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Research Collection

Doctoral Thesis

Synthetische Versuche in der heterocyklischen Reihe

Author(s): Müller, Fritz

Publication Date: 1922

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Synthetische Versuche in der

heterocyklischen Reihe

Von der

Eidgenössischen Technischen Hochschule

in Zürich

zur Erlangung der

Würde eines Doktors der Naturwissenschaften

genehmigte

Promotionsarbeit

vorgelegt von

Fritz Müller

dipl. Fachlehrer der Naturwissenschaften aus Qlarus

Referent: Prof. Dr. Staudinger263. Korreferent: Prof. Dr. Eder

\

Druck von Robert Noske, Borna-Leipzig

Großbetrieb für Dissertationsdruck

1922

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Dem Andenken

meiner lieben Eltern

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Aus dem Laboratorium für allgemeine und analytische Chemie

der Eidgenössischen technischen Hochschule in Zürieh.

(Vorstand: Prof. Dr. H. S tau din g er.)

Einleitung.

Die vorliegende Arbeit setzt sich aus drei Teilen zusammen.

Der erste Teil befaßt sich mit Versuchen zu einer Tropinsyn-

these, die keinen Erfolg gehabt haben. Der zweite enthält

Untersuchungen über Derivate der Diallylmalonsäure, wobei,

angeregt durch den ersten Teil, Übergänge zu Piperidinderivaten

gesucht wurden. Der dritte Teil handelt über Säurederivate des

Piperidins, deren Pfeffergeschmack in Beziehung mit ihrer Kon¬

stitution diskutiert worden ist. Dieser Teil ist als Diplomarbeit

ausgeführt worden.

Erster Teil.

Versuche zur Tropinsynthese.

Theoretischer Teil.Die erste Synthese des Tropins, der Spaltbase der Solana-

ceenalcaloide stammt von Willstätter1) und führt vom Suberonaus in einer langen Keine von Eeaktionen zum Ziel. In letzterZeit wurden zwei neue Synthesen bekannt, die viel einfacher alsdie vom Suberon ausgehende und daher zur technischen Durch¬

führung geeigneter sind.

Robinson3) fand im Anschluß an die Arbeiten von

Petrenko-Kritschenko8) eine äußerst einfache und glatteBildungsweise des Tropinons. Nach Petrenko-Kritschenkokondensieren sich Aldehyde, Acetondicarbonester und primäreAmine unter bestimmten Bedingungen zu Piperidonderivaten.Eobinson kondensierte Succindialdehyd, Acetondicarbonesterund Methylamin, wobei er in glatter Reaktion Tropinon-dicarbonester erhielt, der durch Kochen mit Salzsäure unter

Verseifung und gleichzeitiger Kohlensäureabspaltung Tropinonliefert. Die technische Durchführbarkeit dieser Synthese leidet

an dem Umstände, daß Succindialdehyd bis jetzt nur schwer

zugänglich ist. (Aufspaltung von Pyrrol, Ozonisation von Diallyl.)Die zweite der neuen Synthesen stammt von Willstätter

und B omni er4) und geht ebenfalls von der Acetondicarbon-säure aus. Die Hauptreaktionen dieser Synthese sind ein

Pyrrolringschluß nach Knorr bei einem 1,4-Diketodicarbonesterund ein intramolekularer Acetessigesterringschluß beim Pyrro-

x) Willstätter, Annalen 317. 204, 267, 307; 326, 1, 23.

2) Eobinson, Journal of Chem. Soc. 111, 762, 816.

3) Petrenko-Kritschenko, Journ. f. pr. Chem. 85, 1.

4) Willstätterund Bommer, Annalen 422, 15 (1921).

— 7 —

lidindiessigester, wie sie Dieckmann1) bei stickstofffreien Di-

carbonestern ausgeführt hat. Der Vorteil dieser Synthese besteht

darin, daß sie sowohl zu Tropin wie zu Cocain führt, da das

bei der Acetessigesterkondensation entstehende Reaktionsprodukt

bereits die Estergruppe des Cocains enthält und sich der Tropinon-*

carbonester durch Reduktion in Ecgoninmethylester überführen

läßt. Ihr Nachteil besteht darin, daß die Bildung des Succinyldi-

essigesters, sowie die Acetessigesterkondensation mit unbefriedigen¬

den Ausbeuten verlaufen.

Schon vor dem Bekanntwerden dieser beiden neuen Arbeiten

hat Herr Dr. K. Mies eher eine technisch gangbare Tropinsynthese

zu erreichen versucht. Es handelte sich in erster Linieum Siebenring ¬

schlüsse, die allerdings nach den Arbeiten von Perkin2) sowohl

bei der Reaktion von Halogenderivaten mit Natriumverbindungen

organischer Säuren (Dinatriumacetondicarbonester, Dinatrium-

malonester usw.), als auch bei der Acetessigesterkondensationnach Dieckmann3) wenig aussichtsreich erschienen, die aber

bei der Billigkeit der dazu benützten Ausgangsmateralien auch

bei kleinen Ausbeuten durchführbar gewesen wären. Ich griff

diese Versuche, ausgehend von dem Gedanken auf, daß zu Sieben¬

ringschlüssen schnell und eindeutig verlaufende Reaktionen nötig

sind. Solche glatt verlaufende Umsetzungen schienen mir die

Reaktionen mit Metallen und Halogenverbindungen zu sein. In

erster Linie wurde dabei an die Anwendung der Grignardschen

Reaktion gedacht.Ich versuchte Pyrrolidindicarbonester *) nach der Methode

von Bouveault und Blanc6) zu reduzieren, das erhaltene

Glykol in die Dihalogenverbindung überzuführen, die ihrerseits

mit Magnesium und Ameisensäureester umgesetzt Tropin liefern

sollte :

*) Dieckmann, Ber. 27, 102, 965.

2) Perkin, Ber. 26, 2250; Soc. 53, 215, 65, 591.

3) Dieckmann, Annalen 317, 61, 93; 27, 102, 695.

4) Willstätter, Ber. 35,2065.

6) Bouveault u. Blanc, Bull. d. la Soc. chim. 31, 606, 1206; C. r.

136, 1676; 137, 60, 328; D. R. P. 164, 294.

— 8 —

GH2 — CH — COOC2H5 T i ^ Tj nxT CH, — CH — CH2 OH| >N-CHS

Na + C2H5Oq (-

^^ ,

CH2 — CH — COOC2H5 CH2 — CH — CH2 OH

HBr ?H3-CHx-^IBr Mg +

PBr3 qjj cjj ç|j gr Ameisensäureäthylester

CH2 — CH — CHaI I /HNCH, C<0H

CH2 — CH — CH2

Tropin

Formeln I.

Zu dieser Folge von Eeaktionen ist zu bemerken, daß dieBouveault'sche Eeduktion in diesem Fall voraussichtlich glattverlaufen wäre, da sich nach den Arbeiten von G a u 111; a- Amino¬säuren gut zu den entsprechenden Alcaminen reduzieren lassen.2)Dieser Weg mußte nach Vorversuchen aufgegeben werden, dauns die als Ausgangsmaterial dienende Adipinsäure nicht ingenügender Menge zur Verfügung stand und in jener Zeit nichtmehr zu erhalten war.

Phoron gibt mit Ammoniak in guter Ausbeute Triaceton-amin3). Es war nun zu hoffen, daß mit Cinnamenylidenacetonein analoger Piperidinringschluß zu erreichen sei. Allerdingsverläuft beim Dibenzalaceton die Einwirkung von Ammoniakviel komplizierter, doch befinden sich in unserem Falle die Phenyl-gruppen in größerer Entfernung vom Carbonyl, so daß nichtohne weiteres auf einen gleichen Eeaktionsverlauf zu schließenist. Das aus dem Dicinnamenylidenaceton zu gewinnendePiperidinderivat wäre nach folgendem Schema in Tropinonumzuwandeln :

*) Gault, Cr. 143,126; C. C. 1907,11, 1060.

2) Das dabei entstehende Alkamin wäre wohl sehr schwer zu isolierengewesen.

3) Heintz, Annalen 174, 144, 175; 198, 305; 181, 70; 183, 303;185, 1; 187, 233, 251; 198, 69, 87; 201, 90; Harries, Ber. 29, 513;Ber. 30,2738; Pauly, Ber. 31,668,3145 usw.

— 9 —

CH= CH— CH = CHC6HB CH2 — CH — CH = CHC6H5i NHC = 0 --> C = 0 NH -

I l l

CH = CH —CH= CHC6H5 CH2 — CH — CH = CHC6H5

CH2 — CH — C / CH2 — CH — CH3OHOzonisation I I ^H Redukt. I '

->C = ONH ->C=ONH

CH8 —CH—Cf CH8 —CH—CH2OH

CH2 — CH — CH20H CH2— CH— CH2BrCH.J II HBr i I Mg

-+C= ONCH8 >-C = 0 NCH8 ^->

il li

CH2 — CH — CH2OH CH2 —CH — CHsBr

GH2 — CH — CH2l I

CO NCH3l l

CH2 — CH — CH2.

Formeln II.

Die Versuche haben ergeben, daß Ammoniak, sowohl in der

Wärme, als auch in der Kälte mit Dicinnamenylidenaceton unter

starker Verharzung reagiert1). Dieses Verhalten steht im Ein¬

klang mit der großen Alkaliempfindlichkeit des Dicinnamenyliden-acetons.

Aussichtsreich erschien folgender Weg. Durch Kondensation

von 2 Molekülen Bromacetaldehyd mit Aceton sollte das noch

unbekannte l,7-Dibrom-2,5-Heptadien-4-on entstehen. Durch

Metalle sollte diese Verbindung in das entsprechende Cyklo-

heptadienon übergeführt werden können, das seinerseits durch

Addition von einem Molekül Methylamin in Tropinon übergehensollte :

*) Dicinnamenylidenaceton und Ammoniak gibt beim kurzen Erwärmen

(120°), sowie bei längerem Stehen in der Kälte braune Harze, aus denen

mit verdünnter Salzsäure keine basischen Verbindungen entzogen werden

konnten. Analog verliefen Versuche mit Majthylamin in der Kälte. Die

harzigen Rückstände gaben beim Erhitzen den Geruch nach Zimtaldehyd.

— 10 —

°\CK

C = 0 +

C —CH2Br

CK,

Mg,K

o/>C-CH2Br

CH == CH — CH0l

-c = oI

CH = CH — CH,

CH = CKCH2Brl

->C = 0I

CH=CH-CH2Br

Formeln III.

CK —CH CKNKCK I l

+ C=0 N—CH9

CK — CH — CH,

Zu dieser Eeaktion ist folgendes zu bemerken. Benzaldehydreagiert unter Anwendung alkalischer Kondensationsmittel mit

Aceton glatt unter Bildung von Dibenzalaceton. Nun ist das

Verhalten der Monohalogenacetaldehyde bei der Kondensationmit Säuren nicht untersucht. In diesem Fall wäre aber die

Anwendung von Alkalien oder von organischen Basen als Kon¬

densationsmittel ausgeschlossen, da sicher die Halogenatome in

erster Linie damit reagieren würden. Die Billigkeit der Aus¬

gangsmaterialien würde aber auch dann die Synthese recht¬

fertigen, wenn nur geringe Mengen des reinen Dibromketons zu

erhalten gewesen wären.

Was die Eeaktionsfähigkeit der in dem l,7-Dibrom-2,5-heptadien-4-on enthaltenen Bromatome anbelangt, so ist zu sagen,daß sie aller Voraussicht nach sehr groß sein müßte, wie dies

ja für die Allylhalogenderivate bekannt ist.

Grignard1) hatte beobachtet, daß sich Allyljodid und

-bromid gegenüber Magnesium abnormal verhalten und nahm

an, daß sich dabei Komplexe aus Allylhalogenid und Allyl-magnesiumhalogenid bilden. Die Untersuchungen von Kreis2)zeigten aber, daß als Hauptprodukt Diallyl entsteht und die

Eeaktion verläuft sehr wahrscheinlich so, daß sich das primär

') Grignard, Ann. chim. phys. (7) 1901, 450.

2) Diss. Kreis, Zürich 1918, S. 44.

— 11 —

gebildete Allylmagnesiumbromid sofort mit einem zweiten Molekül

Allylbromid umsetzt:

CH2 = CH • CH2 • MgBr CH2 — CH = CH2

- Mg Br2 +

CH2 = CH CH2Br CH2 — CH = CH2

•Kreis (loc. cit) fand weiter, daß sich das von ihm ein¬

gehend .untersuchte Isoprenhydrobromid, das Dimethylallyl-

bromid ganz gleich verhält. Es liefert mit Magnesium in erster

Linie Tetramethyldiallyl.

Einen ganz analogen Fall beobachtete R u p e V beim Cin-

namylchlorid.

Aus diesen Versuchen geht hervor, daß es sehr wahr¬

scheinlich möglich gewesen wäre, durch Einwirkung von Metallen

auf das 1,7-—Dibrom-2,5-heptadien-4-on das gesuchte Cyklo-

heptadienon zu erhalten.

Es wurde versucht, Bromacetal und rohen Bromacetaldehydmit Aceton zu kondensieren und da diese Versuche kein Resultat

gaben, wurden Lösungen von reinem Bromacetaldehyd angewandt,aber auch ohne Erfolg. Die diesbezüglichen Versuche wurden

daher abgebrochen.

Das l,7-Dibrom-2,5-heptadien-4-on sollte sich auch aus dem

Tetrabromid des Diallylketons bilden, da nach den Versuchen

von Blaise2) die Dibromide der Monoallylalkylketone unter

dem Einfluß der benachbarten Carbonylgruppe leicht Brom-

wasserstoff abspalten und für das Tetrabromdiallylketon sollte

ein ganz analoger Verlauf anzunehmen sein:

CHBr —CH2Br CH = CH-CH2BrI

- CO

CHBr —CH2Br CH=CH-CH2Br

Formeln IV. *

J) Rupe, Ber. 43, 172 (1910).

2) Blaise, Cr. 138, 284; C. C. 1904 I 717.

CH2 — CH = CH2 0H2 -

l i

CO -> COI

CH, — CH = CH, CH2

— 12 —

Blaise1) hat in einer Reihe von Arbeiten gezeigt, daß

man die Allylalcylketone durch Kondensation von Allyljodid mit

Alkylnitril durch Zink in Benzol erhält. Als Lösungsmittel darf

Äther nicht verwandt werden, da sonst Diallyl entstehen würde.

Die Blaise'sche Kondensation verläuft nach folgendem Schema:

CH,= CH-CH.J /N —Zn—J*2 u" v'"*

/J+ Zn = CH2 = CH-CH2 C<R —CN

2

\R

/N-Zn-J2 CH2 = CH-CH„C<f

\R + 4 H20 = 2 NH8 + Zn (OH). + Zn J2

CH2 = CH- CH2\p __

_

+ R

Formeln V.

und dabei müßte bei der Anwendung von Allylcyanid das von

uns gesuchte Diallylketon entstehen (Formel IV). Das gleicheKeton müßte auch durch Abbau der Diallylmalonsäure' zu er¬

halten sein. Die Versuche, das Diallylketon nach der Blaise-

schen Methode herzustellen, schlugen fehl, da beim Aufarbeiten

fast nur Harze erhalten wurden. Das Gleiche gilt auch von

den Versuchen, die Diallylmalonsäure (siehe experimenteller Teil)abzubauen und es ist interessant, wie man bei der Herstellungeiner derartig einfachenVerbindung auf große Schwierigkeiten stößt.

