hydroxy-

aldehydsynthese infolge der präparativen Aspekte von Interesse sein.

Der ungesättigte Alkohol XXVwurde als Zwischenprodukt in Betracht gezogen. Eine

rationelle Synthese erfordert in diesem Falle die Verwendung einer metallorganischen

Verbindung vom Typus des Allylbromids. Da beim Ketoester XIX ein selektiver An¬

griff an der Carbonylfunktion zu erfolgen hat, fällt die Verwendung einer Grignard-

komponente von vornherein weg. Deshalb wurden die für diesen Zweck geeignet er¬

scheinenden Zinkverbindungen einer Untersuchung unterzogen.

Die Einwirkung von Zink und Propargylbromid auf den Ketoester XIX lieferte wie

erwartet den entsprechenden Acetylenalkohol. Obwohl die Hydrierung mit Lindlar-

katalysator zur gesuchten Verbindung XXV reibungslos verlief, musste nach einer

anderen Methode Ausschau gehalten werden, da die Ausbeute an Acetylenalkohol in-

*) P.D. Gardner,G.R. Haynes & R. L. Brandon '

überprüften auf diese Re¬sultate hin die beschriebene Synthese29) von Pimeloin. Dabei gelang es ihnen als

Nebenprodukte 1,2-Cycloheptandion, Cyclohexanon und ein kleines Quantum 1-Hy-droxymethylcyclohexanol zu fassen.

- 25 -

*)

folge der Entstehung von Nebenprodukten ' sehr schlecht war. Eine neue Methode

wurde durch die Verwendung von Allylbromid und Zink erschlossen. Von J.Schrei-**)

b e r aufgefundene Reaktionsbedingungen ' ermöglichten die Darstellung von XXV

(Smp. 106°) in über 80% Ausbeute. Die Konstitution der Verbindung wird durch

das IR.-Spektrum (v (OH) 3600 cm"1, v (CO) 1740 cm-1; Banden der (CH=CH2)-Gruppierung: 1640, 1010, 925 cm"1) und das UV.-Spektrum (*max 213 (35000),

284 m;u (1400); Schulter bei 235 mp (9000)) bestätigt. Durch Verseifung von XXV

konnte die entsprechende Säure XXVI in 90%-iger Ausbeute gewonnen werden.

Die Ueberführung von XXV in den gewünschten Hydroxyaldehyd XXVII wurde durch

eine Osmiumtetroxydoxydation und eine anschliessende Glykolspaltung mit Bleitetra-

acetat verwirklicht. Die Verbindung XXVII (Smp. 102°; IR: \S (OH) 3600 cm-1,v (CO) 1735 cm"

,v (CHO) 2740 und 1725 cm" ) konnte in einer Gesamtausbeute

von 55% dargestellt werden.

*) Als Nebenprodukt wurde in grösseren Mengen ein dem Acetylenalkohol entsprechen¬der Alienalkohol gewonnen. Die kristalline Verbindung (Smp. 111°) wies im IR. -

Spektrum eine für Allenverbindungen typische Bande bei 1975 cm-* auf. Die Dis-

proportionierung einer Acetylenbindung unter Ref or matsky reaktionsbedingungenist in der Literatur32) bereits erwähnt (Ref or m a t s k y reaktion mit Propargyl-bromid an n-Heptaldehyd).

**) Diese Reaktionsbedingungen verlangen die Verwendung von verkupfertem Zink und

von Essigsäureester/Aether als Lösungsmittel (vgl. exp. Teil). Durch einen Hin¬

weis in der Literatur-^) -waren wir darauf aufmerksam gemacht worden, dass die

Bildung von zinkorganischen Verbindungen bei der Verwendung von Essigsäure¬ester, der als Reaktionskatalysator wirkt, stark beschleunigt wird und dass legier¬tes Kupfer die Auflösung des Zinks fördert. Nach unseren bisherigen Erfahrungeneignen sich diese Bedingungen ganz allgemein für Reaktionen des Reformatsky-

typus und vermitteln relativ sehr gute Ausbeuten.

- 26 -

b) Ausgehend von der <x -Pyronverbindung XXI

Bei der Beurteilung der Möglichkeiten, welche ausgehend von der tx. -Pyronver¬

bindung XXI zur Synthese von Colchicin offen stehen, wurde unsere Aufmerksamkeit

auf zwei verschiedene Reaktionstypen gelenkt. Einerseits handelte es sich um die

Di eis - A1 d e r-Reaktion unter Verwendung der Verbindung XXI als Dienkomponente

und andererseits um die basenkatalysierte Aufspaltung von XXI mit Alkoholen. Die

Anwendung dieser Methoden führt prinzipiell zu ganz verschiedenen Synthesemöglich¬

keiten. Während die Diensynthese den Zugang zu carbocyclischen Sechsringverbindun¬

gen eröffnet, bei denen es das Problem einer Ringerweiterung zu lösen gilt, wird

durch eine Aufspaltung der Verbindung XXI die Synthese in Bahnen gelenkt, wie sie

schon ausgehend vom Ketoester XIX begangen worden sind. Die Diskussion der in

dieser Richtung unternommenen Versuche soll derjenigen der Diensynthese vorange¬

stellt werden.

Ueberführung von XXI in Dihydrodeaminocolchinol (XXXIII)

Die basenkatalysierte Einwirkung eines Alkohols auf die Verbindung XXI liess

die Entstehung eines ungesättigten Ketoesters erwarten, eine Reaktion, die im Ex¬

periment am besten durch Verwendung von tert. Butanol und Kalium-tert. -butylat

verwirklicht werden konnte. Genau definierte Reaktionsbedingungen ermöglichten die

Synthese eines kristallinen ungesättigten Ketoesters XXVIII (Smp. 99 - 101°; Schema 4).

Die Konstitution' der Verbindung geht aus deren IR. -Spektrum ( v (CO) 1725 cm"

,

v (CO konj.) 1695 cm, v (C=C konj.) 1620 cm" ) und UV.-Spektrum (Schultern bei

228 (19000) und 275 m/i (4700)) hervor. Die bei XXVIH angenommene Konfiguration der

Doppelbindung wird durch Modellbetrachtungen nahegelegt.

Die Verbindung XXVIII besitzt im Ketoester XIX eine formale Analogie. Die

Uebertragung der bei jener Verbindung durchgeführten Synthese (XIX—» XXII »-

XXIV/ Schema 3) entsprechend Schema 4 zu einem ungesättigten Diester XXX schien

*) Die neutrale Verbindung XXVIII stellt nicht das primäre Reaktionsprodukt dar, son¬

dern scheint aus einem ungesättigten Ketoester anderer Konstitution bzw. Konfigu¬ration hervorzugehen. Diese Annahme wird durch folgende Beobachtung nahegelegt:Wenn die Verbindung XXI in tert. Butanol gelöst und mit einem Mol Kalium-tert. -

butylat während 45 Minuten am Rückfluss gekocht wird, so liefert eine sofortigeAufarbeitung vorwiegend natronlaugelösliche, nicht kristallisierbare Produkte.

Wird das Reaktionsgemisch jedoch noch für geraume Zeit bei Zimmertemperaturäquilibriert, so gelingt es, die Verbindung XXVIII in kristalliner Form in 67%-igerAusbeute zu isolieren.

- 27 -

Schema 4

CH30

XXI

CH30

XXX

t-AmOK/Bz

CH30

xxvni

oo-t-Bu

BrCH2COO-t-BuZn/Ae/AcOR

POClg/Py CH3°

COO-t-Bu CHgO

CH3O

COO-t-Bu

COO-t-Bu

COO-t-Bu XXK

XXXI (R = COO-t-Bu R' = H)

XXXn (R = H R1 = COO-t-Bu)

xxxm (R = H)

XXXIV (R = CH3)

- 28 -

deshalb gerechtfertigt, weil in Bezug auf eine durchzuführende Oxalsäureesterkon¬

densation ein abweichender Verlauf in Betracht gezogen werden konnte. Der in dieser

Hinsicht zu beachtende Unterschied zwischen den beiden Verbindungen XXX und XXIV

betrifft ausser einer a priori zu erwartenden konstellativen Differenzierung folgenden

Gesichtspunkt: Die raumbeanspruchenden tertiären Butylestergruppen des Diesters

XXX lassen verglichen mit der Verbindung XXIV eine erschwerte interne Kondensa¬

tion erwarten, die sich zu Gunsten der geplanten Oxalsäureesterkondensation aus¬

wirken könnte.

Die Umsetzung der Verbindung XXVm mit Bromessigsäure-tert. -butylester

unter bestimmten Reaktionsbedingungen ' lieferte in 79&-iger Ausbeute die Verbin¬

dung XXIX**'. Die Konstitution der Verbindung XXIX (Smp. 84 - 86°) wird durch das

IR. -Spektrum ( v (OH) 3480 cm"1, v (CO) 1720 cm"1, ^ (C=C) 1600 cm"1) und das

UV. -Spektrum ( ^max 215 mju (28000), Schultern bei 238 (8000), 274 mju (1100) ) be¬

stätigt.

Für eine Wasserabspaltung an XXIX erwies sich die Verwendung von Phosphor-

oxychlorid/Pyridin am geeignetsten. Dem ungesättigten Diester (Smp. 94 - 95 '),der in 75%-iger Ausbeute gewonnen werden konnte, kommt die Konstitution XXX zu,

die durch das IR.-Spektrum ( v (CO) 1720 cm"1, v (CO konj.) 1700 cm"1, "v (C=C

konj.) 1620 und 1600 cm"1) und UV. -Spektrum ( A„,„„ 212 (36000) und 270 mu (18000))

gestützt wird.

Das Studium des ungesättigten Diesters XXX in Bezug auf sein Verhalten gegen-

über einer Oxalsäureesterkondensation führte zu der Feststellung, dass unter

den zur Anwendung gelangten Reaktionsbedingungen keine tropolonoiden Verbindungen

in fassbarer Menge entstanden waren. Die im Zusammenhang mit diesen Versuchen

aufgetretenen experimentellen Schwierigkeiten seien kurz angedeutet. Beispielsweise

zeigte sich, dass von einer Verwendung von Oxalsäurediäthylester als Lösungsmittel,

von dem zum voraus eine günstige Beeinflussung des Reaktionsablaufs erwartet werden

konnte, abgesehen werden muss, da dieser mit zugefügten Basen wie Kalium-tert. -

butylat Additionsverbindungen einzugehen scheint und damit die Enolisation des

Diesters XXX verhindert wird. Die Verwendung molarer Mengen Oxalsäureester führte

*) Siehe Fussnote**', Seite 25.

**) Es mag erwähnenswert sein, dass aus der Mutterlauge die Verbindung XXI iso¬

liert werden konnte.

***) Die Verbindung XXX erwies sich nicht als kristallisierfreudig und es gelangerst nach mehrwöchigem Stehen, sie in kristalliner Form zu fassen.

****) Für die in der Folge unternommenen Ringschlussversuche mit Oxalsäureester

musste von einer Verwendung der Verbindung XXIX Umgang genommen werden,da diese bei der Behandlung mit Kalium-tert. -amylat (schon bei Zimmertempe¬ratur) eine rückläufige Ref or matsky reaktion eingeht und den Ketoester XXVnizurück liefert (vgl. XXII).

*****) Die Zugabe einer Base zu Oxalsäurediäthylesterlösungen hatte jeweils sofort

die Bildung eines weissen Niederschlages zur Folge.

- 29 -

ausschliesslich zur Entstehung von Verbindungen vom Typus des Salicylsäureesters,

ein Reaktionsablauf, der noch eingehender besprochen werden soll. Auch Ringschluss¬

versuche mit Oxalylverbindungen des Diesters XXX, deren Darstellung durch die Ver¬

wendung von Methoxalylchlorid verwirklicht werden konnte, mussten erfolglos abge¬

brochen werden, da die physikalischen Daten der erhaltenen Produkte das Vorhanden¬

sein von Tropolonderivaten verneinten.

