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Research Collection
Doctoral Thesis
Beitrag zur Kenntnis des Cevins
Author(s): Sundt, Erling
Publication Date: 1955
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000099047
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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ETH Library
Prom. Nr. 2547
Beitrag zur Kenntnis
des Cevins
Von der
Eidgenössischen Technischen
Hochschule in Zürich
zur Erlangung
der Würde eines Doktors der Technischen Wissenschaften
genehmigte
PROMOTIONSARBEIT
vorgelegt von
ERLING SUNDT
dipl. Ing.-Chem. E.T.H.
norwegischer Staatsangehöriger
Referent: Herr Prof. Dr. V. Prelog
Korreferent: Herr P.-D. Dr. 0. Jeger
Juris-Verlag Zürich
1955
Til mine foreldre,
til min kone
Meinem sehr verehrten Lehrer,
Herrn Professor Dr. L.Ruzicka,
möchte ich für sein grosszügiges Entgegenkommen und seine Unterstützung
meinen aufrichtigen Dank aussprechen.
Ganz besonderen Dank schulde ich
Herrn Professor Dr. V.Prelog und
Herrn Privat-Dozent Dr. O. Jeger ,
unter deren Leitung diese Arbeit ausgeführt wurde, für die vielen wertvollen
Ratschläge und Anregungen und das mir immer entgegengebrachte Wohlwollen.
Herrn Professor Dr. Hs.H.Günthard danke ich bestens für die
Diskussion der IR-Absorptionsspektren.
Dem Norges Teknisk-Naturvitenskapelige Forskningrad,
Oslo, danke ich herzlich für ein Stipendium, das mir während zwei Jahren die
Ausführung dieser Arbeit ermöglichte.
Ferner danke ich bestens den Kommissionen der Georg-Lunge-Stif¬
tung und des Marc -Birkigt-Stipendienf onds für finanzielle Unter¬
stützung.
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Inhaltsverzeichnis
Seite
Theoretischer Teil 7
Einleitung 7
Aeltere Abbauversuche 9
a) Zinkstaub- und Natronkalkdestillation 9
b) Selendehydrierung 12
c) Oxydativer Abbau 14
Eigene Arbeiten 17
A. Die Konstitution des Ringes F und die absolute
Konfiguration des Kohlenstoffatoms 25 des Cevins 17
a) 5-Methyl-piperidon-(2) 17
b) 4-Methyl-pyrrolidon-(2) 22
B. Cevin-Betain 23
a) Bildung 24
b) Abbau - 31
c) Synthese des A -2, 2,6-Trimethyl-dihydropyrans 35
d) Zur Synthese des Abbauproduktes XXXVIII 37
C. Zur Konstitution der Ringe E und F 40
D. Ueber die Ringe A, B, C und D 42
a) Diosphenol im Ring A 43
b) Oxydationsprodukt CggH^CLN 46
Experimenteller Teil 54
Isolierung von L-(-)-5-Methyl-piperidon-(2) aus Cevin 54
Synthese des D-(+)-5-Methyl-piperidons-(2) 56
Isolierung der Verbindung CgHgON 59
Cevin-Betain 61
Natronkalkdestillation des Cevin-Betains 65
Synthese des A -2,2,6-Trimethyl-dihydropyrans 70
Synthese des Abbauproduktes XXXVKI aus Dihydrocarvon 71
Oxydation von Cevagenin mit Wismuthtrioxyd 75
Oxydationsprodukt C^H,« 0„N aus Cevadin 77
Zusammenfassung 83
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- 7 -
THEORETISCHER TEIL
EINLEITUNG
Die Veratrum-Alkaloide gehören zu den kompliziertest gebauten niedrig
molekularen Naturstoffen. Die ersten Untersuchungen auf diesem Gebiet gehen
mehr als hundert Jahre zurück '.
In neuerer Zeit haben sich besonders W. A. Jacobs & L.C.Craig
intensiv mit der Aufklärung dieser Alkaloide beschäftigt. Sie haben in zahl¬
reichen Arbeiten ein sehr grosses Tatsachenmaterial gesammelt, das bei der
schwierigen Aufgabe, die Struktur dieser Naturstoffe zu bestimmen, von ent¬
scheidender Bedeutung war.
In den letzten vier Jahren wurden die Veratrum-Alkaloide-in verschiede¬
nen Laboratorien wiederum eingehend bearbeitet. Diese Anstrengungen und vor
allem eine enge Zusammenarbeit zwischen den Laboratorien der ETH, der
Harvard University und des Birkbeck College, London, resultierten in der Auf¬
stellung einer Konstitutionsformel für einen wichtigen Vertreter dieser Gruppe2)
von Verbindungen '. Dadurch war es zum ersten Mal gelungen die Struktur
eines Naturstoffes mit einem hydrophoben polycyclischen Ringsystem und zahl¬
reichen hydrophilen Sauerstoff-Funktionen aufzuklären.
Viele Veratrum-Alkaloide besitzen eine starke hypotensive Wirkung und
einige finden neuerdings therapeutische Verwendung bei der Bekämpfung der
Hypertension.
1) Vergl. die ältesten Arbeiten:
a) Pelletier & Caventou, Ann.chim.phys., [2] 14, 69(1820).b) J.-P. Couerbe, ibid. [2] 52, 352(1833).
—
c)G. Merck, Liebigs Ann.Chem., 95, 200(1855).d)C.R.A. Wright & A. P. Luf f7~J.chem.Soc, 33, 338(1878).
2) D. H. R. Barton, O.Jeger, V. Prelog & R. B~7Woodward,Exper. 10, 81 (1954).
- 8 -
Die Veratrum-Alkaloide gehören zu der Klasse der Steroid-
Alkaloide. Sie kommen in der Natur vor allem in der Liliaceen-Gattung
Veratrum entweder frei, oder aber als Glycoside bezw. Ester vor '.
D-Glucose ist die häufigst nachgewiesene Zuckerkomponente. Als Säure¬
komponente findet man meistens einfache Säuren wie Essigsäure, o( -Methyl¬
buttersäure, o< -Oxy- of-methylbuttersäure, o<, ß -Dioxy- O^-methyl-
buttersäure, Veratrum- und Angelicasäure.
Die freien Alkamine sind Amino-alkohole, die sich nach ihrem Sauer¬
stoffgehalt in zwei Hauptgruppen einteilen lassen: eine erste Gruppe mit einem
Sauerstoffgehalt von 2-3 Sauerstoffatomen und eine zweite sehr sauerstoffreiche
Gruppe mit 7-9 Sauerstoffatomen im Molekül.
Zu der ersten Gruppe gehören Rubijervin, Isorubijervin,
C27H43°2N' Veratramin, C27H3g02N und Jervin, C^HggOgN.Die sauerstoffreichen Alkamine können unter der allgemeinen Formel
CgijH.gO N zusammengefasst werden, wobei n gleich 7, 8 oder 9 ist. Es sind
die folgenden Verbindungen zu erwähnen: Zygadenin, CgrjH.-CvN; Vera-
cevin' mit seinen Isomeren Cevagenin und Cevin, CgfH.gOgN; Ger¬
min, C27H430gN und Protoverin, ConH.gOgN.Zu den meist untersuchten E ste r-Alkaloiden gehören Cevadin,
der Angelicasäure-ester, Veratridin, der Veratrumsäure-ester und
3)Cevacin der Essigsäure-ester des Alkamins Ve race vin . Durch Be¬
handlung mit Alkali wird das Veracevin in Cevagenin und schliesslich in Cevin,
die stabilste Verbindung, umgelagert (Vergl. S. 42-43).
Die vorliegende Arbeit gehört zu einer Reihe von Untersuchungen über
Veratrum-Alkaloide, welche im organisch-chemischen Laboratorium der
ETH seit einigen Jahren im Gange sind. Sie befasst sich in einem ersten
1) Vergl. die zusammenfassende Darstellungen:a) T.A.Henry, The Plant Alkalois, 4thEd., London 1949, S. 700.
b)L. F. Fieser & M. Fieser, Natural Products Related to Phenan-
threne, 3rd Ed., New York 1949, S. 600.
c)V.Prelog & O.Jeger in R.H. F. Manske & H. L. Holmes,The Alkaloids, Chemistry and Physiology, Vol. Ill, New York 1953, S.270.
d)J.McKenna, Quart. Rev. 7, 231(1953).e)D. H. R. Barton, O.Jeger, V
. Prelog & R. B . Woodward,Experientia 10, 81 (1954).
2) S. W. Pelletier & W.A.Jacobs, J. Amer.chem.Soc., 75, 3248(1953).3) S. M. Kupchan, D. Lavie, C.V.Deliwala & B
.Y
. A7~Andoh,J.Amer.chem.Soc, 75, 5519(1953).
- 9 -
Teil mit Problemen der Konstitution und Konfiguration der Ringe E und F
des Cevins. In einem zweiten Teil wird über den Ring A des Cevagenins und
über die Ringe C und D des Cevadins berichtet.
Es sollen vorerst die älteren Arbeiten besprochen werden, die in Zu¬
sammenhang mit dem Stickstoffteil, d.h. den Ringen E und F des Cevins
stehen.
AELTERE ABBAUVERSUCHE
a) Zinkstaub- und Natronkalkdestillation
Veracevin und seine Ester, die zu den leichtest zugänglichen Ver¬
bindungen dieser Alkaloide gehören, hatten schon seit langem das Haupt¬
interesse der Forschung auf diesem Gebiet erweckt.
Die ersten Abbauversuche des Cevadins wurden von Ähren s
unternommen. Durch eine trockene Destillation von Cevadin bezw. eine
Destillation mit Kalk konnte der Autor u.a. /3 -Picolin und ß> -Pipe-
colin nachweisen.
2)Etwas später stellte Kunz -Krause fest, dass beim Behandeln des
Eindampfrückstandes von Cevadin und Salpetersäure mit Kaliumhydroxyd
eine blutrote Färbung und ein Geruch nach Coniin entsteht. Diese Tatsache3)
konnte von Kondakoff 'bestätigt werden.
Macbeth & Robinson ' meinten ebenfalls, dass bei der Natron¬
kalkdestillation von Cevin Coniin entstanden war.
5)
Vor etwa 20 Jahren nahmen dann J a c o b s & Craig' die Abbauver¬
suche von Cevin in grossem Umfange wieder auf. Diese Autoren waren zuerst
auch der Meinung, dass bei der Natronkalk- und Zinkstaubdestillation von
Cevin Coniin in kleiner Menge entstanden war. Bei einer sorgfältigen Ueber-
1)F.B. Ahrens, Ber.deutsch.ehem.Ges., 23, 2700(1890).2) Pharm. Zentr.-h., 39, 841 (1898).
~~
3)Chem.Ztg., 23, 4 (TÏÏ99).4) A. K. Macbeth & R.Robinson, J.chem.Soc, 121, 1571(1922).5) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J. biol. Chemistry7~n9, 141(1937).
- 10 -
Prüfung ihrer Resultate erwies es sich indessen, dass kein Coniin iso¬
liert werden konnte, sondern nur sehr ähnliche Piperidin-abkömmlinge .
Eine erste wichtige Auskunft über die Konstitution des Stickstoffteils
2)des Cevins lieferte die von Jacobs & Craig bei der Natronkalkdestil¬
lation und nachfolgender Hydrierung isolierte tertiäre, bicyclische
Base, CjqH-qN, die als Pikrat charakterisiert wurde. Die N-Methylbe-
stimmung dieser Substanz war negativ. Durch die Bildung eines Jodmethylats
war die tertiäre Natur des Stickstoffs nachgewiesen. Auf Grund dieser Tat¬
sachen musste angenommen werden, dass im Cevin zwei kondensierte Sechs¬
ringe mit dem Stickstoff als Brückenatom vorlagen. Durch zweimaligen Ab¬
bau der Base nach Hof mann wurde eine Verbindung CioH27^ erhalten, die
als Hydrochlorid analysiert wurde. Weder die tertiäre, bicyclische Base noch
das Abbauprodukt konnten aber mit bekannten Substanzen identifiziert werden.
3)Jacobs & Craig 'vermuteten, dass die Base C^H-gN ein Methyl-
octahydro-pyridocolin der Formel I darstelle.
Eine zweite Base, CjqH.„N, entstanden bei der Natronkalkdestillation,
konnte in Form ihres Pikrates charakterisiert werden. Sie liess sich durch
Hydrierung in die Verbindung I überführen.
Bei der Zinkstaubdestillation verlief der Abbau in einer anderen Weise
als bei der Natronkalkdestillation. Das erhaltene basische Rohprodukt zeigte
sich als ein ziemlich kompliziertes Gemisch von starken und schwachen Basen.
Die starken Basen mussten als gesättigte Piperidin-abkömmlinge, die schwach
basischen Produkte als Pyridin-derivate angesehen werden.
3)Jacobs & Craig verwendeten bei der Untersuchung der Abbaupro¬
dukte der Zinkstaubdestillation das folgende Verfahren: Das basische Rohge¬
misch wurde zuerst einer Auftrennung in starke und schwache Basen unter-
1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 124, 659(1938).2) idem ibid TW, 141 (1937).3) idem ibid HD", 449 (1939).
- 11 -
worfen. Dann wurden die starken Basen mit Hilfe von salpetriger Säure in
sekundäre und tertiäre Basen aufgetrennt. Bei einem solchen Vorgehen konnte
eine tertiäre Base, C,H..5N in guter Ausbeute isoliert werden. Die Verbin¬
dung enthielt eine N-Methylgruppe und war optisch aktiv. Durch Vergleich
mit ihrem Enantiomeren wurde die Base als (+)-N-Methyl- ß -pipecolin (H)
identifiziert.
m
Unter den sekundären Basen, die durch Hydrolyse der Nitrosoverbindung
erhalten worden waren, konnten Jacobs & Craig ß -Pipecolin (III)
in Form seines Hydrochlorids nachweisen. Die Verbindung HI, zum Teil in
optisch aktiver Form, wurde ebenfalls unter den hydrierten Abbauprodukten
der Natronkalkdestillation isoliert.
Ferner wurde bei der Zinkstaubdestillation eine Base mit der Brutto¬
formel CgHj jN erhalten und als Pikrat analysiert. Bei der Oxydation dieser
Verbindung mit Kaliumpermanganat entstand eine zweibasische Säure, die
unter Bildung von Nicotinsäure (VI) leicht decarboxylierte. Dieses Ver¬
halten deutete auf die Anwesenheit einer Carboxylgruppe in o< -Stellung zum
Stickstoff hin. Auf Grund dieser Eigenschaften der Dicarbonsäure schlössen
Jacobs & Craig ,dass Pyridin-2, 5-dicarbonsäure (V) vorlag. Die Ent¬
stehung dieser Säure bei der Oxydation liess vermuten, dass die ursprüngli¬
che Base, CgHjjN, entweder 2-äthyl-5-methylpyridin (IV) oder 2-Methyl-5-
äthyl-pyridin war. Durch die Darstellung des Pikrates wurde festgestellt,
dass nur IV in Frage kam.
1)W.A.Jacobs & L.C.Craig, J. biol. Chemistry, 120, 449 (1937).
- 12 -
Unter den hydrierten basischen Abbauprodukten der Natronkalkdestilla¬
tion von Cevin befand sich u.a. eine Base mit der Bruttoformel CgHj„N '.
Diese Verbindung war in den bereits erwähnten älteren Arbeiten fälschlich
als Coniin angesehen worden. Durch die Herstellung des 3, 5-Dinitrobenzoyl-
derivates der Base und dessen Vergleich mit der entsprechenden Coniinver-
bindung, konnten Jacobs & Craig feststellen, dass kein Coniin vorlag.
Die Annahme, dass das Abbauprodukt CgH^N die entsprechende Me-
thyl-piperidin Base der früher erwähnten Methyl-pyri din Base, CgH.*N(IV) der Zinkstaubdestillation darstelle, wurde wie folgt bestätigt:
Das 2-Aethyl-5-methyl-pyridin wurde durch Hydrierung in die Base
CgH. N überführt. Beide Verbindungen wurden in Form ihrer Dinitrobenzoyl-
derivate verglichen. Schliesslich konnte man die beiden Piperidin-basen durch
Dehydrierung mit Zinkstaub in identisches 2-Aethyl-5-methyl-pyridin über¬
führen. Dadurch war der Zusammenhang zwischen IV und VII, CgH-^N, ein¬
deutig festgestellt.
Das Abbauprodukt CgH.-N der Natronkalkdestillation von Cevin konnte
somit als 2-Aethyl-5-methyl-piperidin (VII) formuliert werden.
b) Selendehydrierung
Die ersten Dehydrierungen von Cevin mit Selen wurden von Blount '
3)und Blount & Crowfoot ausgeführt. Es wurden dabei hauptsächlich
zwei höhermolekulare Spaltprodukte, Cevanthridin, eine pentacyclische
Base, und Cevanthrol, ein tricyclisches Phenol isoliert.
1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 124, 659(1938).2) B. K. Blount, J.ehem.Soc, 1935, 122.
3) B. K. Blount & D. C r owf oöT7~ibid. 1936, 414.
- 13 -
1)
Die Untersuchung der UV-Absorptionsspektren dieser Verbindungen'
und speziell der Vergleich der Absorptionskurven mit denjenigen von bekann¬
ten Kohlenwasserstoffen vom Typus des Cyclopentano-fluorens und des Benz-
fluorens spielten eine wichtige Rolle bei der Festlegung des Gerüstes von Cevin
und verwandten Veratrum-Alkaminen.2) 3)
Jacobs & Craig' ' wiederholten die Selendehydrierung von Cevin
und erhielten neben den bereits erwähnten basischen Produkten ß -Pipecolin
(III) und 2-Aethyl-5-methyl-pyridin (IV) eine sauerstoffhaltige Base,
CgHgON, die als Pikrat analysiert wurde. Die Autoren schlugen versuchs¬
weise die Konstitution VIII für die Base vor. Bei einer zweiten sauerstoffhalti¬
gen Base, CgH-jON, die ebenfalls bei der Selendehydrierung erhalten worden
war, nahm man an, dass es sich um ein Oxy-äthyl-methyl-pyridin (DX) handle.
COOH
vni DC
Die Verbindung DC bildete kein kristallines Pikrat. Die Eisen(m)-chlorid
Reaktion war negativ und mit Diazomethan konnte kein Methyläther erhalten
werden. Die Substanz zeigte keine phenolischen Eigenschaften. Jacobs &
Craig vermuteten auf Grund der experimentellen Ergebnisse, dass die Hy¬
droxylgruppe an einer Seitenkette sitzen musste. Diese Annahme wurde durch
die Oxydation der Verbindung DC mit Kaliumpermanganat zu der Isocinchomeron-
säure (X) unterstützt. Ein Mischschmelzpunkt mit der aus 2-Aethyl-5-methyl-
pyridin erhaltenen Säure (siehe Seite 11) zeigte keine Depression.
Bei der Selendehydrierung wurde ferner eine Reihe von Kohlenwasser¬
stoffen isoliert, von denen hier lediglich die Bruttoformeln CjnH^,, C^H-«,
C18H18' C19H20 und ^24H30 erwähnt werden sollen. Neben dem bereits erwähn¬
ten Cevanthridin und Cevanthrol konnten Jacobs & Craig auch eine höher¬
molekulare Sauerstoffverbindung, C^oH^O, isolieren.
1) W.A.Jacobs & S. W. Pelletier, J. org. Chemistry, 18, 765(1953).idem. J. Amer.ehem.Soc.~76, 2028 (1954).
2) L.C.Craig & W.A.Jacobs, J. biol. Chemistry, 129, 7S~(1939).3) idem. ibid. T35, 263 (1941).