Schließlich ist das Dibromnonodilakton von F i 11 i g2) leicht

zugänglich und es lag nahe, dieser Verbindung Brom mit Metallen

zu entziehen und den so gebildeten Siebenring nach folgendemSchema in Nortropinon zu verwandeln:

0. 0

.

I I ' IBr-CH2 •CH,CH2> ,CO

iyr„ yn CH2 — CH — CH2. ,CO

/ \* I /^\

Br-CH2-CH-CH2 COK

CH„ — CH — CK COl| I

2

I

0 1o '

') Blaise, Cr. 138, 630; C. C? 1904 11066, 1551; Cr. 148, 489;Bl. (4) 5 681 ; A. eh. (8) 18, 556; C C. 1908, I 1530, 1909, I 637, 1154;II 267.

2) Pittig, Annalen 216, 63.

— 13 —

Cl Cl

P Cl *-^a — ^ — CEL ,C0 Cljjjj jn ^ CH2 — CH — CH2. ,C0 NH2

| /^\ ""* ' /^\CH, —CH —CH, CO Cl

KälteCH2 —CH —CH2 C0NH2

Cl Cl

CH, - CH — CH,, ,CO NH

NHgind.

Wärme

I \ / Abbau nach Hofmann

NH >C< —

i /\ Curtius u. Elektrolyse

CH2 — CH— CH, CO NH2

CH, — CH - CH2 CH2 — CH — CH

l ! MethylierungNH C=0

i l mit CH3Jod. HC OHNCH8C= 0

l l

CHa — CH — CH2 CH2 — CH — CH2

Nortropinon Tropinon.

Formeln VI.

Die am Dibromnonodilakton und dem entsprechenden Dijod-

derivat ausgeführten Versuche zeigten, daß in diesen Laktonen

die Halogenatome sehr fest gebunden sind, daß sie sich nicht

entziehen lassen und aus diesem Grunde mußte die Synthese

abgebrochen werden.

Experimenteller Teil.

Versuche zur Tropinsynthese.

I. Pyrrolidin-a-a'-dicarbonester.

(Formel I des theor. Teils.)

Dibromadipinester, das Ausgangsmaterial zu den Pyrrolidin-

dicarbonestern wurde nach den Angaben von Willstätter1)

hergestellt, der dazu die bekannte Hell-Vollhard-Zelinskysche

Methode angewandt hat. Ich hatte zuerst die Absicht, das bei

der Chlorierung von Adipinsäure mit Phosphorpentachlorid ent¬

stehende Adipinsäurechlorid vor der Bromierung zu isolieren.

») Willstätter, Ber. 35, 2065.

— 14 —

Einige Versuche gaben ein ganz negatives Resultat, da das

Produkt bei der Vakuumdestillation vollständig verharzte1).Darauf hin wurde die Bromierung mit dem rohen, vom Lösungs¬mittel und Phosphoroxychlorid befreiten Säurechlorid vorgenommen,mit dem gewünschten Erfolg. Um bei der Hell-VollhardschenMethode vom Sonnenlicht unabhängig zu sein, wurde die Eeaktionunter Anwendung einer 3000 kerzigen Halbwattlampe (PhilippsGoliathlampe) vorgenommen, was sich ausgezeichnet bewährte.

Darstellung von Pyrrolidin-a-a'-dicarbonester.

(Formel I des theor. Teils.)

Dieser von Willstätter2) zuerst gewonnene Ester solltedadurch hergestellt werden, daß die berechnete Menge Ammoniak

(bezw. Methylamin) in dem geeigneten Lösungsmittel mit Dibrom-

adipinester umgesetzt werden sollte. Dies geschah in der

Hoffnung, daß durch diese Arbeitsweise die Bildung von Säure-amid bezw. Methylamid verhindert werden und eine direkte

Darstellung des Esters erreicht werden könnte. Es hatte sichaber gezeigt, daß auch so die unerwünschten Produkte in reich¬

licher Menge und die gesuchten Ester nur. in untergeordnetemMaße entstehen. Daraufhin wurde die Arbeitsweise Will-stätters befolgt und das Kondensationsprodukt aus über¬

schüssigem Ammoniak und Dibromester mit Barythydrat verseift,das Barium quantitativ mit der berechneten Menge Schwefel¬säure gefällt. Das Filtrat wurde hierauf abgedampft und der

Rückstand mit absolutem Aethylalkohol und Salzsäure verestert.

Die Ausbeuten waren unbefriedigend klein (15—28°/0) doch bevor

die Darstellungsmethode genügend ausgearbeitet werden konnte,ging die Adipinsäure aus und konnte in jener Zeit nicht mehr

erhalten werden. Aus diesem Grunde mußten die Versuche indieser Richtung abgebrochen werden, und die BouveaultscheReduktion wurde nicht durchgeführt.

') Etaix, A. eh. (7) 9, 370 gibt Kpu 125°—128° nnter Zersetzungan. Das Chlorid wird hie und da in guten Ausbeuten erhalten, dagegentritt aus unbekannten Gründen oft, unter Salzsäureabspaltung starke Ver¬

harzung ein, was eventuell auf eine Ketenbildung schließen läßt ; vgl.Bistrzycki, Ber. 42, 4720 (1909).

2) Willstätter 35, 2065.

— 15 —

II. Versuche zur Darstellung des l,7-Dibrom-2,5-

heptadienT4-ons.

Das noch unbekannte Keton sollte durch Kondensation von

2 Molekülen Bromacetaldehyd mit einem Molekül Aceton er¬

halten werden.

Nach den Angaben von Freundler1) entsteht bei der

Bromierung von Paraldehyd Bromacetaldehyd und ich hoffte

durch den dabei frei werdenden Bromwasserstoff das rohe

Bromierungsprodukt mit Aceton kondensieren zu können. Diese

von Anfang an wenig aussichtsreiche Methode hat vollständig

versagt, es entsteht ein kaum zu entwirrendes Gemisch von

Reaktionsprodukten.

Versuche zur Kondensation von Bromacetal mit

Aceton.

Nach diesen Versuchen glaubte ich durch Einwirkung von

reinem Bromacetal auf Aceton bessere Eesultate zu erhalten.

Bromacetal wurde nach der Methode von Emil Fischer2)

hergestellt. Als einzige Abänderung sei noch die Benutzungder Halbwattlampe erwähnt, die auch hier die Bromierung be¬

schleunigte.Berechnete Mengen von Bromacetal und Aceton wurden

unter Zusatz von einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure

48 Stunden sich selbst überlassen. Beim Aufarbeiten wurde die x

Hauptmenge des Bromacetals wieder zurückgewonnen ; es konnten

nur geringe Mengen höhersiedender Produkte, die sich an der

Luft rasch schwarz färbten, gewonnen werden. Ein analogesKesultat wurde erhalten, als das Gemisch aus Bromacetal und

Aceton mit rauchender Bromwasserstoffsäure gesättigt wurde.

Versuche zur Reindarstellung vonBrom- und Chlor-

acetaldehyd.

Nachdem auch der letzte Weg ein ganz ungünstiges Resultat

ergeben hatte, blieb nur noch die Verwendung von reinem

>) Freundler, Bull. Soc. chim. (4) 1, 71 (1907) C. C. 1907. L, 1180.

2) Emil Fischer, Ber. 25, 2551.

— 16 —

Halogenacetaldehyd, in erster Linie Bromacetaldehyd, übrig.Die Durchsicht der Literatur zeigte aber, daß diese Verbindung,trotzdem sie schon oft Gegenstand der Bearbeitung war, noch nie

in analysenreinem Zustande erhalten wurde, und immer nur mehr

oder weniger konzentrierte, aldehydhaltige Gemische vorlagen.E. F i s c h e r (loc. cit.) hat im Anschluß an die Untersuchungenin der Zuckergruppe den Oxyacetaldehyd aus unreinem Brom¬

acetaldehyd hergestellt. Er gebrauchte dazu die von Natter er1)zur Darstellung von Chloracetaldehyd benutzte Methode, die

darin besteht, daß das entsprechende Halogenacetal mit wasser¬

freier Oxalsäure verseift wird. Dabei sollte sich Oxalsäure-

diaethylester, "Wasser und Halogenacetaldehyd bilden.

Die Übertragung der Nattererschen Versuchsanordnung auf

Bromacetal zeigte, daß die Beaktion nicht bei der oben an¬

gegebenen erwünschten Verseifung Halt macht, sondern daß die

Einwirkung der Oxalsäure viel komplizierter ist. Unter anderem

wurde Aethylbromid in 16 °/0 der Theorie erhalten, was auf fol¬

gende Nebenreaktion hindeutet:

Br CH2 CH (OC2H6)3 C2H5Br + CH2VCH' ~~ 0CA-

Die tiefsiedenden Fraktionen, die aus dem Zersetzungskolbendirekt abdestilliert wurden, enthielten Ameisensäureaethylester(Siedepunkt und Geruch). Die höhersiedenden Anteile stellenwohl Lösungen von Bromacetaldehyd und Ameisensäure in

Wasser dar. Wie wiederholte Fraktionierungen zeigten, ist

das Gemisch viel zu kompliziert und die Ausbeuten an einiger¬maßen konstant siedenden Anteilen viel zu gering, als daß dieMethode präparativ von Wert sein könnte.

Weitere Verseifungsversuche wurden mit Phtalsäureanhydrid,Schwefelsäure und. Bromwasserstoffsäure gemacht. Auch hier

wurde so gearbeitet, daß die Verseilungsprodukte aus dem Zer¬

setzungskolben fortwährend unter Benutzung einer Hempelkolonne,die ein übergehen von unzersetztem Bromacetal verhindern

sollte, abdestilliert wurden. Das Bild war überall kein sehr

erquickliches. Von den Versuchen mit Phtalsäureanhydrid soll

*) Natterer M. 3, 442; 4, 539; 5, 491; 6, 519.

— 17 —

nur erwähnt werden, daß Bromaethyl hier zu 65°/0 der theoretischen

Menge entstand.

Aus einer großen Zahl von Verseifungsversuchen mit Schwefel¬

säure verschiedener Konzentration soll nur ein mit 40°/0 Säure

gemachter Versuch kurz skizziert werden. Das erste Zersetzungs¬destillat wurde an der Hempelkolonne vorsichtig durchfraktioniert,

wobei wieder beträchtliche Mengen Bromaethyl erhalten wurden.

In der zwischen 70°—90° übergehenden Fraktion sollte nach

den älteren Autoren der gesuchte Aldehyd enthalten sein. In

einer zwischen 88°—89° siedenden Fraktion der ersten Destillation

an der Kolonne, die dem Gewicht nach die Hauptmenge aus¬

machte, wurde ein reineres Produkt vermutet und bei einer zweiten

Destillation bei 88° eine Analysenfraktion herausdestilliert:

Analysen :

0,2318 g Substanz gaben 0,1836 g AgBr

0,4535 g „ „ 0,3555 g „ „

C2H3OBr Ber.: Br == 65,04%Gef.: 33,36; 33,66

Da die Analysen nicht stimmten, wurde die zwischen

88°—89° konstant siedende Fraktion im Vakuum bei 15 m/mDruck destilliert und in drei unter sich ungefähr gleiche Teile

getrennt, diese wurden dann für sich bei gewöhnlichem Druck

destilliert. Es ergaben sich im Ganzen 8 Fraktionen zwischen

78°—152°, die sich durch den Geruch, die Löslichkeit in Wasser,besonders aber durch ihr Verhalten gegenüber Phenylhydrazin sehr

deutlich unterschieden. Die tiefsiedenden Anteile reagieren mit

diesem Eeagens kaum, die höher siedenden (80°—100°) stark,die höchstsiedenden (100°—152°) sehr heftig. Danach ist auch

die oben analysierte, anfangs sehr konstant siedende Fraktion

ein kompliziertes Gemisch.

Von Interesse war eine höher siedende Fraktion (130°—150°),die sich auch bei den anderen Versuchen ergab und sich durch

bloßes Verdünnen des rohen Zersetzungsdestillates mit Wasser

als ein schweres Öl gewinnen ließ. Sie reizt außergewöhnlichheftig die Augen und die Nasenschleimhäute und reagiert mit

Phenylhydrazin äußerst heftig. Das Öl, wohl ein Kondensations¬

produkt des Bromacetaldehyds, wurde nicht genauer untersucht.

Müller. 2

— 18 —

Versuche mit Ameisensäure.

Wasserfreie Ameisensäure sollte sich zur Verseifung der

Halogenacetale gebrauchen lassen, und als ein Hauptvorteil zu

deren Verwendung drängt sich auf, daß der dabei entstehende

Ameisensäureäthylester infolge seines tiefen Siedepunktes (55°)leicht zu entfernen ist.

30,4 g Chloracetal (% Mol.) wurden mit 20 g wasserfreierAmeisensäure (theor. 18,4 g) 4 Tage bei Zimmertemperatur sichselber überlassen und nachher fraktioniert. Die Ameisensäure¬

äthylesterfraktion wog 23,7 g entsprechend 93°/0 der Theorie

(Siedepunkt 53°—58°) und die Aldehydfraktion 14,4 g (Siede¬punkt 78°—90°).

Die Portion zwischen 78—90, die dem Siedepunkt nach den

Chloracetaldehyd *) enthalten mußte, wurde weiter destilliert und

aus der Mittelfraktion 83—85,5° eine bei 84° siedende Analysen¬probe genommen.

0,2582 g Substanz gaben 0,2740 g C02 und 0,1012 g H20.C2H30C1 Berechnet für C = 30,77% H = 3,84%.

Gefunden: C = 29,01 H = 4,36.Diese Zahlen ließen die Vermutung aufkommen, die Substanz

sei nicht ganz wasserfrei. Daher wurde bei einem analogen,Versuch die Mittelfraktion durch ein auf 95° erwärmtes Chlor-kalzium-U-ßohr destilliert.

0,2681 g Substanz gaben 0,2988 g C02 und 0,1058 g H20.C2HB0C1 Berechnet für C = 30,77% H = 3,84%.

Gefunden : C = 29,37 H = 4,40.Wenn auch die Anwendung der Ameisensäure nicht ein

analysenreines Produkt lieferte, so kann doch gesagt werden,daß diese Verseifungsmethode viel rascher als die Nattererschezum Ziele führte. Die Polymerisation des so gewonnenen unreinen

Aldehyds mit Schwefelsäure nach Natterer (loc. cit.) ergabdas von ihm gefundene Trimere vom Smp. 86,5—87°. Durch

Entpolymerisation dieses sehr gut durch Umkristallisation zu

reinigenden Produktes läßt sich, wie Natterer zeigte, sehrleicht analysenreiner Aldehyd gewinnen.