Bei der Ueberprüfung des ungesättigten Diesters XXX auf sein Verhalten gegen¬

über Oxalsäureesterkondensationen wurden die Bedingungen ermittelt, bei denen eine

Kondensation zu Verbindungen vom Typus des Salicylsäureesters eintritt. Wird die

Verbindung XXX in Benzol gelöst und mit zwei Molen Kalium-tert. -amylat während

3 Std. am Rückfluss gekocht, so ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Der*\

Hauptanteil des Reaktionsgemisches besteht aus einem neutralen 'Oel, das seinen

**)

Eigenschaften 'gemäss ein Salicylsäureesterderivat darstellt. Dabei handelt es sich

vermutlich um ein Gemisch der Verbindungen XXXI und XXXII. Ein chemischer Be¬

weis für das Vorliegen der genannten Verbindungen liefert die Pyrolyse des Konden¬

sationsproduktes. Die bei 250° erfolgende Abspaltung von Isobutylen und Kohlendioxyd

führt zur Entfernung der Esterfunktion. Das entsprechende Phenol XXXIII kann in kri¬

stalliner Form aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Die natronlaugelösliche

Verbindung XXXIII (Smp. 133 - 134°) zeigt im IR. -Spektrum eine scharfe Phenolbande

bei 3620 cm". Im UV. -Spektrum tritt neben einer Absorption bei 213 mju (32000) ein

ausgeprägtes Maximum bei 261 mu (19000) auf '. Die Methylierung' der Ver¬

bindung XXXm liefert den entsprechenden Methyläther XXXIV (Smp. 94 - 95°; IR:

frei von Hydroxylbanden; UV: Amax

213 (25000), 262 m^i (14000)). Diese Verbindung

XXXIV ist identisch mit einem Abbauprodukt des Colchicins, dem Dihydrodeaminocol-3

chinolmethyläther, der bereits von H. Rapopor t, A.R. Williams & M.E. C isney

auf synthetischem Wege erhalten wurde '.

Das Phenol XXXUI bot uns die Möglichkeit, die Methodik einer neuartigen Tro-

ponoximsynthese, die erst vor kurzem in unserem Laboratorium entwickelt worden

*) Die Tatsache, dass sich die Verbindung XXXI bzw. XXXII gegenüber 2n Natron¬

lauge neutral verhält, ist wohl dem Umstand zuzuschreiben, dass die Raumbe¬

anspruchung der tertiären Butylestergruppe die Bildung eines Phenolations stark

erschwert.

**) Das Kondensationsprodukt besitzt im IR. -Spektrum die Carbonylbande bei 1665

cm-1. Ueberdies zeigt es im Ferrichloridtest eine tiefgrüne Farbreaktion (vgl.die Kondensationsprodukte der Verbindung XXIV).

***) Colchinolmethylätherhydrochlorid besitzt im UV. -Spektrum (Methanol) ein Maxi¬mum bei 260 m/i (21000)34).

****) Diese wurde mit Methyljodid/Kaliumcarbonat in Aceton ausgeführt, da die Ver¬

wendung von Diazomethan nur Ausgangsprodukt lieferte.

*****) jj# Rapoport34) gibt für synthetischen Dihydrodeaminocolchinolmethyläthereinen Smp. von 96 - 98° an. Literaturangaben über IR. - und UV.-Spektren die¬

ser Verbindung sind keine zu finden.

- 30 -

35)war ', überprüfen zu können. Voraussetzung dafür war die Darstellung des entspre¬

chenden substituierten Cyclohexadienons, die durch eine Desaromatisierungsreaktion,

der bekannten abnormen Reimer-Tiemann -Synthese zu verwirklichen war. Die

Durchführung dieser Reaktion, deren Verlauf anhand des UV. -Spektrums bequem ver¬

folgt werden konnte, lieferte aber nicht die gewünschte Verbindung. Dies muss wohl

dem Umstand zugeschrieben werden, dass eine Alkylierung an der geforderten Stelle

einer starken sterischen Hinderung ausgesetzt ist.

Dienreaktionen

Die Verwendung von Dienreaktionen als Methode zum Aufbau des Kohlenstoffge-

rüstes von Ring C lässt die Entstehung von carbocyclischen Sechsringverbindungen er¬

warten, die einer Ringerweiterung zu unterziehen sind. Diese hätte in solcher Weise

zu erfolgen, dass die Einführung der Tropolonsauerstoffatome an den richtigen Stellen

gewährleistet ist. Eine entsprechende Planung erfordert deshalb genaue Kenntnisse

über den Verlauf von Dienreaktionen an der Verbindung XXI.*)

Bei Dienreaktionen mit «. -Pyronverbindungen '- im speziellen mit der Verbin¬

dung XXI - ist zu erwarten, dass als primäres Additionsprodukt eine |3 y -ungesättigte

Lactonverbindung entsteht, für deren Existenzfähigkeit jedoch die Anwendung milder

Reaktionsbedingungen Voraussetzung ist. Die Abspaltung von Kohlendioxyd unter Bil¬

dung einer neuen Dienverbindung wird dann nicht zu umgehen sein, wenn eine dieno-

phile Komponente für ihre Anlagerung drastischere Reaktionsbedingungen benötigt oder

aber wenn bei der Verwendung von Acetylenverbindungen Additionsprodukte entstehen,

die bezüglich ihrer Stabilität als sehr labil anzunehmen sind, da mit der Decarboxy-**)

lierung die Entstehung von aromatischen Verbindungen parallel läuft '. Bei der Bil¬

dung sekundärer Dienverbindungen ist damit zu rechnen, dass diese mit den verwen¬

deten dienophilen Komponenten zu reagieren vermögen und dabei neue Additionsprodukte

entstehen. In solchen Fällen, wo die Synthese einer Dienverbindung wünschenswert er¬

scheint, liegt es deshalb nahe, nach Möglichkeit die Anlagerung des dienophilen Part¬

ners von der Decarboxylierung getrennt vorzunehmen.

*) Die in der Literatur ' ' beschriebenen Dienreaktionen mit c*. -Pyronverbindungensind äusserst spärlich und vermitteln überdies keine eingehenderen Informationen,da ausschliesslich dienophile Verbindungen von symmetrischer Struktur zur Anwen¬

dung gelangten.**) Bei eigenen Untersuchungen lieferten dienophile Acetylenverbindungen in keinem

Falle primäre Additionsprodukte. Es wurden ausschliesslich aromatische Verbin¬

dungen isoliert.

DetailsalleninsichdeckenVerbindungderDatenpubliziertenDieworden.wirklicht

Seite.übernächstenderauf**)FussnoteSiehe****)Seite.übernächstenderauf*)FussnoteSiehe***)

gestattete38).XXXV/XXXVIIIsomerenverhältnissesdesBestimmungnaue

ge¬eine-SpektrenUV.derAuswertungdiedasshingewiesen,daraufhierseiEs**)

^maX

*

(in0,05nNaOH)39)).mu280

maYA(WellenlängegleichenderbeiUVimabsorbiertAllocolchicein*)

unsrigendenmit

worden,wirklicht

ver¬nickelyeanRmitThioätherfunktionderEntfernunganschliessendeund'Abbau

mann'schenHofeinendurchXLVerbindungdervonausgehendwarDarstellungSeine

Erwähnung.'LiteraturderinColchicinvonAbbauproduktalsXXXVEsterderfand

401IdentifizierungdiesernachZeitKurzewerden.bestätigtFolgederinkonnteProdukt

synthetischendemmitIdentitätDiemusste.handelnXXXVniSäuredieumsichesder

beiVerbindung,einelieferteging,sichvorWasserstoffMoleinemvonAufnahmeter

un¬dieMolekel,derHydrierungDiegeführt.CarbonsäurearomatischeneinerzuXLI

BasequaternärenderanAbbaumann'schenHofbeimhattenVersucheunternommene

LaboratoriumeigenenImwerden.bewieseneindeutigColchicinsdesAbbauprodukten

zweimitVerknüpfungdiedurchVerbindungenderKonstitutiondiekonnteUeberdies

Konstitutionszuordnung.dieermöglichteerstreckt,ARingdenüberauchcarbonyls

Ester-desKonjugationdieXXXVHVerbindungderbeisichdassist,rückzuführen

zu¬daraufdie'XXXVHundXXXVvon-SpektrenUV.derVerschiedenheitDie

(14000)).;

mu280_

\UV:229°;(Smp.XXXVHISäuredieVerseifungderbeientstand)(17000)

mu228beiSchulter(16000),mu294>-maxUV:cm-1;1715(CO)vIR:105°;(Smp.XXXVIIEsterisomerendemAus185°).(Smp.XXXVISäureentsprechende

dieVerseifungderbeilieferte(13000))mp245beiSchulter(32000),mju216Xmax

UV:cm-1;1715(CO)vIR:153°;(Smp.XXXVEsterDerXXXV).47%undXXXVn

(53%quantitativpraktischwarAusbeuteDie5).(SchemaXXXVIIundXXXVbindungen

Ver¬denzuführtewurde,ausgeführtAcetylenkomponentederUeberschusseinemmit

150beidieReaktion,Dieerwarten.zuDiensynthesederVerlaufstrukturellenden

überAufschlüssewertvollewarenDanebensicherzustellen.XXIvonKonstitutiondie

soundvorzunehmenColchicinvonAbbauprodukteseinesSynthesediedamitAbsicht,

derin,umgesetztPropiolsäuremethylestermitwurdeXXIVerbindungDie

vermag.beeinflussenzuentscheidendReaktionsverlaufdenFaktorsterischeder

dassanzunehmen,jedochistEsmuss.werdengewertetunzulänglichalsschemas"

Reaktions¬"polarensogenannteneinesBasisderaufInterpretationeinedabesondere

ins¬schwierig,scheinenDienreaktionensolcherVerlaufstrukturellendenaufBezug

inVoraussagenReaktionsprodukte.fallendenBetrachtinderAnzahldieverdoppelt

StrukturunsymmetrischermitVerbindungendienophilenvonVerwendungDie

-31-

- 32 -

Schema 5

XXI

CH30

XXXV (R = CHg)XXXVI (R = H)

COOR

CH3O

XXXIX

CH30

xxxvn (R = ch3)xxxvm (R = H)

COOR

COOCH,

COOCH,

CH30

Colchicin

- 33 -

An dieser Stelle soll der Diester XXXIX noch Erwähnung finden, der durch Um¬

satz von XXI mit Acetylendicarbonsäuredimethylester in 76%-iger Ausbeute entsteht.

Die Verbindung schmilzt bei 150° (IR: V (CO) 1720 cm"1; UV: \max

298 mu (9300),

Schulter bei 240 mfi (9100)).

Unter den unsymmetrischen dienophilen Komponenten, die für eine Anlagerung

an die Verbindung XXI in Frage kamen, beanspruchte vorerst Acrolein unser Interesse.

Entsprechende Versuche vermittelten jedoch keine kristallinen Verbindungen. Zudem

waren Hinweise vorhanden, denen entnommen werden konnte, dass die Reaktion zum

vorwiegenden Teil einen Aldehyd geliefert hatte, der aus strukturellen Gründen für

die ins Auge gefassten weiteren Syntheseschritte unbrauchbar war. Im Gegensatz da¬

zu erwies sich die Verbindung XLin, die durch Umsatz von XXI mit Maleinsäurean¬

hydrid leicht zugänglich gemacht werden konnte, für eine Anlagerung von Acrolein

geeignet. Die damit zur Verfügung stehende Verbindung XLIV gestattete, die in Sche¬

ma 6 dargestellte Reaktionsfolge (XXI — XLII »-XLHI —XLIV -XLV -

XLVI) auszuführen.

Ausgehend vom Hydroxyaldehyd XLVI wurden Versuche in Angriff genommen,

die eine Erweiterung des carbocyclischen Sechsrings zum Ziele hatten. Es war vor¬

gesehen, an der Verbindung XLVI eine bei tertiären ex. -Hydroxyaldehyden bekannte

Umlagerung vorzunehmen, die ex.-Hydroxyketone zu liefern vermag '. Eine ent¬

sprechend ablaufende Umlagerung müsste zur Synthese einer Siebenringverbindung

*) Der Hof mann'sche Abbau am Thiotropolonmethyläther XL beansprucht ein ge¬wisses Interesse im Hinblick auf den ungewöhnlichen Verlauf der Umlagerung,die sich am Tropolonring vollzieht. Ein typisches Beispiel einer klassischen Um¬

lagerung, die nach neueren Anschauungen über Zwischenprodukte mit Norcara-

dienonstruktur verläuft, stellt die basenkatalysierte Umwandlung von Colchicin

in Allocolchicin dar. Der Unterschied zwischen diesem und dem zur Diskussion

stehenden Reaktionsablauf äussert sich folgendermassen:

**) B.P. Vaterlaus & A.E. Furien m eier'geben für den Ester XXXV einen

Smp. von 152° und für die entsprechende Säure XXXVI 184° an. Das IR. - bzw.

