iMACULAreport 12

12iMACULAreport

de la maculainstitutInnovating Eye Care

En col·laboració ambIn collaboration with

Capdavanters en recerca per millorar la vida de les personesLeaders in research to improve people’s lives

Auto

r / A

utho

r: Pe

dro

de la

Vill

a, U

nive

rsid

ad d

e Al

calá

.

Saps quines són les malalties minoritàries relacionades amb la visió?Do you know what rare diseases are related to vision?

La malaltia de Stargardt: quines són les investigacions que s’estan realitzantStargardt’s disease: the research being conducted

REPORT

RESEARCH

4

INTERVIEW

8

10

12

14

22

16

24

20

La BMF participa en una investigació pionera per trobar fàrmacs fotosensibles que permetin restaurar la visió en malalties com la retinosi pigmentàriaThe BMF participates in pioneering research to discover photosensitive drugs that enable the restoring of vision in diseases like retinitis pigmentosa

Actualitat sobre assaigs clínicsNews about clinical trials

Entrevista a Dra. Marta Pazos MD, PhD, oftalmòloga especialista en glaucoma de l’Institut de la Màcula i a Joaquima Bosch, pacient de glaucomaInterview with Dr Marta Pazos MD, PhD, Institut de la Màcula ophthalmologist specialising in glaucoma and Joaquima Bosch, glaucoma patient

Actualitat sobre projectes de recerca, presència en els mitjans de comunicació i activitats de l’equipNews on research projects, media presence and team activities

Els avenços en el camp de la recerca de retina a l’any 2019Advances in the field of retinal research in 2019

RESEARCH

CLINICAL TRIALS

INTERVIEW

NEWS

RESEARCH

Entrevista a Paola Peretti, autora de “La distància fins al cirerer” i malalta de StargardtInterview with Paola Peretti, author of “The Distance Between Me and the Cherry Tree” and patient of stargardt

La malaltia de la retinosi pigmentària: quines són les investigacions que s’estan realitzantRetinitis pigmentosa disease: the research being conducted

RESEARCH

Benvolguts, benvolgudes,

Tenint en compte que la degeneració macular associada a l’edat (DMAE) afecta 1 de cada 4 persones de 80 anys d’edat, la malaltia és una veritable epidèmia que canvia dràsticament la vida de qui la pateix i que tots podem córrer el risc de patir-la. S’ha convertit en una gran amenaça per a la salut pública. Per això, ens cal trobar una cura, una prevenció o, si més no, una forma d´alentir la seva progressió.

A l’Institut de la Màcula i la Barcelona Macula Foundation estem investigant des de l’any 2007. En tot aquest període, fer front als processos d’envelliment ha estat un desafiament difícil. Molts assaigs clínics en què vam estar involucrats van fallar, però en molts altres, com els quatre assaigs pioners que estem duent a terme a l’actualitat, les expectatives són prometedores i una porta oberta a l’optimisme.

En l’àmbit de la investigació bàsica ens agradaria destacar la nostra participació en un estudi capdavanter per trobar fàrmacs fotosensibles que permetin restaurar la visió en malalties com la retinosi pigmentària. És un projecte coordinat per l’Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) en el qual ja hi ha hagut resultats esperançadors en les proves realitzades amb peixos.

Com també compartir que la BMF ha tingut la satisfacció de rebre el I premi a la investigació de malalties visuals de l’Associació de Discapacitat Visual de Catalunya, dotat amb 25 mil euros, el que ens permetrà continuar amb el desenvolupament d´un estudi sobre la relació del microbioma amb els factors de desenvolupament de la DMAE.

Finalment, volem destacar el monografic dedicat a les malalties minoritaries vinculades a la visió. L’esforç per sensibilitzar i donar a conèixer la realitat d’aquestes patologies, l’estat de la investigació i l’impacte en pacients i familiars és la nostra missió i un deure ineludible.

Dear readers,

Given that age-related macular degeneration (AMD) affects 1 in 4 people of 80 years old, the disease is truly an epidemic that changes the lives of sufferers dramatically. We all run the risk of falling prey to this major threat to public health. This is why we need to find a cure, a form of prevention or at least a way to slow its progression.

At the Institut de la Màcula and the Barcelona Macula Foundation, we have been conducting research since 2007. Throughout this period, the addressing of ageing processes has proved a tough challenge. Clinical trials in which we have been involved have often failed but in many others, such as the four we are currently conducting, the outlook is promising and gives reason for optimism.

In the field of basic research, we would draw attention to our participation in a leading study to discover photosensitive drugs that enable us to restore vision in diseases such as retinitis pigmentosa. Coordinated by the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC), this is a project that has already produced encouraging results in tests conducted with fish.

We would also mention that the BMF has received the 25,000-euro First Prize for the Research of Visual Diseases bestowed by the Associació de Discapacitat Visual de Catalunya. This will allow us to continue with our study on the relationship of the microbiome with the developmental factors of AMD.

Finally, we would like to highlight the monograph devoted to the rare diseases linked to vision. The effort to raise awareness and publicise the reality of these pathologies, the state of research and the impact on patients and families is our mission and essential duty.

03


En col·laboració ambIn collaboration with

iMACULAreportEDITORIAL I

04

iMACULAreport I REPORT

Les malalties minoritàries són poc freqüents, però nombroses: s’estima que n’hi ha prop de 7.000. Algunes d’elles estan relacionades amb la visió. L’Institut de la Màcula, coincidint amb La Marató de TV3 de desembre de 2019, dedicada a les malalties minoritàries, ha preparat una campanya de sensibilització i conscienciació per fer visibles totes aquestes patologies. Les malalties minoritàries (també anomenades rares o poc freqüents) es defineixen com aquelles que afecten a 1 o menys de cada 2.000 persones. En conjunt hi ha prop de 7.000 tipus de patologies considerades minoritàries, moltes sense tractament. La recerca és la única estratègia per desenvolupar teràpies per aquestes persones.