- 14 -
Vollständigkeitshalber soll schliesslich die Verbindung CqHj,N erwähnt
werden, die sowohl bei der Zinkstaubdestillation ' als auch bei der Selende-2)
hydrierung' erhalten worden war. Diese Base konnte in Form ihres Pikrates
analysiert werden. Bei der Oxydation der Substanz CgELgN mit Kaliumper¬
manganat wurde eine Pyridin-dicarbonsäure gebildet, die eine CH,-Gruppe
mehr als Isocinchomeronsäure (X) besass.
c) Oxydativer Abbau
Einen wichtigen zusätzlichen Einblick in die Konstitution des Cevins ge¬
stattete der oxydative Abbau mit Chromsäure unter energischen Bedingungen.
von
4)5)
3)
Craig & Jacobs 'erhielten dabei neben sauren Produkten, von
denen hier lediglich die Hexan- und Heptantetracarbonsäure
und die Decevinsäure ' ' erwähnt werden sollen, zwei kristalline,
stickstoffhaltige Verbindungen der Bruttoformel C-HLON bezw.
C6H110n8)-Auf Grund der Eigenschaften der beiden Substanzen nahmen die Autoren
an, dass es sich um Lac tame handle. Für das Abbauprodukt CgHgONwurde die Formel eines 4-Methl-pyrrolidons-(2), (XI), vorgeschlagen. Die
analytischen Daten der Verbindung CßH..,ON waren in Uebereinstimmung mit
einem 5-Methyl-piperidon-(2) (XII).
XI XII
Die Konstitution dieser Abbauprodukte wurde aber
nicht bewiesen.
1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 124, 666(1938).2) idem. ibid. T39", 267 (1941).3) L.C.Craig & W.A.Jacobs, J. Amer. ehem. SocrpSl, 2252(1939).
idem. J.biol. Chemistry, 1317123(1940).4) O. Jeger, R. Mirza, V. Prelog, Ch. Vogel & R~7~B. Woodward,
Helv. 37, 2295 (1954).5) Ch. Vögel, Diss. ETH 1955.
6) F. Gautschi, O. Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward, Helv.37,2280 (1954).
—
7) F. Gautschi, Diss. ETH 1956.
8) L.C. Craig & W.A. Jacobs, J.biol. Chemistry, 141, 253(1941).
- 15 -
In der Entstehung der grossen Anzahl von verschiedenen niedermole¬
kularen Basen bei den soeben erwähnten Abbauversuchen, erblickten Jacobs
& C r a i g eine starke Stütze für das Vorhandensein einer Teilstruktur I (S.IO) im
Cevin. Bei den angewandten Abbaubedingungen könnten leicht aus einem solchen
bicyclischen System, Spaltstücke der beschriebenen Art gebildet werden. Vergl.
H, HI, IV, VII und DC.
Die ersten Versuche, das ganze Gerüst des Cevins zu formulieren, stam-
2)men von Craig & Jacobs
.Von dem grossen Tatsachenmaterial, das die
Autoren gesammelt hatten, wird in der vorliegenden Arbeit nur dasjenige, das
den Stickstoffteil der Molekel betrifft, näher behandelt. Die zahlreichen Ab¬
bauversuche ermöglichten Craig & Jacobs im Jahre 1941 das Steroid-
ähnliche Gerüst XIII für Cevin vorzuschlagen. Dieses Grundgerüst wurde spä-31
ter von S toll & Seebeck ' auf Grund ihrer neueren Arbeiten über Cevadin
im Sinne der Formulierung XIV modifiziert.
äX̂III XIV
4)Im Jahre 1953 gelangten dann Jacobs & Pelletier '
zu dem Koh-
lenstoff-Stickstoff-gerüst XV für Cevin und verwandte Veratrum-Alkamine.
Diese Formulierung hat durch die neusten Arbeiten eine weitere Stütze bekom¬
men und darf heute als gesichert gelten.
1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 120, 447(1937).2) idem. ibid. T4T, 260 (1941).3)A.Stoll & E. Seebeck, Helv. 35, 1950(1952).4) W.A.Jacobs & S
.W
. Pelle tiïïr, J. org. Chemistry, 18^ 765(1953).
- 16 -
XV
Es ist ein C-nor-D-homo-Steroidgerüst, an welches noch die zwei zu¬
sätzliche Ringe E und F in Form eines Dimethyl-octahydro-pyridocolins an¬
gegliedert sind.
Mit Hilfe des Gerüstes XV war es möglich, alle experimentellen Tatsa¬
chen zu interpretieren. Insbesondere Hessen sich die erhaltenen stickstoff¬
haltigen Abbauprodukte zwangslos in diesem Gerüst einbauen. Es ist leicht
ersichtlich, dass sie nur aus den Ringen E und F herrühren können.
Für die nachfolgende Diskussion der eigenen Untersuchungen soll auf
dieses Gerüst mit der angegebenen Nummerierung Bezug genommen werden.
Die im Laufe der früheren Arbeiten bei der Natronkalk-, Zinkstaub¬
destillation bezw. der Selendehydrierung isolierten Produkte erlauben die
folgenden Feststellungen:
a). Die Verbindungen /b-Pipecolin, N-Methyl- ß -pipecolin, 2-Aethyl-
5-methyl-pyridin bezw. -piperidin führen zur Formulierung eines endständi¬
gen, sechsgliedrigen Ringes F.
b). Die besprochene bicyctische, tertiäre Base mit einer "pyridocolin-
artigen" Struktur stammt offensichtlich aus den Ringen E und F von XV. Die
tertiäre Lage des Stickstoffs im Cevin zwischen zwei Ringen ist dadurch ge¬
geben.
c). Das 2-Aethyl-5-methyl-pyridin bezw. -piperidin nimmt unter den
niedermolekularen Abbauprodukten eine Schlüsselstellung ein. Es zeigt, dass
in ß -Stellung zum Stickstoff eine Methyl-gruppe vorhanden sein muss, was
auch durch das opt. akt. /3 -Pipecolin und das N-Methyl-pipecolin unterstützt
wird. Die Entstehung eines Aethylsubstituenten in Stellung 2 steht ebenfalls
mit der Formel XV in bestem Einklang.
- 17 -
EIGENE ARBEITEN
A. Die Konstitution des Ringes F und die absolute
Konfiguration des Kohlenstoff atoms 25
des Cevins
Zu dem Zeitpunkt, da die Arbeiten über den Stickstoffteil des Cevins in
unserem Laboratorium aufgenommen wurden, waren über die genaue Struktur
dieses Teils der Molekel relativ wenig Unterlagen vorhanden.
Die richtige Interpretation des grossen Tatsachenmaterials der älteren
Abbauversuche, die in der Einleitung diskutiert worden sind, war noch nicht
gelungen. Nur in seltenen Fällen war die Konstitution der isolierten Spalt¬
produkte durch Synthese bewiesen worden.
a) 5-Methyl-piperidon-(2)
Für eine Untersuchung der Konstitution im Stickstoffgebiet des Cevins
schien es uns günstig, das zuerst von Craig & Jacobs bei der Oxydation
mit Chromsäure entstandene Lactam (XII) zu verwenden. Auf Grund des Ge¬
sagten durfte vermutet werden, dass die Verbindung XII aus dem Ring F des
Cevins stamme.
Die erste Aufgabe die sich stellte war diejenige, das Lactam erneut zu
isolieren, um dann die Konstitution durch Synthese zu beweisen.
Bei der Aufarbeitung der basischen Produkte der Chromsäure-oxydation
von Cevin nach einem von den Vorschriften von C r a i g & Jacobs 'etwas
abweichenden Verfahren (siehe experimenteller Teil) gelang es, die Verbindung
CgHjjON zu isolieren.
Das durch Chromatographie und Destillation gereinigte Produkt war
kristallin und schmolz bei 38-40,die spez. Drehung betrug -89 (c = 0, 96
in Feinsprit). Im IR-Spektrum Hessen sich die für cyclische Sechs-ring-
Lactame typischen Banden bei 1664 und 3240 cm nachweisen, womit die für
das Lactam angenommene Konstitution eines 5-Methyl-piperidons-(2) gestützt
war.
1)L.C. Craig & W.A.Jacobs, J. biol. Chemistry, 141, 266(1941).
- 18 -
Es blieb damit die zweite Aufgabe übrig, die vorgeschlagene Konstitution
durch Synthese zu beweisen.
Wenn das Lactam tatsächlich aus dem Ring F des Cevins entstanden war,
musste sein asymmetrisches Kohlenstoffatom dem Kohlenstoffatom 25 im Ce-
vin entsprechen. Durch geeignete Wahl des Ausgangsmaterials für die Synthese
des 5-Methyl-piperidons-(2) war es möglich, gleichzeitig auch die absolute
Konfiguration am Kohlenstoffatom 25 des Cevins zu bestimmen.
Als Ausgangsprodukt wurde deshalb das D-(+)-Citronellal gewählt '.
Die absolute Konfiguration dieses aliphatischen Monoterpens war von Freu-2)
denberg & Lwowski ' durch seine Verknüpfung mit dem Glycerinaldehyd
bestimmt worden.
Ausgehend vom D-(+)-Citronellal (XVI) wurde durch Behandlung mit
Hydroxylamin-hydrochlorid das Oxim XVII hergestellt. Dieses liess sich nach
3)einer Methode von A. G. Caldwell & E. R.H.Jones 'mitRaney-
Nickel in das D-(+)-Citronellsäure-amid (XVIII) umlagern, welches durch
Ozonisation und nachfolgende Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig
das D-(+)-/3-Methyl-adipinsäure-monoamid XIX lieferte.
Der Hof mann 'sehe Abbau des Monoamids XIX ergab die S -Amino-
r-methyl-valeriansäure (XX). Diese wurde in reiner Form nicht isoliert,4)
sondern direkt verestert. Der Ester XXI ist als solcher nicht isolierbar ',
indem sich sofort das D-(+)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXII) bildet.
1) Der Vorschlag, von D-(+)-Citronellal auszugehen, stammte von Dr.D.Ari-
goni, dem ich auch an dieser Stelle bestens danken möchte.
Das Ausgangsmaterial wurde freundlicherweise von der Firma Firmenich
& C i e . , Genf, zur Verfügung gestellt.2) K. Freudenberg &. W. Lwowski, Liebigs Ann.Chem., 587, 213(1954).3) J.chem.Soc, 1946, 599.
4) Vergl. E .Fis"c~h~ë"r & G.Zemplén, Ber. deutsch, ehem. Ges., 42, 4878
(1909).—
- 19 -
3 4 5 6 7 a 9 10 ii » » 14 K M
4000 3000 2000 1S00 1300 1100 1000 900 800 TOO air*1 1 1 1 1 1 1 1 ' 1 1 '
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30 -
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12 13 IS
Fig. 1
IR-Spektren: 1. D-(+)-Citronellsäure-amid (XVIII);2. D-(+)-/3 -Methyladipinsäure-monoamid (XIX), beide
in Nujol.
- 20 -
Synthese des D-(+)-5-Methyl-piperidons-(2), (XXII)
H^ ,.CH3 H^ ..-CHQ
OBCXHON=HC H2NOC
CH„
XVI xvn
HN..--CH,
H,N /1
COOCH,
HV^--CHo
?5H0N y2 COOH
XVIII
IHVrCH3
XXI XX
H2NOC COOH
XIX
H V^CHg
o
xxn
- 21 -
Das gereinigte Endprodukt war eine kristalline Verbindung vom Smp.
40.Das IR-Absorptionsspektrum wurde von der geschmolzenen Verbindung
aufgenommen und zeigte Banden bei 1664 und 3240 cm".Es war mit dem
IR-Spektrum des aus Cevin isolierten Produktes völlig identisch:
4000 3000 2000 1500 1300 1100 1000 900 800
eo-
60-
40-
20-
700 cm-'1 —r T 1 1 1 1 1 1 I I
( \ lUftnfW-
W A «
\1 r V/n^-^-««« i
"Vi A» f1 «
'«
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 jl
4000 3000 2000 1500 1300 1100 1000 900 800 700 cnr'
Kume 2
10 11 12 13 14 15 ji
IR-Spektren:
Fig. a
1. D-(+)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXII).2. L-(-)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXIII).
Beide von der geschmolzenen Verbindung aufgenommen.
Auf diese Weise wurde die bis jetzt hauptsächlich auf Grund der Er¬
gebnisse der Selendehydrierung, Zinkstaub-und Natronkalk-destillation abge¬
leitete Konstitution des Ringes F des Cevins eindeutig bewiesen und darüber
hinaus gezeigt, dass die Kohlenstoffatome 23-27 keine Sauerstoffunktionen tra¬
gen dürfen.
Die spez. Drehung von XXII betrug +84 (c = 2,18 in Feinsprit). Das
synthetische Produkt ist somit das Enantiomere der aus Cevin isolierten Ver¬
bindung.
- 22 -
Die absolute Konfiguration des synthetischen Produktes (XXII) folgt
eindeutig aus der Synthese. Es besitzt nach Cahn & Ingold 'dieD-
Konfiguration. Damit ist die aus dem Cevin isolierte Verbindung als das L-
(-)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXIü) identifiziert.
H3CyH H3C<v'H
O
XXIII XXIV
Auf Grund der Konfiguration des L-(-)-5-Methyl-piperidons-(2) (XXIII)
lässt sich schliessen, dass das Kohlenstoffatom 25 des Cevins nach Cahn &
Ingold'die L-Konfiguration besitzt. Die Methylgruppe an diesem Kohlen¬
stoffatom sitzt demnach in ß -Stellung am hexacyclischen Kohlenstoff-Stick-2)
stoffgerüst. Dem Ring F des Cevins kommt also die Teilformel XXTV zu '.
b) 4-Methyl-pyrrolidon-(2)
In der vorliegenden Arbeit gelang es im weiteren unter den Oxydations-
Produkten des Cevins die von Craig & Jacobs ' zuerst erhaltene und be¬
reits erwähnte Verbindung CcHgON zu isolieren.
Dieses Abbauprodukt war nach der Reinigung durch Chromatographie
und Destillation kristallin, schmolz bei 44-45 ' und wies eine spez. Drehung
von -39 (c = 1,10 in Feinsprit) auf. Im IR-Absorptionsspektrum der ge¬
schmolzenen Verbindung findet man neben der \> (NH)-Bande bei 3240 cm
eine starke Bande bei 1692 cm,die für fünf- gliedrige Lactame typisch
ist. Das höhere Homologe 5-Methyl-piperidon-(2) hat eine V (CO)-Bande bei
1664 cm"1.
l)R.S.Cahn & CK. Ingold, J. ehem. Soc, 1951, 612.
2)O.Jeger, V.Prelog, E.Sundt & R. B^Wodward, Helv.,37, 2302 (1954).
3)17. C. Craig & W.A.Jacobs, J.biol. Chemistry, 141, 253(1941).4) Craig & Jac obs geben 58° an.
- 23 -
Die chemischen und physikalischen Eigenschaften deuten darauf hin,
dass die Verbindung CgHgON, die neben dem Lactam C-H-jON entsteht,
tatsächlich ein 4-Methyl-pyrrolidon-(2) darstellt.
Das 4-Methyl-pyrrolidon-(2) ist höchst wahrscheinlich auch aus dem
Ring F des Cevins entstanden. Eine Ringverengung scheint unter den bei
diesem Abbau verwendeten energischen Bedingungen plausibel.
B. Cevin-Betain
Die tertiäre Natur des Stickstoffs im Cevin wurde zum ersten Mal von
M.Freund & H.P.Schwarz ' durch die Darstellung eines Cevin-jod-2)
methylats festgestellt. M.Freund 'gelang es auch, ein Cevin-N-oxyd her¬
zustellen. Auf Grund dieser Tatsachen hat er als erster vorgeschlagen, dass
der Stickstoff des Cevins an der Verzweigungsstelle eines bicyclischen Systems
sitzt. Wir hätten also beim Cevin ähnliche Verhältnisse, wie sie bereits bei
anderen stickstoffhaltigen Naturstoffen wie z.B. bei Solanum-, Lupin- und
Yohimbe-Alkaloiden beobachtet worden sind.
Eine weitere Stütze für eine solche Lage des Stickstoffs im Cevin bildete3)
die von Jacobs & Cr ai g'isolierte und bereits erwähnte tertiäre, bicycli-
sche Base, C-^H-gN (I), welche bei der Natronkalk-destillation des Cevins er¬
halten worden war.
Die ersten Versuche, das Cevin vom Stickstoff aus nach Hof mann ab-
zubauen wurden von Freund & Schwarz 'unternommen, und später von
5)
Jacobs & Craig 'wiederholt.
Freund & Schwarz haben dabei eine Verbindung C2oH450gN erhal¬
ten, welche unerwartete Eigenschaften zeigte, und welche von den Autoren als
Des-Base bezeichnet wurde. Die Verbindung lieferte kein Jodmethylat und
liess sich nicht hydrieren. Sie betrachteten daher diese Substanz als eine
Pseudobase.
5)Die 20 Jahre später von Jacobs & Craig durchgeführte Wieder¬
holung des Hof mann'sehen Abbaus von Cevin-jodmethylat bestätigte die
1) Ber.deutsch.ehem.Ges., 32, 800(1899).2) ibid. 37, 1946 (1904).3) W.A.Jacobs & L.C."Craig, J.biol. Chemistry, 119, 141(1937).
4) M. Freund & A.Schwarz, J.prakt.Chem., 96, 23711918).5) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. ChemisTry, 125, 625(1938).
- 24 -
älteren Resultate. Auf Grund der chemischen und physikalischen Eigenschaf¬
ten der Des-base vermuteten diese Autoren, dass hier ein inneres Salz oder
Betain vorliege.
In den folgenden Arbeiten wird der Name "Cevin-Betain" für die Des-
base beibehalten werden.
Das Cevin-Betain wurde von Jacobs & Craig' durch eine Natron¬
kalkdestillation zu einer Base CgHL.ON abgebaut, welche bei einem weiteren
H of m an n* sehen Abbau ein neues Produkt lieferte, das in Form seines Jod-
methylats zu fassen war. Ein zweiter Abbauversuch nach Hof mann lieferte
schliesslich Trimethylamin und eine sehr geringe Menge eines nicht
näher untersuchten Oels.
Für die Base CgHigON, die oben erwähnt wurde, vermuteten Craig
& Jacobs,dass ein N-Methyl-2-äthyl-3-oxy-5-methyl-piperidin vorliege.
Nachdem was wir heute über die Konstitution des Ringes F des Cevins wissen,
ist aber diese Formulierung nicht gut möglich.
Im ganzen war die Interpretation der ziemlich unerwarteten experimentel¬
len Tatsachen in den älteren Arbeiten auf diesem Gebiet unklar. Viele Reaktio¬
nen und Abbauprodukte, die mit dem Cevin-Betain in Zusammenhang stehen,
waren unverständlich.
In der vorliegenden Arbeit sind die Abbauversuche in den Ringen E und
F des Cevins wiederholt und teilweise ergänzt worden. Weiter soll versucht
werden die experimentellen Tatsachen an Hand der Formel XXV zu interpre¬
tieren.
a) Bildung des Cevin-Betains
Die zusammenfassende Interpretation des über Cevin bis Februar 1954
gesammelten Tatsachenmaterials führte Barton, Jege r, Prelog &3)
Woodward 'zu der Aufstellung der folgenden Formel von Cevin (XXV):
1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 125, 625(1938).2) L. C. Craig & W. A. Jacobs, ibid. T29", 79 (1939).3) D. H. R. Barton, O.Jeger, V. Prelog & R. BTWoodward,
Experientia, 10, 81 (1954).