UV. -Spektrum erwies sich als identisch.

***) Siehe Fussnote *) auf der übernächsten Seite.

- 34 -

Schema 6

XXI

CH,

150%CO,

xm

Smp. 166"

IR: v (CO-O-OC) 1880,1790 cm-1v (CO) 1770 cm"1

UV: Amax

215 (19000),

268 m/j (9500)

CH,0

XLIV

Smp. 190°

IR: v (CO-O-OC) 1865,1850, 1780 cm"1

v (CHO) 2750,1720 cm"!

UV: Amax

223 (13000),262 m/j (6900)

Ac20/NaOAc

XLHI

Smp. 128 - 129"

IR: \i (CO-O-OC) 1870, 1785 cm"1UV: A

max217 mu (21000);

Schultern bei 243 (12000),288 mfj (4500)

XLV

Smp. 221

IR: v (CO-O-OC) 1870,1840, 1780 cm"1v (=-0-CO) 1760 cm"1

UV: Amax

221 (30000),258 nyi (12000)

OAc

XLVI

Smp. 180"

IR: v (OH) 3520 cm"1 v (CHO) 1720 cm"1v (CO-O-OC) 1850, 1780 cm"1

UV: Amax

222 (21000), 264 nyi (11000)

- 35 -

führen, die zwei «. -ständige Sauerstoffatome an den richtigen Positionen besitzen

würde. Für eine Ueberführung des zugehörigen «.-Diketons in die gewünschte Tro-

polonverbindung wäre lediglich noch eine rückläufige Dienreaktion vorzunehmen, die

unter Elimination von Maleinsäureanhydrid vor sich zu gehen hätte. - Die Umlage-

rungsversuche, die am Hydroxyaldehyd XLVI durchgeführt wurden, zeitigten jedoch

keine verwertbaren Ergebnisse, da die Bildung eines ex. -Hydroxyketons nicht nach¬

gewiesen werden konnte.

Im Zusammenhang mit diesen Syntheseversuchen waren wir auch an der Dar¬

stellung einer der Verbindung XLVI entsprechenden Hydroxysäure interessiert. Bei¬

spiele aus der Terpenchemie zeigen, dass in gewissen Fällen tertiäre Hydroxysäuren

befähigt sein können, Retrobenzilsäureumlagerungen einzugehen '. Die Anwendung

einer solchen Umlagerung, die unter den Bedingungen einer Bleisalzpyrolyse das zu¬

gehörige <x -Diketon zu liefern imstande ist, Hess in Betracht ziehen, dass mit der

Entstehung einer Tropolonverbindung gerechnet werden konnte. - Die Verbindung LI,

die eine leicht modifizierte Form der projektierten Oxysäure darstellt, konnte ohne

grössere Schwierigkeiten synthetisiert werden. Die Pyrolyse des entsprechenden

Bleisalzes führte jedoch nicht zu einer Umlagerung unter Bildung einer Tropolonver¬

bindung, sondern lieferte die Verbindung LH, die als Ausgangsprodukt für die Dar-

*) Beispielsweise ist bekannt, dass ex -Hydroxyhexahydrobenzaldehyd (XLVH) einer

säurekatalysierten Umlagerung zu « -Hydroxycycloheptanon (XLVni) unterworfen

werden kann^l).

XLVII

OH O

Cf~— CrOH XLVH!

Für weitere Beispiele analoger Umlagerungen vgl. ''

'.

**) Solch eine Retrobenzilsäureumlagerung ist beispielsweise bei der ß -Fenchoncar-bonsäure (XLIX) bekannt4^), wird das Bleisalz dieser Verbindung erhitzt, so ent¬steht ein <x -Diketon, das Fenchonon (L). Die Behandlung dieser Verbindung mitAlkalien liefert die ursprüngliche Hydroxysäure XLIX zurück.

XLIX J COOH

Pb-Salz/A f \ \=o/ r^°

OHe SK

- 36 -

Stellung der Hydroxysäure LI gedient hatte0

CH3O

HO COOH

CH3O

LII

Beim Studium des Problems, neue Verwendungsmöglichkeiten für die Verbindung

XXI als Dienkomponente zu finden um die Synthese in andere Bahnen lenken zu können,

wurde unsere Aufmerksamkeit auf substituierte Maleinsäureanhydride gelenkt. Wie

sich in der Folge gezeigt hat, sind sie als ausgezeichnete Dienophile anzusprechen.

So lieferte eine Schmelze der « -Pyronverbindung XXI mit Aethylentetracarbonsäure-

anhydrodimethylester ' nach 20-minütigem Erhitzen auf 190° die Verbindung LUI in

70%-iger Ausbeute. Wird die Verbindung LUI (Smp. 192°; IR: v (CO-O-OC) 1795,

1865 cm-1, v (CO) 1750 cm"1; UV: \ 215 mp (25000), Schultern bei 240 (13000)

und 290 m/i (5000) ) mit Methanol am Rückfluss gekocht, so resultiert unter Decar-

boxylierung ein Trimethylester der Konstitution LIV ' (Smp. 106°; IR: 7 (CO)

1735 cm"1; UV: A. 215 mpi (34000), Schultern bei 242 (19500) und 290 mp (7500)).

*) Durch Anlagerung von Brenztraubensäureesterenolacetat an die Verbindung LII

(vgl. 46)) und anschliessende Verseifung der Esterfunktionen wurde die Hydroxy¬säure LI dargestellt. .„»

**) Die Synthese dieser Verbindung ist in Anlehnung an eine in der Literatur ' be¬

schriebene Darstellung von Aethylentetracarbonsäureanhydrodiäthylester durch¬

geführt worden. Die modifizierte Synthese nimmt folgenden Verlauf:

COOCH3

CHBr

COOCH,

K2CO3/Bz/70°CHgOOC

CHgOOC

COOCH, CHgOOCa) 1 Mol KOH/MeOH/Rf

b) Destillation

COOCHo CHgOOC

***) Die Konstitution der Verbindung LIV leitet sich von der Annahme ab, dass bei

der Interaktion zwischen Methanol und Anhydridfunktion ausschliesslich das un¬

gehindertere der beiden in Frage stehenden Carbonyle angegriffen wird.

- 37 -

LUI COOCH3 COOCH3 LIV

Die Verbindung LUI unterzogen wir einer Untersuchung auf ihr Verhalten gegen¬

über Pyrolyse und Belichtung. Von der Annahme geleitet, dass der C-C-Bindung

zwischen dencx -Kohlenstoffatomen der Esterfunktionen ein lockerer Bindungscharak¬

ter zuzuordnen sei, hatten wir in Betracht gezogen, dass mit einer Spaltung dieser

Bindung die Möglichkeit gegeben war, mit der Bildung einer Troponverbindung zu

rechnen. - Die Pyrolyse der Verbindung LUI lieferte unter Kohlenmonoxyd- und Koh-

lendioxydentwicklung den aromatischen Diester XXXIX, dessen Darstellung bereits

beschrieben worden ist. Bei der Belichtung des Diesters Lin in Dioxanlösung mit

Hilfe einer Quecksilberdampflampe konnte schon nach wenigen Minuten die Entstehung

von Kohlendioxyd beobachtet werden, wobei als Reaktionsprodukt ausschliesslich die

Verbindung XXXIX entstand. Unerwarteterweise konnte nach einer Behandlung des

Triesters LIV mit Kalium-tert.-amylat die gleiche Verbindung aus dem Reaktionsge-*)

misch isoliert werden.

Unter den substituierten Maleinsäureanhydriden, die für einen Umsatz mit der

ex -Pyronverbindung XXI in Betracht gezogen wurden, befand sich Chlormethylmalein¬

säureanhydrid '. Nach den bisherigen Erfahrungen war zu erwarten, dass diese

dienophile Komponente die Verbindung LV (Schema 7) als strukturell bevorzugtes End¬

produkt liefern würde. Ausgehend von LV war geplant, eine Ueberführung in den ent¬

sprechenden Diester LVI vorzunehmen, der uns für Ringerweiterungsversuche präde¬

stiniert zu sein schien. Eine anzustrebende Eliminierung von Chlorwasserstoff müsste

zu Verbindungen mit Norcaradienstruktur führen, wobei im Prinzip zwei verschiedene

Reaktionswege in Betracht zu ziehen wären. Während die Solvolyse der Verbindung

LVI eine Ablösung des Chlorions unter Beteiligung der benachbarten Doppelbindung

erwarten lässt, wobei zwangsläufig die Synthese eines Zwischen- oder Endproduktes

LVII verbunden wäre, so ist anzunehmen, dass bei einem Enolat der Verbindung LVI

*) Bei dieser Reaktion findet offensichtlich die Elimination eines Ameisensäureester-

anions statt. Von analogen Fällen ist unseres Wissens nichts bekannt.

- 38 -

Schema 7

CHoCl

a) H3Offi/CH3OHb) CH2N2

LV

A: 71% Smp. 170u

IR: v (CO-O-OC),1860, 1785 cm-1

UV: Schultern bei247 (10000),294 m>i (4000)

IR: V (CO) 1705 cm

UV: Amax

229 (35000),

COOCH,

LVI

COOCH,

Smp. 113°

IR.-v (CO) 1735 cm"1

UV: Amax

244 (12000);Schulter bei

293 nyi (4400)

COOCH3

LVH

COOCH,

340 mp (6000)

- 39 -

die Einführung einer neuen C-C-Bindung zu einem Cyclopropanring an anderer Stelle

den Vorzug erhalten würde, wie es bei der Formel LVÏÏI zum Ausdruck kommt. Ueber-

dies wäre damit zu rechnen, dass die Umwandlung einer Verbindung vom Typus LVII

bzw. LVin indenentsprechendenCycloheptatriendicarbonsäurediester erfahrungsge-

mäss keine Schwierigkeiten bereiten würde.

In der Tat ist es inzwischen gelungen, die in Schema 7 dargestellte Reaktions¬

folge (XXI —•- LV ——LVI »-LIX) experimentell zu realisieren '. Damit stellt

sich das Problem der Ueberführung in geeignete Tropolonderivate. Dies ist zur Zeit

Gegenstand intensiver Untersuchungen, wobei bereits feststeht, dass auf diesem Wege

die Darstellung tropolonoider Verbindungen des gewünschten Typus möglich ist. Es

ist auch geplant, solche Verbindungen in die Untersuchung einzubeziehen, die an der

Stelle geeignet substituiert sind, wo die Einführung der Acetylaminofunktion zu er¬

folgen hat. Der folgende, letzte Abschnitt befasst sich mit der Synthese solcher

Zwischenprodukte.

*) Diese Resultate wurden in unserem Laboratorium nach Abschluss der vorliegendenArbeit erzielt; sie sind deshalb im experimentellen Teil nicht beschrieben.

- 40 -

6. Orientierende Versuche zur Einführung der

Acetylaminogruppe

Im Hinblick auf die Bedeutung der « -Pyronverbindung XXI, die ihr in der vor¬

liegenden Arbeit als Zwischenprodukt zukommt, lag es nahe, an dieser Verbindung

orientierende Versuche zur Einführung der Acetylaminogruppe vorzunehmen. Die

Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf XXI liefert in über 50% Ausbeute ein Bromid,

dem die Konstitution LX (Schema 8) zugeordnet werden kann. Dieser Verlauf der

Bromierung war a priori nicht unbedingt vorauszusehen. Vielmehr musste auf Grund

bekannter Beispiele ' damit gerechnet werden, dass Ring A bromiert werden würde,

da die Anwesenheit von drei Methoxygruppen eine starke Aktivierung des Benzolkernes

erwarten liess. Dass es sich bei dem Bromid, welches die Hauptkomponente der

Bromierung mit N-Bromsuccinimid darstellt, wirklich um die Verbindung LX handelt,

geht aus den Resultaten der folgenden Untersuchungen hervor.