Algunes d’aquestes patologies estan relacionades amb la visió. Coincidint amb La Marató de TV3 que el passat 2019 va estar dedicada a les malalties minoritàries, l’Institut de la Màcula ha iniciat una campanya de sensibilització i conscienciació per fer-les visibles: la malaltia de Stargardt, la retinosi pigmentària, la coroiderèmia, l’amaurosi congènita de Leber, la retinosquisi lligada a X, l’atròfia Gyrata, la fundus albipuntactus, la distròfia macular vitel·liforme de Best, la síndrome d’Usher i la distròfia de cons en són alguns exemples.

En aquest article us expliquem algunes d’aquestes malalties minoritàries que afecten a la visió.

Rare diseases are minority, but numerous: there are approximately 7,000 diseases. Some of them are related to vision. To coincide with Decembre 2019’s La Marató de TV3 telethon broadcast which this year is devoted to rare diseases, the Institut de la Màcula has prepared an awareness-raising campaign to publicise all these pathologies. Rare diseases (also called minority or orphan) are defined as those that affect one in 2,000 people. As a whole, there are around 7,000 rare diseases worldwide, with many lacking a treatment. Research is the only strategy to develop therapies for sufferers.

Some of these pathologies are related to vision and, coinciding with last 2019’s La Marató de TV3 telethon, which this year is dedicated to rare diseases, the Institut de la Màcula has started an awareness-raising campaign to publicise the ocular ones: Stargardt’s disease, retinitis pigmentosa, choroideraemia, Leber’s congenital amaurosis, X-linked retinoschisis, Gyrate atrophy, fundus albipuntactus, Best vitelliform macular dystrophy, Usher syndrome and cone dystrophy are some examples.

In this article we explain some of these rare diseases related to vision.

Saps quines són les malalties minoritàries relacionades amb la visió?Do you know what rare diseases are related to vision?

VISIONRARE

DISEASES, MANY AFFECT

YOUNG PEOPLE

MALALTIESMINORITÀRIES

DE LA VISIÓ, MOLTES AFECTEN

ELS JOVES

MALALTIA DE STARGARDT

La malaltia de Stargardt (OMIM 248200) és la distròfia macular més freqüent. La majoria de casos s’hereten de manera autosòmica recessiva. La disminució de visió que comporta aquesta malaltia afecta habitualment persones joves, amb una incidència sobretot en adolescents i adults joves menors de 20 anys (1:10.000). La malaltia de Stargardt i el fundus flavimaculatus són dos presentacions clíniques de la mateixa malaltia. A nivell histològic, es produeix un cúmul de material tipus lipofuscina a les cèl·lules de l’epiteli pigmentari de la retina per la mutació del gen ABCA4. Aquesta mutació es transmet quan els dos progenitors també posseeixen la malformació d’aquest gen.

La malaltia de Stargardt provoca una visió desenfocada i sense nitidesa, que dificulta reconèixer rostres i formes, i llegir tant de prop com de lluny i que al final indueix a confondre colors de matisos propers (per exemple, negre i blau marí). També causa dificultat per adaptar-se a la penombra. Encara que no provoca ceguesa absoluta, les persones que la pateixen poden perdre agudesa visual fins a arribar a la ceguesa legal.

Actualment, no existeix cap tractament per aquesta patologia, però la recerca en aquest camp continua sent molt activa. Existeixen centres a Europa i Estats Units que estan participant en diferents assaigs clínics amb l’objectiu de trobar una teràpia efectiva pels pacients afectats de Stargardt. Aquestes investigacions inclouen tant un apropament farmacològic, com teràpies gèniques i amb cèl·lules mare.

Els principals tractaments farmacològics es divideixen en dos grans grups: els moduladors del cicle visual i els inhibidors del complement. L’Institut de la Màcula, en estreta col·laboració amb la Barcelona Macula Foundation (BMF), és l’únic centre a Espanya que està participant en l’assaig clínic que té per objectiu provar l’eficàcia i seguretat de Zimura® (IVERIC bio; estudi en fase 2b, multicèntric: OPH2005) en pacients amb Stargardt.

RETINOSI PIGMENTÀRIA

La retinosi pigmentària (RP) és una malaltia ocular de caràcter degeneratiu i hereditari que provoca una disminució greu de la capacitat visual i que, en molts casos, acaba en ceguesa. Amb una afectació d’1:4.000, a Espanya el nombre d’afectats supera els 15.000 i s’estima que 60.000 persones són portadors dels gens defectuosos i responsables de la malaltia i, per tant, possibles transmissors d’aquesta. L’aparició de la malaltia afecta generalment persones joves i els primers símptomes són la dificultat d’adaptació a la foscor i una pèrdua progressiva del camp visual.

La retinosi pigmentària descriu un grup de malalties hereditàries de la retina que es caracteritzen per una pèrdua progressiva dels fotoreceptors (apoptosi), sobretot els de tipus bastó, i de l’epiteli pigmentari de la retina, degut a mutacions de proteïnes i enzims específics de la mateixa. El component hereditari està present a la meitat dels casos de retinosi pigmentària i el pronòstic, així com la seva progressió, pot estar relacionat amb aquesta herència.

Actualment no es disposa de cap tractament eficaç per a combatre la retinosi pigmentària. La identificació del gen responsable de la malaltia és un aspecte fonamental del maneig clínic del pacient amb RP per la teràpia gènica. Això permet no només la confirmació del diagnòstic, sinó també establir la correlació genotip/fenotip, oferir un pronòstic més acurat i, en el futur proper, indicar un tipus de tractament o un altre.

STARGARDT’S DISEASE

Stargardt’s disease (OMIM 248200) is the most frequent macular dystrophy. Most cases are inherited in an autosomal recessive manner. The decrease in vision caused by this disease usually affects young people, with an impact especially on adolescents and young adults of under 20 years old (1:10,000). Stargardt’s disease and fundus flavimaculatus are two clinical presentations of the same disease. At the histological level, a cluster of lipofuscin-like material is produced in the retinal pigment epithelial cells for the ABCA4 gene mutation. This mutation is transmitted when both parents suffer from the malformation of this gene.

Stargardt’s disease causes unfocused vision lacking in sharpness. This makes it hard to recognise faces and shapes, to read both near and far, and finally to confuse colours with similar tones (for example, black and navy blue). Stargardt’s also causes difficulty when adapting to dim light. Although it does not produce absolute blindness, sufferers may lose visual acuity until they reach legal blindness.