') Meyer-Jacobson, Bd. 1 I. Teil 866.

— 19 —

Versuche mit Bromacetaldehyd.

Bromacetal wurde mit wasserfreier Ameisensäure in gleicher

Weise wie Chloracetal behandelt. Die bei 75°—98° siedende

Hauptfraktion wurde durch Vakuumdestillation (15 m/m 15—22°)

in drei Teile geteilt. Die Hauptfraktion erstarrte teilweise zu

einer weißen festen Kristallmasse, die, abgetrennt für sich, bei

gewöhnlichem Druck wiederholt destilliert wurde. Alle Fraktionen

erstarrten zu der bei 35—36° schmelzenden Kristallmasse, in

der eventuell ein Hydrat vorliegt.

Ich versuchte nun Aldehydlösung, wie sie sich beim Stehen

von Bromacetal und Ameisensäure sicher bilden muß, zur Konden¬

sation mit Aceton zu verwenden. Zu der Mischung von Brom¬

acetal und Ameisensäure wurde nach einigen Tagen die berechnete

Menge von Aceton und zwei Mole Ameisensäure gegeben. Im

Verlauf von einer Woche trat starke Schwarzfärbung ein und

ein braunes körniges Produkt begann sich abzuscheiden. Nach

längerem Stehen unter Luftabschluß war vollkommene Verharzung

eingetreten und es konnten nur Ameisensäure und ihr Ester

abdestilliert werden. Da aber zur Kondensation von Brom¬

acetaldehyd und Aceton weder Alkalien, noch organische Basen

verwendet werden können und da unter diesen gelinden Be¬

dingungen ein solch unerquickliches Eesultat erhalten wurde,

haben wir auch auf eine weitere Ausarbeitung der Methode zur

Herstellung von reinem Aldehyd verzichtet.

•

III. Versuche zur Darstellung des Diallylketons.

(Formel IV des theor. Teils.)

Das Diallylketon sollte, wie im theoretischen Teil (FoïmelnV)

dargelegt wurde, nach der Kondensation von Blaise aus Allyljodid,

Allylcyanid2) und Zink in Benzol erhalten werden.

Allylcyanid wird nach Palm er8) so dargestellt, daß man

in der Kälte eine wässerig-alkoholische Cyankaliumlösung wochen¬

lang auf Allylbromid einwirken läßt.

2) Biaise loc. cit..

3) P a 1 m e r, American ehem. Jonrn. 11, 89.

2*

— 20 —

Als getrocknetes Allylcyanid nach der Vorschrift von Blaise

(loc. cit.) mit Allyljodid und Zink in Benzol umgesetzt wurde,trat sehr langsam Eeaktion ein und das Zink wurde auch dann

nicht aufgebraucht, als der Ansatz einige Zeit bei gewöhnlicherTemperatur (Blaise arbeitet bei 0°) gelassen wurde. Beim

Zersetzen des primären Additionsproduktes unter Kühlung mit

gekühlter 70°/0iger Schwefelsäure bildeten sich reichliche Mengeneines gelborangen, zähen Harzes, dem sich bei wiederholtem

Ausäthern nur ganz minimale Mengen eines gelben Oeles ent¬

ziehen ließen. Der unbefriedigende Verlauf dieser Kondensation

und die relative Schwerzugänglichkeit des Allylcyanides ver-

anlaßten uns, diesen Weg der Herstellung von Diallylketonaufzugeben.

Versuche zur Darstellung von Diallylketon aus Diallyl-malonsäure, deren Diamid und Diazid.

Ich hoffte, das Diallylketon auf eine andere Art darstellen

zu können, einerseits durch den Curtiusschen Abbau beim

Diallylmalonsäurediazid, andererseits durch den Hofniannschen

Abbau beim entsprechenden Diamid:

CH2 = CH • CH2

CH„ = CH • CH,

>C<

CO-NH-NH,

* CO-NH-NH,

HNO,

CH2 = CH-CH, CONH2"\n/

CH2 = CH-CH2 xCONH3

CH„ = CH CH„

CH, = CH • CH,

CH, = CH CH„

>C<

CONa

*CON,

NH0

CH, = CH-CH„/ ^NH,

CH, = CH • CH,

CH, = CH • CH/'

= 0

Um die hier vorliegenden Verhältnisse kennen zu lernen,wurde auch die Diäthylmalonsäure in den Kreis der Unter¬

suchungen gezogen.

— 21 —

Curtius1) hat seine Abbaumethode auch auf die alkylierten

Malonsäuren angewandt und hat aus einer Reihe von Mono-

alkylsubstitutionsprodukten über die Dihydrazide und Diazide

die um 2 Kohlenstoffatome ärmeren Aldehyde erhalten.

Bei den Monoalkylmalonestern konnten die Dihydrazide sehr

glatt durch Kochen mit Hydrazinhydrat erhalten werden und

auch die Umwandlung in die Aldehyde scheint sehr gut zu gehen.

Von den Disubstitutionsprodukten wurden nur Dimethyl- und

Methylbenzylmalonester in die Dihydrazide verwandelt. Hier

vollzog sich die Bildung in schlechter Ausbeute, und deshalb

wurde die Umwandlung des Dimethylmalonsäuredihydrazids über

das Diazid in Aceton nur im Reagenzglas vorgenommen und

Aceton nicht sicher charakterisiert.

Unsere Versuche'2) haben das eigentümliche Verhalten der

Dialkylmalonester gegenüber Hydrazinhydrat bestätigt. Sowohl

beim Diäthylmalonsäurediäthylester als auch beim Diallylmalon-

säurediäthylester konnte nach der von Curtius angegebenen

Arbeitsweise, sowie auch unter den von mir abgeänderten Be¬

dingungen immer nur das Monohydrazid erhalten werden. Es

scheinen hier ähnliche Verhältnisse vorzuliegen wie beim Ver¬

halten der Mono- und Dialkylmalonester gegenüber Ammoniak8).

Die Monoalkylester lassen sich im allgemeinen ganz glatt in die

Diamide verwandeln, nur das Cetylderivat macht eine Ausnahme.

Dagegen liefern Dialkylmalonester mit ganz niederem Alkylschon kein Amid mehr. Interessanterweise übt auch der

Alkylrest der Estergruppe einen Einfluß aus, z. B. läßt sich

Dimethylmalonsäurediäthylester nicht mit Ammoniak umsetzen,

wohl aber Dimethylmalonsäuredimethylester. Es wäre nun sehr

interessant, zu verfolgen, ob auch bei der Bildung der Mono-

oder Dihydrazide der Dialkylmalonsäuren ähnliche Verhältnisse

!) Curtius, Journ. f. pr. Ch. (2) 94, 273.

2) An diesen Versuchen beteiligte sich Herr cand. ing.-chem. J. Hirsch,

dem ich auch die Analyse des Diallylmalonsäuremonohydrazids verdanke.

3) Franchimont, Klobbie R. 8, 287; Fischer u. Dilthey, Ber.

35, 344; Michael, Journ. f. pr. Ch. (2), 72, 543; H. Meyer, Ber. 39,

198; M. 27, 31, 1091; 28, 1; Ch. Z. 30, 306; Böttcher, Ch. Z. 30,272;

Ber. 39, 1596.

— 22 —

obwalten. Da ich ausschließlich mit Diäthylestern gearbeitet

habe, läßt sich aus meinen Versuchen diese Frage nicht beant¬

worten. In allen meinen Versuchen habe ich fast ausschließlich,abgesehen von Spuren tiefer schmelzender Produkte, immer nur

die Dialkylmalonsäuremonohydrazide erhalten.

In erster Linie habe ich nach den Angaben von Curtius

(loc. cit.) Diäthyl- und Dialkylmalonsäurediäthylester im Rohr

mit Hydrazinhydrat und absolutem Alkohol einige Stunden auf

120° erhitzt und nach dem Öffnen den Inhalt des Eohres zur

Kristallisation in einer Kältemischung längere Zeit stehen gelassen.Beim Dimethylmalonester kristallisierte eine ganz minimale Mengeeines nach dem Umkristallisieren bei 165° schmelzenden Körpers

aus, der eventuell das Dihydrazid sein konnte, aber infolge der

kleinen Menge nicht untersucht wurde. Die Mutterlauge wurde

— und diese Arbeitsweise ist in allen Fällen angewandt worden —

mit Salzsäure angesäuert und der ausfallende Niederschlagabgenutscht. Das Filtrat wurde wieder alkalisch gemacht, um

eventuelf als Chlorhydrat gelöstes Dihydrazid auszufällen. Eine

Fällung an dieser Stelle habe ich nie beobachtet, wohl aber fiel

auf Zusatz von Salzsäure zum Ansatz nach beendigtem Erhitzen

immer ein dicker, weißer Niederschlag aus. Beim Diäthyl-malonester war dies das von Einhorn1) dargestellte Diäthyl-

malonsäuremonohydrazid :

C2H5X .CO —NH2

5\C<^ i

c2h/ xco—nh

vom Smp. 256—58°.

Beim Diallylmalonester war es das neue Diallylmalonsäure-

monohydrazid: '

CH, = CH — CILv /CO—NH

CH2 = CH —CH2 xCO —NH,das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol den Smp.265°—67° zeigt.

') Einhorn, Annalen 359, 273.

— 23 —

1. 0,1797 g Substanz gaben 25,4 ccm N2 bei 23° und 734 mm.

2.0,1879 g „ „ 26,2 „ „ „18°

„729 mm.

C9H12N202 Berechnet für N = 15,55 °/0"

Gefunden N = 15,74; 15,69.

Von der Annahme ausgehend, daß hohe Temperaturen die

Bildung des Ringschlusses begünstigen, habe ich mit den Estern

bei tieferer Temperatur (100°) gearbeitet, dann wurde ein sehr

großer Überschuß an Hydrazinhydrat gewählt, das Diäthylmalonyl-chlorid mit einem 10 fachen Überschuß von Hydrazinhydrat, sowie

das Diäthylmalonamid im Rohr mit dem gleichen Überschuß

erhitzt. In allen diesen Fällen wurde nur das Monohydraziderhalten und kein Dihydrazid.

F i o r ex) fand, daß beim Erwärmen von Veronal mit Hydrazin¬

hydrat im Rohr auf 150° das schon erwähnte Einhornsche

Diäthylmalonylmonohydrazid vom Smp. 256° entsteht. Es war

von vornherein nicht sehr wahrscheinlich, daß diese Reaktion

zur Darstellung des entsprechenden Dihydrazids modifiziert

werden könnte. Ich habe den Versuch von Fi ore wiederholt

und dabei ausschließlich das Monohydrazid erhalten. Als Diallyl-barbitursäure zur gleichen Umsetzung benutzt wurde, resultierte

nur das neue, oben angeführte Diallylmalonylmonohydrazid. Als

einzige Modifikation der Arbeitsweise kam die Anwendungtieferer Temperaturen in Betracht. Auch hier entstanden nur

die Monohydrazide.

Versuche, das Diäthylmalonamid nach Hofmann

zum Diäthylketon abzubauen.

C2H5\p/CONH2 C2 H5X 7NH2_

C2H,X_

C2H/L\CONH2 C2H/

°\NH2 C2H/

° — U

Über den Hofmannschen Abbau von disubstituierten

Malonamiden finden sich in der Literatur keine Angaben, trotz¬

dem hier (die â-H-Atome fehlen) ein glatter Reaktionsverlauf

erwartet werden könnte.

Diäthylmalonamid wurde mit einer 5 prozentigen Lösung der

berechneten Menge Brom (4 Br) in Alkali (8 KOH) in der beim

J) Fiore, C. C. 1916 I 924.

— 24 —

Hofmannschen Abbau üblichen Weise behandelt. Die eine

Hälfte der Lösung wurde bei gewöhnlichem Druck, die andereim Vakuum destilliert. Beide Destillate gaben auf Zusatzeiner salzsauren p-Nitrophenylhydrazinchlorhydratlösung geringeMengen eines orangegelben Niederschlages, der aber nur einmal

aus Alkohol umkristallisiert werden konnte und so den Smp.136° zeigte. (Diäthylketon p-Nitrophenylhydrazon1) hat den

Smp. 139°.) Eine befriedigende Ausbeute an Diäthylketon konntenicht erhalten werden.

Elektrolytische Oxydation der Diäthylmalonsäure.

Petersen2) fand bei seinen Untersuchungen über die

Elektrolyse von Salzen organischer Monocarbonsäuren, daß auf

Grund von Nebenreaktionen in merklicher Menge Aldehyde ent¬

stehen können. Auf Grund dieser Beobachtung glaubten wir,daß sich bei disubstituierten Malonsäuren ein besonders glatterAbbau zum Keton erreichen lassen müsse, da hier an dem zu

oxydierenden Kohlenstoffatom sich kein Wasserstoffatom mehr

befindet.

C2Häx /COO C2H6X / Oxyd. C9H8N>c< ->

>c<+2co2 >C=0.C2H/ \COO

C2H/\

C2H/

Die Elektrolyse wurde mit der von Petersen (loc. cit.)angegebenen Versuchsanordnung ausgeführt. Die Kathode bildetein Platin-, die in einer kleinen Tonzelle befindliche Anode ein

Bleiblech. Während der ganzen Dauer des Versuches wird die

Apparatur auf 0° gekühlt. In den Anodenraum wurde eine ganzschwach alkalische Lösung von 6 g Diäthylmalonsäure (in 20%KOH gelöst) gegeben und mit einer Stromstärke von 2 Ampèrebei 5 Volt Spannung elektrolysiert. (Anode 9 cm2 Oberfläche.)Nach fünfstündigem Gang der Elektrolyse wurde der Inhalt der

Tonzelle, auf dem eine Ölschicht mit einem deutlich an Diäthyl¬keton erinnernden Geruch schwamm, im Vakuum destilliert.Das Destillat gab beim Erwärmen mit p-Nitrophenylhydrazin-

») Ber. 36, 703.

2) Petersen, Zeitschr. für physikal. Chemie 33, 99, 295, 693

— 25 —

chlorhydratlösung einen braunorangefarbenen Niederschlag (0,3 g),

der nach dem Umkristallisieren aus Alkohol den Smp. 137—38"

(Lit. 139°) zeigte. Es bildete sich also in geringer Menge

Diäthylketon, aber die Ausbeuten sind in der jetzigen Form der

Methode noch zu klein, als daß sie präparativ von Wert wäre.

Diese Reaktion sollte noch ausgearbeitet werden.

IV. Versuche zur Tropinsynthese durch Siebenringschlußbei dem Dibromnonadilakton von Fittig1) und dem

Dijodnonodilakton.

(Vgl. Formeln IV des theor. Teils.)