Die Verbindung LX (Smp. 128 - 129°), deren IR. - bzw. UV. -Spektrum gegenüber

demjenigen des Ausgangsproduktes nur kleine Veränderungen wahrnehmen lässt, er¬

wies sich als nicht identisch mit einem isomeren Bromid LXI (Smp. 130 - 131°),welches durch Bromierung von XXI mit Brom in Eisessig erhalten wurde. Diese

kernbromierte Verbindung LXI verhält sich bei Zimmertemperatur im Silbernitrat¬

test völlig negativ im Gegensatz zu LX und zeigt im IR. -Spektrum in der Gegend von

1600 cm" ( "v der aromatischen C-H-Valenzschwingung) starke Aenderungen. Inte¬

ressant war die Feststellung, dass sich die Verbindung LXI aus der Mutterlauge der

Bromierung mit N-Bromsuccinimid - wenn auch nur in kleiner Menge - isolieren liess.

Daneben wurde in grösserer Menge auch ein Dibromid gefunden, dessen Konstitution

LXn als gesichert angenommen werden konnte, nachdem dieses mit einer Verbindung

LXn identifiziert worden war, die durch Bromierung von LX mit Brom in Eisessig

dargestellt werden kann. Dass es sich bei LX nicht um eine in <* -Stellung zu Ring A

bromierte Verbindung handelt, wurde durch die in Schema 8 dargestellte Reaktions¬

folge bewiesen.

Wird die Verbindung LX mit Silberacetat in Eisessig umgesetzt, so ist es mög¬

lich, in 80%-iger Ausbeute ein entsprechendes Acetat LXIV (Smp. 121°; IR: v (CO)

1740, 1725 cm"1; UV: *max

261 (15000), 320 mju (7200)) zu isolieren. Das gleiche

Acetat LXIV entsteht, wenn die Hydroxypyronverbindung LXm mit Acetanhydrid in

Pyridin acetyliert wird. Die Verbindung LXIH selbst ist aus LX durch Behandlung mit

*) Wird Pyrogalloltrimethyläther mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff

während drei Stunden am Rückfluss gekocht, so entsteht in 70%-iger Ausbeute

4-Brompyrogalloltrimethyläther49).

41 -

Schema 8

XXI

CH30

CHgO

CH3O

CH3O

CH3O

LXI

AgOAc/

HOAc oder

So LX

(CH3)2SO/H20AgC03/H20

LXm

LXVI

COOCH3

- 42 -

Silbercarbonat zugänglich oder entsteht auch in über 80% Ausbeute, wenn LX in Di-

methylsulfoxyd solvolysiert wird. Die Ueberfiihrung des Acetats LXIV in den aromati¬

schen Diester LXV (Smp. 189°; IR: v (CO) 1735 cm"1; UV: 213 (32000), 296 mju

(14000)) wurde durch die Behandlung mit Acetylendicarbonsäuredimethylester ver¬

wirklicht. Die Einwirkung von Natriummethylat auf LXV in Methanol bei Rückfluss¬

temperatur lieferte eine neue Verbindung (Smp. 188°; IR: "v (CO) 1730, 1770 cm" ;

UV: X 213 (25000), 315 myu (7500); Schulter bei 250 m/i (11000)), der auf Grund

der physikalischen Daten die Konstitution LXVI zukommt. Die im IR.-Spektrum bei

1770 cm auftretende Carbonylbande ist im vorliegenden Falle nur mit einer Fünf-

ringlactongruppierung zu vereinbaren und stellt den eigentlichen Beweis dafür dar,

dass die Bromierung mit N-Bromsuccinimid in ex -Stellung zum Pyronring stattge¬

funden hat.

- 43 -

EXPERIMENTELLER TEIL*

1. Darstellung von 2 ',3'-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzo-

cyclohepten-4-on (X)

Purpurogallintrimethyläther (XIII)

Die Methylierung von Purpurogallin wurde in einem Dreihalskolben ausgeführt,

der mit Rührwerk, Tropftrichter und Thermometer ausgerüstet war. Während der

Durchführung der Reaktion wurde in Stickstoffatmosphäre gearbeitet. In den von

aussen mit Eiswasser gekühlten Kolben wurde eine Mischung von 1090 g (5,0 Mol)

Purpurogallin ', 1500 ml (16,5 Mol) Dimethylsulfat' und 2 1 Eiswasser vorge¬

legt. Der Kolbeninhalt wurde kräftig gerührt und während 11/2 Std. mit Eis vorge¬

kühlte Natronlauge (700 g (17,5 Mol) Aetznatron, gelöst in 5,5 1 Wasser) zugetropft.

Die Temperatur des Reaktionsgemisches lag unter diesen Bedingungen zwischen 10

und 14 . Die Aussenkühlung mit Eis wurde noch während weiteren 11/2 Std. belassen,

nachdem alle Natronlauge zugetropft worden war und erst nachher entfernt. Nach

einer Gesamtdauer von 7 Std. ' wurde die Methylierung abgebrochen. Der aus¬

geschiedene gelbbraune Trimethyläther wurde abgenutscht und in ca. 1 1 Methanol

aufgeschlämmt. Nachdem wieder abgenutscht und mit wenig Methanol nachgewaschen

worden war, wurde das noch feuchte Produkt in Chloroform gelöst und die Lösung

mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde diese mit Aktivkohle zum Sieden erhitzt

und nach dem Abkühlen durch eine mit Natriumsulfat bedeckte Glasfilternutsche ge¬

schickt. Das Filtrat wurde in einem Rundkolben auf dem Wasserbad zum Sieden ge-

*) Die Schmelzpunkte wurden im offenen Röhrchen auf dem Kupferblock bestimmt

und sind nicht korrigiert.Die UV. -Spektren wurden in äthanolischer Lösung auf einem Beck man Spek-trophotometer (Modell DK 1) und die IR.-Spektren in Chloroformlösung auf ei¬

nem Perkin-Elmer Spektrophotometer (Modell 21, NaCl-Prisma) aufge¬nommen.

Die spektroskopischen Eigenschaften sind nur dort erwähnt, wo das nicht schon

im theoretischen Teil geschehen istT

**) Purpurogallin wurde durch Oxydation von Pyrogallol mit Kaliumjodat herge¬stellt50). Für die Weiterverarbeitung zum Trimethyläther wurde ausschliess¬

lich das gewonnene Rohprodukt (von unbekanntem Reinheitsgrad) verwendet, da

die Reinigung von Purpurogallin schwierig und umständlich ist.

***) Dimethylsulfat pract., Fluka A.G.

****) Die Einhaltung der Reaktionsdauer ist wesentlich für die Reproduzierbarkeitder Ausbeute.

- 44 -

bracht, dann ein etwa gleiches Volumen Methanol zugefügt und soviel Lösungsmittel

abdestilliert, bis der Trimethylather aus der siedenden Lösung auszukristallisieren

begann. Nachdem sich der Kolbeninhalt auf Zimmertemperatur abgekühlt hatte, wur¬

den die Kristalle scharf abgesogen und mit wenig Methanol gewaschen. Das Umkri¬

stallisieren wurde in der gleichen Weise wie die erste Kristallisation durchgeführt.

Nach dieser Operation erwies sich der Trimethylather als genügend rein für die Wei¬

terverarbeitung. Die Mutterlaugen wurden wieder mit Aktivkohle behandelt und in

der geschilderten Weise aus Chloroform/Methanol kristallisiert. Gesamtausbeute:

555 g = 42% Purpurogallintrimethyläther in Form von feinen goldgelben Nädelchen,

Smp. 174 - 175°.

2', 3'-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzo-cyclohepten-4-on

(X; XIII-«-XVI—-XVII—-X)

Die Hydrierung von Purpurogallintrimethyläther wurde in einem Schliffdreihals¬

kolben ausgeführt, der mit einem Rührwerk ausgerüstet und einem Gaseinleitungsrohr

versehen war, welches bis auf den Boden des Kolbens reichte. 325 g (1,24 Mol) reiner

trockener Trimethylather wurden in den Dreihalskolben gegeben und mit 4 1 absolutem

Tetrahydrofuran übergössen. Dann wurde der Kolben mit Stickstoff gespült und Pal¬

ladiumkohle zugefügt. Nachdem der Stickstoff durch Wasserstoff ersetzt und die Ap¬

paratur auf Dichtigkeit geprüft worden war, wurde die Hydrierung in Gang gesetzt.

Die Wasserstoffabsorption setzte sofort ein und der in Tetrahydrofuran nur zum Teil

gelöste Trimethylather ging sehr bald in Lösung. Der Hydrierungskolben wurde mit

einer IR. -Lampe leicht erwärmt (ca. 45°) um die Wasserstoffaufnähme zu beschleu¬

nigen. Nach 7V2 Std. kam die Absorption nach einem Verbrauch von 64, 2 1 (ca. 2, 6

Mol) Wasserstoff zum völligen Stillstand. Die grüne Lösung wurde mit Hilfe einer

Glasfilternutsche von der Palladiumkohle befreit und direkt mit Lithiumaluminium¬

hydrid behandelt.

Die Reduktion wurde in einem Dreihalskolben durchgeführt, der mit Rührwerk,

Rückflusskühler und einem Tropftrichter versehen war, welcher einen speziellen

Hahn mit weiter Bohrung besass. In den Rückflusskühler war ein dünnes Glasrohr

eingefügt, durch welches während der Reduktion Stickstoff gespült wurde. Von aussen

wurde der Kolben mit Eiswasser gekühlt. Die Tetrahydrofuranlösung wurde in den

Kolben gegeben und auf 0° abkühlen gelassen. Bei laufendem Rührwerk wurde nun in

kleinen Portionen Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Dies geschah in der Weise,

dass jeweils etwa 10 g Lithiumaluminiumhydrid möglichst rasch in einer Reibschale

*) Die auf Pyrogallol bezogene Ausbeute an Purpurogallintrimethyläther beträgt 35%.

- 45 -

fein pulverisiert und in den Tropftrichter gegeben wurden, in welchem ca. 100 ml

abs. Aether vorgelegt worden waren. Die Lithiumaluminiumhydrid-Aether-Auf-

schlämmung wurde in kleinen Portionen in die Lösung laufen gelassen, wobei darauf

geachtet wurde, dass die Wasserstoffentwicklung nicht zu stürmisch vor sich ging.

Im ganzen wurden 50 g (1,3 Mol) Lithiumaluminiumhydrid zugefügt, was ca. 2 Std.

in Anspruch nahm. Nach einer weiteren halben Std. wurde sorgfältig Aceton in die

Lösung getropft, um überschüssiges Hydrid zu zerstören '. Nachdem keine Wasser¬

stoffentwicklung mehr zu beobachten war, wurde noch Aceton/Wasser (1 : 1) zuge¬

tropft. Der dicke Brei wurde auf 700 ml 30%-ige Schwefelsäure und Eis gegossen,

wobei eine trübe Lösung entstand, die im Scheidetrichter dreimal mit Aether (insge¬

samt ca. 3 1) extrahiert wurde. Die ätherische Lösung wurde zweimal mit gesättigter

Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, die Lösung filtriert und

das Lösungsmittel abdestilliert. Der letzte Rest von anwesendem Tetrahydrofuran

wurde am Vakuum abgesogen und das zurückgebliebene Oel, das teilweise auskri¬

stallisierte, in dieser Form zur nachfolgenden Wasserabspaltung verwendet.

Das Produkt wurde in 500 ml Aethanol gelöst und in einen Rundkolben zu 3 1

verdünnter Phosphorsäure (1 : 1) gegeben, der Kolben auf ein heisses Wasserbad ge¬

stellt und die Lösung mit einem Vibromischer während 75 Minuten vibriert, wobei

sich eine Temperatur von 60 - 70 einstellte. Dann wurde die dunkelbraune Lösung

- die mit Kristallen durchsetzt war - abgekühlt und in einem Scheidetrichter mit

Aether/Chloroform (4 : 1) dreimal gründlich extrahiert. Die organischen Phasen wur¬

den zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrock¬

net, dann vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert, wovon der letzte Rest unter

Vakuum. Das zurückgebliebene Oel wurde sofort mit 1,5 1 Diisopropyläther versetzt,

wobei sich das Hydroxyketon kristallin abschied. Nach längerem Stehen wurden die

Kristalle abgenutscht. Die erste Kristallisation ergab 190 g rohes Hydroxyketon. Die

eingeengte Mutterlauge lieferte auch nach langem Stehen nur noch unwesentliche Men¬

gen der gesuchten Verbindung. Das kristallisierte Rohprodukt wurde in Aceton gelöst,

auf dem Wasserbad kurz mit Aktivkohle digeriert, abgekühlt und durch eine mit Na¬

triumsulfat bedeckte Glasfilternutsche gesaugt. Dann wurde die Lösung zum Sieden

erhitzt und mit einem etwa gleichem Volumen Diisopropyläther versetzt. Nachdem

ungefähr die Hälfte der vorhandenen Lösungsmittelmenge abdestilliert worden war,

Hess man abkühlen, wobei sich das Hydroxyketon in schönen Kristallen abschied.