At present, there is no treatment for this pathology although research in this field continues to be highly active. Centres in Europe and the United States participate in a variety of clinical trials with the aim of finding an effective therapy for Stargardt patients. This research embraces a pharmacological approach as well as gene and stem cell therapies.

The main pharmacological treatments are divided into two large groups: visual cycle modulators and complement inhibitors. The Institut de la Màcula, in close collaboration with the Barcelona Macula Foundation (BMF), is the only centre in Spain to be participating in the clinical trial that aims to test the efficacy and safety of Zimura® (IVERIC bio; multi-centre phase 2b study: OPH2005) in Stargardt patients.

RETINITIS PIGMENTOSA

Retinitis pigmentosa (RP) is an inherited degenerative eye disease that severely reduces visual capacity, often to blindness. With a prevalence of 1:4000, sufferers in Spain number over 15,000. It is estimated that 60,000 people are carriers of the defective genes responsible for the disease and, therefore, possible transmitters. The onset of the disease generally affects young people and the initial symptoms are dark adaptation difficulty and a progressive loss of the visual field.

Retinitis pigmentosa describes a group of inherited retinal diseases that are characterised by a progressive loss of photoreceptors (apoptosis), especially those of a rod type, and of the pigment epithelium of the retina due to mutations of its proteins and specific enzymes. The hereditary component appears in half the number of retinitis pigmentosa cases and the prognosis, as well as its progression, may be related to this.

There is no effective treatment to combat retinitis pigmentosa. The identification of the gene responsible for the disease is a key aspect of the clinical management of the RP patient by gene therapy. This not only means we can confirm the diagnosis, but also establish the genotype/phenotype correlation, offer a more accurate prognosis and, in the near future, indicate one type of treatment or another.

05

iMACULAreportREPORT I

06

iMACULAreport I REPORT

En l’actualitat, investigadors de la BMF han iniciat el projecte DRUG4SIGHT finançat per La Caixa amb l’IBEC (Institut de Bioenginyeria de Catalunya) i altres entitats d’àmbit estatal per desenvolupar nous fàrmacs en pacients amb degeneracions de la retina. El paradigma d’aquest projecte és completament diferent de les altres aproximacions terapèutiques. Aquí es pretén descobrir i caracteritzar una sèrie de fàrmacs que puguin estimular proteïnes encara presents en la retina degenerada i fer actuar les cèl·lules romanents no degenerades com a fotoreceptors, cèl·lules sensibles a la llum. Els resultats preliminars són prometedors, però caldrà confirmar-los en models animals amb un sistema visual més semblant al de l’ésser humà.

COROIDERÈMIA

La coroiderèmia (OMIM 300390) és una malaltia recessiva causada per mutacions al gen CHM, localitzat al cromosoma Xq21.2. La mutació provoca la manca d’una proteïna, el Rab escort protein 1 (REP1), que es creu que està involucrada en el tràfic intracel·lular i/o la funció dels bastons. Afecta típicament a homes (1:50.000) i les dones són portadores.

La malaltia provoca una pèrdua de la coriocapilar (la capa de capil·lars més interns de la coroide), l’epiteli pigmentari de la retina i els fotoreceptors (fonamentalment els bastons). S’inicia a la mitja perifèria i progressa de manera centrípeta cap a la màcula, amb uns marges entre retina afectada i sana característicament ben definits. Els símptomes s’inicien habitualment a la joventut. Els pacients noten una pèrdua del camp visual i empitjorament de la visió nocturna que progressen cap a la disminució de la visió central de manera similar a la que s’observa en pacients amb retinosi pigmentària.

Malgrat que no té tractament, la coroiderèmia és una de les malalties hereditàries en les que hi ha més estudis intervencionals registrats (15 a www.clinicaltrials.gov, accedit el 27/02/2020). Degut a que és una malaltia monogènica, causada per alteracions en un sol gen, el tractament mitjançant teràpia gènica en el que es reemplaça el gen afectat per un que funciona amb normalitat s’està provant amb resultats prometedors. Hi ha assaigs a molts països, incloent un assaig clínic en fase III als EUA i Europa, l’estudi STAR.

AMAUROSI CONGÈNITA DE LEBER

L’amaurosi congènita de Leber (ACL) és una malaltia habitualment autosòmica recessiva present en el moment de néixer o poc després. S’han descrit moltes mutacions en gens diferents com a responsables del seu desenvolupament. S’estima que té una prevalença d’1:40.000 i es pot associar a altres alteracions sistèmiques (retràs del desenvolupament, disfunció renal, etc.).

L’ACL es caracteritza per una degeneració retiniana, en la que un fons d’ull aparentment normal progressa cap alteracions pigmentàries generalitzades, atenuació vascular, atròfia retiniana i del nervi òptic. La visió està severament afectada, i els nadons poden manifestar nistagmus (moviment oscil·latori dels ulls), fotofòbia (sensibilitat anormal a la llum) o estrabisme (mal alineament dels eixos visuals).

En la majoria dels casos no hi ha tractament, encara que es poden adreçar algunes condicions associades a la malaltia (alta hipermetropia, cataractes, etc.). Tot i això, un 10% dels casos d’ACL es deuen a

Researchers from the Barcelona Macula Foundation (BMF) have started the DRUG4SIGHT project funded by La Caixa with the IBEC (Institute for Bioengineering of Catalonia) and other state-level entities to develop new drugs in patients with retinal degeneration. The paradigm of this project varies completely from other therapeutic approaches. Here, the intention is to discover and characterise a series of drugs that can stimulate proteins still present in the degenerated retina and make the non-degenerated remnant cells act as photoreceptors, light-sensitive cells. The preliminary results are encouraging but need to be confirmed in animal models with a visual system more akin to that of a human being.

CHOROIDERAEMIA

Choroideraemia (OMIM 300390) is a recessive disease caused by mutations to the CHM gene, located on chromosome Xq21.2. The mutation causes the lack of a protein, Rab escort protein 1 (REP1), which is thought to be involved in intracellular traffic and/or rod function. It typically affects men (1:50,000), while women are carriers.