Wenn es gelingen könnte, die beiden Laktone durch Halogen¬

entzug in den entsprechenden Siebenring überzuführen, so wäre

nach dem im theoretischen Teil angedeuteten Weg ein Übergang

zu Tropinon möglich. Zu diesen Versuchen habe ich das von

Fittig (loc. cit.) gefundene Dibromderivat, sowie das Dijod-

lakton angewendet. Es zeigte sich, daß auch die am Diallyl-

malonester und Halogenwasserstoff bezw. Halogen entstehenden

Additionsprodukte nicht beständig sind, sondern sofort unter

Bromalkylabspaltung laktonisieren. Wir haben dabei zu unseren

Versuchen nicht die freie Diallylmalonsäure, sondern den leichter

zugänglichen Diäthylester verwandt. Was den Ringschluß an¬

belangt, so zeigte es sich, daß diese Halogenderivate mit

Metallen nicht in der gewünschten Weise reagieren. Diese Be¬

obachtung steht in gewisser Übereinstimmung mit den von

Hammonet2) gemachten, daß die in ß-Stellung zu einem

Sauerstoffatom stehenden Halogenatome keine Organomagnesium-derivate geben, z. B.

CH3 —OCH„ Br läßt sich vergrignarden

CH8 —0(CH2)sBr.„ „

.

CH80(CH2)2 Br.„ „

nicht„

Es kann aber auch sein, daß die beiden Laktonringe der

Bildung eines neuen Ringes einen sehr großen Widerstand ent¬

gegensetzen.

*) Fittig-, Annalen 216, 63.

2) Hammonet, C. 1904 I 1400. — C. 1916 I 1224.

— 26 —

1. Darstellung der Dihalogennonodilaktone. Das

Dibromnonodilakton wurde nach der von F i 11 i g (loc. cit.) be¬

schriebenen Methode dargestellt und zeigte die angegebenenEigenschaften. Als Ausgangsmaterial diente dabei allerdingsnicht die freie Diallylmalonsäure, sondern deren Diäthylester,was aber am Endresultat nichts änderte.

Um noch beweglichere Halogenatome zu erhalten wurde

auch das Dijodlakton hergestellt. Diallylmalonester addiert

direkt kein Jod, wohl aber, wie in ähnlichen Fällen, unter dem

Einfluß von Sublimat. 4,8 g Diallylmalonester (1/50 Mol.) wurden

in 30 ccm Eisessig gelöst und mit 10,2 g Jod (4/50 Mol.) und20 ccm einer gesättigten, ätherischen Sublimatlösung versetzt.

Beim Stehen über Nacht schieden sich 1,7 g Dijodnonodilaktonab, das nach mehrmaligem Umkristallisieren den konstanten

Smp. 187° —189° gab. Eine Jodbestimmung zeigte, daß die

Verbindung noch nicht ganz rein war.

2. Einwirkung von Metallen auf die beiden

Dihalogendilaktone. Dibromnonodilakton wie auch die

Jodverbindung wurden in Benzol, Ither, Toluol, Xylol und Amyl-äther mit Kalium, aktiviertem Magnesium und Zink in Eeaktion

gebracht. Bei den Versuchen mit Amyläther (Dijodlakton mitK und Mg) trat unterhalb des Siedepunktes (169°—170°) keine

Einwirkung ein. Nach kurzem Kochen spaltete sich Jod ab und

der Kolbeninhalt färbte sich blauschwarz. Aus den nach der

Wasserdampfdestillation zurückbleibenden Harzen konnte nichts

isoliert werden. Bei den Versuchen mit Dibromlakton und Zink

in Xylollösung versuchte ich durch Zugabe von Chinolin1) die

Eeaktion zu beschleunigen. Anfangs konnte eine geringe Ein¬

wirkung beobachtet werden, aber beim weiteren Kochen trat

auch hier wieder Verharzung ein. Tagelanges Kochen von

Kalium mit den beiden Laktonen in Toluol- und Xylollösunghatte nicht die geringste Wirkung, das Metall zeigte keine

Veränderung und beim Erkalten kristallisierte das ursprünglicheLakton wieder aus.

*) Tsehelinzeff, Ber. 35, 4538.

Zweiter Teil.

Über Abkömmlinge der Diallylbarbitursäure und

ihre Umwandlungen.

Theoretischer Teil.

Im ersten Teil wurden Versuche beschrieben, die von der

Diallylmalonsäure bezw. ihren Estern zu cyklischen Verbindungen

führen sollten. Im Anschluß daran wurde die Anlagerung von

Bromwasserstoff an Diallylmalonester studiert, wobei Dibrom-

dipropylmalonester gewonnen werden sollte, mit dem man durch

Einwirkung von Ammoniak zu Piperidinderivaten hätte gelangen

sollen: _.

Br

!

CH2 = CH-CH2 COOCJL CH3-CH—CEL .COOCH.

\c/ 2HBr 2\C/

CH2 = CH-CH2/ \x)OC2H5 *CH3—CH—CH2 COOC2H5

Br

CH8 — CH - CH2 COOC2H5

NH,' HN\ >C\a

CH3 —CH —CH2 xC00CaH5

Doch schon Fittig (loc. cit.) zeigte, daß diesen halogenierten

Malonsäurederivaten eine große Tendenz zur Laktonisierung

innewohnt. So z. B. entsteht aus Diallylmalonester und Brom¬

wasserstoff in guter Ausbeute das Fittigsche Nonodilakton.

Wird diese Verbindung mit Phosphorpentachlorid behandelt,

so entsteht das Dichlordipropylmalonylchlorid :

0 CO Cl

1 / '

CH3 —CH —CH2 / CH3 —CH —CH2 COC1

/\ PP1 /u\

CH3 —CH —CH2 \5 CH„ —CH —CH2 xCOCl

0 CO Cl

Formeln VII.

— 28 —

Auch mit diesem neuen Chlorid wurden eine Eeihe hier

nicht zu beschreibender Versuche angestellt, durch Umsatz mit

Ammoniak und Basen Piperidinderivate herzustellen. Doch auch

hier konnte wider Erwarten nur Laktonisierung beobachtet werden.

Diese ausgesprochene Tendenz zur Laktonisierung hat mich

veranlaßt, die Halogenwasserstoffaddition bei einem Diallylmalon-säurederivat zu versuchen, bei dem die Säuregruppen stabilisiert

sind, und dies bot sich in der Diallylbarbitursäure. Mit Chlor-,Brom- und Jodwasserstoff konnten folgende Verbindungen erhalten

werden :

Br

r_ nrr nn imtt

Cl CHa--CH- -

CK ,C0-

2W/ \

-NH

1

CH-- CK .CO --NH CK--CH-- CK CO --NH2\r/ >-=0

à

1

Br

û

CH-i

- CH2 CO --NHJ

Cl l

CK--CH-- CK /CO --NH

Formeln VIII. -

Ö

><-CH2 CO -CH8--CH-

1

-NHI

J

C=0

)C=0

Daß das Halogen in /?-Stellung addiert wird, konnte dadurch

bewiesen werden, daß die aus dem ß-//'-Dichlordipropylmalonyl-chlorid (Formel VII), dessen Halogenatome durch die Bildungs¬weise aus dem Fittigschen Nonodilakton festgelegt sind, durch

Kondensation mit Harnstoff entstehende Barbitursäure sich mit

der aus Diallylbarbitursäure durch Chlorwasserstoffaddition ge¬bildeten identisch erwies:

Cl Cl

NH,l

CH-CH2 C0C1 V"2 CHg-CH-'CH, CO - NH

^>c{ +C=0=2HC1+ )>c( )c=0CH-CK C0C1 '

CK-CH-CK CO - NHl NH2 3

|

Cl Cl

Formeln IX.

— 29 —

Wohl noch zwingendere Beweise für die /?-Stellung der

Halogenatome in den neuen Barbitursäuren sind die nun folgenden

Umsetzungen der /3-/S'-Dibromdipropylbarbitursäure, die mit ganz

auffallender Leichtigkeit vor sich gehen.Behandelt man die ß - ß'- Dibromdipropylbarbitursäure mit

zwei Molekülen Alkali in verdünnter wäßriger Lösung oder mit

der äquivalenten Menge Natriumäthylat in absolut alkoholischer

Lösung, so bildet sich nach dem Aufarbeiten durch Ansäuren

nicht etwa das zu erwartende /?-/?'-Dioxyderivat oder die ent¬

sprechende DiäthoxyVerbindung, sondern das Oxyd der ß-ß'-

Dioxydipropylbarbitursäure :

CH3 — CH — CH2 CO — NH

0< >C< ^0=0CH3 — CH — CH2 XC0 — NH7

Formel X.

Mit konzentriertem wässerigem Ammoniak bildet sich primär

ein Salz, das aber beim längern Stehen in der "Wärme in folgendes

Iminoderivat der ß-ß'-Diaminodipropylbarbitursäure übergeht:

CH3 — CH — CH2 CO — NHHN< ">(X >C=0'\

CH3 — CH — CH, CO — NH

Formel XI.

In diesem Piperidinderivat hoffte ich eine umwandlungs-'

fähige Verbindung zu haben, die zu neuen physiologisch inter¬

essanten Barbitursäuren führen sollte. Die Eigenschaften dieser

Verbindung waren aber so überraschend, daß es zuerst zweifel¬

haft schien, ob ihr die obenstehende Konstitution zukomme, bis

die weiteren Untersuchungen die Annahme vollauf bestätigthaben. In Alkali ist die neue Barbitursäure in der Kälte nicht

mehr löslich; es ist anzunehmen, daß intramolekulare Salzbildung

eingetreten ist. Die Iminobarbitursäure ist in verdünnten Mineral¬

säuren sehr leicht löslich und kann, wenn die Neutralisation

rasch geschieht, mit Alkali wieder unverändert gefällt werden.

Beim längern Stehen der mineralsauren Lösungen scheidet sich

eine Verbindung ab, die nicht mehr basische, sondern schwach-

— 30 —

saure Eigenschaften besitzt und sich mit dem oben beschriebenen

Oxyd der /?-/3'-Dioxydipropylbarbitursäure (Formel X) identischerwies.

Als ich versuchte, mit salpetriger Säure das Nitrosoderivatder Iminobarbitursäure herzustellen, zeigte es sich, daß dies nicht

,

möglich ist, sondern daß unter Stickstoffabspaltung wieder das

gleiche Oxyd (Formel X) entsteht. Diese Stickstoffabspaltungkonnte nach der von Donald D. van Slyke1) beschriebenen

Methode zur Bestimmung des Aminostickstoffs in Aminosäuren

quantitativ bestimmt werden. Dabei ergab es sich, daß genauein Mol Stickstoff abgespalten wird. Es wird sich intermediärwohl durch Wasseranlagerung, die /3-Oxy-/?'-Aminodipropyl-barbitursäure bilden, die eine sehr leicht bewegliche Aminogruppeenthalten muß. Unter Ersatz dieser Aminogruppe durch Hydroxylund Anhydrisierung bildet sich dann das Oxyd der /M'-Dioxydi-propylbarbitursäure (Formel X). Durch diese Umsetzungen wird

der in der Literatur noch nicht beschriebene, direkte Übergang• eines stickstoffhaltigen Heteroringes in einen sauerstoffhaltigen

erreicht :

CH8—CH-CH2 CO —NK CKS-CH-CK2 CO—NH

HN< y<\ )C=0— 0< )c( >CCH, —CH—CH, CO —NK CH3—CH—CH2 XX) — NH

Formeln XII.

Der umgekehrte Fall ist sehr gut bekannt durch die Bildungder 'Pyridone aus den Pyronen mit Ammoniak oder primärenAminen2).

Bei der Einwirkung von Alkalien auf die Iminobarbitursäureentsteht als erstes faßbares Reaktionsprodukt unter Ammoniak¬

abspaltung das Oxyd der Formel X. Wird die Einwirkung fort¬

gesetzt und konzentrierteres Alkali in der Wärme verwandt, so

wird, wie weiter unten dargelegt werden soll, auch der Barbitur-

säurerest aufgespalten.

') Donald D. van Slyke, Ber. 44, 1684; 43, 3176.

2) Ost, Journ. f. praktChem. 27,273; 29,65; Haitinger,'M. 4,339;5, 363; 6, 298; Peratoner, G. 21, I 310; Emmert u. Dorn, Ber.

48, 688; E. Koenigs, Ber. 48, 956.

— 31 —

Wenn wir in der Literatur nach Aufspaltungen von Piperidin-

derivaten suchen, so finden wir, daß Wendel*) bei der Eeduktion

der Picolinsäure mit Natriumamalgam Ammoniakentwicklung

beobachtete, ebenso Hess2) bei der Eeduktion der Lutidinsäure

mit Natrium und Alkohol. Wird Triacetonamin mit Salzsäure

auf höhere Temperaturen erhitzt, so wird es nach Heintz8)

in Diacetonamin und Aceton gespalten.

(CH8)2 pTT

,Ui2 — L^ HC1 ,0-tig |

0= C< >NH -> O^C< /NH2+C=0

on2— Kj un2

— u „„

(CH3)2 (CH3)2Formeln XIII.

Was die abnorme Eeaktion mit salpetriger Säure anbelangt,

so haben Francis, Geake und Eoche4) einen ähnlichen Fall

beobachtet. Nitrosotriacetonamin zerfällt mit einer Spur Alkali

in Phoron, Wasser und Stickstoff:

(CH3)2,CH2 — C, ,CH = C(CH8)2

0=C<^'

)n —NO 0=c{ + N2 + H20

CHa — C"*

CH = C(CH3)2

(CH8)2Formeln XIV.

Läßt man Ammoniak in der Hitze auf die Piperidinbarbitur-

säure einwirken, so wird der Barbitursäurerest aufgespalten.Dabei muß intermediär das Diamid der entsprechenden Dimethyl-

piperidin - 4 - dicarbonsäure entstehen :

CH3 — CH — CH 7C0NH2HN< >C(

CHa —CH —CH/ CONH2

aus dem sich durch Erhitzen mit Salzsäure die entsprechende 4-

Monocarbonsäure bilden sollte. Bei den Versuchen, dieses Diamid

*) Wendel, Ber. 12, 2001.

2) Hess, Ber. 48, 1909.

3) Heintz, Annalen 181, 70.

4) Francis, Geake u. Roche, Soc. 107, 1651 (1915).

— 32 —

'

zu isolieren, konnten nur basische Öle erhalten werden, aus denen

keine kristallisierten Verbindungen abgeschieden werden konnten.

Die üblichen Basenfällungsmittel gaben kein Resultat (das Pikrat

verharzt sehr rasch an der Luft) und die Isolation dieser Abbau¬

produkte muß spätem Untersuchungen überlassen werden. Daß

eine derartige Spaltung eintritt, wird dadurch wahrscheinlich

gemacht, daß bei der Einwirkung von Anilin auf die Dibrom-

dipropylbarbitursäure in der Hitze Diphenylharnstoff entsteht.

Auch bei der Einwirkung von Methylamin auf Dibromdipropyl-barbitursäure wird der Barbitursäurering aufgespalten, da bei

der Arbeitsweise, die bei der Umsetzung von Ammoniak zum

Ziele führt, nur basische Öle erhalten werden, die keine kristalli¬

sierten Derivate ergeben. Dabei ist es doch wohl wenig wahr¬

scheinlich, daß das n-Methylderivat der Iminobarbitursäure

flüssig ist.