Nach dreimaliger Kristallisation erwies sich die Hauptmenge (Smp. 140 - 141 j

') Um jeder eventuellen Explosionsgefahr vorzubeugen, wurde das Aceton direkt in

die Lösung getropft und peinlich genau darauf geachtet, jeden Kontakt mit der hy¬dridbedeckten Kolbenwand zu vermeiden.

- 46 -

als rein. Die Mutterlaugen wurden ihrer Güte entsprechend wieder mit Aktivkohle

behandelt und von neuem zur Kristallisation gebracht. Im ganzen wurden so 168 g

Hydroxyketon X, leicht gelbliche Kristalle (Smp. 140 - 151°) gewonnen. Ausbeute

(auf Purpurogallintrimethyläther bezogen) : 57%.

C13H16°4 Smp- 140 " 141°

ber. C 66,08 H 6,83% gef. C 66,04 H 6,91%

- 47 -

2. Kondensation von Propiolsäuremethyl ester mit

2',3,-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzo-cyclohepten-4-on

Acrylesterverbindung XVIH (X—-XVm)

500 mg (2,1 mMol) Hydroxyketon X wurden in 5 ml Benzol und 20 ml tert. Bu-

tanol gelöst. Dann wurden 0,25 ml (0,21 mMol) Kalium -tert. -butylat-lösung (33 mg

K/ml) und 0,2 ml (2,4 mMol) Propiolsäuremethylester'zugefügt und bei Zimmer¬

temperatur 28 Std. stehen gelassen. Aus dem auf Neutralteil aufgearbeiteten Ansatz

resultierten 360 mgeines Oels, aus dem durch Kristallisation aus Aether 200 mg der

Acrylesterverbindung XVHI (Smp. 100 - 102 ) gewonnen werden konnten.

C17H20°6 Smp- 101 " 102°

ber. C 63,76 H 6,29% gef. C 63,40 H 6,25%

Ketoester XIX (X—XIX)

10 g (42,4 mMol) Hydroxyketon X, 4 ml (47,6 mMol) Propiolsäuremethylester,

0,75 ml (5,4 mMol) Triäthylamin, 200 ml tert. Amylalkohol und 50 ml Benzol wur¬

den zusammen während 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wurde 1 ml (0,84

mMol) Kalium-tert. -butylat-lösung (33 mg K/ml) zugefügt und die Lösung während

1 Std. weiter rückflussiert. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurde in

Aether aufgenommen, die organische Phase dreimal mit Natronlauge extrahiert und

mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel

entfernt. Der Ansatz lieferte aus Aceton/lsopropyläther 8,5 g kristallisierten Keto¬

ester XIX, Smp. 114 - 116°. Aus der Mutterlauge konnten weitere kristallisierte

Mengen (Smp. 105 - 109^ gewonnen werden, die einmal umkristallisiert bei 113 -

115° schmolzen. Gesamthaft betrug die Ausbeute an Ketoester 9,1 g = 67%.

C17H20°6 Smp- 116°

ber. C 63,76 H 6,29% gef. C 63,58 H 6,41%

*) Zur Darstellung von Propiolsäuremethylester wurde Propargylalkohol mit Chrom¬

säure zu Propiolsäure oxydiert und diese mit Diazomethan verestert^).

- 48 -

«x-Pyronverbindung XX (X——XX)

5,0 g (21,2 mMol) Hydroxyketon X wurden in 25 ml abs. Benzol gelöst, 100 ml

tert. Amylalkohol zugefügt und erwärmt. Nach Erreichen der Rückflusstemperatur

wurden zuerst 2 ml (23,8 mMol) Propiolsäuremethylester, dann 0,25 ml (1, 79 mMol)

Triäthylamin addiert und die Lösung während 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann

wurden 0,5 ml (0,42 mMol) Kalium-tert.-butylat-lösung (33 mg K/ml) zugegeben und

der Ansatz während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur belassen. Anschliessend

wurden weitere 30 ml (25,3 mMol) der Kalium-tert. -butylat-lösung zugefügt und der

Ansatz nochmals während 45 Minuten rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wurde ab¬

gekühlt, Aether/Methylenchlorid zugefügt und die organische Phase mit Natronlauge

extrahiert. Die Aufarbeitung lieferte zur Hauptsache saures Produkt, daneben 210 mg

Neutralteil. Die erste Kristallisation der sauren Anteile ergab 3, 90 g Substanz, Smp.

178 - 179. Aus der mit Aktivkohle gereinigten Mutterlauge konnten weitere kristal¬

line Anteile isoliert werden, gesamthaft 4,41 g der ex-Pyronverbindung XX, was ei¬

ner Ausbeute von 72% entspricht.

C16H16°5 Smp' 180°

ber. C 66,66 H 5,59% gef. C 66,43 H 5,72%

Haktiv: ber* °'35 gef* °'32%

Ueberführung von XVHI in XIX

155 mg der AcrylesterverbindungXVIII wurden in 10 ml tert. Butanol gelöst, 4 Trop¬

fen Kalium-tert. -butylat-lösung (33 mg K/ml) zugegeben und die Lösung während

11/2 Std. am Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung lieferte kristallinen Neutralteil

(Smp. 115 - 116°), bei welchem es sich um den Ketoester XIX handelte.

Ueberführung von XIX in XX

100 mg des Ketoesters XIX wurden in 10 ml abs. Benzol gelöst, 5 ml tert.

Amylalkohol zugefügt und die Lösung zum Sieden gebracht. Dann wurden 0,5 ml Ka¬

lium-tert. -butylat-lösung (33 mg K/ml) zugesetzt und der Ansatz während einer Stun¬

de bei Siedetemperatur gehalten. Die Aufarbeitung lieferte nur sauren Anteil, der

aus Chloroform/lsopropyläther kristallisiert werden konnte und 70 mg der <*. -Pyron¬

verbindung XX (Smp. 175 - 177°) lieferte.

- 49 -

Methylierung von XX (XX—»XXI)

3, 7 g (12, 8 mMol) der «-Pyronverbindung XX wurden in 150 ml Aceton gelöst,

20 g (141 mMol) Methyljodid und 10 g pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat

zugegeben und während 18 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde von den

festen Bestandteilen abfiltriert, das Aceton grösstenteils am Vakuum entfernt, in

Aether/Methylenchlorid aufgenommen, mit Natronlauge noch vorhandene saure Teile

entfernt und aufgearbeitet. Das isolierte Oel wurde aus Aether kristallisiert und lie¬

ferte 3,59 g der ex.-Pyronverbindung XXI (Smp. 105 - 107°). Ausbeute: 93%.

C17H18°5 Smp- 108 " 109°

ber. C 67,54 H 6,00% gef. C 67,77 H 6,10%

Methoxylbestimmung: -OCH3 ber. 30,8 gef. 26,7%

IR: u.a. Banden bei 1715, 1625, 1600, 1545, 1495, 1465, 1420, 1405, 1350, 1325,

1305, 1150, 1125, 1095, 1080, 1025, 1000, 970 und 890 cm"1.

UV: A 212 (26000), 261 (20000), 325 nyi (4500); Schulter bei 223 mp (23000).

- 50 -

3. Versuche zum Aufbau des Tropolonringes

Hydroxyester XXII (XIX—»-XXII)

5 g Zink, das durch Behandeln mit Salzsäure angeätzt und Erhitzen mit Jod vor¬

behandelt worden war, wurden in 5 ml abs. Aether vorgelegt. In Stickstoffatmosphäre

wurden ca. 10 ml einer Lösung zufliessen gelassen, die 10 g (31,2 mMol) Ketoester

XIX, 9 g (54 mMol) Bromessigsäureäthylester, 90 ml abs. Benzol und 10 ml abs.

Aether enthielt. Nach Zugabe eines Jodkristalls wurde das Gemisch unter Rühren er¬

wärmt bis das Lösungsmittel zu sieden begann. Innert 15 Minuten tropfte man den

Rest der Lösung zu. Insgesamt wurde der Ansatz während 1 Std. am Rückfluss ge¬

kocht. Dann wurde abgekühlt, mit Eis und anschliessend mit verdünnter Salzsäure

zersetzt und das Reaktionsgemisch ausgeäthert. Nach der Aufarbeitung konnten durch

Kristallisation aus Aether/Petroläther 9,2 g des Hydroxyesters XXII (Smp. 76 - 79°)

gewonnen werden. Ausbeute: 72%

C21H28°8 Smp* 85°

ber. C 61,75 H 6,91% gef. C 61,79 H 7,01%

Verseifung des Hydroxyesters XXII (XXII—-XXin)

1 g (2,45 mMol) Hydroxyester XXH wurde in 50 ml Methanol gelöst. Unter Stick¬

stoff wurden 10 ml 2n Natronlauge zugegeben und der Ansatz 18 Std. bei Zimmertem¬

peratur stehen gelassen. Die Aufarbeitung lieferte 1 g sauren Anteil, der aus Aether/• Petroläther kristallisiert werden konnte. Die Substanz schmolz bei 166 - 167°. Aus¬

beute: 812 mg = 90%.

C18H22°8 Smp- 168°

ber. C 59,01 H 6,07% gef. C 58,24 H 6,50%

pKJ: 5,86 pK^: 7,30 Aequiv. Gew. : ber. 188 gef. 183

Wasserabspaltung am Hydroxyester XXn (XXn-*-XXIV)

850 mg (7,15 mMol) Thionylchlorid und 5 ml Pyridin wurden zusammen auf 0

gekühlt. 2,4 g (5,88 mMol) Hydroxyester XXII - gelöst in 13 ml Pyridin - wurden

unter Rühren zugetropft. Der Ansatz wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen

gelassen. Zur Aufarbeitung wurde auf Eis gegossen, mit Aether extrahiert und die

organische Phase der Reihe nach fünfmal mit 2n Schwefelsäurelösung, einmal mit

- 51 -

Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Das ergab 2,25 g

dunkelbraunen Neutralteil, der aus Aether/Petroläther kristallisiert werden konnte.

Die erste Kristallisation lieferte 810 mg des ungesättigten Diesters XXIV (Smp.

81 - 82, 5°), während die Mutterlauge nach Behandlung mit Aktivkohle noch 535 mg

reines Produkt beisteuerte. Ausbeute: 1,345 g = 59 fo.

C21H26°7 Smp- 81 " 82, 5°

ber. C 64,60 H 6,71% Get. C 64,50 H 6,83%

Hydroxyverbindung XXV (XIX-—XXV)

15 g (47,0 mMol) Ketoester XIX, 15 g verkupfertes Zink ,1g Quecksilber¬

chlorid, 150 ml Aether, 150 ml Essigester und 25 ml (290 mMol) AUylbromid wur¬

den zusammen in einem Rundkolben unter Rühren erwärmt bis das Lösungsmittel zu

sieden begann. Nach einiger Zeit kam die Reaktion in Gang und die Heizung konnte

entfernt werden. Die Reaktionswärme bewirkte, dass das Lösungsmittel während

ca. 10 Minuten rückflussierte. Der Ansatz wurde noch während weiteren 20 Minuten

gerührt, bis die Reaktion völlig zum Stillstand gekommen war. Dem Reaktionsge¬

misch wurde Eis und verdünnte Salzsäure zugefügt, überschüssiges Zink abfiltriert

und die organische Phase mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Entfernen

des Lösungsmittels wurde dem zurückgebliebenen Oel sofort Isopropyläther zugefügt,

worauf durch Kristallisation gesamthaft 13,8gderHydroxyverbindungXXV(Smp. 105-

106 ) gewonnen werden konnten. Ausbeute: 81%.