The disease causes a loss of the choriocapillaris (the layer of more intense capillaries of the choroids), the retinal pigment epithelium and the photoreceptors (mainly the rods). It begins in the mid-periphery and progresses centripetally towards the macula, with characteristically well-defined margins between the affected and healthy retina. Symptoms usually first appear in young people. Patients notice a loss of visual field and worsening of night vision that progress towards central vision reduction similar to that observed in patients with retinitis pigmentosa.

Although it lacks a treatment, choroideraemia is one of the inherited diseases for which there are the most registered interventional studies (15 at www.clinicaltrials.gov, viewed December 3, 2019). It is a monogenic disease caused by alterations in a single gene. Therefore, treatment by gene therapy, in which the affected gene is replaced by one that functions normally, is being tested with encouraging results. The trials taking place in many countries include the STAR study, a phase III clinical trial conducted in the U.S. and Europe.

LEBER’S CONGENITAL AMAUROSIS

Leber’s congenital amaurosis (LCA) is a disease, usually autosomal recessive, that is present at birth or shortly afterwards. Many mutations in different genes have been described as responsible for its development. Estimated to have a prevalence of 1:40,000, it can be associated with other systemic disorders (developmental delay, renal dysfunction etc.).

LCA is characterised by retinal degeneration, in which a seemingly normal fundus progresses towards generalised pigment abnormalities, vascular attenuation and atrophy of the retina and optic nerve. Vision is severely affected, and newborns may display nystagmus (oscillatory eye movement), photophobia (abnormal sensitivity to light) or strabismus (poor alignment of the visual axes).

The disease cannot be treated in most cases, although some associated conditions can be addressed (high hypermetropia, cataract etc.). However, 10% of LCA cases are due to

mutacions en el gen RPE65 (ACL tipus 2, OMIM 180069), i en aquests casos es pot utilitzar Luxturna® (voretigene neparvovec, d’Spark Therapeutics), una teràpia gènica basada en el reemplaçament del gen defectuós per un gen de funcional que va mostrar bons resultats visuals. El gener de 2018 va obtenir l’aprovació per part de la FDA (Food and Drug Administration) americana, i a l’abril de 2019 per l’AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios). L’aprovació d’aquest fàrmac ha estat una fita, al ser la primera teràpia gènica en oftalmologia aprovada per una agència reguladora.

RETINOSQUISI LLIGADA A X

La retinosquisi lligada a X (OMIM 312700) és un trastorn ocular bilateral que apareix durant la infància, causat per mutacions en el gen RS1 localitzat al cromosoma Xp22.13. Com el seu nom indica, es transmet lligada al cromosoma X. Afecta només als homes (1/5.000-1/25.000) però les dones en són portadores i tenen un 50% de possibilitats de transmetre la mutació als seus fills.

El gen mutat en la retinosquisi lligada a X (RS1) codifica per la retinosquisina, una proteïna adhesiva que participa en la integritat estructural i funcional de la retina. Així, el fons d’ull es caracteritza per la presència de quists a la zona foveal de la retina i estriacions radials. Els afectats presenten disminució de la visió central i dificultats en la lectura. La pèrdua s’estabilitza durant la joventut per tornar a disminuir cap als 50-60 anys.

Tot i no haver tractament aprovat per la malaltia, avui dia hi ha actius dos assaigs clínics (www.clinicaltrials.gov consultat el 27/02/2020) per avaluar la seguretat, la tolerabilitat i l’eficàcia d’un tractament amb teràpia gènica.

Algunes de les complicacions secundàries a aquesta malaltia són el despreniment de retina (5-22%) i l’hemorràgia vítria (4-40%). És per això que, tot i no haver tractament actualment, es recomana la revisió periòdica per prevenir o tractar de forma immediata qualsevol complicació.

Consulta l’article sencer al web de l’Institut de la Màcula: www.institutmacula.com.

mutations in the RPE65 gene (LCA type 2, OMIM 180069). Here, we can use Luxturna® (voretigene neparvovec by Spark Therapeutics), a gene therapy based on the replacement of the defective gene by a functional gene that showed good visual results. In January 2018, it obtained approval from the FDA (the US Food and Drug Administration), and in April 2019 from the AEMPS (Spanish Agency of Medicines and Medical Devices). This marked a milestone as it was the first gene therapy in ophthalmology to be approved by a regulatory agency.

X-LINKED RETINOSCHISIS

X-linked retinoschisis (OMIM 312700) is a bilateral ocular disorder that appears during childhood, caused by mutations in the RS1 gene located on chromosome Xp22.13. As its name implies, transmission of the condition is linked to the X chromosome. It affects only men (1/ 5,000-1/25,000) although women are carriers and have a 50% chance of transmitting the mutation to their children.

The mutated gene in X-linked retinoschisis (RS1) encodes for retinoschisin, an adhesive protein that participates in the structural and functional integrity of the retina. Thus, the fundus is characterised by the presence of cysts in the foveal area of the retina and by radial striations. Sufferers display central vision reduction and reading difficulties. The loss stabilises during youth to decrease again by the age of 50-60.

Although there is no approved treatment for the disease, there are currently two active clinical trials (www.clinicaltrials.gov viewed December 3, 2019) to assess the safety, tolerability and efficacy of a gene therapy treatment.

Some of the complications secondary to this disease are retinal detachment (5-22%) and vitreous haemorrhage (4-40%). This is why, despite the current lack of a treatment, periodic checks are recommended to prevent or immediately treat any complications.

See the full article on the website of the Institut de la Màcula: www.institutmacula.com.

07

iMACULAreportREPORT I

“Entre les nostres veritables obsessions científiques estan les malalties rares. Molta feina per davant; massa patiment per als nostres pacients. Però ho aconseguirem, sens dubte ho farem”Jordi Monés, MD, PhD

“Among our scientific true obsessions there are rare disease. Lot of work and accomplishments yet to be done, too much suffering yet of our patients. But we will, no doubt we will” Jordi Monés, MD, PhD

Fotografia inferior: El Dr. Jordi Monés amb les mans pintades, símbol de la campanya del Dia Mundial de les Malalties Rares (Minoritàries). / Bottom photo: Dr Jordi Monés with painted hands, symbol of the Rare Disease Day campaign.