- 25 -
Die Formulierung der Ringe E und F gründete sich auf die bereits er¬
wähnten älteren Abbauversuche. Neuere Ergebnisse waren zu dem Zeitpunkt
noch nicht vorhanden. Neben dem 5-Methyl-piperidon-(2), dessen Konstitution
nun bewiesen worden ist, musste das Cevin-Betain eine wichtige Rolle spielen
bei der endgültigen Bestätigung der Struktur des Stickstoffteils des Cevins.
Das Cevin-Betain entsteht bei der Behandlung von Cevinjodmethylat (XXVI)
mit starkem wässerigem Kaliumhydroxyd in der Wärme.
Bei einem normal verlaufenden Hof mann'sehen Abbau der quaternären
Ammoniumbase XXVI b) aus Cevinjodmethylat (XXVI) würde man eine oder
mehrere der mit den Teilformeln angeführten Verbindungen XXVII, XXVTO und
XXIX erwarten, indem der Angriff der Base unter Abspaltung eines Protons in
fi> -Stellung zum Stickstoff stattfindet:
- 26 -
Wie schon erwähnt, konnte man aber die Des-base weder hydrieren,
noch ein Jodmethylat davon herstellen. Die Formeln XXVII, XXVIII und XXIX
entsprechen also den experimentellen Tatsachen nicht.
Der Abbau lässt sich z.B. folgendermassen erklären: Wenn die Base
am tertiären Hydroxyl von C-17 angreift, (vergl. XXX) erhält man in einer
"concerted reaction" unter doppelter Ringöffnung die Verbindung XXXI
in einer Reaktionsfolge, wie sie im Schema (Seite 27) dargestellt ist.
- 27 -
Für den UeDergang XXXI —*- XXXII, wobei das freie Elektronenpaar
des Stickstoffs eine Bindung bildet und damit einen 7-Ring schliesst, sind
analoge Fälle in der Literatur bekannt: F.A.L.Anet, A.S. Bailey &
Sir Robert Robinson 'nennen eine solche Wechselwirkung zwischen
einer Ketogruppe und einer tertiären Aminogruppe eine tr ans-annulare
Amid-neutralisation. Sie haben in verschiedenen Beispielen festge¬
stellt, dass die trans-annulare Wechselwirkung eine Verschiebung der Keton-
bande im IR-Spektrum von etwa 5,85yCt nach etwa 6,00yU/ verursacht.
Ganz allgemein lässt sich diese trans-annulare Wirkung wie folgt for¬
mulieren:I |
RN : ^C =0
1) Chem. & Ind. 1953, 944.
- 28 -
Als Beispiel erwähnen die Autoren u.a. das Cryptopin (XXXIX)
OCH,
XXXIV
welches im IR-Spektrum eine Bande bei 5, 97yLt aufweist, eine zu hohe Lage
für eine Ketogruppe in Konjugation zu einem aromatischen Kern. Diese Er¬
scheinung deutet daher auf eine trans-annulare Wechselwirkung hin. Crypto-
pin-jodmethylat zeigt eine Bande bei 5, 93 JLL , Cryptopin-perchlorat dagegen
hat überhaupt keine Carbonylbande. Das Perchlorat muss deshalb wie folgt
formuliert werden:
<=> r i '
ClO^ : N(Me) C(OH)J4%
Die Formulierung XXXin des Cevin-Betains würde dessen Eigen¬
schaften erklären: Das Cevin-Betain verhält sich wie eine quaternäre Am¬
moniumbase. Es ist leicht löslich in Wasser, schwer löslich in organischen* 2)
Lösungsmittel, und zeigt einen pKh,0 " Wert von 10,9 . Nach dem Analysen¬
resultat zu schliessen liegt es in Hydratform vor (XXXIII). Jacobs &3)
C r ai g' fanden die Bruttoformel CoqHjcOoN onne Hydrat, wenn das Betain
aus absolutem Alkohol umkristallisiert wurde. Das IR-Spektrum (Fig. 3) be¬
sitzt eine typische 6-Ring Carbonylbande bei 1714 cm",die bei der Hydrie¬
rung mit Platinoxyd in Wasser vollständig verschwindet. Die Carbonylbande
ist auch ersichtlich im UV-Spektrum, welches eine Absorption bei 278 mjU, ,
(log £ = 2, 26), charakteristisch für nicht konjugierte Ketone, aufweist. Im
1) Vergleiche auch die Untersuchungen von N.J.Leonard, R.C.Fox
& M.Oki, J.Amer.ehem.Soc, 2§> 5708(1954), über trans-annulare
Wechselwirkung zwischen Stickstoff und eine Carbonylgruppe in cyclischenAmino-acyloinen.
2) Alle pK-Werte sind nach der Methode von W.Simon, E.Kovats,L. H. Chopard-dit-Jean & E
. Heilbr onner, Helv. 37, 1872(1954)gemessen und dort definiert.
3) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J.biol.Chemistry, 125, 625(1938).
- 29 -
LR-Spektrum des Cevin-Betains traten ferner Banden bei 3450 und 1050 cm"
auf, welche den Hydroxylfunktionen zuzuordnen sind. Diese Banden blieben
nach der Hydrierung unverändert.
Das Betain enthält eine N-CHg-Gruppe. Wie schon bei der Besprechung
der älteren Arbeiten erwähnt wurde, bildet es kein Jodmethylat. Bei der Be¬
handlung mit Methyljodid wird nur ein Hydrojodid erhalten, welches
identisch ist mit dem Hydrojodid, das bei der üblichen Herstellung eines
solchen mit Kaliumiodid entsteht. Dieselben Reaktionen wurden bei dem
Dihydro-Cevin-Betain festgestellt. Bei der Behandlung des Cevin-Betain-
Hydrojodids mit einem Ueberschuss von Diazomethan erhält man direkt in
kristalliner Form das Cevin-Betain zurück.
Im Gegensatz zu den Behauptungen in den älteren Arbeiten gelang es,
das Cevin-Betain zu hydrieren: Mit Platinoxyd in wässeriger Lösung wird
ein Mol Wasserstoff relativ rasch aufgenommen. Es handelt sich dabei um
die Reduktion der Carbonylgruppe im Ring D (XXXHI), was aus dem IR-
Spektrum, wie bereits erwähnt, sehr gut ersichtlich ist. Bei der Fortsetzung
der Hydrierung wird schliesslich im Laufe von etwa einer Woche ein zweites
Mol Wasserstoff verbraucht. Diese ausserordentlich langsame Hydrierung
könnte eine Oeffnung der Aetherbrücke zwischen Kohlenstoffatom 4 und 9 in
den Ringen A und B als Ursache haben (vergl. Cevinformel XXV). Es ist zu
beachten, dass die Hydrierung in Wasser nicht neutral, sondern infolge der
Basizität des Betains selbst, bei einem pH von etwa 11 verläuft.
Mit dem kristallinen Dihydro-Cevin-Betain wurde auch eine elektro-
metrische Titration ausgeführt. Die pK-Werte waren vor und nach der
Hydrierung die gleichen, was auf eine unveränderte Struktur in der Umge¬
bung des Stickstoffs hindeutet.
- 30 -
3000 2500 2000 1900 1100 1700 «00 1500 1400 1300 1200 1100 «00 900 800 7D0 650
25 3.0 4.0 5,0 e.o 7,0 8,0 9,0 10,0 120 M.O100 i 1 1 I i i 1 1 1
90L „
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20 - 1 V
10 - /0 ; i i i i i i i i 1 1 > i i • i , ,
4000 3500 3000 2600 2000 1900 »00 1700 «00 «00 1400 1300 1200 1U0 1000 900 800 700 850
IR-Spektren:
Fig. 3
1. Cevin-Betain (XXXIII) (Nujol).2. Dihydro-Cevin-Betain (Nujol).
In der Hoffnung einen besseren Einblick in die Konstitution des Cevin-
Betains zu bekommen, wurde es einer milden Acetylierung unterworfen. Das
kristalline Acety lie rungs-Produkt lässt sich am besten als ein Tri-
acetyl-Cevin-Betain-Acetat formulieren (XXXV):
OAc XXXV
- 31 -
Bei der Bestimmung des akt. Wasserstoffs findet man für die Acetyl-
verbindung einen Wert, welcher mit dem Vorhandensein von 3 akt. "H" am
besten übereinstimmt. Es ist aber schwer zu sagen, ob diesem Resultat eine
besondere Bedeutung zukommt. In dem kompliziert gebauten Molekül kann
man nicht voraussagen welche der noch vorhandenen Hydroxylgruppen ein
akt. nH" geben würde. Die Acetylbestimmung deutet auf die Anwesenheit von 4
Acetylgruppen hin. Bei der elektrometrischen Titration der Acetylverbindung
wurde durch Titration mit 0,1-n Salzsäure ein pKjj„0 = 4> 70 bestimmt, was
sehr gut dem Acetat-ion entsprechen könnte.
Im IR-Spektrum (Nujol) traten neben den Hydroxylbanden, die typischen
Banden der Acetoxy-gruppe bei 1733 und 1245 cm" auf.
b) Abbau des Cevin-Betains
Durch Natronkalk-destillation von Cevin-Betain bei 260-275 und nach¬
folgende Hydrierung entstehen hauptsächlich zwei Produkte:
Das erste ist in der Literatur nicht beschrieben und wird in dieser Ar¬
beit nur kurz erwähnt, da es bis jetzt nicht näher untersucht worden ist. Es
ist dies nach Reinigung durch Destillation ein opt. inaktives, farbloses Oel
vom Sdp.Q j129-133
. Die Verbindung enthält keinen Stickstoff. Bei der
Verbrennungsanalyse wurden folgende Werte gefunden: C 69,44; 69,01,
H 8, 33; 8, 20 und Sauerstoff 22, 78 %, die mit einer Bruttoformel CieH24°4übereinstimmen könnten. Im UV zeigt das Produkt zwei Maxima, bei 225 ra/J^,
(log £ = 3, 94) und bei 276 m fjj , (log £ = 3,10).
Der Verlauf der Absorptionskurve im UV deutet auf eine Verbindung mit
mehreren nicht konjugierten Carbonylgruppen hin. Auch das IR-Spektrum
der flüssigen Substanz bestätigt einer solchen oder einer aromatischen Natur,
indem man eine starke Carbonylbande bei 1724 cm",zwei praktisch gleich
starke Banden bei 1605 cm" und 1586 cm" findet. Weitere Banden liegen bei
710 und 750 cm"1 (Subst. Phenol ?).
Mit Tetranitromethan gibt die Verbindung eine braune Färbung, ebenso
mit Eisen(III)-Chlorid. Die angeführten Daten lassen vermuten, dass es sich
bei diesem Betain-Abbauprodukt um ein vielleicht aromatisiertes Keton handelt,
entstanden aus den Ringen A, B, C, D bezw. Bruchstücken desselben. Bei ver¬
schiedenen Ansätzen entstand immer die gleiche Verbindung.
- 32 -
Das zweite Hauptprodukt der Natronkalk-destillation von Cevin-Betain
ist die schon von J a c o b s & Craig' isolierte optisch aktive Base,
CqHjqON, welche bei 10 mm einen Siedepunkt von 94-100° (Badtemperatur)
und eine spez. Drehung von +13° (c = 1, 80, in Chloroform) aufweist. Im IR-
Spektrum der flüssigen Verbindung tritt eine breite Bande bei 3400 cm" auf,
die zusammen mit einer Absorption bei 1053 und 1150 cm" auf eine tertiäre
Hydroxylgruppe hinweisen könnte. Die elektrometrische Titration der Base
in Methylcellosolve gab einen pKMCg = 8, 71 und das Aequivalentgewicht
174,0.
Die Entstehung der Base CgHjgON bei der Natronkalkdestillation von
Cevin-Betain wird folgendermassen formuliert: (Vergl. Schema Seite 34).
Die Base (Natronkalk) greift in fb-Stellung zum Stickstoff, am C-13
(XXXVI) an. Unter Abspaltung eines Protons entsteht die Base CgH^gON(XXXVn), welche mit Methyljodid das kristalline, opt. akt. Jodmethylat
C10H22ONJ (X30^111) bildet. Die Absorptionsbanden des Jodmethylats im
m-Spektrum, 3360 cm"1 für V (OH), 1050 und 1154 cm",8 (OH), letztere
typisch für eine tertiäre Hydroxylgruppe, stehen in Uebereinstimmung mit
der Formulierung XXXVIII.
4,0 5,0
-I 1 1 l_4900 3500 3000 2500 2000 1900 1800 1700 «00 (500 1400 1300 «00 1100 «MO 900 800 7X 650
Fig. 4
m-Spektrum des Jodmethylats XXXVIH in Nujol
1) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J. biol. Chemistry, 125^ 625(1938).
- 33 -
Die quaternäre Ammoniumbase XXXIX wurde durch Behandlung des
Jodmethylats XXXVHI mit frisch gefälltem Silberoxyd dargestellt. Bei der
Destillation von XXXIX bei 10 mm trat bereits bei einer Badtemperatur von
90-120° eine Spaltung ein. Die entstandene Base wurde als solche nicht näher
untersucht, sondern in Form ihres kristallinen Jodmethylats Cj^Hg^ONJ(XLÜI) isoliert.
Diese Stufe kann man auf verschiedene Weise formulieren: Unter Vor¬
aussetzung eines normal verlaufenden Hof mann'sehen Abbaus wären
ein bezw. mehrere der Produkte XL a), XL b), XL c) zu erwarten. Die Ver¬
bindungen XL a) und b) würden in ihrer Ketonform vorliegen, welche in bei¬
den Fällen die gleiche ist, nämlich XLI. Die Entstehung eines solchen Ketons
liesse sich auch durch die Abspaltung eines Protons am tertiären Hydroxyl in
XXXDX erklären.
Wie erwähnt ergab die Base C10H21ON (XLI bezw. XL c) ) ein kristal¬
lines Jodmethylat, Cj.H^ON, vom Smp. 130-132° und einer spez. Drehung
von -18° (c = 1, 56 in Wasser). Das IR-Absorptionsspektrum des Jodmethylats
(Fig. 5) weist unerwarteterweise weder eine Ketonbande noch eine Hydroxyl-
bande auf, womit die Formulierungen XL c) und XLI ausgeschlossen werden.
Jacobs & Craig'konnten die Base C1QH21ON entgegen ihrer Erwartung
nicht hydrieren, was ebenfalls gegen die Formulierung XL c) spricht.
3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 12,0 HOi r
j I 1 I I 1_
^pf^OfllX^r-
J 1 1 1 I I LJ_•(000 3500 3000 2500 20O0 «00 UDO CT» «00 600 MOO 13» (200 1100 1000 300 800 TW! 650
Fig. 5
nt-Spektrum des Jodmethylats CjjH24ON in Nujol
1) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J.biol. Chemistry, 12£> 625(1938).
- 34 -
Abbau des Cevin-Betains
XXVI
OH
XXXVII
-^xxxvra : X = J
XXXIX : X"
= OH
XLc)
I fc
XLb)
-N J
XLa)
-?-QcXLII
—N
XLI
X<?n 4- =Hg
a)
J&- X>XLin : x = j
XLIV : X"
= OH
Xl,V XLVI
- 35 -
Eine mögliche plausible Erklärung ist also die, dass die Base in der
Form XLII vorliegt, was denkbar ist, wenn das H-Atom der tertiären Hy¬
droxylgruppe genügend sauer ist, um sich an der endständigen Doppelbin¬
dung an XL c) anlagern zu können. Das kristalline Jodmethylat C^Ho^ONwürde dementsprechend die Substanz XLIII sein. Das IR-Absorptionsspektrum
zeigt eine Bande bei 1385 cm",die der Gruppierung -C(CH3)2 zugeschrieben
werden könnte. Eine schwache Bande bei 1250 cm" könnte man dem cycli-
schen Aether zuschreiben, besonders weil bei 830 cm" eine mittelstarke
Absorption ebenfalls ersichtlich ist.
Das Jodmethylat XLIII wurde wiederum mit Silberoxyd in die quaternäre
Ammoniumbase XLIV übergeführt. Die Spaltung dieser letzten bot aber grosse
Schwierigkeiten, wie das schon Jacobs & Craig beschrieben hatten. Die
Entstehung von Trimethylamin wurde eindeutig festgestellt. (Vergl. Experi¬
menteller Teil). Das stickstoffreie Spaltstück aber entstand in so schlechter
Ausbeute, dass eine eindeutige Identifizierung schwierig war. Vorausgesetzt,
dass die letzte quaternäre Base XLIV ist, müsste das Stickstoffreie Spaltungs¬
produkt die Verbindung XLV a) oder b) bezw. ein Gemisch der beiden sein.
Die Substanz XLV b) wurde in der später zu besprechenden Weise
synthetisiert. Durch Hydrierung des synthetischen und des aus Cevin er¬
haltenen Produktes würde vermutlich das gleiche Produkt entstehen. Es sollte
also möglich sein zu beweisen, ob der H of mann'sehe Abbau von Cevin-
Betain tatsächlich so verläuft, wie er in dieser Arbeit formuliert ist. Leider
reichten das Material und die Zeit nicht mehr aus, um diese letzte Stufe zu
einem eindeutigen Abschluss zu bringen.
c) Synthese des A -2, 2, 6-Trimethyl-dihydropyran
Um den beschriebenen Abbau von Cevin-Betain eindeutig interpretieren
zu können, wurde geplant, die zuletzt erhaltene, stickstoffreie Verbindung
XLV a) oder b) mit einem synthetisch hergestellten Produkt der postulierten
Konstitution zu vergleichen.2)
Im Hinblick auf dieses Ziel wurde die folgende Synthese entworfen ':
1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 125, 625(1938).2)A.Verley, Bull.Soc.chim.France, (3)17, 188(1897)7"
- 36 -
Ac
XLvn
<
OH OH
XLVIII
XXXLIX
^k
Methylheptenon (XLVE) geht bei der Behandlung mit 40%-iger Schwefel¬
säure unter Wasseranlagerung an der Doppelbindung in die Verbindung XLVIII
(in Enolform geschrieben) über. Bei der Destillation spaltet das Diol XLVHI
Wasser ab unter Bildung des A -2, 2,6-Trimethyl-dihydropyrans (XLIX).
Im IR-Spektrum der flüssigen Verbindung XLDC traten Banden auf bei 1374
und 1388 cm" (geminale Methylgruppen), 1442 cm" (CH0-Gruppe neœn-1 -1
Doppelbindung), 1460 cm (CH2) und 1680 cm ( O neben Doppelbindung).
Falls die stickstoffreie Verbindung des letzten Hof mann'sehen Ab¬
baus sich als ein Gemisch von XLV a) und b) zeigt, muss man sie durch Hy¬
drierung in XLVI überführen und dann in der gesättigten Form mit einem
synthetischen Produkt vergleichen.
Ein erster Versuch, die Doppelbindung des A -2, 2, 6-Trimethyl-dihy-
dropyran mit Platinoxyd in Feinsprit zu hydrieren, ergab kein brauchbares
Resultat. Diese Stufe müsste näher untersucht werden für den Fall, dass
sich die Richtigkeit der dabei gemachten Ueberlegungen herausstellt.
Wegen Materialmangel war es leider noch nicht möglich, das natürliche
Abbauprodukt XLV a) oder b) bezw. XLVI mit einem synthetisch hergestellten
2, 2, 6, -Trimethyl-dihydropyran bezw. 2, 2, 6, -Trimethyl-tetrahydro-pyran
zu vergleichen.