C20H26°6 SmP- 106°

ber. C 66,28 H 7,23% gef. C 66,28 H 7,30%

Verseifung von XXV (XXV—XXVI)

2,5 g (6,9 mMol) XXV wurden in 100 ml Methanol gelöst, 10 ml 2n Natron¬

lauge zugefügt und die Lösung während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Zur Auf¬

arbeitung wurde Aether zugefügt, die wässrige Lösung abgetrennt, die organische

Phase mit Natronlauge extrahiert und die vereinigten alkalischen Auszüge angesäuert

*) Die Verkupferung von Zink wurde folgendermassen vorgenommen: 100 g Zinkflitter

wurden mit verdünnter Salzsäure (1 : 1) angeätzt und mit Wasser gewaschen. Dann

wurde unter Umrühren eine heisse Kupfersulfatlösung (20 g CUSO4, Belöst in 200 ml

H2O) zugegeben und nach Verschwinden der Blaufärbung das verkupferte Zink mit

Wasser, dann mit Alkohol gewaschen und schliesslich am Vakuum getrocknet.

- 52 -

und mit Aether/Methylenchlorid ausgezogen. Dies lieferte 2,2 g der Säure XXVI,

Smp. 151 - 152°. Ausbeute: 92%.

C19H24°6 Smp- 152'5 " 154°

ber. C 65,50 H 6,94% gef. C 65,04 H 6,73%

pK*: 6,69 Aequiv.Gew. : ber. 362 gef. 372

IR: \> (OH) 3580 cm"1, 7 (CO) 1710 cm"1; Banden der (CH = CHg)-Gruppierung:1625, 1010, 925 cm"1.

UV: Xmax

213 (42000), 284 m/i (1300); Schulter bei 232 mji (10000).

Hydroxyaldehyd XXVII (XXV—-XXVQ)

2,70 g (7,45 mMol) Allylalkohol XXV wurden in 310 ml Aether/12 ml Pyridin

gelöst und mit einer Osmiumtetroxydlösung (2,0 g (7, 9 mMol) OsO*, gelöst in 10 ml

Aether) versetzt, worauf sich sofort eine hellbraune Additionsverbindung auszuschei¬

den begann. Das Reaktionsgemisch wurde 5l/2 Std. stehen gelassen und dann das Lö¬

sungsmittel bis auf einen kleinen Teil (ca. 20 ml) am Vakuum entfernt. Der Rückstand

wurde in 200 ml Dioxan gelöst und während 20 Minuten Schwefelwasserstoff durch die

Lösung geleitet. Die Filtration durch eine mit Cellit bedeckte Nutsche befreite die

Lösung von ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen. Nachdem das Lösungsmit¬

tel am Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand in Aceton aufgenommen

und die Lösung durch einen Kohlefilter geschickt. Total wurden so 2,495 g Triol in

Form eines gelben Oels gewonnen.

Für die Bleitetraacetatspaltung wurde die Triolmenge in zwei Teile geteilt und

diese parallel oxydiert. 1, 505 g (bzw. 0, 990 g) Triol wurden in 80 ml (bzw. 55 ml)

Benzol gelöst und in einem Eisbad auf 0 gekühlt. Dann wurden unter Rühren inner¬

halb einiger Minuten 1,65 g (bzw. 1,09 g) getrocknetes pulverisiertes Bleitetraacetat

portionenweise in die Lösung eingetragen. Es wurde darauf geachtet, dass die Tem¬

peratur der Lösung während der dreistündigen Reaktionsdauer nie über 10 stieg. Die

beiden separaten Lösungen wurden von ausgeschiedenen Bleiverbindungen abdekan¬

tiert, dann wurde mit Benzol nachgewaschen, die beiden Ansätze vereinigt und Aether

zugefügt. Die Lösung wurde dreimal mit Eiswasser, zweimal mit Natriumbicarbonat-

lösung/Eis und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das isolierte

Oel wurde in Benzol aufgenommen und durch einen Kohlefilter geschickt. Nach dieser

Reinigung konnte der Hydroxyaldehyd XXVII aus Aether/Petroläther (ca. 35 ml) kri¬

stallisiert werden. Es wurden 1, 487 g der Verbindung gewonnen, die nach einmaligem

Umkristallisieren aus Aceton/Aether/Petroläther bei 102, 5° schmolzen.

- 53 -

Ausbeute: 55%.

C19H24°7 Smp- 102'5°

ber. C 62,61 H 6,60% gef. C 63,16 H 6,68%

Ketoester XXVIII (XXI——XXVIII)

Unter Erwärmung wurden 3,6 g (11, 9 mMol) der ex. -Pyronverbindung XXI in

36 ml abs. tert. Butanol gelöst und in Stickstoffatmosphäre 18 ml (15,2 mMol) Ka-

lium-tert. -butylat-lösung (33 mg K/ml) zugefügt. Die Lösung wurde während 45 Min.

am Rückfluss gekocht, dann abkühlen gelassen und bei Zimmertemperatur noch wäh¬

rend 31/2 Std. gerührt. Dann wurde die Lösung auf Eis gegossen und angesäuert. Die

Aufarbeitung lieferte 3, 9 g neutrales und 1,0 g natronlaugelösliches Oel. Der Neu¬

tralteil wurde mit Aktivkohle gereinigt. Aus Aether/Petroläther-lösung kristallisier¬

ten 2, 38 g des Ketoesters XXVin, Smp. 99 - 100°. Die Mutterlauge lieferte 0,65 g

der Verbindung, Smp. 98 - 100°. Ausbeute: 68%.

C21H28°6 Smp* " " 101°

ber. C 67,00 H 7,50% gef. C 66,54 H 7,65%

Hydroxyester XXIX (XXVIII——XXIX)

3 g (7,98 mMol) Ketoester XXVIII, 3 g verkupfertes Zink ' 3 ml Bromessig-**)

säure-tert.-butylester ', 20 ml abs. Aether, 20 ml abs. Essigester und eine Spa¬

telspitze Quecksilberchlorid wurden in einen Rundkolben gegeben und während 70 Min.

unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt,

Eis und 2n Salzsäure zugefügt und von überschüssigem Zink abfiltriert. Die organischen

Bestandteile wurden mit Aether extrahiert und die Lösung der Reihe nach mit Wasser,

Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natrium¬

sulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt aus Aether/Petroläther

kristallisiert. Die erste Kristallisation lieferte 2,615 g des Hydroxyesters XXIX

*) Vgl. Fussnote *), Seite 51. 51n

**) Diese Verbindung wurde nach einer Vorschrift aus der Literatur ' durch Ein¬

wirkung von tert. Butanol auf Bromacetylbromid hergestellt. Nach der Vorschrift

ausgeführte Ansätze lieferten durchschnittlich eine Ausbeute von 15% an tert.

Butylester. Für die Verbindung wurden folgende physikalischen Daten ermittelt:

Sdp. 74 - 76°/25 mm Hg (51): 73 - 74°/25 mm Hg)

n^1 = 1,4460 (52): n£5 = 1,4162)

- 54 -

(Smp. 81 - 83 ); aus der Mutterlauge wurden 630 mg eines Produkts gewonnen, das

einen Smp. von 75 - 79 besass. Durch Umkristallisieren stieg der Smp. auf 83-84 .

In kleinen Mengen Hess sich aus der Mutterlauge auch die Verbindung XXI isolieren,

identifiziert durch Smp., Misch-Smp. und Analyse. Ausbeute an XXIX: 79%.

C27H40°8 Smp* 84 " 86°

ber. C 65,83 H 8.19& gef. C 65,94 H 8,21%

Wasserabspaltung an XXIX (XXIX---XXX)

1,190 g (2,42 mMol) Hydroxyester XXIX wurden in 25 ml Pyridin gelöst, 2 ml

(21,8 mMol) Phosphoroxychlorid zugefügt und die Lösung während l'/2 Std. am Rück-

fluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, mit Aether/

Chloroform extrahiert, die organische Phase einmal mit Wasser, zweimal mit Na-

triumbicarbonatlösung, fünfmalmit2n Schwefelsäure und schliesslich mit Wasser

neutral gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels verblie¬

ben 987 mg eines bräunlichen Oels, das an einer Silicagelsäule gereinigt wurde. Da¬

zu wurde das Oel in wenig Benzol gelöst und auf eine 60 g Silicagel enthaltende Säule

aufgezogen. Vorerst wurde mit 100 ml Benzol eluiert, wobei nur Spuren von Substanz

mitgeführt wurden, dann mit Benzol/Aether (4 : 1), wobei die zweiten 100 ml Elui-

rungsmittel 980 mg eines gelblichen Oels mitführten. Das einheitliche Produkt (UV:

Aax

270 mju (16300)) konnte vorerst nicht zur Kristallisation gebracht werden. Ein

auf analoge Weise hergestelltes Präparat kristallisierte nach mehrwöchigem Stehen

im Eisschrank. Die Kristalle konnten aus sehr wenig Petroläther umkristallisiert

werden, wobei ein Smp. von 94 - 95 resultierte. Nach Impfen des hier beschriebenen

Ansatzes konnte das Oel sofort zur Kristallisation gebracht werden. Ausbeute: ca.

75%.

C27H38°7 Smp* 94 " 95°

ber. C 68,33 H 8,07% gef. C 67,86 H 7,96%

Dihydrodeaminocolchinol (XXXIII; XXX——XXXm)

1,290 g (2, 72 mMol) des ungesättigten Diesters XXX wurden in 60 ml abs. Ben¬

zol gelöst, unter Stickstoff 2 MolKalium-tert.-amylat (8,4 ml 0,65n t-AmOK-lösung)

zugefügt und während 3 Std. am Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde das Reak¬

tionsgemisch auf Eis und Säure gegossen, mit Aether extrahiert und in einen natrium-

bicarbonatlöslichen, natronlaugelöslichen und neutralen Teil getrennt. Der Natrium-

- 55 -

bicarbonatauszug wurde verworfen. Der Neutralteil wog 820 mg, der Natronlauge¬

auszug 92 mg. Diese Oele zeigten bei der Einwirkung von methanolischer Ferrichlorid-

lösung eine starke Grünfärbung. Der Neutralteil (XXXI, bzw. XXXII) wurde folgen-

dermassen pyrolisiert: Das ölige Produkt wurde in einem Röhrchen im Stickstoffstrom

mit Hilfe eines Luftbades auf 250 erhitzt bis praktisch keine Gasentwicklung mehr

festgestellt werden konnte, was nach ungefähr 10 Minuten der Fall war. Das Oel wur¬

de in Benzol/Aether gelöst und in einen natronlaugelöslichen und neutralen Teil ge¬

trennt. Die 400 mg sauren, in Benzol gelösten Anteile wurden auf eine 20-fache

Menge Silicagel aufgezogen. Mit Benzol/Aether (4 : 1) konnte eine einheitliche Frak¬

tion, die 380 mg wog, eluiert werden. Aus dem leicht gelblichen Oel Hess sich aus

Aether/Petroläther-lösung kristallines Dihydrodeaminocolchinol (XXXIII) gewinnen.

Der nach der Esterpyrolyse angefallene Neutralteil erwies sich auf Grund des UV. -

Spektrums zum grössten Teil als XXXIII; das Produkt wurde nochmals nachpyroli-

siert und in der eben geschilderten Weise aufgearbeitet. Im ganzen wurden so 300 mg

kristallisiertes Phenol gewonnen, was einer Ausbeute von 30% (auf XXX bezogen) ent¬

spricht. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther besass die

Verbindung XXXIII einen Smp. von 133 - 134°.

C18H20°4 Smp' 133 " 134°

ber. C 71,98 H 6,71% gef. C 71,81 H 6,82%

Dihydrodeaminocolchinolmethyläther (XXXIV; XXXIII—-XXXIV)

30 mg Dihydrodeaminocolchinol (XXXHI) wurden in einigen ml Aceton gelöst,

die Lösung mit 1 g Methyljodid und 1 g Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch

über Nacht gerührt. Dann wurde der Bodenkörper abgenutscht, mit Aceton gewaschen,

die Lösungsmittel am Vakuum entfernt, der Rückstand in Aether/Wasser gelöst, die

Schichten getrennt und die ätherische Lösung dreimal mit Natronlauge extrahiert.