Kocht man die Iminobarbitursäure mit Alkali, so entweicht

viel Ammoniak; säuert man nachher an, so resultiert das

Fittigsche Nonodilakton (Formel VII). Dies beweist, daß sowohl

der Piperidin- als auch der Barbitursäurerest aufgespalten wird.

Intermediär muß dabei das Alkalisalz der /?-/?'-Dioxydipropyl-malonsäure entstehen, die sich, nach dem Ansäuern in Freiheit

gesetzt, sofort laktonisiert. Behandelt man analog das Oxydder ß-ß'-Dioxydipropylbarbitursäure (Formel X) mit Alkali in

der Hitze, so entsteht nach dem Ansäuern ebenfalls Nonodilakton.

(Siehe nebenstehende Tabelle.)

Es wurden noch weitere Versuche gemacht, um aus den

Halogenwasserstoffadditionsprodukten der Diallylbarbitursäureneue Barbitursäuren herzustellen:

1. Durch Halogenwasserstoffentzug wurde entweder Diallyl¬barbitursäure oder das isomere Dipropylidenderivat zu erhalten

gesucht :

CH3 • CH = CH CO — NHX

^>(/ >c = o

CH8 • CH = CH CO — NH

Formel XVI.

— 33 —

Tabelle.

Umsetzungen der /?-/T-Dibrorndipropylbarbitursäure.

Br


>c(CH, —CH —CH/ xCO —NH

>C = 0

Br

Alkali erhitzen *&\

•CM*<? \ V

HC1 Alkali CH3-CH-CH CO-NH

HN<r >C^ >C=0 '—— 0< >C< >C= 0

CH,-CH-CH, /CO-NH

>C<CH3-CH-CH2 xCO-NH

/

HNO,

-CHS\

/v2 CH3-CH-CH2 xCO-NH

OH

CH; — CH — CH2

CHg — CH — CH2

./CCONa

COONa

OH

An¬ säuern

O COI /

CH8 — CH — CHa /

">CCHS — CH — CH, \

0-

\

CO

Müller. 3

— 34 —

Pyridin, Chinolin und Dimethylanilin gaben verharzte Keak-

tionsprodukte und mit Natriumäthylat entsteht, wie schon dar¬

gelegt wurde, das Pentamenthylenoxydderivat (Formel X).

2. Durch Jodentzug aas der Dijoddipropylbarbitursäure mit

Metallen hoffte ich das karbocyklische Dimethylpentamethylen-derivat zu erhalten:

CH„ — CH — CH2 CO — NH

I /<X >c = o


Formel XVII.

Die Einwirkung von Zink, Magnesium und Silber gab nicht

das gewünschte Kesultat. Diese Verbindung wäre insofern von

Interesse gewesen, als das auf folgendem Wege dargestellteIsomere1) physiologisch sehr wirksam ist.

*

Brj

CH3

CHa--CH= CH2OXJTD

CH2 —CH —CH32

2HBr 12 3

CH2--CHs C00C2H5

-CH xC00C2H5CH2 — CH = CH3 CH2 — CH — CH3 CH2-

Br CH3

CH31

Condensation ÇH2 — CH CO--NH

)C-NH

= 0mit Harnstoff

qjj qjj Ç\Ç\ -

CH3Formeln XVIII.

a) Diese Verbindung wurde von Herrn Dipl.-Ing. Chem. Hans Heer in

einer Semesterarbeit dargestellt.

— 35 —


Darstellung von Nonodilakton und Dichlordipropyl-

malonylchlorid.1)

Fittig2) addierte an Diallylmalonsäure Bromwasserstof

und erhielt so das Nonodilakton. Leuchs3) verwandte den

Diäthylester der. Diallylmalonsäure mit dem gleichen Resultat.

Es hat sich gezeigt, daß wenn man Diallylmalonester mit über¬

schüssigem, in Eisessig gelöstem Bromwasserstof! einige Tage

bei Wasserbadtemperatur behandelt und das Eeaktionsprodukt

durch Eingießen in viel Wasser abscheidet, gute Ausbeuten an

Dilakton (bis 83°/0) erhalten werden.'

92 g Nonodilakton werden mit 228 g Phosphorpentachlorid

(21/2 Mol.) 7 Stunden im gelinden Sieden erhalten, wobei merk¬

liche Mengen von Salzsäure entweichen. Nachdem das gebildete

Phosphoroxychlorid im Vakuum unter schwachem Erwärmen

abgesaugt ist, wird das rohe Chlorid im Hochvakuum destilliert.

Die Hauptfraktion geht bei 0,1 mm Hg zwischen 103°—110°

über (122 g) und sie erstarrt in der Kältemischung zu einer

Kristallmasse, die von einem Öl durchtränkt ist. Der feste

Anteil (32 g) wird auf einer Nutsche mit wenig Petroläther

gewaschen und nachher aus diesem Lösungsmittel mehrmals

umkristallisiert, Smp. 94°—95°. Das neue ß-ß'-Dichlordipropyl-

malonylchlorid besteht aus farblosen, sehr schönen Blättchen,

die einen schwachen, typischen Malonsäurechloridgeruch besitzen.

Analysen :

1. 0,1601 g gaben 0,2143 g C02 und 0,0629 g H20.

2. 0,1558 g

3. 0,1510 g

4. 0,1064 g

C9H1203C14 Ber>;

Gef.:

»

: C

: 1.

0,2071 g „ „ 0,0625 g

0,2956 g AgCl.

0,2065 g AgCl.= 36,72 °/0 H = 4,11 °/0 Cl :

= 36,51 4,41

= 48,28

2.

3.

= 36,25 4,4948,44

4. = 48,01

1) An diesen Versuchen beteiligten sich die Herren Dipl.-Ing.Chem. Anton

Bieler u. Arnold Meyer.-2)Fittig(l.c.I.Teil). —3) Leuchs, Ber.47,2573.3*

— 36 —

Über die Addition von Halogenwasserstoff an Diallyl-barbitursäure1) und die Umwandlungen der Halogen-

barbitursäuren.

1. Darstellung der /J-ß'-Dichlordipropylbarbitur-s ä u r e.2)

(Formeln VIII des theor. Teils.)

a) 20,8 g Diallylbarbitursäure wurden mit 80 g einer

10,7 "/„igen Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig 8 Tage auf

90°—100" erhitzt. Nach dem Erkalten hatten sich 9,1 g des

Reaktionsproduktes ausgeschieden und aus der wässerigen Lösungkonnten weitere 14,7 g gewonnen werden. Nach wiederholtem

Umkristallisieren aus Alkohol wurde eine in sehr schönen

Blättchen kristallisierende Substanz gewonnen, die bei 230" bis

232" unter geringer Zersetzung schmilzt; sie ist in Alkohol

leicht, in Wasser schwerer löslich.

Analysen :

0,2894 g Substanz gaben 26,0 ccm N2 bei 16° und 724 mm.

C10H14N203C12 Ber.:N = 9,97 °/0Gef. : N = 10,11

(Formel IX des theor. Teils.)

b) 7 g /J-/3'-Dichlordipropylmalonylchlorid wurden mit 4,5 gHarnstoff (1 Mol.) 30 Stunden auf 100" erhitzt. Das Reaktions¬

produkt wurde in wenig heißem Alkohol aufgenommen, woraus

sich nach längerem Stehen 2,1 g einer kristallisierten Substanz

abschied, die nach öfterem Umkristallisieren bei 230"—232" unter

Zersetzung schmolz. Die Mischprobe mit dem aus Diallylbar¬bitursäure und Chlorwasserstoff gewonnenen Produkt vom gleichenSchmelzpunkt ergab keine Depression.

*) Eine größere Menge Diallylbarbitursäure („Dial") wurde mir von

der Gesellschaft für chemische Industrie in Basel in liebenswürdiger Weise

zur Verfügung gestellt.a) Bei diesen Versuchen wurde ich durch Herrn cand. ehem. Les-

zeynski unterstützt.

— 37 —

2. Darstellung der /J-ß'-Dibromdipropylbarbitursäure.


In präparativer Hinsicht besonders günstig ist die Dar¬

stellung der Dibromdipropylbarbitursäure und dazu hat sich

folgende Arbeitsweise bewährt:

156 g Diallylbarbitursäure (8/4 Mol.) wurden mit 600 g einer

25°/0igen Bromwasserstoffeisessiglösung (21/,. Mol.) in geschlossenenGefäßen auf 90°—100° erhitzt und es ist darauf zu achten, daß

sich im Anfang des Erwärmens die Diallylbarbitursäure voll¬

ständig löst. Schon nach zweistündigem Erhitzen beginnt das

ßeaktionsprodukt auszukristallisieren und nach 10 Stunden ist

der ganze Flascheninhalt zu einer festen Masse erstarrt. Um

die Keaktion vollständig zu gestalten, wird noch einen Tag langweiter erhitzt. Das Rohprodukt wird nun auf der Nutsche gut aus¬

gewaschen und nachher aus Alkohol umkristallisiert. Das

analysenreine Produkt schmilzt unter geringer' Zersetzung bei

237°—239°.

Analysen:

0,2290 g gaben nach Carius 0,2344 g AgBr

0,2175 g „ 15,0 ccm N2 bei 16° und 730 mm

0,1986 verbrauchten 10,9 ccm 1j10 normale H2S040,3067 g gaben 0,3696 g CO2 und 0,1062 g H20

CMHuN808Br9

Ber. C = 32,43°/0, H = 3,78°/0, N = 7,57%, Br. = 43,24°/0Gef. C = 32,54 H = 3,88 N = 7,82 Br. = 43,56

7,68

Die neue Barbitursäure stellt ein weißes, mikrokristallines

Pulver dar, sie ist sehr schwer löslich in Wasser, zum Um¬

kristallisieren eignet sich in erster Linie Äthylalkohol und dann

eventuell reines Aceton. Geringe Verunreinigungen drücken den

Schmelzpunkt stark herab. Dibromdipropylbarbitursäure ist

in Alkali löslich und die Lösungen verhalten sich gegen Perman-

ganat gesättigt. Aus den alkalischen Lösungen wird sie durch

Säuren wieder gefällt. Für die Umsetzungen, die mit diesem

Produkt gemacht wurden, ist anfänglich ein aus Alkohol um-

— 38 —

kristallisiertes Präparat verwendet worden. Später zeigte es

sich, daß ein durch wiederholtes Auswaschen mit heißem Wasser

von unveränderter Diallylbarbitursäure möglichst befreites Pro¬

dukt mit demselben Eesultat benützt werden kann.

3. Darstellung der /?-/?'-Dijoddipropylbarbitursäure.


10.4 g Diallylbarbitursäure (1/20 Mol.) wurden mit 250 g einer

5,4°/0igen Jodwasserstofflösung (21/10 Mol.) 2 Tage auf Wasser¬

badtemperatur erhitzt. Beim Erkalten schied sich der größereTeil aus, der Best wurde durch Eingießen der Mutterlauge in

Wasser abgeschieden. Eohausbeute 20,4 g entsprechend 87°/0,durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Alkohol zeigt die Ver¬

bindung den Smp. 194°—196° unter geringer Zersetzung.

Analyse:

0,2631 g Substanz gaben 15,4 ccm N2 bei 17° und 729 mm.

C,0H14N2O8J2 Ber.: N = 6,10 %Gel: N = 6,57

4. Darstellung des Äthers der /?-/5'-Dioxydipropyl-barbitursäure.

(„Pentamethylenoxydbarbitursäure" Formel X des theor. Teils.)

18.5 g Dibromdipropylbarbitursäure (1/20 Mol.) werden mit

50 ccm doppelt normaler Natronlauge (^ Mol.) zum Sieden erhitzt.

Nach kurzer Zeit tritt unter Aufwallen Umsetzung ein und das

ßeaktionsprodukt scheidet sich schön kristallisiert ab. Die neue

Barbitursäure bildet, aus Alkohol umkristallisiert, sehr schöne,farblose Blättchen. Smp. 246°—248° unter geringer Zersetzung.Ausbeute : 9,6 g, entsprechend 84°/0.

In schlechter Ausbeute (46°/0 der Theorie) bildet sich die

Verbindung auch bei der Einwirkung von Natriumäthylat auf

die Dibromdipropylbarbitursäure.

Analysen :

0,1462 g gaben 0,2846 g C0.2 und 0,0822 g H200,2250 g gaben 24,6 ccm N2 bei 16° und 719 mm.

C10H14O4N2 Ber. : C = 53,09°/0, H = 6,19°/0, N = 12,39%Gel: C = 53,11 H = 6,29 N = 12,22

— 39 —

Eigenschaften der Pentamethylenoxydbarbitursäure: Die Ver¬

bindung ist in Alkali löslich und wird daraus beim Ansäuern

wieder unverändert gefällt. In Sodalösung ist sie unlöslich und

ihre alkalischen Lösungen verhalten sich gegen Permanganat

gesättigt. Durch längeres Kochen mit konzentriertem Alkali

tritt Ammoniakabspaltung ein und beim Ansäuern fällt Nono-

dilakton (Formeln VII) aus. Smp. 104°—105,5°. Die Mischprobe

mit Nonodilakton, das aus Diallylmalonester hergestellt wurde,

ergab keine Depression.

5. Imid der |ö-)S'-Diaminodipropylbarbitursäure.

(„Piperidinbarbitursäure" Formel XI des theor. Teils.)

37 g Dibromdipropylbarbitursäure werden in 100 g konzen¬

triertem wässerigem Ammoniak zum Sieden erhitzt. Nach kurzem

Kochen tritt unter Aufwallen Eeaktion ein und die Piperidin¬

barbitursäure scheidet sich sandig aus. Ausbeute 15,8 g, ent¬

sprechend 70,5°/0 der Theorie. Aus Methylalkohol umkristallisiert,

zeigt die Substanz den Smp. 256°—258° unter Zersetzung.

Analysen :

1. 0,2372 g gaben 0,4626 g C02 und 0,1428 g H202. 0,2668 g „ 0,5206 g C02 und 0,1510 g H203. 0,2082 g „ 35,4 ccm N2 bei 15° und 710 mm

4. 0,1114 g „ 17,4 ccm N2 bei 15° und 766 mm

5. 0,2152 g verbrauchten 28,6 ccm ^ nH2S04 (Kjeldahl)

C10H15N808 Ber. : C = 53,33°/0 H = 6,67°/0 N = 18,66%Get: 1. 53,20 6,75

2. 53,22 6,333. 18,834. 18,615. 18,62

Verhalten der Iminobarbitursäure : In Alkali ist die Ver¬

bindung nicht löslich, wohl aber in verdünnten Mineralsäuren. Wenn

diese mineralsauren Lösungen sofort neutralisiert werden, so

kann die Verbindung wieder unverändert abgeschieden werden.