- 37 -
d) Zur Synthese des Abbauproduktes XXXVIII
Bei dem Hof mann 'sehen Abbau des Cevin-Betains verläuft, wie be¬
reits beschrieben, die letzte Stufe zu der Verbindung XLV in besonders
schlechter Ausbeute. Es erwies sich fast genügend, Material von
dem Stickstoffreien Produkt XLV für die genaue Identifizierung und für den
Vergleich mit einem synthetischen Produkt zu erhalten.
Man suchte deshalb eine andere Lösung dieses Problems, die in dem
folgenden Plan beruht: Wenn es gelingen würde, an Stelle des Endproduktes
XLV, das kristalline Jodmethylat XXXVIII (Siehe Seite 34) synthetisch her¬
zustellen, könnte man erstens die Konstitution dieses Zwischenproduktes und
damit auch die Richtigkeit der Formulierung des H of m an n' sehen Abbaus
beweisen, zweitens mit einer grösseren Menge synthetischen Materials den
weiteren Abbau näher studieren.
Zu diesem Zweck wurde die folgende Synthese entworfen ' (vergl.
Reaktionsschema Seite 38).
Das Dihydrocarvon LI, das aus Carvon durch Reduktion mit Zink und
2)Natriumhydroxyd dargestellt worden war
,wurde bei der Behandlung mit
Aethylformiat und Natriumäthylat in die Oxymethylenverbindung (LH) über¬
geführt. Diese Verbindung lieferte bei der Ozonisation und nachfolgender
Spaltung des Ozonids mit Wasser das Triketon L1II, das nicht isoliert sondern
direkt mit Wasserstoffperoxyd zu der Säure LIV, vielleicht direkt zu LV,
oxydativ gespalten wurde. Die ß -Ketosaure LIV decarboxylierte sehr leicht
und nach der Destillation des Rohsäure-gemisches erhielt man die Ketosaure
LV. Zur Identifizierung und Analyse wurde eine kleine Menge der Ketosaure
(LV) mit Diazomethan verestert. Der Ester LV a) lieferte ein kristallines
Dinitrophenylhydrazon vom Smp. 88 .
Die Ketosaure LV wurde dann mit Oxalylchlorid in das Säurechlorid
LVI überführt. Durch nachfolgende Behandlung mit Ammoniak wurde das
kristalline Ketosäureamid LVn erhalten.
1) Ich möchte an dieser Stelle Herrn J. Kalvoda für seine diesbezüglichenwertvollen Anregungen danken, ebenso für eine grössere Menge Dihydro¬
carvon, die er freundlicherweise zur Verfügung stellte.
2) O.Wallach, Liebigs Ann.Chem., 279, 377(1894).
- 38 -
0=f 1 °=]]
*HOHC=<J
LI LII Uli
\HOOC
HOOCv
H2NOC' CI ROOC'LIV
LVII LVI
"O
LV : R = H
LV a) : R = CHg
H^NOCl
H2N
o OLvin LIX
-N.H2N
HN
M % OH
LXI LX LXa)
- 39 -
Für den weiteren Verlauf der Synthese erwies es sich am besten, die
Ketogruppe durch Ketalisierung mit Aethylenglycol zu schützen und an¬
schliessend die Amidogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid zum CHg-NH,-Rest zu reduzieren. Das IR-Spektrum des kristallinen Ketal-amids (in KBr
aufgenommen) zeigte Banden bei 3380 und 3170 cm (-NH2), 1650 cm
(R-CO-NH,) und war in Uebereinstimmung mit der Struktur LVÜI.
Bei der Behandlung des Aminoketals LIX mit Säure sollte das Amino¬
keton LX entstehen. Es besteht aber die Möglichkeit, dass es bereits in der
geschlossenen Form LX a) vorliegt. Die zweimal sorgfältig wiederholte
Methylierung von LX, wobei jedesmal die quaternäre Ammoniumbase herge¬
stellt wurde, lieferte bei einem ersten Versuch noch kein kristallines Jod-
methylat LXI. Auch nach der Behandlung mit Jodwasserstoffsäure entstand
kein kristallines Produkt.
Wegen Zeitmangel konnte diese letzte Stufe leider nicht genau ausge¬
arbeitet werden.
Die Verbindung LXI ist höchst wahrscheinlich auf diesem Wege erhält¬
lich. Ein Vergleich des synthetischen Produktes mit dem aus Cevin-Betain
erhaltenen Jodmethylat (XXXVm) könnte dann die in dieser Arbeit vorge¬
schlagene Formulierung des Hof mann'sehen Abbaus bestätigen.
Wenn eine Identität der zwei Jodmethylate festgestellt wird, könnte
man, wie bereits erwähnt, mit dem synthetischen Material, das jedenfalls
leichter zugänglich ist als das natürliche Produkt, den weiteren Abbau bis
zu einer stickstoffreien Verbindung näher untersuchen.
- 40 -
C. Zur Konstitution der Ringe E und F des Cevins
Wie bereits erwähnt wurden die Ringe E und F der Cevinformel (XXV)
von Barton, Jeger, Prelog & Woodward ' basierend auf den Er¬
gebnissen der älteren Abbauversuche formuliert. Die kurz danach abge-2)
schlossene Konstitutionsaufklärung des Lactams C-H-jON' bildete einen
eindeutigen Beweis für die vorgeschlagene Konstitution des Ringes F und
lieferte Auskunft Über die absolute Konfiguration des Kohlenstoffatoms 25 des
Cevins. Im weiteren konnte man, wie bereits erwähnt, aus diesen Ergebnis¬
sen schliessen, dass die Kohlenstoffatome 23,24,25, 26 und 27 keine Sauer-
stoffunktionen tragen. Das Cevin zeigt keine der charakteristischen Eigen¬
schaften eines °< -Carbinol -amins und folglich kann man aussagen, dass die
Kohlenstoffatome 18, 22 und 26 ebenfalls sauerstoffrei sein müssen.
Bei den älteren Abbauversuchen konnte man aus dem Cevin immer
wieder 2-Aethyl-5-methyl-pyridin bezw. -piperidin isolieren. Diese Pro¬
dukte, zusammen mit der tertiären, bicyclischen Base CjqHLqN (I), bilden
eine starke Stütze für die Formulierung der Ringe E und F in Formel XXV.
3)Die Argumente von Jacobs & Pelletier 'bei der Aufstellung des Grund¬
gerüstes XV müssen auch in Betracht gezogen werden.
Die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe am C-20 ist noch nicht eindeutig
bewiesen. Es seien an dieser Stelle nur die bereits bekannten Tatsachen an¬
geführt, die eine solche Formulierung unterstützen:
Bei der besprochenen Selendehydrierung von Cevin wurde u. a. eine Base
CgHjjON isoliert, die von Craig & Jacobs ' als 2( oC-Oxy-äthyl)-5-
methyl-pyridin (IX) angesehen worden war. Bei der Oxydation mit Kalium¬
permanganat liess sich die Verbindung in die Iso-cinchomeronsäure (X) über¬
führen:
1)D. H. R. Barton, O.Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward,
Exper. 10, 81 (1954).2)0.Jeger, V.Prelog, E.Sundt & R. B. Woodward, Helv. 37,
2302 (1954).—
3) W.A.Jacobs & S. W. Pelle tie r, J. org. Chemistry, 18, 765(1953).
4) L.C.Craig & W.A.Jacobs, J. biol. Chemistry, 139, "263 (1941).
- 41 -
DC
Es kann heute mit grosser Sicherheit ausgesagt werden, dass der
Strukturvorschlag von Craig & Jacobs für die Oxy-äthyl-methyl-pyri-
din-Verbindung richtig war. Dafür lassen sich noch die folgenden Argumente
anführen:
Die Iso-cinchomeronsäure kann zwar aus dem Hydrierungsprodukt DC
wie auch aus den isomeren primären Alkoholen LXII a) und LXII b) entstehen.
CH2OH
*CH2OH
LXH a) LXII b)
Die Formel LXII a) fällt aber ausser Betracht, weil das Kohlenstoff¬
atom 27 im Cevin keine Sauerstoffunktion trägt. Auch die Variante LXII b)
ist wenig wahrscheinlich, da im Cevin keine primäre Hydroxylgruppe nach¬
gewiesen ist. Es ergibt sich somit, dass die Konstitution DC richtig ist. Die
sekundäre Hydroxylgruppe der Verbindung DC entspricht einem tertiär ge¬
bundenen Hydroxyl am C-20 im Cevin (vergl. XXV).
Die Annahme einer Hydroxylfunktion am Kohlenstoffatom 20 des Cevins
erlaubt ausserdem die Entstehung der beiden bereits erwähnten Lactame XI
und XII bei dem oxydâtiven Abbau von Cevin plausibler zu erklären.
Eine Konstitutionsaufklärung des Cevin-Betains wird möglicherweise
einen endgültigen Beweis für die Struktur des Ringes E geben.
- 42 -
Ueber die Ringe A, B, C und D des Cevins
Eine der schwersten Aufgaben bei der Konstitutionsaufklärung des
Cevins war die Festlegung und Charakterisierung der ausserordentlich gros¬
sen Anzahl (8) Sauerstoffunktionen.
Bei der Formulierung der Ringe A, B, C und D der Formel XXV stützten
sich Barton, Jeger, Prelog & Woodward'
insbesondere auf einige
neuere Ergebnisse des oxydativen Abbaus des Alkamins.
In der vorliegenden Arbeit werden nur einige wichtige Abbauprodukte der
2)Ringe A, B und C erwähnt . Ein Oxydationsprodukt, das über die Struktur der
Ringe C und D wertvolle Auskunft gab, wird anschliessend näher diskutiert.
Erst im Jahre 1953 wurde festgestellt, dass das ursprüngliche Alkamin
der Ester Cevacin, Cevadin und Veratridin nicht Cevin sondern Verace-
3) 4)vin ist '. Bei den älteren Untersuchungen waren die genannten Ester
immer unter ziemlich energischen Bedingungen verseift worden, wobei man
nur das stabilste Isomere, nämlich Cevin, erhalten konnte. Das Veracevin
(LXin) unterscheidet sich vom Cevin nur dadurch, dass die Hydroxylgruppe
in Stellung 3 die unstabilere axiale Lage einnimmt. Das Veracevin (LXIII)
wird durch milde Behandlung mit Alkali isomerisiert und geht dabei in das
5)Cevagenin über. Dieses geht schliesslich durch Behandlung mit Alkali
unter energischeren Bedingungen in das Cevin (LXV) über. Diese Isomeri-
sierungen können durch die Teilformeln LXIII —»- LXV wiedergegeben
werden.
1)D. H. R. Barton, O.Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward,
Exper. 10, 81 (1954).2) Vergl. folgende Arbeiten über die Ringe A und B:
a)0.Jeger, R.Mirza, V. Prelog, Ch.Vogel & R.B.Wood¬
ward, Helv. 37, 2295(1954).b) F. Gautschi, O.Jeger, V. Prelog & R. B
. Woodward,Helv. 37, 2280 (1954).
c) F. Gautschi, O.Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward,
Helv. 38, 296 (1955).3) S. W. PeTletier & W.A.Jacobs, J. Amer. ehem. Soc, 75, 3248
(1953).—'
4) S. M. Kupchan, D.Lavie, C. V. Deliwala & B. Y. A. Andoh,
ibid. 75, 5519 (1953).5)A.St"öll & E. Seebeck, Helv. 35, 1270(1952).
- 43 -
LXIH LXIV LXV = XXV
Es würde den Rahmen dieser Arbeit zu weit spannen, auf die Chemie
und Aufklärung der Ringe A und B näher einzugehen. Es soll nur die Ueber-
führung des Cevagenins in ein Diosphenol, dessen Darstellung uns ge¬
lang, näher behandelt werden.
Wie bereits erwähnt bildet Cevagenin (LXIV) eine "Zwischenstufe" bei
der Isomerisierung von Veracevin zu Cevin. In Cevagenin liegt ein trans-
Decalon-system vor. Dadurch wird aus sterischen Gründen die Maskierung
der Carbonylgruppe durch Wechselwirkung mit der Hydroxylgruppe in Stellung
9 verhindert. Im IR-Absorptionsspektrum vom Cevagenin ist auch eine 6-
Ring Carbonylbande bei 1709 cm" vorhanden.
a) Diosphenol im Ring A
Das Cevagenin wurde durch Behandlung mit Wismuth-trioxyd' in Eis¬
essig in der Wärme einer milden Oxydation unterworfen. Aus dem erhaltenen
Rohprodukt konnten wir durch eine 72-stufige Craig'sche Gegenstromver¬
teilung, zwischen Chloroform und einem Natriumeitratpuffer (pH 6,4), eine
kristalline Verbindung isolieren. Die Verbindung zeigte eine tief blau¬
schwarze Färbung mit Eisen(in)-chlorid. Das Analysenresultat war in Ueber-
einstimmung mit der Bruttoformel CpnH.jOgN.HgO. Im IR-Absorptions¬
spektrum traten Banden bei 1676, 1670 und 1666 cm"1 auf. Das UV-Spektrum
zeigte in Feinsprit ein Absorptionsmaximum bei 278 mu,, (log £ = 4,1), das
in alkalischer Lösung nach 320 m yu, , (log £ = 3,86), verschoben wurde.
Beim Ansäuren der alkalischen Lösung wurde das Maximum des Ausgangs¬
produktes zurückerhalten. Die elektrometrische Titration in Dimethylforma-
mid ergab einen pK*-Wert von 8, 6, was auch für Cevagenin selbst und Cevin
in dem gleichen Lösungsmittel gefunden worden war. Dieses Resultat deutete
1) Vergl. W.Rigby, J.chem.Soc. 1951, 793.
- 44 -
darauf hin, dass in der Umgebung des Stickstoffs keine Aenderung bei der
Oxydation stattgefunden hatte.
Auf Grund der experimentellen Ergebnisse und insbesondere durch
den Vergleich des UV-Absorptionsspektrums des Oxydationsproduktes mit
demjenigen des enol-3,4-Diketocholestans ( ^ma_ 280 m a, log £, = 4,06)
wurde dem Oxydationsprodukt die Struktur eines Diosphenols (LXVI) zuge-
teilt2).
OH
LXVI
3) 4)
Das erhaltene Diosphenol' bildete eine Stütze für die Formulierung
des Cevagenins und somit für die Anwesenheit der Sauerstoffunktionen in den
Stellungen 3 und 4 des Cevingerüstes.
Fig. 6
UV-Spektren: 1. Diosphenol in Feinsprit. 2. in 0,01-n alkoholischer
Natronlauge
1) Vergl. L.Ruzicka, O. Jeger & J. Nory mber ski, Helv. 27,1187 (1944).2) E . Sundt, O. Jeger & V. Prelog, Chem. & Ind., 1953, "1365.
3) Vergl.H. Auterhoff, Arch.Pharm., 286, 319(1953).4) Vergl.A. Stoll, D. Staufacher & ETSeebeck, Helv. 36, 2027(1953).
- 45 -
Das Diosphenol wurde durch Kochen mit Wasserstoffperoxyd in alkali¬
scher Lösung gespalten. Nach Reduktion des durch diese Behandlung mögli¬
cherweise entstandenen N-Oxyds mit Natriumhydrosulfit, konnte man nach
Veresterung der Dicarbonsäure mit Diazomethan einen kristallinen Dimethyl-
ester vom Smp. 220 erhalten.
Die bei der Chromsäure-Oxydation von Cevin zum ersten Mal von
Craig & Jacobs isolierte sogenannte Decevinsäure, Cj^Hj^Og,lieferte einen wichtigen Beitrag zur Kenntnis der Ringe A, B und C. Durch
2)die vollständige Aufklärung der Decevinsäure wurden die Sauerstoff-Funktio-
3)nen in den Ringen A und B an den Stellen 3,4 und 9 festgelegt '. Im weiteren
konnte man von der Bildung der Decevinsäure (LXVM) aus einem Vorläu¬
fer, einer Lacton-tricarbonsäure, die eines der primären Oxydationspro¬
dukte des Cevins mit Chromsäure darstellt, schliessen, dass der Ring C ein
Fünfring sein muss, und dass höchst wahrscheinlich an den Kohlenstoffato¬
men 12 und 14 Sauerstoff-Funktionen vorhanden sind, die eine solche Spaltung
des Ringes C erleichtern.
„COOHCOOH
COOH
HOOC
LXVII LXVin
Folgende Ueberlegungen unterstützen diese Annahmen:
a) Cevin gibt eine Triacetyl- Verbindung, die gegen Chromsäure stabil
ist; sie kann also keine sekundäre Hydroxylgruppe enthalten. Das Triacetat
verbraucht ein Mol Perjodsäure und ein Mol Bleitetracetat. Durch diese
Reaktionen ist die Anwesenheit einer ditertiären Glycolgruppierung nachge¬
wiesen.
b) Es ist bekannt, dass ß -Dialkylamino-alkohole nicht leicht von Bleitetrace-
4)tat angegriffen werden
,tertiäre <X -Aminoketone dagegen verbrauchen ein
Mol oder mehr Bleitetracetat bei Zimmertemperatur. Wenn also eine der
1) L. C. Craig & W. A. Jacob s, J.biol.Chem., 141, 253 (1941).2) F.Gautschi, O. Jeger, V. Prelog & R.B.Woodward,Helv.37, 2280(1954).3) Vergl. F.Gautschi, Diss. ETH 1956.
4) Vergl. N. J. Leonard & M. A. Rebenstorf, J.Amer.Chem.Soc. 67,49 (1945),
~
- 46 -
Hydroxylgruppen des Glycolsystems ß -ständig zum Stickstoff liegen würde,
sollte Triacetylcevin mehr als ein Mol Bleitetracetat verbrauchen.
Diese Ergebnisse führten dazu, die Lage des ditertiären Glycolsystems
an den Verknüpfungsstellen der Ringe C und D anzunehmen.
b) Das Oxydationsprodukt CggH.^O„N _
Ein näherer Einblick in die Verteilung der Sauerstoffunktionen im Ge¬
biete der R i n g e C und D, sowie Schlussfolgerungen über die betreffenden
Ringgrössen wurde ermöglicht dank einem durch milde Oxydation von Cevadin
erhaltenen Oxydationsprodukt.
Die Oxydation des Cevadins wurde mit einer Natriumbichromat-Schwe-
2)felsäure-Mischung (Kiliani-Lösung ') bei Zimmertemperatur ausgeführt.
Es entstand dabei eine kristalline Verbindung, CggH.jO^N, die sich vom
Cevadin, C^O^qOqN, formell durch den Verlust von 2 Mol Wasser und 4
Wasserstoffatomen ableiten lässt.
Im Gegensatz zu den Oxydationsprodukten der älteren Arbeiten, bei
denen das Kohlenstoffgerüst weitgehend abgebaut worden war, enthielt die
Verbindung LXXIII alle Kohlenstoffatome des Ausgangsproduktes.
Die UV-Absorptionsspektren der Verbindung wurden sowohl in neutraler
als in alkalischer Lösung aufgenommen. Durch Vergleich mit den entsprechen¬
den UV-Spektren eines authentischen Präparates, konnte festgestellt werden,
dass es sich um ein 7-Oxy-indanon-(l)-derivat(LXLX) handelte. Es konnte
ebenfalls durch den Vergleich der UV- und IR-Absorptionsspektren die ring-3)
homologe Teilstruktur eines 8-Oxy-tetralons-(l) ausgeschlossen werden '.
O
OH
LXIX
1) Dieses Oxydationsprodukt wurde zum ersten Mal von Dr. M. V. Mi j o vicerhalten. Die hier besprochene Reaktionen wurden gemeinsam mit ihm
ausgeführt.2)H.Kiliani & B.Merck, Ber.deutsch.ehem.Ges., 34, 3564(1901).3) Die Vergleichsspektren wurden in verdankenswerter Weise von Prof.