08

iMACULAreport I RESEARCH

CLARA ABADIAS OD MPH PhD, MEMBRE DE L’EQUIP D’INVESTIGACIÓ DE LA BMFCLARA ABADIAS OD MPH PhD, MEMBER OF THE BMF RESEARCH TEAM

Encara no existeix cap tractament per la malaltia de Stargardt, patologia que afecta majoritàriament a joves. Tot i així, la recerca que s’està portant a terme és molt intensa i esperançadora.

La malaltia de Stargardt és una distròfia macular que afecta habitualment a adolescents i adults joves. Aquesta patologia es presenta en una de cada 10.000 persones, és hereditària de forma autosòmica recessiva degut a la mutació del gen ABCA4 i, en general, produeix una disminució de l’agudesa visual progressiva.

Actualment, no existeix cap tractament per aquesta patologia, però la recerca en aquest camp continua sent molt activa. Existeixen centres a Europa i Estats Units que estan participant en diferents assaigs clínics amb l’objectiu de trobar una teràpia efectiva pels pacients afectats de Stargardt. Aquestes investigacions inclouen tant un apropament farmacològic com teràpies gèniques i amb cèl·lules mares.

Els principals tractaments farmacològics es divideixen en dos grans grups:

ELS MODULADORS DEL CICLE VISUAL

El cicle visual és el procés pel qual es recicla a l’ull la vitamina A, una vitamina essencial pel procés visual. Els pacients amb mutació

There is still no treatment for Stargardt’s disease, which mainly affects young people. However, the research is highly intensive and encouraging.

Stargardt’s disease is a macular dystrophy that habitually affects adolescents and young adults. This pathology is present in one in every 10,000 people, it is hereditary in an autosomal recessive form due to the mutation of the ABCA4 gene, and it generally leads to the progressive reduction of visual acuity.

At present, there is no treatment for this disease but research in this field continues to be highly active. There are centres in Europe and the United States participating in a number of clinical trials with the aim of finding an effective therapy for the patients affected by Stargardt’s disease. This research includes both a pharmacological approach and gene and stem cell therapies.

The main pharmacological treatments are divided into two major groups:

MODULATORS OF THE VISUAL CYCLE

The visual cycle is the process by which vitamin A, which is essential to the visual process. is recycled in the eye. Patients with ABCA4 gene mutation suffer disturbance in this cycle,

La malaltia de Stargardt: quines són les investigacions que s’estan realitzantStargardt’s disease: the research being conducted

09

iMACULAreportRESEARCH I

del gen ABCA4 pateixen una alteració en aquest cicle, fent que els subproductes o dímers de la vitamina A s’acumulin de forma tòxica en el epiteli pigmentari de la retina (EPR), generant atròfia del mateix i la mort de les cèl·lules fotoreceptores. Per això, s’ha dissenyat un agent modulador del cicle visual (Emixustat), actualment en fase d’assaig (NCT03772665, estudi multicèntric de fase III) la funció principal d’aquest seria la disminució de la pèrdua de visió, així com la preservació de la retina.

ELS INHIBIDORS DEL COMPLEMENT

Es creu que el factor complement C5 està implicat en el desenvolupament de la malaltia de Stargardt. Amb la finalitat de poder inhibir aquest complement, el qual juga un paper important en la disfunció de l’epiteli pigmentari de la retina (EPR) i la degeneració dels fotoreceptors, s’ha dissenyat l’Avancincaptad Pegol (Zimura). L’Institut de la Màcula, en estreta col·laboració amb la Barcelona Macula Foundation, és l’únic centre a Espanya que està participant en l’assaig clínic que pretén provar l’eficàcia i seguretat de Zimura (OPH2005, estudi multicèntric de fase 2b) per a pacients amb Stargardt.

La teràpia gènica es basa en la reparació o en el reemplaçament de la mutació del gen ABCA4. Els diferents assaigs clínics que s’estan realitzant fan servir un virus de la família lentivirus com vector per administrar el gen ABCA4 corregit en les cèl·lules d’interès.

Existeix un assaig clínic en actiu amb centres als Estats Units i a França que avalua la seguretat i eficàcia d’aquesta teràpia amb un seguiment de 48 setmanes (SAR422459, prèviament conegut com StarGen). Un subestudi d’aquest s’avaluarà, en una selecció de pacients, la seguretat i la tolerabilitat del tractament al llarg de 15 anys.

Les cèl·lules mare humanes són cèl·lules immadures que poden generar diferents tipus de cèl·lules amb funcions especialitzades en el cos humà, inclosos els fotoreceptors que es veuen afectats en els pacients amb Stargardt. Les recerques que s’estan portant a terme en aquesta àrea s’han basat en la prova de cèl·lules mare embrionàries humanes en el epiteli pigmentari de la retina. Dos estudis prospectius fase I/II als Estats Units van referir bona seguretat i tolerabilitat d’aquesta teràpia en 9 pacients amb Stargardt.

En conseqüència, és altament recomanable que totes les persones afectades confirmin amb laboratoris la mutació del gen ABCA4. A partir de la seva inscripció en aquesta base de dades les persones registrades es podrien incloure en futurs assaigs clínics, molts dels quals es preveu que comencin els propers anys. D’aquesta manera no només tindrien l’oportunitat d’accedir a un tractament innovador, sinó també col·laborarien en l’avanç mèdic.

causing vitamin A byproducts or dimers to accumulate in a toxic manner in the retinal pigment epithelium (RPE) and generating atrophy and photoreceptor cell death. This has resulted in the designing of a visual cycle modulating agent (Emixustat), which is currently in the trial stage (NCT03772665, multicentre phase III study) and whose main function would be to slow vision loss and preserve the retina.

COMPLEMENT INHIBITORS

It is believed that the C5 complement factor is involved in the development of Stargardt’s disease. The aim of inhibiting this complement, which plays an important role in the dysfunction of the RPE and the degeneration of photoreceptors, has led to the designing of Avancincaptad Pegol (Zimura). The Institut de la Màcula, in close collaboration with the Barcelona Macula Foundation, is the only centre in Spain that is participating in the clinical trial that aims to test the efficacy and safety of Zimura (OPH2005, phase 2b multicentre study) for patients with Stargardt.