Bei kurzem Kochen der salzsauren Lösung, sowie beim längern

— 40 —

Stehen in der Kälte tritt Umwandlung in die Pentamethylenoxyd-barbitursäure (Formel X) ein. Beim langen Kochen mit Wasservollzieht sich- die gleiche Umwandlung. Die schwefelsaure Lösungdieser schwach basischen Verbindung ist gegen Permanganat-lösung beständig. Mit salpetriger Säure zersetzt sich die Piperidin-barbitursäure ebenfalls unter Umwandlung in die Pentamethylen-oxydbarbitursäure (Formel X) :

11,2 g Piperidinbarbitursäure (1/20 Mol.) wurden in 50 ccm

2nH2S04 gelöst und mit einer Lösung von 5,5 g Kaliumnitrit (lMol.)in 10 ccm Wasser versetzt. Die sofort einsetzende Reaktion(sehr starke Stickstoffentwicklung) wird durch gelindes Erwärmenbeendigt und das farblose Reaktionsprodukt abgenutscht. Nachwiederholtem Umkristallisieren aus Alkohol liegt der Smp. bei246° — 248°. Die Mischprobe mit der Pentamethylenoxyd-barbitursäure aus Dibromdipropylbarbitursäure und Alkali (XV) von

. Smp. 246°—248° ergab keine Depression. Ausbeute: 10,4g, ent¬

sprechend 92,4% der Theorie.

Analysen :

1. 0,1613 g Substanz gaben 0,3142 g C02 und 0,0912 g H202. 0,1239 g „ „ 13,05 ccm N2 bei 15° und 765 mm

3. 0,1345 g „ „ 15,2 ccm N2 bei 21° und 724 mm

C10H1404N2 Ber. : C = 53,09%, H = 6,19%, N = 12,39%Gel: C = 53,12 H = 6,32 N = 12,57

N = 12,50

6. Bestimmung der Stickstoffabspaltung bei der Nitro-

sierung der Piperidinbarbitursäure (Formeln XVII).Donald D. van Slyke hat einen Apparat konstruiert, in dem

sehr leicht und rasch die Aminogruppen aliphatischer Verbindungenvolumetrisch bestimmt werden können. Die Methode beruht

darauf, daß in einer Stickoxydatmosphäre die zu untersuchendeSubstanz in saurer Lösung mit einem großen Überschuß von

salpetriger Säure behandelt wird. Das sich dabei entwickelndeGemisch von Stickstoff und Stickoxyd wird zur Absorption von

letzterem über alkalischer Permanganatlösung geschüttelt undder zurückbleibende Rest Stickstoff gemessen. Zur Berechnung

— 41 —

des Aminostickstoffs muß das halbe abgeleseneVolumen in Kechnung

genommen werden, da die eine Hälfte aus der salpetrigen Säure

stammt. Zur Kontrolle wurden noch mit Veronallösungen Ver¬

suche ausgeführt, die aber nur das jeweils in Abzug zu bringendeVolumen des blinden Versuches ergaben. Der Barbitursäurerest

wird somit nicht angegriffen.

Analysen :

1. 0,1321 g Substanz gaben 14,8 ccm N2 bei 24° und 734 mm

(zur Berechnung kommen 7,4 ccm)

2. 0,09489 g Substanz gaben 11,0 ccm N2 bei 24° und 734 mm

(zur Berechnung kommen 5,5 ccm)

C10H15N8O8 Ber. : 1N = 6,22%Gel: 1. =6,22

2. =6,44

Es wird somit genau ein Atom Stickstoff abgespalten.

Kocht man die Piperidinbarbitursäure längere Zeit mit

konzentriertem Alkali, so zersetzt sie sich unter Ammoniak¬

abspaltung und beim Ansäuern fällt das Nonodilakton (Formel VII)

aus. Die Mischprobe einer mehrmals aus Alkohol kristallisierten

Substanz gab mit einem Vergleichspräparat aus Diallylmalonesterkeine Schmelzpunktsdepression.

Ammoniak in der Hitze spaltet die Piperidinbarbitursäure

auf, wahrscheinlich unter Bildung des Diamids der entsprechenden

Dimethylpiperidindicarbonsäure. Die eingedampften Lösungen

aus Dibromdipropylbarbitursäure und Ammoniak, sowie solche

durch Kochen von alkoholischem Ammoniak mit der Dibrom-

barbitursäure gewonnene, wurden wiederholt mit Alkohol extrahiert,

um die organischen Bestandteile von Ammonbromid zu trennen-

Die nach dem Verdampfen des Alkohols gewonnenen öligen

Eückstände wurden, mit wenig Wasser verdünnt, mit Silberoxydin der Kälte behandelt und nach dem Filtrieren im Vakuum

eingedampft, wobei ein basisch reagierendes Öl hinterblieb.

Mit Pikrinsäure wurde eine sehr rasch verharzende Fällung

beobachtet; die anderen Basenfällungsmittel (Platinchlorwasser¬

stoffsäure, Oxalsäure, Ferrocyankalium) gaben kein Resultat.

— 42

7. Einwirkung von Anilin auf Dibromdipropyl¬barbitursäure.

Anilin reagiert bei gewöhnlicher Temperatur auch bei monate¬

langem Stehen nicht mit Dibromdipropylbarbitursäure. Bei höherer

Temperatur tritt starke Zersetzung ein und aus den harzigenEeaktionsprodukten konnte einzig Diphenylharnstoff (36% der

Theorie) isoliert werden. (Schmelzpunkt und Mischprobe.)' Die

Versuche zur Isolation einer 4 - Phenylpiperidindicarbonsäureoder deren Dianilid, die unter den Spaltprodukten zu erwarten

sind, führten zu keinem Ergebnis.

8. Einwirkung von Methylamin auf Dibromdipropyl¬barbitursäure.

In einer alkoholischen Methylaminlösung löst sich Dibromdi¬

propylbarbitursäure sofort auf. Bald aber fällt ein weißer

Niederschlag aus, der in Wasser spielend löslich ist, und mit

Salzsäure das unveränderte Ausgangsprodukt gibt. Es hat sich

somit ein Methylaminsalz der Barbitursäure gebildet. Beim

längeren Stehen in der Kälte und beim kurzen Kochen entsteht

nicht wie bei den entsprechenden Versuchen mit Ammoniak die

Barbitursäure, sondern es tritt unter Bildung von einem basischenÖl Zersetzung ein, deren Produkte noch untersucht werden müssen.

Es scheint nicht unwahrscheinlich zu sein, daß Methylaminden Barbitursäurerest aufspaltet.

9. Einwirkung von Pyridin, Chinolin und Dimethyl-anilin auf Dibromdipropylbarbitursäure.

Durch Kochen mit Chinolin und Dimethylanilin tritt Ver-

, harzung ein, mit Pyridin konnten nur sehr geringe Mengenkristallisierter Produkte erhalten werden. Diese Versuche, durch

Bromwasserstoffabspaltung aus Dibromdipropylbarbitursäure die

Dipropylidenbarbitursäure (FormelXVI des theor. Teils) zu erhalten,blieben resultatlos.

— 43 —

10. Versuche, der Dij oddipropylbarbitursäure mit

Metallen Jod zu entziehen.

(Formel XVII des theor. Teils.)

Dijoddipropylbarbitursäure wurde mit aktiviertem Magnesium

in Äther und Essigester stundenlang am Rückfluß gekocht.

Bei der Anwendung von Essigester war anfangs eine geringe

Reaktion zu beobachten. Beim Aufarbeiten konnte nur unver¬

ändertes Ausgangsmaterial isoliert werden. Beim stundenlangen

Kochen von Dijoddipropylbarbitursäure mit Zink in Benzol war

keine Einwirkung zu konstatieren und die gesuchte Dimethyl-

pentamethylenbarbitursäure (Formel XVII) ließ sich auf diesem

Wege nicht herstellen.

Dritter Teil.

Beziehungen zwischen Konstitution undGeschmackbei Piperididen fettaromatischer Carbonsäuren.

Theoretischer Teil.Schon seit längerer Zeit ist das in den Pfefferkörnern vor¬

kommende Alkaloid Piperin als der Träger des scharfen Ge¬schmackes erkannt und dessen Konstitution durch Abbau und

Synthese von Fittig1), Eügheimer2), Ladenburg und

Scholtz3) festgestellt worden. Die Frage, an welche Kon¬

stitutionseigentümlichkeiten der scharfe Geschmack dieses Alkaloidsgebunden ist, wurde bis dahin noch nicht in systematischer Weiseuntersucht. Scholtz*) hat die Piperidide einiger a-substituierterPiperinsäuren und das der Piperonylacrylsäure hergestellt undihren scharfen, pfefferartigen Geschmack konstatiert. Weitere

Umwandlungen des Piperinmoleküls sind von Interesse, um Zu¬

sammenhänge zwischen Konstitution und Geschmack zu finden,die Schärfe läßt sich leichter als andere Geschmacksqualitätenfeststellen und dadurch werden individuelle Unterschiede einzelnerBeobachter eingeschränkt.

Die ersten systematischen Untersuchungen über dieses Gebiethaben Staudinger und Schneider5) im Anschluß an einetechnische Arbeit ausgeführt. Die vorliegende Untersuchung isteine Fortsetzung der Arbeiten dieser beiden Autoren.

*) Fittig, Annalen 152, 25; 159, 129; 168, 93; 172, 158; 216, 71;227,31.

2) Bügheimer, Ber. 15, 1390 (1882).3) Ladenburg und Scholtz, Ber. 27, 2958.

4) Scholtz, Ber. 28, 1187.

5) Nach freundlichen Privatmitteilungen von Herrn Prof. Standinger.

— 45 —

Piperin besitzt folgende Konstitution:

CHa—0 Crl2 ^H2

0/ \—CH= CH-CH = CH-CO —n/ \cH2

\ / \ / 2

CH2 CH,

In der erwähnten Untersuchung wurde nun gefunden, daß

sowohl die Methylendioxygruppe wie die beiden Doppelbindungenunwesentlich sind am Zustandekommen der physiologischen

Wirkung, denn das Piperidid der normalen Phenylvaleriansäurebesitzt noch einen schärferen, aber etwas unangenehmeren Ge¬

schmack als Piperin. Dieser Befund steht im Gegensatz zu den

Erfahrungen beim Geruch gewisser aromatischer Verbindungen, wobeide Gruppen von Einfluß sind (Piperonal, Safrol, Isosafrol).

Im weiteren Verlaufe der mir mitgeteilten Arbeit ergab es

sich, daß rein aromatische Piperidide nicht scharf schmecken,ebenso nicht rein aliphatische. Ersetzt man in dem sehr scharfen

Phenylvaleriansäurepiperidid die Phenylgruppe durch Methyl, so

entsteht das sehr unangenehm, aber wenig scharf schmeckende

Capronsäurepiperidid, wodurch die Notwendigkeit des aromatischen

Eestes am Zustandekommen der "Wirkung erwiesen wird. Benzoyl-

piperidin schmeckt nicht scharf, somit muß zwischen dem

aromatischen Rest und der -CONC8H10-Gruppe eine aliphatische

Gruppe sein.

C6H6CH2CH2CH2CH2CO-NC8H10 Ô - Phenylvaleriansäurepiperidid,sehr scharf.

CH8CH2CH2CH2CH2CO-NC5H10 n-Capronsäurepiperidid, nicht

scharf, unangenehm.

Es hat sich also gezeigt, daß der Pfeffergeschmack eine

Klasseneigentümlichkeit der fettaromatischen Piperidide ist. Die

Aufgabe der vorliegenden Arbeit war es nun, festzustellen, welche

Änderung der Wirkung durch Variation der aliphatischen Zwischen¬

kette eintritt. Zu diesem Zwecke wurden die 6 ersten, normalen

fettaromatischen Carbonsäuren in die Piperidide verwandelt und

diese Verbindungen in 2 °/0 Mehlmischung vergleichend auf ihren

Geschmack geprüft. Das Resultat sei in folgender Tabelle zu¬

sammengestellt :

— 46 —

Piperidid der Schärfe

1. Phenylessigsäure

C6H5CH2CONC.,H10

schwach

1. Hydrozimtsäure

C6H5(CH2)2CONC5H10

deutlich stärker

3. y - Phenylbuttersäure

CeH6(CH2)3C0NC5H10

schwach

4. S - Phenylvaleriansäure

C6H5(CH2)4C0NC5H10

sehr stark

5. « - Phenylcapronsänre

C6H5(CH2)6C0NC5H10

schwach

6. 6 - Phenyloenanthylsäure

C6H5(CH3)6CONC5H10

stark

Die Änderung der Intensität der Schärfe ist also keine

stetige, sondern, wie so häufig inhomologen Reihen, eine oscillierende

Die Unterschiede im Geschmack der 3 ersten Glieder sind keine

sehr großen, die 4 letzten Glieder zeigen aber eine sehr starke

Oscillation; das Phenylvaleriansäurepiperidid fällt mit seiner sehr

stark ausgeprägten Schärfe aus der Reihe heraus, da es sämt¬

liche andern Glieder darin um ein Mehrfaches überragt.Es kann hier nicht der Ort sein, auf diese Erscheinung, die

man in der Literatur als das Oscillationsphänomen homologerReihen bezeichnet, ausführlicher einzugehen. Seitdem Adolf

v. Baeyer1) 1877 fand, daß die Schmelzpunkte der normalen

Dicarbonsäuren sich nicht stetig, sondern oscillierend ändern, ist

in dieser Frage ein recht umfangreiches Tatsachenmaterial ge¬

fördert worden. Biach2) hat die bis 1904 bekannten Fälle

gesammelt und hat auch versucht, auf Grund der alten Vor¬

stellungen von Affinität eine Erklärung zu geben.In neuester Zeit hat auch Pauly8) das neue, seit Biach

erschlossene Material zusammengestellt und das ältere kritisch

gesichtet. Es handelt sich in erster Linie um die Erscheinungbei physikalischen Konstanten (Schmelzpunkt, Löslichkeit, Dis-

') Adolf v. Baeyer, Ber. 10, 1286 (1877).2) Brach, Zeitschr. f. physikal. Chem. 50, 43 (1905).2) Pauly, Zeitschr. f. anorg. u. allg. Chem. 119, 271 (1921).

— 47 —

soziationskonstanten, optisches Drehungsvermögen) und einen Fall

von chemischer Keaktionsfähigkeit1).

Neuere Erklärungsversuche haben Tammann2), E. J. Cuy3)und als Anhang zu der Arbeit von Pauly (loc. cit.) hat Joh.

Stark4) mehr die sterischen Verhältnisse in homologen Reihen

beleuchtet. Cuy versucht die neueren, electronischen Anschauungen

zum Verständnis des Oscillationsphänomens heranzuziehen.