R.B. Woodward, Harvard University, Cambridge, Mass., zur Ver¬
fügung gestellt.
- 47 -
In neutraler Lösung wurden Absorptionsmaxima bei 273 m ju,(log £ =
4,19) und bei 325 m^ (log £ = 3, 54); in alkalischer Lösung bei 240 m/A.
(log i = 4,2), 282 m u, (log £ = 3,95) und 374 m/x (log £ = 3, 75) gefunden.
3U 360 HO MO 100 HO 160 lw Mfl
Fig. 7
UV: Verbindung LXXin: 1) in Feinsprit, n = 0; 2) in 0,01-n alkoholischer
Natronlauge, n = 1. 7-Oxy-indanon-(l): 3) in Feinsprit, n = 0, 5; 4) in 0,01-nalkoholischer Natronlauge, n = 1, 5. Methyläther (LXXIV)r 5) in Feinsprit,n =2.
Im IR-Spektrum des Oxydationsproduktes findet man eine Esterbande
bei 1730 cm ; im Ketongebiet zwei Banden, 1715 cm und 1695 cm",die
man einem 6-Ring Keton bezw. der Carbonylgruppe des 7-Oxy-indanons zu¬
schreiben kann. Ferner sind zwei Banden eines aromatischen Ringes bei
1639 und 1597 cm vorhanden.
Die Verbindung zeigte eine tiefblau-violette Färbung mit Eisen(III)-
chlorid.
Für die Konstitutionsaufklärung des Oxydationsproduktes C32H4107N,waren neben den UV- und IR-Absorptionsspektren die folgenden Reaktionen
von Bedeutung:
- 48 -
4000 3000 ISOO 000r~
4000 3000 2000 7500 1300 1100 1000 900 900 700 em-'1 1 L
~
f\f\ n A/VA'M^r"V^^-v
~c% f l\pVIf V \
i 1
KURVE 3
IJ
. ,
1i t i 1 1 I 1 " •
ATl/Wf 4
10
Fig. 8
IR: 1. Verbindung LXXIÜ; 2. Isomeres der Verbindung LXXIE; 3. Methyl¬äther LXXIV; 4. Verbindung LXXVÜ. Alle Spektren in Nujol aufgenommen.
- 49 -
MeüiyläJther_C33H4307N
Durch die Behandlung des Oxydationsproduktes CooH^jOnN mit Diazo-
methan konnte ein kristalliner Methyläther erhalten werden, der keine Farb¬
reaktion mit Eisen(III)-chlorid zeigte. Das UV-Spektrum war demjenigen des
Oxydationsproduktes ähnlich, blieb aber in alkalischer Lösung unverändert.
Höchst wahrscheinlich wird die phenolische Hydroxylgruppe des 7-Oxy-inda-
non-(l)-systems veräthert.
Hydrierungen
a) Mit Palladiumoxyd-Katalysator in Feinsprit wurde
unter Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff lediglich die Doppelbindung des
Angelicasäure-Restes abgesättigt, wie dies auch bei Cevadin selbst der Fall
ist '. Das UV-Spektrum des amorphen Hydrierungsproduktes war erwartungs-
gemäss unverändert, ebenso das Verhalten gegenüber Eisen(III)-chlorid
(LXXV).
b) Mit Platinoxyd-Katalysator in Eisessig wurden 2 Mol
Wasserstoff aufgenommen. Das ebenfalls amorphe Hydrierungsprodukt
zeigte ein vom Ausgangsmaterial verschiedenes UV-Absorptionsspektrum.
Dasjenige nach der Hydrierung war typisch für ein substituiertes Phenol.
Neben der Doppelbindung des Angelicasäure-Restes war die Carbonylgruppe
des 7-Oxy-indanon-(l)-systems hydriert worden (LXXVI).
DA.Stoll & E. Seebeck, Heiv. 35, 1270(1952).
- 50 -
toge...
I2—.
Sfîk'.if\ 1
J
,J00 210 260 210 220 mft
Fig. 9
UV: Verbindung LXXVII: 1) in Feinsprit; 2) in 0,01-n Natronlauge; 3) in
0,01-n alkoholischer Salzsäure
Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
Diese Reduktion wurde mit einem grossen Ueberschuss an Lithium¬
aluminiumhydrid ausgeführt und resultierte in der Abspaltung des Angelica-
säure-Restes und Reduktion der Carbonyl-Gruppen zu sekundären Oxy-
gruppen. Im IR-Spektrum zeigte das Reduktionsprodukt keine Carbonylban-
den mehr. Die Analyse der kristallinen Verbindung ergab die Bruttoformel
ConHggOßN, woraus zu schliessen ist, dass im ursprünglichen Oxydations¬
produkt ConH,jO_N, zwei Carbonylgruppen anwesend waren.
Isomerisierung
Bei der Behandlung mit sehr verdünntem Alkali wurde das Oxydations¬
produkt (wahrscheinlich am C-5) isomerisiert. Das kristalline Isomerisie-
rungsprodukt zeigte ein bedeutend stärker positives Drehungsvermögen
(+57 gegenüber -3,5 ,beide in Chloroform). Das IR-Absorptionsspektrum
war im "Fingerprinf-gebiet vom Spektrum des Ausgangsmaterials deutlich
verschieden.
- 51 -
Die grosse Aehnlichkeit in dem Verlauf der UV- und IR-Absorptions-
kurven des Oxydationsproduktes mit denjenigen des 7-Oxy-indanons-(l), so¬
wie die eben besprochenen experimentellen Ergebnisse führten zu der folgen¬
den Interpretierung des Reaktionsverlaufes der Oxydation (vergl. Schema
S. 52).
Man darf mit sehr grosser Wahrscheinlichkeit annehmen, dass die
Formel LXX das Cevadin darstellt. Die Oxydation einer Verbindung LXX
mit Chromsäure könnte sehr gut zuerst ein En-trion LXXI geben, indem das
oC -Ketolsystem der Ringe A und B, das ditertiäre o< -Glycolsystem und die
sekundäre Hydroxylgruppe am C-16 angegriffen werden. Die Verbindung
LXXI wird in stark saurem Medium wie angedeutet zu einem Dien-dion
(LXXII) cyclisiert. Das Dien-dion lagert sich schliesslich zu einem 0( -Keto-
phenol(LXXIII) um. Das isolierte kristalline Oxydationsprodukt C,2H410„Nlässt sich somit am besten als LXXHI formulieren.
Der Methyläther des Oxydationsproduktes wird damit durch die For¬
mel LXXIV dargestellt. Das Dihydro- und Tetrahydro-Produkt muss man als
LXXV bezw. LXXVI formulieren. Der Verbindung Cg^HogOgN, die aus dem
Oxydationsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid entsteht, kann man schliess¬
lich die Formel LXXVII zuschreiben.
Die Erklärung dieser Vorgänge ergibt sich aus der Betrachtung des
Cevadins und aus der Tatsache, dass es in seinem Gerüst unmöglich ist,
eine 7-Oxy-indanon-(l) - Teilstruktur zu lokalisieren. Es wird deshalb an¬
genommen, dass bei dieser milden Oxydation eine wesentliche Aenderung
des ursprünglichen Gerüstes stattfindet, wie es aus dem skizzierten Schema
(Seite 52) hervorgeht.
Die Konstitution des Oxydationsproduktes CojH.jO-N (LXXIII) ist durch
die angegebenen Daten und experimentellen Tatsachen sichergestellt. Für
das Cevadin bezw. das Cevin lassen sich daraus die folgenden Schlussfolge¬
rungen ziehen:
a) Das Cevadin bezw. das Cevin besitzt einen fünfgliedrigen Ring C und
einen sechsgliedrigen Ring D.
b) Das ditertiäre Glycolsystem liegt zwischen den Ringen C und D, an
C-12 und C-14.
c) An Kohlenstoffatom 16 muss eine sekundäre Oxygruppe vorhanden
sein.
- 52 -
H
^f
OH
J-OH= 0
<r°LXX
R = CH3CH=C(CH3)CO-
LXXII
LXXIX
LXXIII : Rj = CH3CH=C(CH3)CO- R2 = H
LXXIV : Rj = CH3CH=C(CHg)CO- R2 = CHgLXXV r Rj = CH3CH2CH(CH3)CO- R2 = H
OH
LXXVI : R = CH3CH2CH(CH3)CO-LXXVH
- 53 -
d) Das im Ring B nachgewiesene Sauerstoffatom liegt, (wie auch die
Aufklärung der Decevinsäure zeigte) an C-9 . Die andere mögliche Lage
für dieses Sauerstoffatom, die Stellung 7, wird auf Grund der leichten Bil¬
dung des 7-Oxy-indanon-(l)-systems sehr wenig wahrscheinlich. Wenn näm¬
lich der Sauerstoff im Ring B an C-7 sitzen würde, dann müsste das primär
entstehende Dien-dion-system die Teilstruktur LXXVin haben. Es ist aber
bekannt, dass Verbindungen mit einer solchen Struktur, wie z.B. das2)
Piperitenon (LXXIX), nicht leicht in Phenole umgelagert werden '.
e) Es ist wahrscheinlich, dass an C-17 kein Wasserstoffatom sitzt,
sonst müsste in alkalischer Lösung wegen der Anwesenheit einer Oxy-Gruppe
an C-20 in fi> -Stellung zum Carbonyl eine c<, fi> -ungesättigte Carbonyl-
Gruppierung entstehen, was im UV-Spektrum zu erkennen wäre.
Das Oxydationsprodukt CooHjjO^N lieferte somit sehr wertvolle Aus¬
künfte über die Konstitution der Ringe C und D im Cevadin bezw. Cevin. Die
Schlussfolgerungen, die man aus den experimentellen Tatsachen ziehen konnte,
bildeten eine starke Stütze für die Formulierung des Cevadins und damit auch
für eine wichtige Gruppe verwandter Veratrum-Alkaloide.
Veratridin, der Veratrumsäure-ester des Veracevins, lieferte bei
der gleichen Oxydation eine nach ihren UV- und IR-Absorptionsspektren
analoge Verbindung, Cg-H^gO^N, oder wahrscheinlich CogH.gOgN.H-O.Das Oxydationsprodukt aus Veratridin war, wie der Ester selbst, amorph
und aus diesem Grund wurden die Untersuchungen in dieser Richtung nicht
weiter geführt.
1) F. Gautschi, O.Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward, Helv.
37 2280 (1954).
2) W"'. Kuhn & H.Schinz, Helv. 36, 161(1953).
- 54 -
EXPERIMENTELLER TEIL
Isolierung von L-(-)-5-Methyl-piperidon-(2)
aus Cevin
11 der mit Aether erschöpfend extrahierten schwefelsauren Lösung,
die bei der Oxydation von Cevin mit Chromsäure nach der Vorschrift von
Craig & Jacobs ' erhalten worden war, wurde in der Wärme mit 30-
proz. Natronlauge auf pH 6-7 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag
wurde warm abgenutscht und zweimal mit warmem Wasser gewaschen. Das
beim Abkühlen des Filtrates noch ausgefallene grob kristalline Natrium¬
sulfat wurde abgenutscht. Das grüne Filtrat wurde zuerst warm mit 30-proz.
Natronlauge auf pH 8 und dann mit Kohlendioxyd auf pH 7 gebracht und über
Nacht stehengelassen. Die von dem ausgefallenen Niederschlag abfiltrierte,
nun wasserklare und neutrale Lösung wurde im Vakuum zur Trockene ein¬
gedampft. Den gelb-weissen Rückstand kochte man während 12 Std. mit
3500 cm Chloroform am Rückfluss aus und filtrierte vom ungelösten Rück¬
stand ab. Nach dem Eindampfen des schwach gelb gefärbten Filtrats wurden
70 mg eines braungelben, teilweise kristallinen Produktes erhalten.
Der vom ersten Kochen mit Chloroform abfiltrierte Rückstand wurde
3nochmals während 4 Tagen am Rückfluss mit 500 cm Chloroform gekocht.
Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Chloroforms wurden 42 mg eines
braungelben, teilweise kristallinen Produktes erhalten.
1) Alle Schmelzpunkte wurden in einer im Hochvakuum zugeschmolzenenKapillare bestimmt. Die Fadenkorrektur ist nicht berücksichtigt. Die
optischen Drehungen wurden in einem Rohr von 1 dm Länge gemessen.Die UV-Spektren wurden mit einem Beckmann-Spektrophotometer auf¬
genommen. Die IR-Spektren wurden mit einem Baird "double-beam",Perkin-Elmer "single" oder "double-beam" Spektrographen aufge¬nommen. Alle pK-Werte sind nach der Methode von W.Simon, E.Ko-
vats, L. H. Chopard-dit-Jean & E. Heibronner, Helv. j57,
1872 (1954) gemessen und sind dort definiert.
2) J.Biol.Chem. 141, 267 (1941); 134, 129 (1940).
- 55 -
Bei einem zweiten Ansatz von 1 1 schwefelsaurer Chromsäure-Oxyda¬
tion Lösung, die man in der gleichen Weise wie oben beschrieben neutrali¬
sierte, wurde das farblose, neutrale Filtrat nicht zur Trockene eingedampft,
sondern mit Kochsalz gesättigt und direkt in einem Kutscher-Steudel
Apparat insgesamt während 20 Tagen extrahiert. Nach dem Abdampfen des
Aethers wurden 49 mg eines teilweise kristallinen, braunen Rückstandes
erhalten.
3273 mg eines solchen Rohproduktes wurden in 10 cm Benzol gelöst
3und an 8, 5 g Aluminiumoxyd Akt. HI chromatographiert. Mit 50 cm Aether-
Methanol (9:1) wurden 50 mg eines braunen Oels eluiert.
Durch Destillation bei 9 mm und 136-145 Badtemperatur erhielt man
als Mittelfraktion 25 mg eines farblosen Oeles, welches kristallin erstarrte
und dann bei 38-40 schmolz. Die Verbindung war stark hygroskopisch und
wurde deshalb für die Analyse über Phosphorpentoxyd getrocknet und im
Schweinchen eingewogen.
3,872 mg Subst. wurden über P20_ 48 Std. getrocknet0, 334 mg Gewichtsverlust
3, 538 mg Subst. im Schweinchen eingewogen
gaben 8, 223 mg COg und 3,058 mg HgO3, 686 mg Subst. gaben 0, 391 cm3 N2 (23°/727 mm)
C-H..ON Ber. C 63, 68 H 9, 80 N 12, 39 %Gef. C 63, 40 H 9, 67 N 12, 31 %
[oC] p1 = - 88, 7° (c = 0, 96 in Feinsprit)
IR-Spektrum (geschmolzen) Fig. 2, Kurve 2.
Es liegt das L-(-)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXHI) vor.
- 56 -
Synthese des D-( + )-5-Methyl-piperidons-(2)
D -(+)-Citronellaloxim (XVII)
40,0 gD-(+)-Citronellal'wurden mit einer Lösung von 25,8 g Hydroxyla-
minhydrochlorid in 100 cm 1-n Natriumcarbonat-Lösung, welche mit festem
Natriumcarbonat auf pH 7-8 eingestellt worden war, 12 Std. bei Zimmer¬
temperatur geschüttelt. Durch Ausschütteln mit Aether wurden 44,0 g gelbes
Oel erhalten. Das rohe Qxim wurde durch fraktionierte Destillation im Vakuum
bei 9 mm gereinigt, und man erhielt 36,1 g eines farblosen Oels mit Sdp.„
125-128°, n£°= 1,4722).
Citronellsäure-amid
In Anlehnung an die Vorschrift von A.G. Caldwell & E.R.H.
3)Jones wurden 34,5 g Citronellal-oxim mit etwa 5, 5 g Raney-Nickel
2 Std. bei 102° gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in Aether gelöst und vom
Katalysator abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Aethers blieben 33,4 g Roh-
amid zurück. Nach einmaliger Kristallisation aus Petroläther (Sdp. 40-70 )
wurden 17, 9 g glänzende Blättchen des Amids erhalten. Aus der Mutterlauge
konnte kein weiteres kristallines Produkt erhalten werden.
Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Petroläther umkristallisiertes
und im Hochvakuum 2 Tage bei 30 getrocknetes Präparat vom Smp. 80-81, 5°.
3,802 mg Subst. gaben 9,842 mg C02 und 3, 777 mg HgOCinH1QON Ber. C 70, 96 H 11, 32 %
1 laGef. C 70,65 H 11,12 %
[<X] 2°= + 9, 3° (c = 1,08 in Feinsprit)
IR-Spektrum: (Nujol) Fig. 1, Kurve 1.
Es liegt das Citronellsäure-amid (XVHI) vor.
1) Der Firma Firmenich & Cie., Genf, möchte ich für die freundliche
Ueberlassung dieses Ausgangsmaterials bestens danken.
2)D.Arigoni & O.Jeger, Helv. chim.acta, 37, 881(1954). nn = 1,4722.3) J. Chem. Soc. 1951, 612.
— u
- 57 -
D-(+) /3-Methyladipinsäure-monoamid (XIX)
31,0 g D-(+)-Citronellsäure-amid wurde in 20 cm Eisessig gelöst und
bei Zimmertemperatur während 20 Min. mit einem 4-proz. Ozon-Sauerstoff-
Gemisch ozonisiert (Gasgeschwindigkeit etwa 500 cm /Min.). Die verwendete
Ozonmenge entspricht etwa dem dreifachen Ueberschuss.
Die farblose essigsaure Lösung des Ozonids wurde oxydativ gespalten3
durch Kochen am Rückfluss während 2 Std. mit 2 cm 30-proz. Wasserstoff¬
peroxyd. Die schwach gelbe Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der
zähflüssige Rückstand in Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde
in üblicher Weise durch Schütteln mit 2-n Natriumcarbonatlösung in neutrale
und saure Anteile aufgetrennt. Man isolierte 90 mg eines gelben Oels als
Neutralteil. Dieser wurde nicht näher untersucht.
Nach dem Ansäuren der Soda-Auszüge mit verd. Schwefelsäure erhielt
man durch Ausschütteln mit Aether 214 mg eines gelbbraunen Oels. Durch
weitere Extraktion mit Aether in einem Kutscher-Steudel -Apparat wur¬
den nach 90 Std. im ganzen noch 602 mg saure Anteile als kristallines Pro¬
dukt erhalten.
Das zweimal aus Methanol-Aether umkristallisierte und im Hochvakuum
2 Tage bei 25 getrocknete Analysenpräparat schmolz bei 132-133.
3, 730 mg Subst. gaben 7, 217 mg COg und 2, 710 mg HgOC^H^OoN Ber. C 52, 81 H 8, 23 %
' 10 °Gef. C 52,80 H 8,13 %
[ex] p2 = +13, 5° (c = 1,18 in Feinsprit)
IR-Spektrum (Nujol): Fig. 1, Kurve 2. Es liegt das D-(+)-/3 -Methyl-adipin-
säure-monoamid (XIX) vor.
^-Methyl- S -Amino-Valeriansäure (XX)
Diese Aminosäure wurde durch einen Hof mann'sehen Anbau des /3 -
Methyl-adipinsäure-monoamids gewonnen, aber nicht isoliert.
1,0 g D-(+)-/3-Methyl-adipinsäure-monoamid (XIX) wurde langsam zu
einer eiskalten Natriumhypobromit-Lösung, die aus 1, 2 g Brom und einer
- 58 -
Lösung von 1, 5 g Natriumhydroxyd in 20 cm Wasser bereitet worden war,
gegeben. Nachdem das Amid in Lösung gegangen war, wurde 1 Std. schwach
auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsge¬
misch mit verd. Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene einge¬
dampft. Zur Entfernung von event, vorhandenem Ausgangsmaterial wurde
3der Rückstand in 30 cm Wasser gelöst, mit verd. Salzsäure angesäuert
und erschöpfend im Kutscher-Steudel- Apparat mit Aether extrahiert.