Nachdem neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt worden war,

verblieben 30 mg eines neutralen Oels, das aus Aether/Petroläther kristallisiert

werden konnte. Der Smp. der Verbindung lag bei 92-93 . Nachdem die Substanz

am Hochvakuum sublimiert worden war, schmolz sie bei 94-95 .

- 56 -

Umsetzung von XXI mit Propiolsäuremethylester (XXI—-XXXV/XXXVII) '

1 g (3, 3 mMol) der ex -Pyronverbindung XXI wurden in einem Bombenrohr mit

0,83 ml (9, 9 mMol) Propiolsäuremethylester' versetzt und durch leichtes Erwär¬

men in Lösung gebracht. Das Rohr wurde zugeschmolzen und im Bombenofen während

3 Std. auf 150° erhitzt. Nachdem sich das Rohr abgekühlt hatte, wurde es mit Trocken¬

eis tiefgekühlt und geöffnet wobei Kohlendioxyd entwich. Die vorhandene gelbe Kri¬

stallmasse wurde mit Benzol herausgelöst und alles Lösungsmittel am Vakuum ent¬

fernt. Als Rückstand erhielt man 1,233 g eines gelblichen Oels, das nach kurzer Zeit

spontan kristallisierte. Da Vorversuche gezeigt hatten, dass die fraktionierte Kri¬

stallisation des Gemisches mit Schwierigkeiten verbunden ist, wurde ein Chromato¬

gramm an einer 30-fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität II) ausgeführt. Die Sub¬

stanz wurde in Petroläther/Benzol (2 : 1) aufgezogen und mit dem gleichen Lösungs¬

mittel zu eluieren begonnen. Bis und mit einem Lösungsmittelgemisch von Petrol¬

äther/Benzol (1 : 1) wurden gesamthaft ca. 850 mg Substanz gewonnen, deren kri¬

stalline Anteile Schmelzpunkte zwischen 140 und 150° aufwiesen. Dabei handelte es

sich um die Verbindung XXXV, die in den ersten Fraktionen rein und - wie sich her¬

ausstellte - in den späteren Fraktionen als Gemisch (XXXV/XXXVII) anfiel. Durch

Eluieren mit Petroläther/Benzol (1 : 2) bis und mit reinem Benzol konnte die noch auf

der Säule haftende Substanzmenge praktisch quantitativ entfernt werden; die Kristalli¬

sation lieferte die Verbindung XXXVII mit Schmelzpunkten zwischen 102 und 105°. -

Durch Umkristallisieren von XXXV aus Methylenchlorid/Aether und von XXXVH aus

Aether/Petroläther konnten die beiden isomeren Ester in reiner Form gewonnen wer¬

den. Das durchgeführte Chromatogramm zur Trennung der beiden Verbindungen gestat¬

tete die Ermittlung des Isomerenverhältnisses nicht, da es sich bei den mittleren

Fraktionen um Gemische handelte. Durch die Auswertung der UV. -Spektren konnte

diese Aufgabe jedoch gelöst werden . Das prozentuale Verhältnis von XXXV/XXXVII

betrug 47%/53%.

XXXV C20H22°5 Smp' 153°

ber. C 70,16 H 6,48% gef. C 70,07 H 6,40%

XXXVn C20H22°5 Smp- 105°

ber. C 70,16 H 6,48% gef. C 70,12 H 6,45%

*) vgl. 38).**) vgl. Fussnote *), Seite 47.

- 57 -

Verseifung von XXXV (XXXV——XXXVI)

63 mg der Verbindung XXXV wurden mit 20 ml 10%-iger methanolischer Kali¬

lauge versetzt und während 1 Std. am Rückfluss gekocht. Die gebildete Säure wurde

isoliert und kristallisiert. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Chloroform/

Aether resultierte ein Produkt mit Smp. 183 - 184. Zweimalige Sublimation am

Hochvakuum bei 150° erhöhte den Smp. auf 185.

C19H20°5 SmP- 185°

ber. C 69,50 H 6,14% gef. C 68,89 H 6,02%

pK*: 6,65 Aequiv. Gew.: ber. 328 gef. 350

IR: v (CO) 1690 cm-1 UV: Amax

218 (25000), 254 mu (8200)

Verseifung von XXXVII (XXXVn—«-XXXVin)

Die Verbindung XXXVII wurde mit einem kräftigen Ueberschuss an 10%-iger

methanolischer Kalilauge während 2 Std. am Rückfluss gekocht und die gebildete

Säure isoliert. Das Rohprodukt (Smp. 218 - 220°) wurde aus Chloroform/Benzol um¬

kristallisiert wobei der Smp. auf 225 - 227° stieg. Die so erhaltene Säure XXXVin

wurde am Hochvakuum bei 170 sublimiert, was eine Erhöhung des Smp. auf 226 -

228° zur Folge hatte.

C19H20°5 SmP- 229°

ber. C 69,50 H 6,14% gef. C 69,34 H 6,12%

pK*: 6,81 Aequiv. Gew.: ber. 328 gef. 330

Umsetzung von XXI mit Acetylendicarbonsäuredimethylester (XXI—-XXXIX)

209 mg (0,69 mMol) der <x. -Pyronverbindung XXI wurden mit 0,3 ml (2,1 mMol)

Acetylendicarbonsäuredimethylester' in einem Bombenrohr eingeschmolzen und auf

150° erhitzt. Nach 3 Std. wurde das Rohr abgekühlt und geöffnet wobei Kohlendioxyd

entwich. Das Reaktionsprodukt wurde in Aether aufgenommen und kristallisiert wobei

165 mg des Diesters XXXIX (Smp. 148 - 150°) gewonnen wurden. Aus der Mutterlauge

Hessen sich weitere 45 mg (Smp. 147 - 149 ) isolieren. Durch zweimaliges Umkri¬

stallisieren aus Aether wurde ein Produkt erhalten, das scharf bei 150° schmolz.

Ausbeute: 76%.

*) Acetylendicarbonsäuredimethylester purum, Fluka A.G.

- 58 -

C22H24°7 Smp- 150°

ber. C 65,99 H 6,01% gef. C 65,76 H 5,97%

Anhydrodimethylester Lffl (XXI——Lin)

8,5 g (28,1 mMol) der ex -Pyronverbindung XXI wurden zusammen mit 8, 3 g

(38,8 mMol) Aethylentetracarbonsäureanhydrodimethylester ' in einem dicken Rea¬

gensglas über freier Flamme geschmolzen, so dass eine einheitliche Lösung ent¬

stand. Das Reagensglas (Inhalt unter Stickstoff) wurde in ein auf 190 vorgeheiztes

Oelbad getaucht und dort während 20 Minuten belassen. Nach einigen Minuten konnte

Kohlendioxydentwicklung beobachtet werden. Die Temperatur wurde gegen Ende bis

auf 200° gesteigert. Dann liess man das Reaktionsgemisch abkühlen und fügte bei einer

Temperatur von 60 - 70° Methylenchlorid zu, was sofortige Kristallisation zur Folge

hatte. Es wurde soviel Methylenchlorid zugegeben, dass das ganze Reaktionsgemisch

wieder in Lösung ging und diese eingedampft, wobei sich aus der konzentrierten Lö¬

sung das gesuchte Anhydrid in feinen Kristallen abschied. Umkristallisiert wurde aus

Aether/Methylenchlorid. Im ganzen konnten so 9, 315 g der Verbindung LUI (Smp.

190 - 191 ) gewonnen werden. Ausbeute: 70%.

C24H24°10 SmP- 192°

ber. C 61,01 H 5,12% gef. C 61,04 H 5,12%

Triester UV (LUI—-LIV)

100 mg Anhydrid Lin wurden in 5 ml Methanol/2 ml Chloroform gelöst und die

Lösung am Rückfluss gekocht. Sofort begann Kohlendioxydentwicklung einzusetzen.

Nach einer halben Stunde wurde mit der Aufarbeitung begonnen. Dazu wurde das Lö¬

sungsmittel entfernt und der Rückstand aus Aether/Petroläther kristallisiert. Bei

dem von 100 - 102° schmelzenden Produkt handelte es sich um den Triester LIV.

Durch Umkristallisation stieg der Smp. auf 106°.

C24H28°9 Smp- 106°

ber. C 62,60 H 6,13% gef. C 62,32 H 6,12%

*) Darstellung Seite 59; für die beschriebene Reaktion wurde das frisch dest. Pro¬

dukt verwendet, ohne dieses vorerst zu kristallisieren.

- 59 -

Aethylentetracarbonsäureanhydrodimethylester

a) Brommalonsäuredimethylester'

200 g (1,5 Mol) Malonsäuredimethylester' wurden in einem Schliffkolben vor¬

gelegt und unter intensivem Rühren während der Dauer von 1 Std. 82 ml (1, 5 Mol)

Brom zugetropft. Bei Beginn der Bromierung wurde der Kolbeninhalt auf 50 - 60

erwärmt. Sobald Entfärbung und Bromwasserstoffentwicklung festzustellen war, wur¬

de die Heizung entfernt. Nachdem alles Brom zugetropft war, wurde die Temperatur

des Reaktionsgemisches noch während einer halben Stunde bei 60 gehalten. Dann

wurde das Gemisch mit Aether in einen Scheidetrichter gespült, die Lösung mit ge¬

sättigter Kochsalzlösung, dann mit Sodalösung und wieder mit Kochsalzlösung ge¬

waschen. Nach dem Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat wurde der Aether auf

dem Wasserbad abdestilliert und das Produkt in einem Vigreuxkolben unter Wasser¬

strahlvakuum fraktioniert. Die Destillation lieferte bei einem Druck von 13 mm Hg

vorerst einen Vorlauf (Sdp. - 105 ), der verworfen wurde. Brommalonsäuredimethyl¬

ester wurde als die von 105 - 109 siedende Fraktion gefasst. Der Nachlauf (Sdp.

109 - 116°), der ca. 30 g wog, wurde verworfen, Ausbeute: 201 g = 63%.

b) Aethylentetracarbonsäuretetramethylester

201 g (0,95 Mol) Brommalonsäuredimethylester wurden in 350 ml Benzol, das

vor Gebrauch mit Wasser gesättigt worden war, gelöst und 700 g Kaliumcarbonat

zugegeben. Die Mischung wurde während 3 Std. in einem mit Rückflusskühler ver¬

sehenem Rundkolben erwärmt. Dann wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, das

Gemisch mit ca. 300 ml Benzol verdünnt und soviel Wasser (ca. 2 1) zugesetzt, bis

alles in Lösung gegangen war. In einem Scheidetrichter wurden die beiden Schichten

getrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolaus¬

züge wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das Benzol auf einer Heiz¬

kalotte abdestilliert bis das Volumen der Lösung noch etwa 250 ml betrug. Beim Ab¬

kühlen kristallisierte der Tetramethylester sofort in feinen Nadeln aus. Die Kristalle

wurden abgenutscht und aus Benzol umkristallisiert. Aus der Mutterlauge konnten durch

mehrmaliges Kristallisieren weitere Mengen des gesuchten Produkts gewonnen wer¬

den. Die Gesamtausbeute an Aethylentetracarbonsäuretetramethylester (Smp. 116 -

118°) betrug 90 g = 73 %.

*) Vgl. 53)**) Malonsäuredimethylester purum, Fluka A.G.

- 60 -

c) Aethylentetracarbonsäureanhydrodimethylester

40 g (0,154 Mol) Tetramethylester wurden zur Verseifung in Methanol mit 9 g

(0,16 Mol) Aetzkali während 1 Std. am Rückfluss gekocht. Dann wurde dem Reaktions¬

gemisch Wasser und Aether zugefügt, die organische Phase separiert und verworfen.

Die wässrige Lösung wurde angesäuert und mit Aether/Methylenchlorid extrahiert,

wobei 28 g saure Anteile resultierten. Diese wurden in einem Claisenkolben unter

Wasserstrahlvakuum destilliert. Das Destillat (17 g), das einen Sdp. von 130 - 165°/

10 mm Hg aufwies, wurde anschliessend im Vigreuxkolben fraktioniert. Bei der von

128 - 137°/0, 3 mm Hg siedenden Hauptfraktion handelte es sich um den Aethylentetra-

carbonsäureanhydrodimethylester. Nach einigem Stehen kristallisierte die 8,3 g wä¬

gende Substanzmenge spontan. Die Kristallisation aus Methylenchlorid/Aether lieferte

ein Produkt mit Smp. 69 - 71°. Ausbeute: ca. 30%.