Nicht unerwähnt möge ein Fall sein, der mit der vorliegendenArbeit nähere Beziehung hat, weil er auch auf dem Gebiete der

Sinnesphysiologie beobachtet wurde. J. v. Braun6) fand, daß

der Geruch der normalen fettaromatischen Alkohole in bezug

auf die Qualität oscilliert, was in folgender Tabelle wieder¬

gegeben sei:

Alkohol Geruch

Phenylbutylalkohol

C6H5(CH2)4OH

unangenehm

Phenylamylalkohol

C6H5(CH.AOH

angenehm

Phenylhexylalkohol

C6H5(CH2)6OH

unangenehm

Phenylheptylalkohol

C6H6(CH2),OH

angenehm

*) Meerwein, Annalen 419, 121 (1921). M. studierte den Einfluß

von Alkylresten bei der Pinakolinumlagerung. Dieser Einfluß war kein

stetiger, sondern ein oscillierender, was an den Ausbeuten der Reaktions¬

produkte konstatiert werden konnte. Die Methyl- und die n - Propylgruppe

wirkten im gleichen .Sinne im Gegensatz zur Äthyl- und n-Butylgruppe, die

zusammen wieder gleichsinnig wirkten. M. folgert daraus, daß Methyl- und

n-Propylgruppe die gleiche Affinitätsbeanspruchung haben, sie ist wesentlich

größer als die der Äthyl- und n-Butylgruppe.

8) Tammann, Zeitschr. f. anorg. u. allg. Chem. 109, 221 (1920), 115

228 (1921).3) Cuy, Zeitschr. f. anorg. u. allg. Chem. 115, 273 (1921).

4) Stark, Zeitschr. f. anorg. u. allg. Chem. 119, 292 (1921).

6) J.v.Braun, Ber. 43, 2837, 44, 2867.

— 48 —

In letzter Zeit ist die Frage wieder in ein neues, interessantesStadium getreten, seit Spiro1) gezeigt hat, welche Bedeutungdas Oscillationsphänomen für die Stoffwechselvorgänge, speziellfür den Abbau der Fettsäuren im Organismus besitzt. "Wennman bedenkt, daß der durch die ß- Oxydation bedingte, paarigeAbbau bestimmt geformte Spaltstücke erzeugt, die dann wiederfür den Aufbau als Bausteine benützt werden, so ist leicht

ersichtlich, daß die Erforschung des auf den ersten Blick neben¬sächlich ercheinenden Oscillationsphänomens von großer Bedeutungwerden kann.

Auf eine weitere Erscheinung in dieser Frage soll hierkurz eingegangen werden. Paul y (loc. cit.) fand in einer

homologen Reihe eine sogen. Doppeloscillation, die darin besteht,daß in einer schon oscillierenden Reihe dieses Phänomen nocheinmal eintritt, indem ein Glied quantitativ ganz daraus heraus¬fällt. Für die von mir untersuchte Reihe ist dies ebenfalls zu

konstatieren, da das Phenylvaleriansäurepiperidid ungleich vielschärfer als alle anderen Glieder ist. Nach freundlichen Privat¬

mitteilungen von Herrn Prof. Spiro sollen auch bei den Stoff¬

wechselvorgängen analoge Fälle eintreten.


Piperidide lassen sich im allgemeinen nach 3 Methodendarstellen. Die für Labaratoriumsversuche geeignetste Dar¬

stellungsweise besteht im Umsatz des Säurechlorids mit Piperidin,dabei kann als säurebindende Base ein zweites Molekül Piperidinoder nach Schotten-Baumann Alkali dienen. Eine zweite

für größere Ansätze geeignetere Methode besteht darin, die Säuremit Piperidin unter Druck oder in offenen Gefäßen durch Erhitzenin Reaktion zu bringen. Decker2) fand, daß das Erhitzen in

offenen Gefäßen vorteilhafter ist, da das bei der Reaktion gebildeteWasser entweichen und nicht mehr rückwärts verseifend wirken

kann. Wichtig ist dabei nur, daß die gerade zur Wasserabspaltungnötige Temperatur nicht überschritten wird. Nach der dritten

*) Spiro, Helv. Chim. Acta IV, 459 (1921).2) Decker, Annalen 395, 282.

— 49 —

Methode werden Säurederivate, wie Ester und Amide mit Piperidin

durch Erhitzen umgesetzt.

Ä. Piperidid der Phenylessigsäure *).

Zu einer Lösung von 15,5 g Piperidin (2 Mole) in 40 g ab¬

solutem Äther werden unter sorgfältigem Kühlen 18 g Phenyl-

essigsäurechlorid in 50 g Äther tropfenweise gegeben. Unter

heftiger Reaktion scheidet sich Piperidinhydrochlorid ab. Die

ätherische Lösung wurde zuerst mit wenig Wasser und dann

mit verdünnter Sodalösung solange gewaschen, bis die Wasch¬

flüssigkeit beim Ansäuern keine Phenylessigsäure mehr abschied.

Nach dem Verdampfen des Äthers bleibt das Piperidid als gelbes

Öl zurück, das unter 0,4 mm Hg Druck zwischen 138°—139°

destillierte.

Analyse :

0,4727 g gaben 28,6 ccm Stickstoff bei 18° und 730 mm.

C13H17NO Ber.: N = 6,89°/0Gef.: N==6,82

Das Phenylessigsäurepiperidid schmeckt in 2°/0 Mehlmischung

sehr schwach scharf.

B. Piperidid der Hydrozimtsäure. ,

13 g Hydrozimtsäurechlorid (1 Mol.) und 13,5 g Piperidin

(2 Mole) wurden in gleicher Weise wie oben beschrieben in

Reaktion gebracht und aufgearbeitet.

Das Hydrozimtsäurepiperidid ist ein schwach gelbes Öl

und siedet bei 0,14 mm zwischen 147°—150°. Die Analysen¬

fraktion wurde bei der zweiten Destillation bei 149 ° entnommen.

Analyse:

0,3611g gaben 21,3ccm Stickstoff bei 18° und 731 mm.

C14H19NO Ber.: N== 6,46%Gel: 6,65

Das Hydrozimtsäurepiperidid schmeckt in 2 °/0 Mehlmischung

deutlich schärfer als das Phenylessigsäurepiperidid.

*) Das Phenylessigpiperidid wurde schon von Herrn Dr. H. Schneider

und noch von Wislicenus, Annalen 421, 148 dargestellt.

Müller.4

— 50 —

C. Piperidid der y-Phenylbuttersäure.

Darstellung der y-Phenylbuttersäure.Die y -Phenylbuttersäure läßt sich nach verschiedenen Me¬

thoden gewinnen1). Wenn hier eine neue angefügt wurde, so

• geschah es, um die von Staudinger2) und Wolff8) gefundeneEeaktion, Ketone zu den ihnen zu Grunde liegenden Methanderivatenzu reduzieren, auf ihren Anwendungsbereich zu prüfen. Die neue,interessante Eeaktion wird so ausgeführt, daß man das Hydrazondes Ketons, oder das Keton mit Hydrazinhydrat zusammen

allein oder 'unter Zusatz von Natriumäthylat erhitzt. Es spaltetsich Stickstoff ab und an Stelle des ursprünglichen Carbonyl-sauerstoffatoms treten zwei Wasserstoffatome. Die Übertragungdieser Eeaktion auf ^-Benzoylpropionsäure nach Fittig4) dar¬

gestellt, ergab in guter Ausbeute y- Phenylbuttersäure.Im Bohr wurden 5,5 g ß-Benzoylpropionsäure (1 Mol.) mit

2 g Hydrazinhydrat (l1^ Mol.) unter Zusatz von Natriumäthylataus 1 g Natrium und 12 g absoluten Äthylalkohol 5 Stunden

auf 180° erhitzt. Das Bohr öffnete sich unter starkem Druck.

Der Eohrinhalt wurde alkalisch ausgeäthert, um neutrale und

basische Verunreinigungen zu entfernen. Beim Ansäuern fiel

die y-Phenylbuttersäure aus. (4,9 g entsprechend 94 °/0 Ausbeute.)Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol

zeigte die Säure die von Fittig beschriebenen Eigenschaften.Smp. 46°—47°.

Darstellung des Piperidids der y-Phenylbuttersäure.

15 g y-Phenylbuttersäure (1 Mol.) wurden mit 9 g Piperidin(l1/8 Mol.) im Bohr mehrere Stunden auf 160° erhitzt. Nach

dem üblichen Aufarbeiten wurden 9 g Piperidid als gelbliches Öl

*) Pittig, Annalen 216, 107: Reduktion der Phenylisokroton- undder Phenylkrotonsäure; E. Fischer, Ber. 39, 2214; Phenyläthylchlorid und

Natriummalonester; H. Rupe, Annalen 369, 342: y-Phenylpropylbromid und

Cyankali, Verseifen des Cyanids.2) Staudinger, Ber. 44,2194,2197.3) Wolff, Annalen 394, 86.

4) Fittig, Annalen 294, 1.

— 51 —

gewonnen. Die schlechte Ausbeute rührt davon her, daß die

Temperatur etwas zu tief gewählt wurde. Die neue Verbindungdestillierte bei 0,25 mm zwischen 150°—159°! Die Analysen¬fraktion wurde bei der zweiten Destillation bei 0,25 mm und

155° entnommen.

Analysen :

1. 0.00938 g gaben 0,507 ccm Stickstoff bei 15° und 735 mm

2. 0,1278 g „ 6,8 ccm„ „

17°„

776 mm

3. 0A430 g „ 0,4071 g C02 und 0,1207 g H20.

C15H21N0 Ber.: C = 77,96% H = 9,09 °/0 N = 6,04%Gef.: (3) 77,62 9,45 1. 6,19

2. 6,39Das 7-Phenylbuttersäurepiperidid ist ein schwach gelbliches

Öl, das in 2% Mehlmischung schwächer als das Hydrozimt-

säurepiperidid schmeckt.

D. Piperidid der <5-Phenylvaleriansäure.

Darstellung der <5-Phenylvaleriansäure.

Diese Verbindung wurde zuerst durch A. v. B a e y e r *) dar¬

gestellt. Er reduzierte die Cinnamenylacrylsäure mit Natrium¬

amalgam zur /?-/-Dihydrosäure, diese mit Jodwasserstoffsäure zur

(S-Phenylvaleriansäure. "Weitere Wege stammen von Küpe2),J. v. Braun3) und Borsche*). Zur präparativen Darstellungsind diese Wege alle nicht sehr geeignet. Am günstigsten hat

es sich erwiesen, die Säure nicht aus der Cinnamenylacrylsäure,die in größeren Mengen nicht gut zugänglich ist, sondern aus

der entsprechenden Malonsäure herzustellen. Die Cinnamenyl-malonsäure ist durch Kondensation von Zimtaldehyd mit Malon-

säurederivaten sehr leicht zugänglich und kann nach Staudingerund Schneider mit Natriumamalgam leicht in die Dihydrocinna-

menylmalonsäure übergeführt werden. Durch Vakuumdestillation

wird diese Verbindung sehr leicht decarboxyliert. Die dabei

*) A. v. Baeyer.Ber. 13, 122.

2) Rnpe, Annalen 369, 340.

3) J. v. Braun, Ber. 43, 2837; 44, 2867.

4) Bor s che, Ber. 44, 2594; 45, 620.

4*

— 52 —

entstehende /3-y-Dihydrocinnamenylacrylsäure läßt sich katalytisch,am bequemsten nach der Willstätterschen Methode zur <5-Phenyl-valeriansäure reduzieren.

60 g Dihydrocinnamenylacrylsäure wurden in verdünntem

Alkohol gelöst und mit 5 g Platinmohr in Wasserstoffatmosphäre

geschüttelt. In 7 Stunden wurden 9 1 Wasserstoff aufge¬nommen. Der mit Sodalösung versetzte Ansatz schied ziemliche

Mengen Phenylvaleriansäureäthylester aus. Die sodaalkalische

Lösung erwies sich gegen Permanganat gesättigt. Eine kleine,mehrmals aus Alkohol umkristallisierte Probe zeigte den ver¬

langten Schmelzpunkt 57° der <3-Phenylvaleriansäure.

Darstellung des d-Phenylvaleriansäurepiperidids.9 g Phenylvaleriansäurechlorid (1 Mol.), aus der Säure mit

Thionylchlorid erhalten, wurden in bekannter "Weise mit 9 g

Piperidin (2 Mole) umgesetzt und aufgearbeitet. Das schwach¬

gelbliche Öl destillierte bei 0,24 mm zwischen 162°—172°. Bei

der zweiten Destillation wurde bei 164° und 0,24 mm eine

Analysenfraktion genommen.

Analysen :

0,1548 g gaben 0,4470 g C02 und 0,1306 g H200 2774 g „ 14,7 ccm Stickstoff bei 19° und 712 mm.

C16H38N0 Ber.: C = 78,41 »/„ H = 9,39 «/„ N = 5,71%Gef.: 78,78 9,44 5,81

Das (5-Phenylvaleriansäurepiperidid ist ein blaßgelbes Öl

und zeigt in 2°/0 Mehlmischung einen außerordentlich scharfen

Geschmack.

E. Piperidid der e-Phenylcapronsäure.

Darstellung der e-Phenylcapronsäure.Die e-Phenylcapronsäure wurde zuerst von J. v. Braun1)

durch Aufbau aus der Phenylvaleriansäurereihe hergestellt.Ich benutzte zur Darstellung dieser Verbindung zwei Me¬

thoden, von denen sich aber nur -die zweite, die eine Abänderungdes v. Braunschen Weges darstellt, präparativ bewährt hat.

') J. v. Braun, Ber. 43, 2837; 44, 2867.

— 53 —

(5-Benzallävulinsäure, die sich durch alkalische Kondensation

von Benzaldehyd mit Lävulinsäure nach Erdmann1) gewinnen

läßt, wurde katalytisch zu der <3-Benzyllävulinsäure reduziert,

die sich durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat und Natrium-

äthylat in e-Phenylcapronsäure überführen ließ:

<^>CH= CH-COCH2CH2COOH

Pd-Ha^ ^CH^CHj-CO-CHj-CHj-COOH

NH2 NH2,H20 +^/—v .CO OH

C2H5ONa \—/ 22222

Der zweite Weg geht von (5-Phenylvaleriansäureäthylester

aus, der nach der Methode von Bouveault und Blanc2) mit

Natrium und Alkohol zu e-Phenylamylalkohol reduziert und

dieser mit Phosphortribromid in e-Phenylamylbromid verwandelt

wurde. Dieses Bromid wurde mit Cyankali umgesetzt und das

6-Phenylamylcyanid in bekannter Weise verseift. Der Weg

unterscheidet sich von dem J. v. Brauns nur dadurch, daß die

Phenylvaleriansäure als Ausgangsmaterial auf einem einfachem

Wege bereitet wurde.

a) Darstellung der Benzyllävulinsäure. Da das

von Erdmann angewandte Verfahren zur Keduktion der (5-Benzal¬

lävulinsäure kein gutes Eesultat gab, wurde sie katalytisch

durchgeführt.