Gene therapy is based on the repair or replacement of the ABCA4 gene mutation. The various clinical trials being conducted use a virus from the lentivirus family as a vector to administer the corrected ABCA4 gene in the cells of interest.

With centres in the United States and France, an active trial is assessing the safety and efficacy of this therapy with a follow-up of 48 weeks (SAR422459, previously known as StarGen). A substudy will assess the treatment’s safety and tolerability in a selection of patients over 15 years.

Human stem cells are immature cells that are able to produce different types of cells with specialised functions in the human body, including the photoreceptors that are affected in patients with Stargardt’s disease. The research conducted in this area has been based on the testing of human embryonic stem cells in the retinal pigment epithelium. Two prospective phase I/II studies in the United States report good safety and tolerability of this therapy in 9 patients with Stargardt’s disease.

Consequently, it is highly recommended that all affected people confirm the mutation of the ABCA4. gene with laboratories. Upon registration in this database, people could be included in future clinical trials, many of which are expected to begin in the coming years. This would enable them not only to enjoy the opportunity to access an innovative treatment, but also to contribute to medical advancement.

The creation of a national database of those with diseases related to the ABCA4 gene mutation is a necessity not only for research, but also for those affected.

La creació d’una base de dades nacional de persones que tinguin malalties relacionades amb la mutació del gen ABCA4 és una necessitat no només per a la recerca, sinó també pels afectats.

REFERÈNCIES / REFERENCES:

• McGrath D. (2019). Inherited retinal disease. Eurotimes.org. Disponible en https://www.eurotimes.org/inherited-retinal-disease/.• Ciulla, T. (2019). Seeking Therapies for Stargardt Macular Dystrophy. RetinaToday.com Disponible en http://retinatoday.com/2019/08/seeking-therapies-for-stargardt-macular-dystrophy.• National Eye Institute (2019). At a glance: Stargardt Disease. Nei.Nih.gov. Disponible en https://www.nei.nih.gov/learn-about-eye-health/eye-conditions-and-diseases/stargardt-disease.

10

iMACULAreport I INTERVIEW

Paola Peretti suffers from Stargardt’s disease and has made his literary debut is the novel “The Distance Between Me and the Cherry Tree”, which is inspired by his own illness to write a novel full of sensitivity, tenderness and courage, a hymn to life that has won the hearts of readers and critics all around the world.

Mafalda is nine years old and is certain about just one thing: in six months she will completely lose her sight due to the Stargardt’s disease that she has. The distance at which she can see the cherry tree next to her school is how she measures her vision loss. With each day that passes, she has to get closer to bring the tree into focus. So she writes in a notebook all the things she would like to do before it gets too late: count the stars that light up the night, play football and climb the cherry tree.

Paola Peretti, who suffers from Stargardt’s disease, tells Mafalda’s story in “The Distance Between Me and the Cherry Tree”, which takes its inspiration from the Italian writer. Mafalda in the book faces up to the difficulties caused by the pathology with fortitude and imagination.

This is Paola Peretti’s literary debut. She has spoken to the Barcelona Macula Foundation about her novel and her condition.

What led you to write this book?I wrote the book at a very difficult time in my life, a profound

Paola Peretti pateix la malaltia de Stargardt i ha fet el seu debut literari amb “La distància fins al cirerer” (Editorial Amsterdam), on s’inspira en la seva pròpia malaltia per escriure una novel·la plena de sensibilitat, tendresa i coratge, un cant a la vida que s’ha guanyat el cor de lectors i crítica arreu del món.

La Mafalda té nou anys i una única certesa: en sis mesos deixarà de veure-hi del tot degut a la malaltia de Stargardt que pateix. La distància a la qual divisa el cirerer de la seva escola serà la unitat de mesura de la seva pèrdua de visió. Cada dia que passa hi ha d’estar més a prop. És per això que apunta en una llibreta les coses que li agradaria fer abans no sigui massa tard: comptar les estrelles que il·luminen la nit, jugar a futbol, pujar al cirerer…

Paola Peretti, que pateix la malaltia de Stargardt, explica la història de Mafalda a “La distància fins al cirerer” (Editorial Amsterdam) inspirant-se en si mateixa. Mafalda, al llarg de l’obra, s’enfronta amb enteresa i imaginació a les dificultats que ocasiona la patologia.

Es tracta del debut com a escriptora de Paola Peretti, qui ha parlat amb la Barcelona Macula Foundation sobre aquesta novel·la i la malaltia que pateix.

Què et va motivar a escriure aquest llibre?Vaig escriure el llibre en un moment molt difícil de la meva vida, amb

“Amb la malaltia de Stargardt em vaig fer forta, com qui decideix no rendir-se. Hem de ser feliços avui, sense pensar molt en el demà”“Stargardt’s disease toughened me, like anyone else who chooses not to give up. We need to be happy today and not worry too much about tomorrow”

ENTREVISTA A PAOLA PERETTI, AUTORA DE “LA DISTÀNCIA FINS AL CIRERER” I MALALTA DE STARGARDTINTERVIEW WITH PAOLA PERETTI, AUTHOR OF “THE DISTANCE BETWEEN ME AND THE CHERRY TREE” AND PATIENT OF STARGARDT

11

iMACULAreportINTERVIEW I

una profunda crisi. No tenia res a perdre, vaig tenir problemes amb la meva precària feina, la meva família…, i la meva visió. Així que em vaig dir a mi mateixa: “Volies ser una escriptora. Aquest és el dia perfecte per intentar un canvi!”.

De què parla la novel·la: la pèrdua, com afrontar els problemes, la complexitat de l’existència, l’amistat i l’amor?Tot això. Però durant l’escriptura només estava explicant una història. Crec que és la màgia d’escriure: una nena com Mafalda pot parlar sobre la pèrdua, l’amor, la resiliència, la por, la naturalesa humana i la diversitat d’una manera més fàcil. M’agradaria que el llibre porti també un missatge d’esperança i acceptació per als lectors.