Hierdurch erhielt man 156 mg kristallines Amid. Die saure, wässerige Lö¬
sung wurde dann mit verd. Ammoniak-Lösung auf pH 6 eingestellt und im
Vakuum zur Trockene eingedampft. Zur vollständigen Entwässerung wurde
der farblose Rückstand mehrmals mit abs. Methanol versetzt und die er¬
haltene Suspension eingedampft.
y -Methyl- S -Aminovaleriansäure-methylester (XXI)
D-(+)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXII)
Der absolut trockene, weisse Eindampfrückstand der Aminosäure wurde
3in 10 cm abs. Methanol suspendiert und bei Zimmertemperatur mit Chlor¬
wasserstoff gesättigt, dann über Nacht stehengelassen. Man dampfte das
Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene ein und wiederholte die Behand¬
lung mit Chlorwasserstoff. Nach 2 Std. Stehenlassen wurde das Gemisch zur
3Trockene eingedampft, und der erhaltene Rückstand in 20 cm verd. Am¬
moniak gelöst und mit Aether extrahiert. Nach dem Abdampfen des Aethers
blieben 37 mg eines farblosen Harzes zurück, das nicht näher untersucht
wurde. Die alkalische wässerige Schicht wurde mit verd. Salzsäure auf pH 7
gebracht und im Kutscher-Steudel-Apparat 48 Std. mit Aether extrahiert.
Aus 2 Ansätzen zu je 1,0 g Säure-amid wurden insgesamt 830 mg eines gelben
Oeles erhalten. Es lag das Roh-lactam vor, da der Ester unter den Reaktions¬
bedingungen nicht isolierbar ist.
3438 mg des Roh-lactams wurden in 10 cm Benzol an 14,2 g Aluminium¬
oxyd Akt. III chromatographiert. Nachdem mit Benzol und Aether 220 mg3
Substanz eluiert worden waren, wurden mit 50 cm Aether-Methanol (9:1) in
einer Fraktion 158 mg eines farblosen Oels eluiert. Zur weiteren Reinigung
wurde diese Fraktion im Vakuum bei 9 mm destilliert, und man erhielt 115 mg
Mittelfraktion eines farblosen Oeles, welches kristallin erstarrte und dann bei
- 59 -
40° schmolz. Die hygroskopische Verbindung wurde für die Analyse über
Phosphorpentoxyd getrocknet und im Schweinchen eingewogen.
3,334 mg Subst. 48 Std. über P2°5 getrocknet0,508 mg Gewichtsverlust
2,826 mg Subst. im Schweinchen eingewogengaben 6, 602 mg C02 und 2,485 mg HgO
3,259 mg Subst. gaben 0,366 cm3 N2 (23°/729 mm)
C-H.-ON Ber. C 63, 68 H 9,80 N 12,49%Gef. C 63, 75 H 9,84 N 12,42 %
[ct.] £2 = +84,4° (c = 2,18 in Feinsprit)
IR-Spektrum (geschmolzene Verbindung) Fig. 2, Kurve 1.
Es liegt das D-(+)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXII) vor, Identisch bis auf
den Drehungssinn mit dem aus Cevin isolierten Produkt (XXM).
Isolierung der Verbindung C5H~ON
Zwei Ansätze von je 1 l der mit Aether erschöpfend extrahierten schwe¬
felsauren Lösung, die bei der Oxydation von Cevin mit Chromsäure nach der
Vorschrift von Craig & Jacobs ' erhalten worden war, wurden mit je
4 1 Aethanol versetzt und mit 30%-igem Natriumhydroxyd auf pH 8 gebracht.
Danach wurde die Lösung durch Einleiten von Kohlendioxyd neutralisiert (pH
genau 7). Der entstandene Niederschlag setzte sich nach kurzem Stehenlassen
ab, und die klare Lösung wurde abdekantiert. Der zähe, klebrige Nieder¬
schlag wurde zweimal mit je 1 l warmem Aethanol gewaschen. Das farblose
Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und 17, 2 g eines braungelben Rück¬
standes blieben zurück. Der Rückstand bildete eine fest haftende Kruste. Der
Kolben wurde zerschlagen und pulverisiert. Das ganze Material extrahierte
man in einem Soxleth-Extraktionsapparat 2 Tage mit 96 %-igem Aethanol.
Nach dem Eindampfen der äthanolischen Lösung blieben 8,2 g eines dunkel-
3braunen, zähen Rückstandes übrig. Dieser wurde in 150 cm abs. Methanol
suspendiert und bei 0 mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Eine kleine
Menge anorganischer Salze fiel aus und wurde abgenutscht. Das braune Filtrat
dampfte man im Vakuum zur Trockene ein. Die Behandlung mit Chlorwasser-
1) J. Biol. Chem. 141, 267 (1941); 134, 129 (1940).
- 60 -
stoff wurde wiederholt und anschliessend über Nacht stehengelassen. Man er¬
hielt nach dem Abdampfen des Aethanols 5, 7 g eines braunen, dickflüssigen
Oeles als Rückstand. Das in dieser Weise erhaltene Rohprodukt wurde in
325 cm 2-n Ammoniak suspendiert und ausgeäthert. Nach Neutralwaschen,
Trocknen und Abdampfen des Aethers blieben 1,1 g eines braunen, zähen
Oeles zurück. Die ausgeätherte ammoniakkalische Lösung und das Wasch¬
wasser wurden auf pH 7 gebracht und in einem Kutscher-Steudel-
Apparat mit Aether extrahiert. Nach 20 Std. wurden 915 mg braunes Oel er¬
halten und nach weiteren 12 Tagen Extraktion konnte man insgesamt noch
651 mg eines braunen Oeles isolieren. 2, 9 g eines solchen Rohproduktes3
aus zwei Ansätzen wurden in 10 cm Petroläther-Benzol 1:1 gelöst und an
88 g Aluminiumoxyd Akt. TU Chromatographiert. Mit Aether-Methanol (9:1)
wurden 1, 26 g eines braunen Oeles eluiert, das durch Destillation bei 10 mm
und 132-160° Badtemperatur 1,11 g eines farblosen Oeles lieferte. Das3
Destillat wurde in 10 cm Benzol gelöst und an der fünfzigfachen Menge
Aluminiumoxyd Akt. HI chromatographiert. 493 mg farbloses Oel wurden
mit Aether-Methanol (50 : 1) eluiert. Durch Destillation im Vakuum bei
10 mm und 134-144 Badtemperatur erhielt man eine mittlere Fraktion von
242 mg eines farblosen Oeles, welches kristallin erstarrte und dann bei
44-45 schmolz.
3, 541 mg Subst. gaben 7, 910 mg C02 und 2, 940 mg HgO3, 371 mg Subst. gaben 0, 425 cm3 N2 (23°/722 mm)
CAON Ber. C 60, 69 H 9,15 N 14,13 %Gef. C 60, 96 H 9, 29 N 13,81%
LcX]£° = -39° (c = 1,10 in Feinsprit)
Im IR-Spektrum (geschmolz. Verb. ) fanden sich Banden bei 3240 cm V(NH)
und bei 1692 cm"1 V (CO).
Es liegt sehr wahrscheinlich das 4-Methyl-pyrrolidon-(2) (XI) vor.
- 61 -
Cevin-Betain
Cevin-Jodmethylat (XXVI)^ 2*
318,0 g Cevin wurden in 30 cm Methanol gelöst und mit 50 g Methyl-
jodid versetzt. Nach 24 Std. Stehenlassen bei Zimmertemperatur im Dunkeln
dampfte man im Vakuum zur Trockene ein und löste den Rückstand in wenig
warmem Wasser auf. Beim Abkühlen kristallisierten 16,2 g des Cevinjod-
methylats in feinen Nadeln aus.
Zur Analyse gelangte ein dreimal aus Wasser umkristallisiertes und
im Hochvakuum 2 Tage bei 110 getrocknetes Präparat vom Smp. 238-240°.
3, 744 mg Subst. gaben 6, 743 mg C02 und 2, 523 mg HjOCoQH.ßOQN J
.
H00 Ber. C 48, 90 H 7, 33 %28 46 8 2
Gef c 49; 13 h 7,54 %
[o(]p4 = -5° (c = 1,01 in Feinsprit)
Darstellung des Cevin-Betains
18,0 g Cevinjodmethylat wurden in einer Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd3
in 54 cm Wasser gelöst und unter Spülen mit Stickstoff und Rühren auf 125-
130 im Oelbad erhitzt. Bei etwa 125 Badtemperatur begann das Cevin-Betain
kristallin auszufallen. Nach einer halben Stunde bei 125-130 entstand ein
dicker, weisser kristalliner Brei. Nach dem Abkühlen in Stickstoffatmosphäre
wurde auf eine Glasfiltemutsche abgenutscht, dreimal gründlich mit Methanol
und schliesslich mehrmals mit Aether gewaschen. Es wurden 12, 7 g kristal¬
lines Cevin-Betain erhalten.
Das Analysenpräparat wurde dreimal aus Methanol umkristallisiert und
24 h im Hochvakuum bei 110 getrocknet. Smp. 253.
3,772; 3, 334 mg Subst. gaben 8, 562; 7, 572 mg C02 und 2,948; 2642 mg HgO4, 356 mg Subst. gaben 0,101 cm3 Ng (23°/722 mm)
1) M.Freund & H. P . Schwarz, Ber.deutsch.chem.Ges., 32, 80(1899);M.Freund & A.Schwarz, J.prakt.Chem., 96, 237(19187.
2) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J.biol.Chemislry, 125, 625(1938).
- 62 -
CooH.cOoN.H,0 Ber. C 62,08 H 8, 75 N 2, 59 %
ZB 4a ö zGef. C 61, 95; 61, 98 H 8, 75; 8, 87 N 2, 54 %
3, 707 mg Subst. verbr. 2,096 cm3 0,02-n Na2S203
Ber. N-CH, 2,71 %Gef. N-CH3 2,83 %
[o<] p9 = - 31° (c = 1,13 in Feinsprit-Wasser 1:1)
pK in Wasser: 10,98; 10,86. Aequivalentgew. 542,5; 549,0. Konz. Schwe¬
felsäure gab sofort eine dunkel rotviolette Färbung. Tetranitromethan gab
keine Färbung.
UV, Einwage 2005 )f X„„
278 m/U, (log t = 2, 26)0 max
244 mjx (log t = 2,18)
IR-Spektrum (Nujol). Fig. 3, Kurve 1.
Banden bei 3450 und 1050cm" (OH); 1714 cm"1 (6-Ring Carbonyl).
Es liegt das Cevin Betain (XXXIII) vor.
Cevin-Betain-Hydrojodid
3 38, 5 g Cevin-Betain wurden in 5 cm Eisessig gelöst und mit 25 cm
einer 20 %-igen wässr. Kaliumjodidlösung versetzt. Nach gelindem Kratzen
mit einem Glasstab kristallisierte das Hydrojodid in weissen Nadeln aus.
Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methanol-Wasser umkristalli¬
siertes und im Hochvakuum 2 Tage bei 110 getrocknetes Präparat vom
Smp. 246-250° (Zers.).
3,602 mg Subst. gaben 6, 575 mg C02 und 2, 427 mg H„0
C9«H4fi°fiN J •
H,0 Ber. C 50,02 H 7, 24 %28 46 8 2Gef. C49;81 H 1,53 %
M p7 = - 23° (c = 2,06 in Methanol)
Das IR-Spektrum (Nujol) wies Banden auf bei 3288 und 1045 cm"1 (Hy-
lgruppe; 1711cm" (6-Ring Carbonylgruppe).
Es liegt das Cevin-Betain Hydrojodid vor.
- 63 -
Cevin-Betain aus dem Hydi*pjodid
32,0 g Cevin-BetainHydrojodid wurden in 35 cm Methanol gelöst und
bei 0° mit einem Ueberschuss an frisch destilliertem Diazomethan behandelt.
Unter Jodwasserstoffabspaltung bildete sich sofort das kristalline Cevin-
Betain, 1,4 g.
Zur Analyse gelangte ein einmal aus Methanol umkristallisiertes und
im Hochvakuum 2 Tage bei 110 getrocknetes Präparat vom Smp. 256.
3, 908 mg Subst. gaben 8, 906 mg C02 und 3,080 mg HgO
CoqH.cO,, N.H,0 Ber. C 62,08 H 8, 75 %
M *ö ö *Gef. C 62,19 H 8, 82 %
F 20 „OoM^
= - 33° (c = 1,22 in Feinsprit-Wasser 1:1)
*
pK in Wasser 10,72. (Aequivalentgew. 537)in Methylcellosolv 11,93 (
" 553)
Konz. Schwefelsäure gab sofort eine dunkel rotviolette Färbung.
Es liegt das Cevin-Betain(XXXIII) vor.
Acetylierung von Cevin-Betain
3 3200 mg Cevin-Betainwurden in 1 cm Pyridin und 2 cm Acetanhydrid
gelöst und 12 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsge¬
misch dampfte man im Vakuum zur Trockene ein. Das Pyridin und das
überschüssige Acetanhydrid wurden durch fünfmaliges Abdampfen mit einigen3
cm Benzol vollständig entfernt. Ein weisser Schaum blieb zurück. Das Roh¬
produkt kristallisierte aus Methylenchlorid-Aceton in flachen Prismen.
Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methylenchlorid-Aceton um¬
kristallisiertes und im Hochvakuum 12 Std. bei 80° getrocknetes Präparat,
das bei 170 sinterte und bei 175-176 unter Braunfärbung schmolz.
3,740 mg Subst. gaben 7,932 mg C02 und 2,639 mg HgO3,700 mg; 12,350 mg Subst. verbrauchten 1, 95; 6,69 cm 0,01-n NaOH
CoßH.-O^N.2 H,0 Ber. C 57,85 H 7, 97 % Acetyl 23,09 %
ab öd w *Gef C5788 h 7,90% Acetyl 23,3; 23,9 9
- 64 -
6,208 mg Subst. gaben 0, 787 cm3 CH4 (19°/729 mm)
Ber. 3 akt. "H" 0,48 %Gef. 3 akt. "H" 0,51 %
MD = -36° (c = 1, 29 in Feinsprit)
Im IR-Spektrum (Nujol) waren starke Acetoxybanden bei 1733 und
1245 cm" sichtbar.
Es liegt wahrscheinlich ein Triacetyl-acetat (XXXV) vor.
Hydrierung von Cevin-Betain zum Dihydro-Cevin-Betain
32,0 g Cevin-Betain wurden in 45 cm Wasser gelöst und mit 200 mg
vorhydriertem Platinoxyd-Katalysator 8 Tage in einer Wasserstoffatmosphäre
gerührt. Die verbrauchte Wasserstoffmenge entspricht einer Endaufnahme
von 2 Mol. Das erste Mol wurde nach etwa 6 Std. aufgenommen. Die Auf¬
nahme des zweiten Mols verlief sehr langsam und benötigte etwa 7*/2 Tage.
Die vom Katalysator abfiltrierte klare wässerige Lösung wurde im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Es blieben 1,9 g eines weissen Schaums zurück,
der aus Methanol-Dioxan in schönen Nadeln kristallisierte.
Das Analysenpräparat wurde dreimal aus Methanol-Dioxan umkristalli¬
siert und im Hochvakuum 2 Tage bei 110 getrocknet. Smp. 261-262°.
3,681 mg Subst. gaben 8, 293 mg COa und 3,028 mg HgO6, 310 mg Subst. gaben 0,130 cm3 Ng (23°/722 mm)
C9SH.QOfiN.H,0 Ber. C 61,63 H 9,42 N 2,50 %
<sa *» 0 ùGef C6147 H920 N2,26%
[o(]D = - 36° (c = 1,12 in Feinsprit-Wasser 1:1)
pK* in Wasser: 10,70. (Aequivalentgewicht 636).
pK* in MCS : 11, 83. (Aequivalentgewicht 594).
Im IR-Spektrum (Nujol) Fig. 3, Kurve 2. Keine Ketonbande.
Es liegt das Dihydro-Cevin-Betain vor.
- 65 -
Versuch zur Herstellung eines Jodmethylats von
Dihydro-Cevin-Betain
3200mg Dihydro-Cevin-Betain wurden in 5 cm Methanol gelöst und mit
5 g Methyljodid 12 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem
Eindampfen zur Trockene in der Kälte blieben 213 mg eines weissen Rück¬
standes zurück, der aus Methanol-Dioxan in Nadeln kristallisierte.
Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methanol-Dioxan umkristalli¬
siertes und im Hochvakuum bei 110 während 24 Std. getrocknetes Präparat,
das bei 235 unter Zersetzung schmolz.
3, 745 mg Subst. gaben 7,008 mg C02 und 2, 534 mg HgOC9ftH„OnN J Ber. C 51, 30 H 7,69 %28 50 8
Gef. C5M7 H1,57%
Es liegt also nicht ein Jodmethylat vor, sondern das Hydrojodid des
Dihydro-Cevin-Betains.
Natronkalkdestillation von Cevin-Betain
12,0 g Cevin-Betain wurden mit 70 g fein pulverisiertem Natronkalk
gut gemischt und während einer Stunde im Vakuum auf dem Wasserbad ge¬
trocknet. Das Gemisch wurde in einem speziellen Kragenkolben mit Abzapf¬
rohr mit weiteren 10 g Natronkalk überschichtet. Vor der Destillation spülte
man 11/2 Std. den Kolben mit sauerstoffreiem Stickstoff. Der Kolben wurde
dann im Oelbad langsam auf etwa 190° erhitzt und anschliessend während
6 Std. in einem Salzbad bei 265-275° unter sauerstoffreier Stickstoffspülung
gehalten. Es destillierte ein Gemisch eines farblosen und eines gelben Oeles
in die Vorlage. Nach 6 Std. war die Destillation beendet. Das Destillat wog
3,3 g. Es wurde direkt in 10 cm Eisessig mit 120 mg vorhydriertem Pla¬
tinkatalysator während 21/2 Tagen hydriert. Die Wasserstoff-Aufnahme be-
3trug bei diesem Ansatz 142 cm . Die essigsaure Lösung war vor der Hydrie¬
rung dunkel rot, entfärbte sich allmählich während der Hydrierung.
Die vom Katalysator abfiltrierte farblose essigsaure Lösung wurde mit
verd. Salzsäure angesäuert (kongosauer) und mit Aether extrahiert. Die
sauren Anteile, hauptsächlich Essigsäure, wurden nicht weiter verarbeitet.
- 66 -
Die wässerige salzsaure Lösung wurde mit 2-n Sodalösung alkalisch ge¬
macht, mit Kochsalz gesättigt und ausgeäthert. Der Aether wurde mit wenig
gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen und nach weiterer üblicher
Aufarbeitung blieben 631 mg eines fast farblosen Oeles zurück. Die alkali¬
sche wässerige Lösung wurde in einem Kutscher-Steudel-Apparat mit
Aether weiter extrahiert und gab nach 48 Std. noch 132 mg eines Oeles.
763 mg eines solchen Rohproduktes wurden im Vakuum bei 10 mm und
94-110° Badtemperatur destilliert. Man erhielt dabei 341 mg eines farblosen
Oeles*), das in wenig Aether gelöst und mit einem Ueberschuss an Methyl-
jodid versetzt, sofort ein kristallines Jodmethylat bildete.
Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Aethanol umkristallisiertes und
im Hochvakuum 12 Std. bei 70 getrocknetes Präparat vom Smp. 238-239 .
3,208 mg Subst. gaben 4,714 mg C02 und 2,142 mg H204, 418 mg Subst. gaben 0,186 cm3 N2 (24°/726 mm)
C1nH„ONJ Ber. C 40,13 H 7, 41 N 4, 68 %1U ùù
Gef. C 40,10 H 7,47 N 4,62 %
M p4 = +16° (c = 1, 24 in Feinsprit)
m-Spektrum (Nujol). Fig. 4.
Es liegt das Jodmethylat XXXVHI vor.
Hofmann'scher Abbau des Jodmethylats Ci0H22° N J (XXXVm)
Zur Herstellung der quaternären Ammoniumhydroxyd-Verbindung
wurde frisch hergestelltes Silberoxyd verwendet. 1,0 g Silbernitrat wurde
3 3in 10 cm ausgekochtem, warmem Wasser gelöst und mit 5, 7 cm 1-n
Natriumhydroxyd versetzt. Das Silberoxyd wurde fünfzehnmal mit ausge¬
kochtem heissem Wasser neutralgewaschen, schliesslich dreimal mit Me¬
thanol dekantiert und direkt verwendet.
450 mg Jodmethylat, C«qH„20 N J, Smp. 238°, einmal umkristallisiert
aus Aethanol, wurden in 3 cm3 Methanol gelöst, mit einem Ueberschuss des
frisch hergestellten Silberoxyds versetzt und während 15 Min. gerührt, dann
eine Stunde unter zeitweisem Rühren stehengelassen. Nach Zentrifugieren
) [oc]!» = + 130 (c = 1,80 in Chloroform)
- 67 -
und Filtrieren wurde die klare methanolische Lösung kalt im Vakuum einge¬
dampft, und die quaternäre Ammoniumbase blieb als farbloses Oel zurück.
Durch Destillation bei 10 mm und 90-120° Badtemperatur wurde die
quaternäre Base nach Hof mann gespalten. 218 mg des erhaltenen Destil-
3lates löste man in 2 cm Aether und gab einen Ueberschuss an MethylJodid
zu. Nach kurzem Stehenlassen kristallisierte das neue Jodmethylat in Nadeln
aus.
Das Analysenpräparat wurde einmal aus Methanol-Aether umkristal¬
lisiert und 24 Std. im Hochvakuum bei 100 getrocknet. Es schmolz scharf
bei 130-132°.
3,820 mg Subst. gaben 5,875 mg C02 und 2, 396 mg HjO.4, 212 mg Subst. gaben 0,172 cm3 N2 (24°/726 mm).
C.A.ONJ Ber. C 42,18 H 7,72 N4,47%11 ù
Gef. C41,97 H 7,02 N 4,41 %
[<X] D9 = - 18° (c = 1,56 in Wasser)
m-Spektrum (Nujol). Fig. 5.
Es liegt wahrscheinlich das Jodmethylat XLIII vor.
Hofmann'scher Abbau des Jodmethylats C^Hg. O N J (XLIII)
3150 mg Jodmethylat Ci 1H04O N J wurden in 2 cm Methanol gelöst und
mit einem Ueberschuss an frisch hergestelltem Silberoxyd eine Viertelstunde
lang gerührt, dann während einer halben Stunde stehengelassen. Das farblose
methanolische Filtrat wurde kalt eingedampft, und die fast farblose, ölige
quaternäre Ammoniumbase durch Destillation bei 10 mm in einem Kragen¬
kolben gespalten. Zwischen dem Kolben und der gewöhnlichen Spiralvorlage3
war noch eine Vorlage mit 2 cm methanolischer Salzsäure geschaltet. Bei
einer Badtemperatur von etwa 80 - 90 wurde nur eine geringe Menge eines
farblosen Destillats erhalten. Auch beim Steigern der Badtemperatur auf
130 wurde kein weiteres Destillat erhalten.
Beim Eindampfen der methanolischen Salzsäure im Vakuum blieb in
der Vorlage ein weisser, hygroskopischer Rückstand, der vom authentischen
- 68 -
Trimethylamin-hydrochlorid nicht zu unterscheiden war. Bei der Zugabe
von verd. Natriumhydroxyd zum Rückstand in der Vorlage wurde das Hydro-
chlorid gespalten, und ein deutlicher Geruch nach Trimethylamin wahr¬
nehmbar. Auch direkt im Kragenkolben war der Trimethylamingeruch deut¬
lich zu erkennen. Zweifellos war während der Spaltung Trimethylamin ent¬
standen. Das Destillat selbst hatte einen angenehmen Geruch. Es blieb ziem¬
lich viel Rückstand im Kolben, der auch im Hochvakuum nicht destillierbar
war.
Zweiter Ansatz, bei Normaldruck gespalten
300 mg Jodmethylat C11H24 O N J wurden wie im ersten Ansatz in die
quaternäre Ammoniumbase übergeführt, und diese wurde bei Normaldruck
bei einer Badtemperatur von 75-100 destilliert. Man erhielt 62 mg eines
farblosen Destillates. Bei Erhöhung der Badtemperatur auf 162 wurden nur
10 mg eines weiteren Destillates erhalten. Es blieb wiederum ziemlich viel
undestillierbarer Rückstand zurück.
Dritter Ansatz, bei Normaldruck unter Zusatz
von festem Kaliumhydroxyd gespalten
50 mg Jodmethylat C. jH^^ONJ wurden wie in den zwei vorhergehenden
Ansätzen in die quaternäre Ammoniumbase übergeführt. 45 mg farbloses
Oel der quaternären Verbindung wurden mit festem Kaliumhydroxyd versetzt
und in einem Zweikragenkolben bei Normaldruck destilliert. Bei einer Bad¬
temperatur von 80-115 erhielt man ein farbloses Destillat im oberen Kragen,
und bei der Badtemperatur von 140-160 destillierten in den unteren Kragen
11 mg eines schwach gelb gefärbten Oeles. Der Geruch nach Trimethylamin
war deutlich erkennbar.
Im IR-Spektrum (flüssig) waren Banden zu erkennen bei 3440 cm",un¬
verständlich wenn XLV a) oder b) vorliegt, ebenso 1655 cm ; 1460 cm
könnte man einer CHj-Gruppe zuschreiben und 1380 cm" den geminalen
Methylgruppen.
- 69 -
Regenerierung und nochmalige Spaltung des Destillations-
Rückstandes vom zweiten Ansatz
Der Destillationsrückstand vom zweiten Ansatz wurde in wenig Metha¬
nol gelöst, mit Aktiv-Kohle entfärbt und das farblose Filtrat kalt einge¬
dampft. Es blieben 237 mg eines farblosen Oeles zurück, das neutral rea¬
gierte und stark halogenhaltig war. Sicherheitshalber wurde es in Methanol
gelöst und mit einem Ueberschuss an Methyljodid versetzt und 2 Std. stehen¬
gelassen. Die Lösung wurde etwas eingeengt und 12 Std. stehengelassen, wo¬
bei ein Teil kristallisierte. Das Ganze wurde wie früher mit einem Ueber¬
schuss von frisch hergestelltem Silberoxyd behandelt. 242 mg der quaternären
Ammoniumbase wurden mit festem Kaliumhydroxyd versetzt und bei Normal¬
druck bei 120-135 Badtemperatur zersetzt. Es destillierte ein farbloses
Oel, das sich deutlich in zwei Schichten teilte. Man destillierte das Ganze
noch einmal bei Normaldruck in einem Zweikragen-kolben und erhielt bei
Badtemperatur 123-160 11 mg eines schwach gelblichen Oels als untere
Fraktion. Diese wurde schliesslich bei 10 mm und 110-125° Badtemperatur
destilliert, und es wurden 33 mg eines alkalisch reagierenden, farblosen
Oeles erhalten. Die basischen Anteile wurden wie üblich mit verd. Salzsäure
entfernt und man erhielt 21 mg Neutralteil, der in einem Kugelrohr destilliert
wurde. Bei einer Blocktemperatur von 150-165° wurden 11 mg eines angenehm
riechenden Oeles erhalten. Tetranitromethan gab eine hellgelbe Färbung.
Im IR-Spektrum (flüssig) treten Banden auf, die nur zum Teil vereinbar
sind mit der Struktur XLV a) oder b). Die stärksten Banden befinden sich bei
3400, 1725, 1652, 1460, 1380 und 890 cm"1. Die Bande 890 cm-1 könnte man
einer endständigen CHg-Gruppe zuschreiben und die Bande 1380 cm" entspricht
vielleicht den geminalen Methylgruppen. Die Bande 1460 cm könnte man einer
CH^-Gruppe zuschreiben.
- 70 -
a 5Synthese des A -2, 2, 6-Trimethyl-dihydropyran
100 g frisch destilliertes Methylheptenon vom Sdp. „ 66-77° wurden
mit 1 kg 40 %-iger Schwefelsäure eine Viertelstunde lang bei Zimmertempe¬
ratur geschüttelt. Das schwach gelb gefärbte Gemisch wurde mit fester, was¬
serfreier Soda neutralisiert und ausgeäthert. Nach der üblichen Aufarbeitung
blieben 90,1 g des rohen Alkohols zurück. Das Rohprodukt wurde bei Normal¬
druck destilliert, wobei man bei einer Badtemperatur von 115-215 und einer
Dampftemperatur von 50-150 67,8 g Destillat erhielt. 12,4 g des Destillats
waren Wasser und wurden im Scheidetrichter abgetrennt. Das Produkt wurde
nach Trocknen mit Natriumsulfat nochmals fraktioniert destilliert. Bei einer
Dampftemperatur von 127-131 wurden als Hauptfraktion 39, 9 g einer schwach
trüben Flüssigkeit erhalten. Nach Schütteln mit Natriumsulfat erhielt man eine
klare Flüssigkeit mit nD = 1,44. Mit Tetranitromethan entstand eine gelb¬
braune Färbung.
Eine kleine Menge destillierte man nochmals, und die mittlere Fraktion
mit Sdp. »„gvon 127-130 Badtemperatur wurde abgegeben zur Analyse.
3,841 mg Subst. gaben 10,621 mg COg und 3,910 mg HgO
C„H140 Ber. C 76,14 H 11,18 %"
Gef. C 75,46 H 11,39 %
Im IR-Spektrum (flüssig) waren Banden bei 1374 und 1388 cm" (gemi-
nale Methylgruppen); 1442 (CH2 neben Doppelbindung), 1460 (CH,) und 1680
cm", (O neben Doppelbindung).
Es liegt das A -2,2,6-Trimethyl-dihydropyran XLIX vor.
- 71 -
Synthese des Abbauproduktes XXXVM aus Dihydrocarvon
Oxymethylenverbindung (LH)
310, 2 g Natriumäthylat wurden in 70 cm abs. Benzol suspendiert und
3im Laufe von 10 Min. tropfenweise mit 21 cm frisch über Kaliumcarbonat
destilliertem Aethylformiat versetzt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde
bei Zimmertemperatur in einem trockenen, mit Chlorcalciumrohr ver¬
sehenem Gefäss gerührt, dass mit Eis gekühlt, und tropfenweise mit einer
Lösung von 9,0 g Dihydrocarvon (Sdp. «q 90°; nß = 1,470) in 25 cm abs.
Benzol versetzt. Man rührte anschliessend 12 Std. bei Zimmertemperatur
weiter. Die braune Lösung wurde auf Eis gegossen, mit kalter 2-n Schwefel¬
säure angesäuert und mit Aether extrahiert. Die Oxymethylenverbindung
wurde dann durch mehrmaliges Schütteln der Aetherlösung mit kalter, 2%-iger
Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Die alkalische Lösung, die die Oxymethylen¬
verbindung enthielt, säuerte man mit kalter, verd. Salzsäure an, sättigte mit
Kochsalz und extrahierte mit Aether. Nach der üblichen Aufarbeitung erhielt
man 9,5 g eines braunen Oels.
Die rohe Oxymethylenverbindung gab bei der Destillation im Hochvakuum
(0,3 mm) 7, 5 g einer bei 62 Dampftemperatur konstant siedender, farbloser
Flüssigkeit mit nD = 1, 509. Die Oxymethylenverbindung gab eine starke blau¬
violette Färbung mit Eisen-IH-chlorid-Lösung in Aethanol.
Ozonisation der Oxymethylenverbindung; Spaltung des
Q( -Diketons und Decarboxylierung der /3 -Ketosäure
37,2 g Oxymethylenverbindung wurden in 50 cm Methylenchlorid gelöst
und bei -70 während 115 Min. mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch bis zur
Blaufärbung behandelt. (Das Ozon-Sauerstoff-Gemisch enthielt etwa 27 mg
Ozon pro Min. )3
Die Ozonidlösung wurde im Vakuum kalt eingeengt, mit 30 cm Wasser
versetzt und 1 Std. am Rückfluss gekocht. Die entstandene gelbe Lösung des
3Triketons wurde portionenweise mit 6 cm 30%-igem Wasserstoffperoxyd
versetzt und lV2 Std. am Rückfluss gekocht, wobei eine farblose Lösung ent¬
stand. Diese wurde kalt mit 2-n Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und
- 72 -
ausgeäthert. Nach der Aufarbeitung blieben 0, 44 g eines Neutralteils zurück.
(Oxymethylenverbindung, Eisen-III-chlorid positiv.) Die alkalische, wässerige
Lösung säuerte man kalt mit verd. Salzsäure an, und nach Sättigung mit Koch¬
salz wurden 6,1 g Säure ausgeäthert. Die Säure war ein farbloses Oel mit
nD= 1,432.
Bei der Destillation der Säure im Hochvakuum (0,3-0,25 mm) erhielt
man bei einer Badtemperatur bis 145 nur 3, 2 g reine Säure mit nD= 1, 445.
Die erhaltene Säure gab einen positiven Legaltest und ebenso eine starke
Fällung von Jodoform, Smp. 116-118 . (Keine Depression mit authentischem
Jodoform.) Die Anwesenheit der Methylketongruppierung war damit sicherge¬
stellt.3
100 mg der Ketosäure wurden in 2 cm Aceton gelöst und mit einem
Ueberschuss an Diazomethan versetzt, dann 12 Std. stehengelassen. Den
Ueberschuss an Diazomethan zerstörte man mit einem Tropfen Eisessig, ver¬
dünnte mit Wasser und extrahierte mit Aether. Die Essigsäure wurde mit
Natriumbicarbonat-lösung entfernt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurden
95 mg eines farblosen Oels mit Estergeruch als Neutralteil erhalten.
Der Ester wurde im Hochvakuum (0,5 mm) bei einer Badtemperatur von
105-108 destilliert. Er gab mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin ein kristallines
2,4-Dinitrophenylhydrazon.
Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methylenchlorid-Methanol um¬
kristallisiertes und im Hochvakuum 12 Std. bei 100° getrocknetes Präparat
vom Smp. 88.
3, 660 mg Subst. gaben 6,873 mg COg und 1, 810 mg HgOC, cH„„OfiN. Ber. C 51,13 H 5, 72 %10 ° *
Gef. C 51, 26 H 5, 54 %
Es liegt die 2-Methyl-6-keto-heptancarbonsäure-(l) (LV) vor, bestätigt
durch das kristalline 2,4-Dinitrophenylhydrazon des Methylesters (LV a) ).
Säurechlorid (LVI)
o
3, 2 g der Ketocarbonsäure (LV) wurden in 6 cm abs. Benzol gelöst3
und in der Kälte mit 17,0 cm Oxalylchlorid, entsprechend einem 10-fachen
Ueberschuss, versetzt. Nach 2l/2 Std. Stehenlassen im Dunkeln bei Zimmer¬
temperatur wurden das Benzol und der Ueberschuss an Oxylylchlorid vor-
- 73 -
sichtig im Vakuum abgedampft. 3,3 g eines gelben Oels blieben zurück und
wurden im Hochvakuum (0, 3 mm) bei einer Badtemperatur von 90-120
schnell destilliert.
Säure-amid (LVII)
3Das destillierte, farblose Säure-chlorid wurde sofort in 10 cm abs.
Aether gelöst und bei 0 mit trockenem Ammoniak gesättigt. Das ausgefallene
Säure-amid und Ammoniumchlorid wurden i,n Chloroform suspendiert. Das
Säure-amid ging in Lösung und wurde vom anorganischen Salz abfiltriert. Die
klare Chloroform-lösung dampfte man kalt im Vakuum ein, und 2,8 g eines
gelben Oels blieben zurück. Das Rohamid wurde im Hochvakuum (0, 3-0, 2 mm)
bei einer Badtemperatur bis 168 destilliert. Man erhielt 1, 4 g eines farblo¬
sen Oels, das in weissen Nadeln kristallin erstarrte und dann bei 58-61
schmolz.
Zur Analyse gelangte ein zweimal im Hochvakuum destilliertes Präparat
vom Sdp.0 j130° und Smp. 61-62°.
3, 670 mg Subst. gaben 8,192 mg C02 und 3,073 mg H20
CaH1(.09N Ber. C 61,12 H 9,62%ö 10 z
Gef. C 60,92 H 9, 38 %
Es liegt das 2-Methyl-6-Keto-heptancarbonsäure-amid-(l) (LVH) vor.
Ketalisierung
3371 mg Keto-säure-amid (LVII) wurden in 20 cm abs. Benzol gelöst
3und mit 5 cm Aethylenglycol und 20 mg p-Toluolsulfosäure 6V4 Std. am
Rückfluss, versehen mit einem Wasserabscheider, gekocht. Nach Beendigung
der Wasserabscheidung wurde das Reaktionsgemisch in Aether aufgenommen.
Der Aetherauszug wurde mit wenig 2-n Sodalösung einmal geschüttelt zur
Entfernung der p-Toluolsulfosäure. Nach dem Neutralwaschen mit gesättigter
Kochsalzlösung und Trocknen mit Natriumsulfat dampfte man den Aether ab.
Es blieben 416 mg eines weissen Neutralteils zurück, der aus Benzol in schö¬
nen Prismen kristallisierte.
- 74 -
Das Analysenpräparat wurde dreimal aus Benzol umkristallisiert und
im Hochvakuum 12 Std. bei 110° getrocknet. Smp. 100-101°.
3,644 mg Subst. gaben 7,976 mg C02 und 3,070 mg H20
C1nH1Q0,N Ber. C 59,87 H 9,52 %1U la *
Get. C 59,73 H 9,43 %
IR-Spektrun (KBr). (Siehe theoretischer Teil.)
Es liegt das Ketal LVIH vor.
Reduktion des Säure-amids zum Amin mit LiAlH.
3Eine Lösung von 328 mg Ketal-amid in 120 cm abs. Aether (über
Lithiumaluminiumhydrid destilliert) wurde während l/2 Std. unter Rühren
und Feuchtigkeitsabschluss zu einer siedenden Suspension von 450 mg
Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm abs. Aether hinzugetropft, und das
Reaktionsgemisch 36 Std. am Rückfluss unter Rühren gekocht. Hierauf
wurde auf 0 abgekühlt, und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit
330 cm Wasser zerstört. Dann säuerte man mit verd. Schwefelsäure an und
extrahierte mit Aether. Es konnten 5 mg eines Neutralteils isoliert werden.
Die schwefelsaure, wässerige Lösung wurde mit 40 %-iger Natronlauge
alkalisch gemacht, mit Kochsalz gesättigt und erschöpfend mit Aether
extrahiert. Der Aether wurde mit wenig gesättigter Kochsalzlösung neutral¬
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Als basische An¬
teile wurden 103 mg eines farblosen Oels erhalten. Eine Nachextraktion der
alkalischen, wässerigen Lösung mit Chloroform während 12 Std. gab nur
noch 42 mg eines braunen Harzes.