7,5 g reinste Benzallävulinsäure (nach E r d m a n n loc. cit. be¬

reitet) wurde in 300 ccm 80°/oigen Alkohol gelöst, mit Palladiumsol

versetzt, in der Schüttelbirne mit Wasserstoff geschüttelt. In

zwei Stunden wurden 1500 ccm absorbiert. Die vom aus-

geflockten Palladium filtrierte Lösung ließ beim Einengen die

^-Benzyllävulinsäure in feinen, weißen Nadeln vom Schmelzpunkt

87°—88° auskristallisieren. Durch eine weitere Umkristallisation

stieg der Smp. auf 89° (Erdmann 89°). Ausbeute 7 g.

') Erdmann, Annalen 258, 132.

2) Bouveault und Blanc, Bull. Soc. Chim. 31, 606, 1206; C. r.

136, 1676; 137, 60, 328; D.R.P. 164294.

— 54 —

b) Reduktion der d-Benzyllävulinsäure zur

e-Phenylcapronsäure. Im Pfungstautoklaven wurden 10 g

<5-Benzyllävulinsäure mit 4 g Hydrazinhydrat und Natriumäthylat-lösung aus 1,5 g Natrium 8 Stunden auf 180° erhitzt. Das

Reaktionsprodukt wurde alkalisch ausgeätliert.Beim Ansäuern schied sich das Reaktionsprodukt als ein

gelbliches Öl ab, das im Vacuum von 17 mm zwischen 180°—190°

destillierte. Beim Abkühlen wurde die Säure fest und schmolz

dann zwischen 22°—24°. Sie zeigte die von J. v. Braun (loc.cit.) beschriebenen Eigenschaften. Die Analysenfraktion wurde

bei der zweiten Destillation bei 12 mm und 186° entnommen.

Ausbeute 7,5 g.

Analysen :

0,1155 g gaben 0,3168 g C02 und 0,0884 g H200,3045 g „ 0,8354 g C02 und 0,2263 g H2Ö.

C12H1602. Ber. : C = 75,00 °/0> H = 8,33 •/„Get: 74,83 8,55

74,84 8,30

Darstellung der e-Phenylcapronsäure aus 5-Phenyl-valeriansäure.

1. Darstellung von Phenylvaleriansäureäthyl-ester. 100 g /?-yDihydrocinnamenylacrylsäure wurden in 250 gabsolutem Äthylalkohol gelöst mit 5 g Platinmohr in den Schüttel¬

kolben gegeben. In 15 Stunden wurden 14,4 1 Wasserstoff

(theor. 13,4) absorbiert. Die sodaalkalische Lösung einer Probe

erwies sich gegen Permanganat gesättigt. In die vom Platin¬

mohr filtrierte Lösung wurde trockenes Salzsäuregas eingeleitet,bis die Gewichtszunahme 4 °/0 betrug. Nach mehrstündigemKochen wurde in Wasser gegossen, ausgeäthert und die ätherische

Lösung zur Entfernung von nicht veresterter Säure mit ver¬

dünnter Sodalösung durchgeschüttelt. Nach dem üblichen Trocknen

und Aufarbeiten wurde der Ester im Vakuum destilliert. Siede¬

punkt bei 12 mm 152°—154°. Ausbeute 102 g.

2. Bouveaultsche Reduktion des <5-Phenyl-valeriansäureäthylesters. DieseReduktionsmethodewird

— 55 —

in der Weise ausgeführt, daß man den in der zehnfachen Menge

absoluten Alkohols gelösten Ester auf 8 Atome Natrium unter

Erwärmen tropfen läßt. Unter stürmischer Reaktion löst sich

das Natrium auf und der Ester wird zum Alkohol reduziert.

Nach beendigter Reduktion wird Wasser gesetzt, die Hauptmenge

des Äthylalkohols abdestilliert und das Reaktionsprodukt, hier

«-Phenylamylalkohol, durch Wasserzusatz abgeschieden.Die ersten Versuche gaben ein ganz schlechtes Resultat, die

Hauptmenge des Esters wurde zur <5-Phenylvaleriansäure zurück¬

verseift. Unter Innehaltung bestimmter Vorsichtsmaßnahmen, wie

Ausschluß geringster Feuchtigkeitsspuren, wurden zuletzt gute

Ausbeuten erhalten. Es ist bei dieser Methode darauf zu achten,

daß man nur ganz vorzüglich getrocknete Reagenzien und eine

trockene Apparatur verwendet.

1. Versuch : 109 g Phenylvaleriansäureäthylester wurden in

1100 g absolutem Alkohol gelöst und auf 120 g Natrium gegeben.

Die Ölbadtemperatur betrug 130°, die Einwirkungsdauer 7 Stunden.

Ausbeute an einmal im Vakuum destilliertem Phenylamylalkohol

betrug 75,5 g entsprechend 83 %.

2. Versuch: In einem 2. Versuch wurden aus 172 g Ester,200 g Natrium und 1700 g absolutem Alkohol 118 g Phenyl-

amylakohol erhalten. Ausbeute 77,5 %.In gleicher Weise wurde versucht, den Äthylester der ß-y-

Dihydrocinnamenylacrylsäure zu dem entsprechenden ungesättigtenAlkohol zu reduzieren, jedoch ohne Erfolg. Beim Aufarbeiten

hinterblieb ein polymères Reaktionsprodukt, aus welchem im

Hochvakuum nichts abdestiliert werden konnte. Es ist sehr

wohl möglich, daß die angewandten Bedingungen für ungesättigte

Phenylfettsäureester nicht geeignet sind, oder daß die ent¬

sprechenden ungesättigten Alkohole zur Polymerisation neigen.

3. Bromierung des e-Phenylamylalkohols zum

e-Phenylamylbromid C6H5(CH2)5Br. Bei der Umsetzungdes e - Phenylamylalkohols mit Phosphortribromid hat es sich

gezeigt, daß man, mit molekularen Mengen arbeitend, mäßigeAusbeuten (62°/n) an dem entsprechenden Bromid erhält, da ein

Teil des Tribromids durch Nebenreaktionen verbraucht wird.

— 56 —

Bei einem Überschuß von x/2 Mol. an Phosphortribromid werdendie Ausbeuten besser (81°/0).

38 g e-Phenylamylalkohol (1 Mol.) und 32 g Phosphortribromid(l1/2 Mol.) wurden, in 50 g Benzol gelöst, eine Stunde auf demWasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Benzollösungeinige Male mit Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach dem

Verdampfen des Lösungsmittels hinterblieb das Eeaktionsprodukt,das durch Vakuumdestillation gereinigt wurde. Ausbeute 44 gentsprechend 81%. Das e-Phenylamylbromid ist eine farblose,leichtbewegliche Flüssigkeit, deren schwacher Geruch an Benzyl-chlorid erinnert. Die Verbindung wurde zuerst von J. v. B r a u nx)dargestellt.

4. Darstellung des e-Phenylamylcyanids. 30 g

e-Phenylamylbromid wurden mit 12 g Cyankali (geringer Über¬schuß) in verdünntalkoholischer Lösung durch längeres Erhitzenauf dem Wasserbade umgesetzt und in üblicher Weise aufgearbeitet.Die Verbindung destillierte nach geringem Vorlauf bei 13 mmDruck zwischen 161°—164°. Der Siedepunkt und die anderen

Eigenschaften stimmen völlig mit den Angaben v. Brauns

(loc. cit.) überein. Ausbeute 20 g entsprechend 87°/0.5. Verseifung des Cyanids zur e-Phenylcapron-

säure. 18 g e-Phenylamylcyanid wurden mit 100 g alkoholischer

Kalilauge am Rückfluß solange gekocht, bis kein Ammoniakmehr entwich. Hierauf wurde das Reaktionsprodukt durch An¬

säuern ausgefällt und nach dem Ausäthern in gewohnter Weise

aufgearbeitet. Unter 12 mm Druck destillierte die Säure zwischen182°—190°. Der Siedepunkt und die Eigenschaften der so her¬

gestellten Säure stimmen mit den Angaben v. Brauns (loc. cit.),sowie mit der aus (5-Benzallävulinsäure erhaltenen Verbindungvöllig überein. Ausbeute 18 g entsprechend 90°/0.

6. Chlorierung der e-Phenylcapronsäure. 14,5 gSäure wurden in 20 g Benzol mit 12 g Thionylchlorid (theor. 9,2)bis zur verschwindenden Salzsäureentwicklung gekocht und das

x) J. v. Braun, Ber. 45, 1258, 2177; v. Braun bromierte mit Broil'

wasserstoffsäure im Rohr.

— 57 —

Eeaktionsprodukt nach dem Verdampfen des Benzols im Vakuum

destilliert. Siedepunkt bei 11 mm Druck 151°—152°. Ausbeute

14,5 g entsprechend 92°/0. Das e-Phenylcapronsäurechlorid ist

eine ziemlich leicht bewegliche Flüssigkeit, deren Geruch dem

des Chlorids der Phenylvaleriansäure sehr ähnlich ist.

7. Darstellung des e-Phenylcapronsäure-

piperidids. 14 g £ -Phenylcapronsäurechlorid wurden mit

12 g Piperidin (2 Mole) in ätherischer Lösung in Eeaktion

gebracht und nach dem Aufarbeiten zweimal im Vakuum destilliert.

Es resultierte ein gelbes Öl, das bei 0,03 mm Druck zwischen

170°—180° überging. Die Analysenfraktion wurde bei 177°

entnommen.

Analysen :

0,1583 g gaben 0,4548 g C02 und 0,1392 g H200,1792 g „ 8,5 ccm Stickstoff bei 18° und 759 mm

C17H„5NO Ber. : C = 78,76°/0, H = 9,65°/0, N = 5,40%Gel: 78,38 9,84 5,56

Das e-Phenylcapronsäurepiperidid ist ein schwachgelbliches

Öl, das in 2°/0 Mehlmischung sehr wenig scharf schmeckt.

F. Piperidid der 6-Phenyloenanthylsäure.

Die 6-Phenyloenanthylsäure wurde zuerst durch v. Braun

(loc. cit.) dadurch aufgebaut, daß er e-Phenylcapronsäureäthylesternach Bouveault zum 6-Phenylhexylalkohol reduzierte und ihn

über Haloid und Cyanid in die Säure verwandelte. Ich benutzte,um das gleiche Ziel zu erreichen, die Malonestersynthese. Auf

Natriummalonester ließ ich e-Phenylamylbromid einwirken und

der gebildete fettaromatische Malonester wurde in der bekannten

Keaktionsfolge in die Monocarbonsäure umgewandelt.

1. Darstellung des e-Phenylamylmalonesters.

2,3 g Natrium (*/„, Mol.) wurden in 40 g absolutem Alkohol ge¬

löst und mit 16 g Malonsäurediäthylester (^ Mol.) versetzt.

Nachdem kurze Zeit erwärmt worden war, wurden 21 g g-Phenyl-

amylbromid (^ Mol.) zugegeben und einige Stunden auf dem

— 58 —

Wasserbad gekocht. Durch Wasserzusatz wurde der Ester ab¬

geschieden.

2. Verseifung des Malonesters. Der so gebildete

e-Phenylamylmalonester wurde durch Kochen mit überschüssigemalkoholischem Kali bei Wasserbadtemperatur verseift. Nach

dem Verdünnen mit Wasser wurde angesäuert, wobei die Malon-

säure in weißen Flocken ausfiel. Ausbeute 20 g.

3. Kohlendioxydabspaltung. Die trockene Malon-

säure wurde im Vakuum erhitzt. Bei 140° setzte die Kohlensäure¬

abspaltung ein. Als sie beendet war, was an der Wiederher¬

stellung des normalen Vakuums der Wasserstrahlpumpe erkannt

werden konnte, wurde das Decarboxylierungsprodukt bei 12 mm

Druck destilliert, wobei die Säure zwischen 190°—210° überging.Ausbeute 62 °/0. Die Ausbeuten blieben sich innerhalb kleiner

Unterschiede gleich, als die Kohlensäureabspaltung auch noch

durch Kochen mit Pyridin vorgenommen wurde; immer traten

ziemliche Mengen eines zähen Harzes auf. Die 6-Phenyloenan-

thylsäure ist ein farbloses, geruchloses Öl, das beim Stehen zu

Kristallen erstarrt, die aber schon bei 20° wieder schmelzen.

Titration :

0,3682 g verbrauchten 17,7 ccm 1/10 n Barytlauge.

C18H1802 Ber. : M = 206

Gef.: 208

4. Darstellung des 6-Phenyloenanthylsäure-chlorids. 14g 6-Phenyloenanthylsäure wurden in40g Benzol

mit 11g Thionylchlorid (theor. 8,1 g) in üblicher Weise chloriert.

Das Säurechlorid destillierte unter 11mm Druck zwischen

166°—168° als eine farblose Flüssigkeit mit analogen Eigen¬schaften wie die vorhergehenden Glieder. Ausbeute 14,5 g ent¬

sprechend 94°/0.

5. Darstellung des 6-Phenyloenanthylsäure-piperidids. 13 g Phenyloenanthylsäurechlorid wurden in

ätherischer Lösung mit llgPiperidin in Eeaktion gebracht und

in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Beinigung geschah durch

zweimalige Hochvakuümdestillation, wobei die neue Verbindungbei 0,01 mm Druck zwischen 184°—188° überging.

- 59 —

Analysen :

0,1490 g gaben 0,4318 g C02 und 0,1301g H20

0,2073 g „ 9,2 ccm Stickstoff bei 18° und 763 mm

0,4061g „ 19,5 ccm „ „17°

„726mm

C18H27NO Ber. : C = 79,06 «/„ H = 9,88 % N = 5,13 »/0Gef.: 79,12 9,81 5,23, 5,40

Das 6-Phenyloenanthylsäurepiperid ist ein schwachgelbes,

in 2°/0 Mehlmischung scharf schmeckendes Öl. Seine Schärfe

tritt erst nach einiger Zeit auf, hält aber relativ lange an.

Das neue Piperidid wird in der untersuchten Eeihe nur vom

Phenylvaleriansäurepiperidid an Schärfe übertroffen.

Robert Noske, Großbetrieb für Dissertationsdruck, Borna-Leipzig.

Lebenslauf.

Ich, Fritz Müller, bin heimatberechtigt in Glarus und wurde

daselbst am 13. Februar 1895 als Sohn des Johannes Müller sei.

und der Sara geb. Freuler sei. geboren. Nachdem ich die Primar¬

und die höhere Stadtschule von Glarus durchlaufen hatte, trat

ich im Frühjahr 1911 in die obere Realschule in Basel ein, die

ich im Herbst des Jahres 1913, nach bestandener Maturitäts¬

prüfung, wieder verließ. In diesem Zeitpunkt trat ich als

Studierender in die Abteilung für Fachlehrer der Naturwissen¬

schaften der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich

ein. Im Frühjahre 1918 erwarb ich mir das Diplom dieser

Abteilung. Vom Wintersemester 1918/19 bis zum Sommer¬

semester 1920 war ich als Unterrichtsassistent im Laboratorium

für allgemeine und analytische Chemie der EidgenössischenTechnischen Hochschule tätig, und während dieser Zeit entstand

die vorliegende Promotionsarbeit.

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