Com i quan vas saber que paties la malaltia de Stargardt?No recordo la data exacta. Sé que no era una nena petita, ni tampoc adulta. La malaltia de Stardgardt és rara, per això els doctors van pensar que només era miop: no podia llegir la pissarra. Els va portar uns quants anys poder diagnosticar-me correctament.

Quina part de tu hi ha en el personatge de Mafalda?La meva ànima està en Mafalda. Crec que, davant les dificultats, tornem a la infantesa, tots nosaltres. Per por, potser. I això és una de les coses principals que tinc en comú amb Mafalda: la por. Però també és una noia forta, i crec que em vaig fer forta, com qualsevol persona que decideix no rendir-se.

Com vas tenir la idea d’explicar la malaltia de Stargardt amb Mafalda contant els passos que necessita per veure bé el cirerer?Jo ho acostumava a fer. Vivia sola en aquella època, i visitava als meus pares dues vegades la setmana, més o menys. Ells tenien tres arbres grans en el seu jardí: arribant al veïnat, podia veure els colors dels arbres i em vaig adonar que només ho podia fer des d’una certa distancia.

Què aconsellaries a les persones que pateixen de la malaltia de Stargardt?El meu consell és que intentin ser feliços avui, sense pensar molt en demà, i que facin ara el que han volgut fer tota la seva vida. Acostumo a recordar la meva “ànima de nena petita” i li pregunto si està vivint la vida com s’imaginava. Aquest, també, podria ser un consell per a totes les persones.

Consulta l’entrevista sencera al web de la Barcelona Macula Foundation (www.barcelonamaculafound.org).

crisis. I had nothing to lose, I had problems with my precarious work, my family … and my vision. So I said to myself: “You wanted to be a writer. This is the perfect day to make a change!”.

What is the novel about: loss, how to cope with problems, the complexity of existence, friendship and love?All of them. But in writing it I was just telling a story. I think that’s the magic of writing: a girl like Mafalda can talk about loss, love, resilience, fear, human nature and diversity in a simpler way. I also hope the book brings readers a message of hope and acceptance.

How and when did you find out that you had Stargardt’s disease?I can’t remember the exact date. I know I wasn’t a little girl, but nor was I an adult. The Stargardt’s disease is a rare one, which explains why the doctors thought I was only myopic: I couldn’t read the board. It took a few years for me to be diagnosed correctly.

¿How much of you is there in the character of Mafalda?My soul is in Mafalda. I believe that, in the face of difficulties, we return to childhood, all of us. Out of fear, perhaps. And that’s one of the main things I share with Mafalda: fear. But she is also a tough girl, and I think she toughened me, like anyone else who chooses not to give up.

What gave you the idea of explaining Stargardt’s disease by having Mafalda narrate the steps she needs to see the cherry tree properly?This is what I was used to doing. I lived alone at the time, and usually visited my parents twice a week. They had three big trees in their garden: when I reached the neighbourhood I saw the colours of the trees and I realised that I could only do it from a certain distance.

What is your advice for those who suffer from Stargardt’s disease?My advice is try to be happy today, without worrying too much about tomorrow, and do now the things you have wanted to do all your life. I usually remember my “little girl’s soul” and ask her if she is living life as she imagined. This might also be good advice for anyone.

Check the full interview on the Barcelona Macula Foundation website (www.barcelonamaculafound.org).

“La malaltia de Stardgardt és rara, per això els doctors van pensar que només era miop: no podia llegir la pissarra. Els va portar uns quants anys poder diagnosticar-me correctament”

“The Stargardt’s disease is a rare one, which explains why the doctors thought I was only myopic: I couldn’t read the board. It took a few years for me to be diagnosed correctly”

12


MARC BIARNÉS OD MPH PhD, MEMBRE DE L’EQUIP D’INVESTIGACIÓ DE LA BMFMARC BIARNÉS OD MPH PhD, MEMBER OF THE BMF RESEARCH TEAM

La retinosi pigmentària (RP) és un grup de malalties oculars genètiques caracteritzades pel dany progressiu dels fotoreceptors (fonamentalment els bastons) i de l’epiteli pigmentari de la retina (EPR). A nivell funcional, els símptomes habituals són la pèrdua progressiva del camp visual a la mitja perifèria i la ceguesa nocturna. És la malaltia hereditària de la retina més freqüent, afecta aproximadament a 1 de cada 4.000 persones i en una minoria dels casos s’associa a alteracions neurològiques, metabòliques o cardíaques, entre d’altres.

La causa de la retinosi pigmentària és la mutació en un o més gens que s’encarreguen de formar les proteïnes necessàries pel desenvolupament dels fotoreceptors. Actualment, més d’un centenar dels aproximadament 260 gens associats amb malalties hereditàries de la visió són responsables de l’aparició de la retinosi pigmentària. Si bé l’aspecte del fons d’ull permet fer un diagnòstic preliminar, la mutació concreta i el patró d’herència de la malaltia (autosòmica dominant, recessiva, lligada al cromosoma X) estan relacionades amb el pronòstic visual del pacient.

En l’actualitat, la identificació del gen responsable de la malaltia és un aspecte fonamental del maneig clínic del pacient amb retinosi pigmentària, com ha recolzat l’American Academy of Ophthalmology. S’estima que en tres de cada quatre casos

Retinitis pigmentosa (RP) is a group of genetic eye diseases characterised by the progressive damage of photoreceptors (mainly rods) and retinal pigment epithelium (RPE). On a functional level, the typical symptoms are the progressive loss of the mid-peripheral visual field and night blindness. It is the most common inherited retinal disease, affecting approximately 1 in 4,000 people. In a minority of cases, it is associated with neurological, metabolic or cardiac disorders, among others.

The cause of retinitis pigmentosa is the mutation in one or more genes that are responsible for forming the proteins needed for photoreceptors to develop. At present, more than a hundred of the approximately 260 genes associated with inherited eye diseases are responsible for the appearance of retinitis pigmentosa. Although the appearance of the fundus enables a preliminary diagnosis to be made, the specific mutation and the inheritance pattern of the disease (autosomal dominant, autosomal recessive, linked to the X chromosome) are related to the patient’s visual prognosis.