CgHg07 Smp. 69 - 71°

ber. C 44,87 H 2,82% gef. C 44,39 H 3,15%

IR: v (CO) 1745 cm"1; v (CO-O-OC) 1875, 1840, 1780 cm"1.

- 61 -

4. Versuche zur Einführung der Acetylaminogruppe

Bromierung der o< -Pyronverbindung XXI mit NBrS (XXI——LX)

3, 0 g (9, 94 mMol) der « -pyronverbindung XXI wurden in 20 ml Tetrachlorkoh¬

lenstoff gelöst, 1,826 g (10,2 mMol) N-Bromsuccinimid und 50 mg frisch hergestell¬

tes Benzoylperoxyd zugefügt und das Gemisch mit einer 500 W-Lampe belichtet. Von

dem Zeitpunkt an, bei welchem das Lösungsmittel zu sieden begann, wurde noch wäh¬

rend weiteren 4 Minuten belichtet. Dann wurde das Reaktionsgemisch sofort abgekühlt,

die Lösung von ausgeschiedenem Succinimid abfiltriert, der Tetrachlorkohlenstoff

entfernt und das zurückgebliebene Oel aus Aether/Methylenchlorid kristallisiert. So

wurden 1,696 g kristallines Bromid LX gewonnen, das nach einmaligem Umkristalli¬

sieren einen Smp. von 125° besass. Ausbeute: 45% '.

C17H17°5Br Smp- 128 " 129°

ber. C 53,55 H 4,50 Br 20,96%

gef. C 53,87 H 4,72 Br 20,96%

UV: Xmax

214 (18000), 272 mp. (11000); Schulter bei 335 mp (2400).

Aus der Mutterlauge solcher NBrS-Bromierungen konnte durch Chromatographie an

Silicagel das isomere Bromid LXI und das Dibromid LXII isoliert werden.

Bromierung der <*. -Pyronverbindung XXI mit Brom (XXI—»-LXI)

267 mg (0,88 mMol) der <x -Pyronverbindung XXI wurden in 2 ml Eisessig/2 ml

Chloroform gelöst, 1 Tropfen BromwasserStofflösung (HBr in Eisessig) zugefügt und

bei 5-10 unter Rühren im Verlaufe von 2 Std. 142 mg (0,89 mMol) Brom (gelöst in

10 ml Eisessig) zugetropft. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde

das Oel in Aether/Chloroform aufgenommen, zweimal mit Natriumbicarbonatlösung,

dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das isolierte Oel

konnte aus Aether kristallisiert werden, wobei 120 mg LXI, Smp. 130 - 131° gewon¬

nen werden konnten. Ausbeute: 36%. Die Substanz zeigte im Misch-Smp. mit dem

isomeren Bromid LX eine Depression (102°).

C17H17°5Br Smp- 130 " 131°

ber. C 53,55 H 4,50% gef. C 53,61 H 4,56%

UV: X max 226 (24000), 259 (17000), 317 m/i (5500).

*) Durch geringfügige Aenderungen der Reaktionsbedingungen konnte die Ausbeute an

LX noch um einige Prozente gesteigert werden48).

- 62 -

Bromierung von LX mit Brom (LX—»-LXII)

50 mg (0,12 mMol des Bromids LX wurden in 1 ml Eisessig gelöst, die Lösung

mit Wasser gekühlt und 2 Tropfen Bromwasserstofflösung (HBr in Eisessig) und 25 mg

Brom (in Eisessig gelöst) zugefügt. Der Ansatz wurde während 45 Minuten bei Zim¬

mertemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt, der Rück¬

stand in Aether/Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung zweimal mit Natriumbicar-

bonatlösung gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Aus Aether Hess sich das Di-

bromid LXn kristallisieren (Smp. 176 - 179°). Ausbeute: 30 mg = 54%.

C17H16°5Br2 Smp* 183 " 184°

ber. C 44,35 H 3,51% gef. C 44,32 H 3,80%

Die IR. -Spektren der Bromide LXI und LXII weisen im Unterschied zu jenem des

Bromierungsprodukts LX keine Bande bei 1600 cm" auf.

Hydroxypyronverbindung LXIII (LX——LXtll)

1,271 g (3,34 mMol) des Bromids LX wurden in 22 ml Aceton gelöst, 11 ml

Wasser und 2 g frisch gefälltes Silbercarbonat zugefügt. Der Ansatz wurde vor Licht

geschützt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde abfiltriert,

das Filtrat in Aether/Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung zweimal mit 2n

Natronlauge/Eis, dann zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und ge¬

trocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels verblieben 0, 990 g eines Oels,

das aus Aether kristallisiert wurde und 766 mg der Hydroxypyronverbindung LXHI

(Smp. 124 - 127°) lieferte. Ausbeute: 72%.

C17H18°6 Smp- 129 " 130°

ber. C 64,14 H 5,70% gef. C 64,10 H 5,83%

IR: v (OH) 3600 cm"1, v (CO) 1725 cm"1.

Acetylierung von LXIII (LXm--LXIV)

59 mg (0,186 mMol) der Hydroxypyronverbindung LXIII wurden in 2 ml Pyridin

gelöst, 1 ml Acetanhydrid zugefügt und die Lösung während 24 Std. bei Zimmertempe¬

ratur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum entfernt, das zurückge¬

bliebene Oel in Aether aufgenommen und Petroläther zugefügt, wobei sich 60 mg der

acetylierten Verbindung LXIV (Smp. 121°) abschieden. Ausbeute: 90%. Die Verbin¬

dung war identisch mit dem Acetat LXIV, das durch Behandlung von LX mit Silber-

acetat in Eisessig entsteht.

- 63 -

Acetat LXIV (LX—-LXIV)

224 mg (0,588 mMol) des Bromids LX wurden in 10 ml Eisessig gelöst und

200 mg (1,2 mMol) Silberacetat zugefügt. Ueber Nacht wurde das Gemisch bei Zim¬

mertemperatur unter Ausschluss von Licht gerührt, dann die Lösung abfiltriert, der

Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen, Aether zugefügt und die organische Phase

zweimal mit 2n Natronlauge/Eis gewaschen und aufgearbeitet. Aus Aether/Petroläther

konnte das isolierte Oel kristallisiert werden. Gesamthaft wurden so 169 mg des Ace-

tats LXIV (Smp. 119 - 120°) gewonnen. Ausbeute: 80%.

C19H20°7 Smp- 121°

ber. C 63,33 H 5,59% get. C 63,40 H 5,68%

Diesteracetat LXV (LXIV——LXV)

285 mg (0,792 mMol) des Acetats LXIV wurden zusammen mit 0,3 ml (0,212

mMol) Acetylendicarbonsäuredimethylester ' in einem geschlossenen Röhrchen wäh¬

rend 1V2 Std. auf 120 und anschliessend auf 150 erhitzt. Das dunkelbraune Reak¬

tionsgemisch wurde in Benzol gelöst und mit Aktivkohle gereinigt. Nach der Entfer¬

nung des Lösungsmittels konnte das Oel aus Aether/Petroläther kristallisiert werden.

Auf diese Weise wurden 285 mg des Diesteracetats LXV (Smp. 186 - 187°) gewonnen.

Ausbeute: 79%.

C24H26°9 Smp* 188 " 189°

ber. C 62,87 H 5,72% gef. C 62,73 H 5,72%

Lactonverbindung LXVI (LXV-«-LXVI)

50 mg des Diesteracetats LXV wurden in 5 ml abs. Methanol gelöst und unter

Stickstoff ein Stück Natrium zugefügt. Die Lösung wurde während 1 Std. am Rückfluss

gekocht. Dann wurde sie auf Eis und 2n Schwefelsäure gegossen und mit Aether/Chlo¬

roform extrahiert, die organische Phase zweimal mit Natriumbicarbonatlösung, dann

mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. So wurden 30 mg Neutral¬

teil gewonnen, der aus Aether kristallisiert werden konnte. Bei dem von 187 - 188°

schmelzenden Produkt handelte es sich um die Lactonverbindung LXVI (vgl. theore¬

tischer Teil).

C21H20°7 Smp' 188°

ber. C 65,61 H 5,24% gef. C 65,34 H 5,20%

*) Vgl. Fussnote *), Seite 57.

- 64 -

Der experimentelle Teil dieser Arbeit ist im Rahmen einer dreijährigen Zu¬

sammenarbeit mit Herrn Dr. J.Schreiber entstanden.

***

Herrn M. Pesaro möchte ich an dieser Stelle für seine experimentelle Mit¬

arbeit bestens danken.

Die Analysen wurden in der mikroanalytischen Abteilung des organisch-chemi¬

schen Institutes der E.T.H. unter der Leitung von Herrn W. Manser ausgeführt,

wofür bestens gedankt sei.

Die IR.-Spektren wurden im Laboratorium von Herrn Prof. Dr. H.H. Günt-

hard durch Frl. E.Aeberli und Frl. V. Klopf stein aufgenommen; den Damen

sei für ihre Arbeit herzlich gedankt.

Die UV. -Spektren wurden in verdankenswerter Weise im Laboratorium von

Herrn P.-D. Dr. E. H eilbr onner aufgenommen.

*

Die Bestimmung der pK„p„-Werte verdanke ich Herrn Dr. W. Simon .

Auch möchte ich es nicht unterlassen, Herrn H. Grossmann für die Berei¬

tung von grösseren Mengen Ausgangsmaterial bestens zu danken.

- 65 -

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—

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- 67 -

Zusammenfassung

Die Bestrebungen, die in der vorliegenden Arbeit unternommen worden sind,

das Problem der Totalsynthese von Colchicin einer Lösung entgegenzuführen, haben

zu folgenden Ergebnissen geführt:

Im Zusammenhang mit der zu Beginn dieser Arbeit konzipierten Arbeitshypo¬

these, an 2',3'-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzo-cyclohepten-4-on Alkylierungsreaktio-

nen intramolekular vorzunehmen, ist es gelungen, diese Substanz auf rationellem

Wege darzustellen und von ihr ausgehend zwei Verbindungen zugänglich zu machen,

deren Struktur es rechtfertigte, an ihnen Versuche zum Aufbau des Tropolonrings

in Angriff zu nehmen. Die experimentelle Ueberprüfung der dazu zur Verfügung ste¬

henden Möglichkeiten führte zur Ermittlung einer Reaktionsfolge, mit der dieses Ziel

verwirklicht werden konnte, wobei feststeht, dass die Darstellung tropolonoider Ver¬

bindungen des gewünschten Typus auf diesem Wege möglich ist. - Es ist' auch gelun¬

gen, drei verschiedene Abbauprodukte des Colchicins durch Synthese zu erschliessen,

wodurch die Interpretation der angeführten Experimente in Bezug auf ihre Richtigkeit

gestützt wird.

Auf Grund der bis dahin gediehenen Syntheseversuchen zum Aufbau des Tropo¬

lonrings in Verbindung mit den gesammelten Erfahrungen bei Versuchen zur Einfüh¬

rung der Acetylaminogruppe lassen hoffen, dass in absehbarer Zeit eine Reaktions¬

folge gefunden werden kann, durch welche sich die Totalsynthese von Colchicin reali¬

sieren lässt.

Lebenslauf

Am 4. September 1930 wurde ich in Zürich geboren. Nach dem Besuch der

Primär- und Sekundärschule absolvierte ich die Kantonale Oberrealschule in Zürich,

die ich im Herbst 1950 mit der Matura (Typus C) abschloss. Darauf immatrikulierte

ich mich an der Abteilung für Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule

in Zürich und beschloss Ende 1955 das Studium mit dem Diplom als Ingenieur-Chemi¬

ker. Seither arbeitete ich unter Leitung von Herrn Prof. Dr. L. Ruzicka, Herrn

Prof. Dr. V. Prelog und Herrn Privatdozent Dr. A. E schenmoser an der vor¬

liegenden Promotionsarbeit.

Zürich, im Januar 1959 Willy Leimgruber