Spaltung des Aminoketals
389 mg Aminoketalverbindung wurden in 3 cm Methanol gelöst und nach
3Zugabe von 0,1 cm konz. Salzsäure 1 Std. am Rückfluss gekocht. Man
dampfte das Methanol kalt im Vakuum ab, ebenso die Reste der Salzsäure
3 Std. bei Zimmertemperatur im Hochvakuum. Das Hydrochlorid des Amins
war nur teilweise kristallin.
- 75 -
Versuch zur Methylierung des Amins
3Das gesamte Hydrochlorid des Aminoketons löste man in 2 cm Metha¬
nol und behandelte es mit einem Ueberschuss an frisch gefälltem Silberoxyd.
Nach Zentrifugieren und Filtrieren wurde die klare, alkalisch reagierende
Lösung mit einem Ueberschuss an Methyljodid 12 Std. stehengelassen. Die
nun neutral reagierende Lösung wurde im Vakuum kalt eingeengt. Die Be¬
handlung mit Silberoxyd und Methyljodid wurde mit dem öligen Rückstand
wiederholt. Die schliesslich neutral reagierende methylierte Lösung wurde
im Vakuum kalt eingeengt und man erhielt einen öligen Rückstand. Dieser
3wurde in 3 cm Methanol gelöst und mit 3 Tropfen 57 %-iger Jodwasserstoff¬
säure versetzt. Das Gemisch reagierte nun sauer (pH etwa 3), und wurde
12 Std. stehengelassen.
Oxydation von Cevagenin mit Wismuthtri oxyd
900 mg reines Cevagenin, Smp. 242-244, hergestellt nach der Vor-
1) 3schrift von A. S toll und E. Seebeck
,wurden in 4 cm Eisessig warm
gelöst und mit 990 mg Wismuthtrioxyd unter Rühren in Stickstoffatmosphäre
11/2 Std. auf 107 erwärmt. Das zu metallischem Wismuth reduzierte Wis¬
muthtrioxyd fiel als schwarzer Niederschlag aus und wurde abfiltriert. Das
schwach gelb gefärbte Filtrat wurde mit verd. Ammoniak alkalisch gemacht
und ausgeäthert. Die mit Wasser neutral gewaschene und mit Natriumsulfat
getrocknete Aetherlösung dampfte man zur Trockene ein. 674 mg eines
weissen, amorphen Produktes blieben zurück.
Verteilung des rohen Oxydationsproduktes
1,0 g des amorphen, rohen Oxydationsproduktes wurde in einer
Craig'schen Verteilungsmaschine über 72 Stufen zwischen Chloroform
und Natriumeitratpuffer vom pH 6,4 verteilt.
Die Pufferlösung war ein Natriumcitrat-Natriumhydroxyd-Puffer. Die
beiden Phasen wurden vor der Verteilung durch 12-stündiges Schütteln mit-
1) Helv. 35, 1270 (1952).
- 76 -
einander gegenseitig gesättigt. Nach beendeter Verteilung wurde jedes Rohr
für sich aufgearbeitet. Der Rohrinhalt wurde mit 2-n Natriumcarbonatlösung
alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wurde schliesslich im Vakuum abgedampft, und das Gewicht der Rückstände
in Abhängigkeit der Fraktionsnummer aufgetragen. Die auf diese Art ent¬
standene Kurve zeigte eine Trennung des verteilten Rohproduktes in 2
Komponenten. Die Fraktionen 37-49 zeigten eine absolut negative Eisen-III-
chlorid-Reaktion. Die Fraktionen 51-70 dagegen zeigten alle eine blau¬
schwarze Färbung mit Eisen-IÜ-chlorid und ein deutliches Intensitätsmaxi¬
mum bei den Fraktionen 60-63, genau entsprechend dem Maximum der Ge¬
wichtskurve. Die Fraktionen bis Nr. 55 wurden nicht näher untersucht. Die
amorphen Rückstände der Fraktionen 56 bis und mit 67 wurden zusammen¬
genommen und kristallisierten in kleinen farblosen Prismen aus Aceton-
Aether. Nach dreimaliger Umkristallisation aus Methanol, wurden 120 mg
farblose Nadeln vom Smp. 193 erhalten. Eisen-M-chlorid in Aethanol gab
eine tief blau-schwarze Färbung. Mit konz. Schwefelsäure gab die Verbin¬
dung sofort eine Braunfärbung.
Zur Analyse gelangte ein dreimal aus Methanol umkristallisiertes und
im Hochvakuum 72 Stunden bei 100 getrocknetes Präparat vom Smp. 193°.
3,641 mg Subst. gaben 8, 230 mg CO, und 2, 669 mg H„0
3, 626 mg Subst. gaben 8,162 mg C02 und 2, 693 mg HgOC97H41°RN-N9° Ber- c 61f 69 H 8,25 %1,10
Gef. C 61,69; 61,43 H 8,20; 8,31%
(XJ p1 = + 22° (c = 1, 63 in Feinsprit)
pK* in Dimethylformamid = 8, 6.
UV. Xmax 276 m/l, , (log £ = 4,1); in 0,01 n NaOH Xmax 320 m/t,(log £ = 3, 9); 44 mu, Rotverschiebung. Wenn angesäuert mit Salzsäure,
Xmax wieder 276 rajs, (log £ = 4,01).
Im IR-Spektrum (Chloroform) traten Banden bei 1676, 1670 und 1666-1
cm auf.
- 77 -
Spaltung des Diosphenols
3100 mg des Diosphenols aus Cevagenin wurden in 3 cm 0, 5-n Kali-
3lauge gelöst und mit 0, 2 cm 30 %-igem Wasserstoffperoxyd 1 Std. lang
stehengelassen, hierauf 1 Std. am Wasserbad unter Rückfluss gekocht. Zur
Reduktion des durch diese Behandlung event, gebildeten N-Oxydes wurde die
methanol-alkalische Lösung mit verd. Schwefelsäure angesäuert und während
12 Std. mit 100 mg Natriumhydrosulfit bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Durch Zugabe von 0, 5-n methanolischem Kaliumhydroxyd neutralisierte man
die schwefelsaure Lösung und lyophilisierte sie. 335 mg eines weissen Rück¬
standes, bestehend grösstenteils aus Kaliumsulfat, blieben zurück. Das
organische Material wurde durch Schütteln mit abs. Methanol extrahiert.
Nach dem Abdampfen des Methanols bei Zimmertemperatur blieben 127 mg
eines gelbweissen Rückstandes zurück. Dieser wurde in methanolischer Lö¬
sung mit einem Ueberschuss an Diazomethan verestert.
Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methanol umkristallisiertes und
im Hochvakuum 12 Std. bei 110° getrocknetes Präparat, das bei 220° unter
Zersetzung schmolz.
3, 362 mg Subst. gaben 7, 321 mg COg und 2,468 mg HgO
C,QH.„01nN Ber. C 59,38 H 8,40 %^ 4/ 1U
Gef. C 59,43 H 8,21 %
Oxydationsprodukt C32H4i°7N aus Cevadin, (LXXin)
1,0 g reines, nach B. K. Blount'
hergestelltes Cevadin vom Smp.
205-206 wurde in 10 cm Methylenchlorid und 20 cm Eisessig gelöst, und
3 2)die Lösung während einer Minute tropfenweise mit 5 cm Kiliani- Lösung
3(30 mg akt. "0"/cm ) versetzt. Nach 10 Min. Schütteln bei Zimmertemperatur
wurde auf 0 abgekühlt, und der Ueberschuss an Chromsäure mit 15 cm Me¬
thanol zerstört. Hierauf wurde die Reaktionslösung vorsichtig bei 0° mit 15
proz. wässeriger Ammoniak-lösung auf pH 9 gebracht und mit Aether
1) J. ehem.Soc. 1955. 123.
2)H. Kiliani & B.Merck, Ber. deutsch, ehem. Ges., 34, 3564(1901).60 g Natriumbichromat, 80 g konz. Schwefelsäure und 270 g Wasser.
- 78 -
extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung blieben 600 mg eines Rohpro¬
duktes zurück. Das Rohprodukt kristallisierte nach Bespritzen mit Aceton.
Es zeigte eine tief blau-violette Eisen(m)-chlorid- Reaktion. Die gelblichen
Plättchen vom Smp. 228-229,die nach zweimaliger Umkristallisation aus
Aceton-Wasser erhalten worden waren, wurden zur weiteren Reinigung nach
dem Verfahren nach C raig zwischen Tetrachlorkohlenstoff und 85 %-igem
Methanol verteilt, wobei nur noch eine geringe Menge farbiger Verunreini¬
gungen abgetrennt werden konnte. Die Reinheit der Verbindung wurde ausser¬
dem noch papierchromatographisch geprüft. Zur Analyse gelangte ein noch
zweimal umkristallisiertes und bei 130 im Hochvakuum getrocknetes Prä¬
parat vom Smp. 230-231°.
C^H^Cy* Ber. C 69, 67 H 7, 49 N 2, 54%J *l '
Gef. C 69, 46; 69, 47 H 7, 52; 7, 57 N 2, 35%
[o0D = + 22,5° (c = 1,47 in Chloroform).
UV-Spektrum in Feinsprit Fig. 7, Kurve 1,
in 0,01-n alkoholischer Natronlauge Kurve 2.
IR-Spektrum (Nujol), Fig. 8, Kurve 1.
Es liegt das Oxydationsprodukt LXXIII vor.
Oxydationsprodukt aus Veratridin
1,0 g Veratridin, gereinigt über umkristallisiertes Veratridinperchlorat,
(Smp. 258 ) wurde in der gleichen Weise wie das Cevadin mit einer Kiliani-
Lösung oxydiert. Das Oxydationsprodukt (wie das Veratridin selbst) war
amorph.
3,668 mg Subst. gaben 8, 896 mg C02 und 2, 204 mg HgOC36H45°10N Ber* C 66' 34 % H 6, 96 %
(C36H43OgN.H20) Gef. C 66,18 H 6,73 %
Die UV- und IR-Spektren waren demjenigen des Oxydationsproduktes
aus Cevadin sehr ähnlich.
- 79 -
Hydrierungsversuche mit dem Oxydationsprodukt des Cevadins
Die Hydrierungen wurden in der Hydrierungsapparatur nach N. C lau -
sen-Kaas & F. Lindborg 'ausgeführt.3
19, 53 mg Oxydationsprodukt aus Cevadin (LXXIH) wurden in 10 cm
Feinsprit mit 20 mg vorhydriertem Palladiumoxyd hydriert. Die gefundene
Wasserstoffaufnahme entsprach 1 Mol Wasserstoff. Das amorphe Hydrie¬
rungsprodukt, welches nach dem Eindampfen der vom Katalysator abfiltrierten
alkoholischen Lösung erhalten wurde, zeigte das gleiche UV-Absorptions¬
spektrum in Feinsprit und in 0,01-n alkoholischer Natronlauge wie das Aus¬
gangsmaterial.3
22,30 mg Substanz (LXXin) wurden in 10 cm Eisessig mit 23 mg vor¬
hydriertem Platinoxyd Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ent¬
sprach 2 Mol. Wasserstoff. Das ebenfalls amorphe Hydrierungsprodukt zeigte
im UV folgende Absorptionsmaxima: in Feinsprit 280 m u, (log £ = 3,14) und
in 0,01-n alkoholischer Natronlauge 296 m/iL (log 6=3, 67).
Methyläther (LXXIV)
135 mg des durch Gegenstromverteilung gereinigten Oxydationsproduk-3
tes wurden in 50 cm Methanol gelöst und mit frisch bereiteter überschüssiger
ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Das Lösungsmittelgemisch wurde
im Vakuum abgesogen, und der Rückstand zweimal aus Aceton-Wasser um¬
kristallisiert. Die erhaltenen feinen gelblichen Nadeln schmolzen bei 222-
224 und zeigten keine Farbreaktion mit Eisen(in)-chlorid. Das Analysen¬
präparat wurde bei 160 im Hochvakuum 12 Std. getrocknet.
3, 648 mg Subst. gaben 9, 353 mg C02 und 2, 523 mg H„0
C„H.„07N Ber. C 70,06 H 7,66 OCH, 5,49%00 *
Gef. C69,97 H 7,74 00^5,35%o
[o<] = -3, 5° (c = 0, 57 in Chloroform)
UV-Spektrum in Feinsprit Fig. 7, Kurve 5.
IR-Spektrum (Nujol) Fig. 8, Kurve 3.
Es liegt die Verbindung LXXIV vor.
1) Acta ehem. scand. J^ 884 (1947).
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Isomerisierung des Oxydationsproduktes LXXIII mit verd. Natronlauge
Zu einer vorgewärmten Lösung von 1,1g Oxydationsprodukt CooH4jO„N(LXXffl) in 6 cm Methanol wurden aus einer Mikrobürette 1,15 cm^ 2-n Na¬
tronlauge zugefügt und das Reaktionsgemisch in reinem, sauerstoffreiem
Stickstoff 1/2 Std. in einem Bad von siedendem Methanol erhitzt. Nach dem
3Erkalten säuerte man mit 6 cm 5-proz. Essigsäure auf einen pH 6-7 an und
dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Chloro¬
form aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt, welches nach
dem Abdestillieren des Chloroforms zurückblieb, kristallisierte man einmal
aus Aceton-Aether und zweimal aus Feinsprit um. Zur Analyse wurde im
Hochvakuum bei 140° getrocknet, Smp. 226-228°.
4, 220 mg Subst. gaben 10,717 mg COg und 2, 885 mg H,0
C32H4107N Ber. C 69, 67 H 7,49Gef. C 69, 30 H 7, 65
0*0D
= + 57° (c = 1,38 in Chloroform)
UV-Spektra in Feinsprit und in 0,01-n alkoholischer Natronlauge wa¬
ren mit denjenigen des Ausgangsmaterials identisch. IR-Spektrum (Nujol)
Fig. 8, Kurve 2.
Reduktion des Oxydationsproduktes LXXIH mit Lithiumaluminiumhydrid
o
Eine Lösung von 600 mg des Oxydationsproduktes (LXXIII) in 50 cm
Tetrahydrofuran (über Natrium und LiAlH, destilliert) wurde während 2 Std.
unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss zu einer Suspension von 600 mg3
Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm Tetrahydrofuran hinzugetropft, und das
Reaktionsgemisch 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Hierauf wurde auf 0° ab-Q
gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit 20 cm Essig-
3ester zerstört. Nun wurde die Lösung mit 20 cm Wasser verdünnt, mit 2-n
3Schwefelsäure schwach angesäuert (pH 6), mit 20 cm kalt gesättigter wäs¬
seriger Seignette-Salzlösung versetzt und mit Aether ausgeschüttelt. Danach
wurde der wässerige Rückstand mit 15 proz. Ammoniak-lösung auf einen pH
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von 9-10 gebracht und zuerst mit Aether-Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert,
und schliesslich mit Chloroform-Tetrahydrofuran (1:4) ausgeschüttelt. Alle
drei Auszüge wurden je zweimal mit wenig Wasser gewaschen. Aus dem
Aether-Tetrahydrofuran-Auszug erhielt man ein Rohprodukt (400 mg), das
aus Aceton-Aether in feinen farblosen Nadeln (60 mg) vom Smp. 248-250°
kristallisierte.
Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Feinsprit umkristallisiertes und
im Hochvakuum zuerst bei 140 und dann bei 170-180° getrocknetes Präparat
vom Smp. 260-261°.
3, 596 mg Subst. gaben 9,013 mg C02 und 2, 668 mg H„0
3, 560 mg Subst. gaben 8, 930 mg COg und 2, 658 mg HgOC97H,Q0RN Ber. C 68,47 H 8, 30%
os* DGef. C 68,40; 68,46 H 8, 30; 8,35%
MD = + 19° (c = 0,896 in Chloroform-Feinsprit 2:1)
UV-Spektren Fig. 9 in Feinsprit, Kurve 1; in 0,01-n alkoholischer
Natronlauge, Kurve 2; in alkoholischer Salzsäure, Kurve 3.
IR-Spektrum (Nujol), Fig. 8, Kurve 4.
Es liegt das Reduktionsprodukt LXXVH vor.
Die Analysen wurden in der mikro-analytischen Abteilung des organisch¬
chemischen Laboratoriums der E. T. H. unter der Leitung von Herrn
W. Manser ausgeführt.
Die IR-Absorptions-spektren wurden von Herrn A. Hübscher und
Frl. E. Aeberli aufgenommen.
Die potentiometrischen Titrationen wurden von den Herren W. Simon
und E. Strasser ausgeführt.
Für diese wertvolle Mithilfe möchte ich auch an dieser Stelle meinen
besten Dank aussprechen.
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Zusammenfassung
1. In der vorliegenden Arbeit gelang es, die Konstitution eines von
Jacobs & Craig(l.c) aus dem Veratrum-Alkamin Cevin erhaltenen
niedermolekularen Abbauproduktes CgHj.ON aufzuklären. Durch Synthese
des Antipoden dieser Verbindung aus D-(+)-Citronellal wurde ein Beweis für
die angenommene Konstitution des Ringes F in Cevin und verwandten Alka-
minen geliefert. An Hand dieser Synthese konnte ferner die absolute Konfi¬
guration des Kohlenstoffatoms 25 abgeleitet werden. Es besitzt die L-Kon-
figuration; die Methylgruppe an C-25 sitzt in ß -Stellung am hexacyclischen
Kohlenstoff-Stickstoff-Gerüst.
2. Es wurden die Produkte des Hofmann'schen Abbaus von Cevin-Jod-
methylat untersucht und eine plausible Interpretation für den ungewöhnlichen
Verlauf dieser Reaktion gefunden.
3. Durch milde Oxydation des Ester-Alkaloids Cevadin und des Alka-
mins Cevagenin konnten Produkte erhalten werden, die wertvolle Auskunft
über die Konstitution der Ringe A, C und D in Cevadin, Cevagenin und ver¬
wandten Alkaloiden lieferten.
Lebenslauf
Ich wurde am 3. März 1920 in Bergen (Norwegen) geboren, wo ich auch
die Volks- und Mittelschule besuchte. Das Realgymnasium schloss ich mit
der Maturitätsprüfung im Frühjahr 1939 ab und ein Jahr später das Handels¬
gymnasium. Nach einem Jahr Laboratoriumspraxis begann ich meine Studien
an der Mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Oslo.
Nach Abschluss der obligatorischen Prüfungen in Philosophie und Mathematik
bestand ich im Frühjahr 1943 die erste Chemieprüfung. Infolge der Kriegs¬
ereignisse musste ich mein Studium in Norwegen unterbrechen. Im Herbst
1945 konnte ich meine Studien an der Chemieabteilung der Eidgenössischen
Technischen Hochschule in Zürich fortsetzen und im August 1948 erwarb ich
das Diplom als Ingenieur-Chemiker. Anschliessend arbeitete ich als Ingenieur-
Chemiker der Firma "N. V. De Bataafsche Petroleum Mij." (Royal Dutch /
SHELL) in den Forschungslaboratorien in Amsterdam und in den Raffinerien
auf Sumatra und Borneo (Indonesien), die ich nach erfülltem Vertrag im
Herbst 1952 wieder verliess, um mich weiter auszubilden. Seit Januar 1953
arbeitete ich an der vorliegenden Arbeit im organisch-chemischen Labora¬
torium von Herrn Prof. Dr. L. Ruzicka an der Eidgenössischen Technischen
Hochschule unter der Leitung der Herren Prof. Dr. V. Prelog und Privat¬
dozent Dr. O. Jeger.
Zürich, September 1955.