Currently, identification of the gene responsible for the disease is a key aspect of the clinical management of the patient with retinitis pigmentosa, as has been supported by the American Academy of Ophthalmology. It is estimated that in three out of

La malaltia de la retinosi pigmentària: quines són les investigacions que s’estan realitzantRetinitis pigmentosa disease: the research being conducted

13


de malalties hereditàries de la visió es pot identificar el gen responsable1. Això permet no només la confirmació del diagnòstic, sinó també establir la correlació genotip/fenotip (vincular una determinada mutació en un gen específic amb un aspecte concret del fons d’ull), oferir un pronòstic més acurat i, en el futur proper, indicar un tipus de tractament o un altre.

Un bon exemple d’aquest darrer aspecte és l’amaurosi congènita de Leber, una forma congènita de retinosi pigmentària. Aquesta malaltia està causada per mutacions en el gen de l’RPE65, i representa la primera entitat en la que la FDA (Food and Drug Administration, l’entitat responsable de l’aprovació de nous fàrmacs als EUA) ha aprovat la teràpia gènica en una malaltia ocular: Luxturna® (voretigene neparvovex, d’Spark Therapeutics). Fonamentalment, el que fa aquest tractament és substituir el gen anormal per una còpia correcta de l’RPE65, de manera que es restableixi al menys part de la funcionalitat perduda. Aquesta estratègia es podria aplicar a altres formes de retinosi pigmentària, i hi ha diferents assaigs clínics en marxa que utilitzen aquest principi.

La teràpia gènica és molt prometedora quan la malaltia es detecta aviat, abans que s’hagi produït un dany extens en el teixit retinal. Les alternatives terapèutiques en pacients amb danys més extensos impliquen el reemplaçament del teixit perdut per empelts de nou teixit mitjançant, per exemple, l’ús de cèl·lules mare (cèl·lules capaces de transformar-se en qualsevol tipus de teixit, com per exemple fotoreceptors o EPR, que llavors s’implanten a la localització on el teixit ja està degenerat)2. Una altra alternativa per pacients amb un dany molt extens i pèrdua molt severa de la visió són els dispositius de visió artificial com l’Argus II® (Second Sight Medical Products)3, en el que els pacients porten unes ulleres especials en les que es munta una petita càmera amb un processador de vídeo que converteix les imatges en uns patrons d’estimulació que s’envien a un microxip implantat a la retina.

En l’actualitat, investigadors de la Barcelona Macula Foundation (BMF) han iniciat el projecte DRUG4SIGHT* finançat per La Caixa amb l’IBEC (Institut de Bioenginyeria de Catalunya) i altres entitats d’àmbit estatal per desenvolupar nous fàrmacs en pacients amb degeneracions de la retina. El paradigma d’aquest projecte és completament diferent de les altres aproximacions terapèutiques. Aquí es pretén descobrir i caracteritzar una sèrie de fàrmacs que puguin estimular proteïnes encara presents en la retina degenerada i fer actuar les cèl·lules romanents no degenerades com a fotoreceptors, cèl·lules sensibles a la llum. Els resultats preliminars són prometedors, però caldrà confirmar-los en models animals amb un sistema visual més semblant al de l’ésser humà.

*El projecte DRUG4SIGHT ha rebut el suport de “la Caixa” (ID 100010434), segons l’acord LCF/PR/ HR19 / 52160010.

*The project DRUG4SIGHT has received funding from “la Caixa” (ID 100010434), under the agreement LCF/PR/ HR19 / 52160010.

four cases of inherited eye diseases, the gene responsable can be identified1. This not only means we can confirm the diagnosis, but also establish the genotype/phenotype correlation (linking a specific mutation in a specific gene with a specific fundus appearance), offer a more accurate prognosis and, in the near future, indicate one type of treatment or another.

A good example of this latter aspect is Leber’s congenital amaurosis, a congenital form of retinitis pigmentosa. This disease is caused by mutations in the RPE65 gene and is the first entity for which the FDA (Food and Drug Administration, which is responsible for the approval of new drugs in the US) has approved gene therapy in an eye disease: Luxturna® (voretigene neparvovec, by Spark Therapeutics). Fundamentally, what this treatment does is replace the abnormal gene with a correct copy of RPE65, so that at least part of the lost functionality is regained. This strategy could be applied to other forms of retinitis pigmentosa and there are different clinical trials under way that use this principle.

Gene therapy is highly encouraging when the disease is detected early, before extensive damage to retinal tissue has occurred. Therapeutic alternatives in patients with more extensive damage involve the replacement of lost tissue with new tissue grafts through, for example, the use of stem cells (cells capable of being transforming into any type of tissue, such as photoreceptors or RPE, which then are implanted in the location where the tissue is already degenerated)2. Another alternative for patients with very extensive damage and highly severe loss of vision are artificial vision devices such as Argus II® (Second Sight Medical Products)1, in which patients wear special glasses on which a small camera with a video processor is mounted. This converts images into stimulation patterns that are sent to a microchip implanted in the retina.

Researchers from the Barcelona Macula Foundation (BMF) have started the DRUG4SIGHT* project funded by La Caixa with the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) and other state-level entities to develop new drugs in patients with degeneration of the retina. The paradigm of this project varies completely from the other therapeutic approaches. Here, the intention is to discover and characterise a series of drugs that can stimulate proteins still present in the degenerated retina and make the non-degenerated remnant cells act as photoreceptors, light-sensitive cells. The preliminary results are encouraging but need to be confirmed in animal models with a visual system more akin to that of a human being.

BIBLIOGRAFIA / BIBLIOGRAPHY:

1. Stone EM et al. Clinically focused molecular investigation of 1000 consecutive families with inherited retinal disease. Ophthalmology 2017; 124: 1314-31.2. Gagliardi G et al. Photoreceptor cell replacement in macular degeneration and retinitis pigmentosa: a pluripotent stem cell-based approach. Prog Retin Eye Res 2019; 71: 1-25.3. Da Cruz L et al. Five-year safety and performance results from the Argus II retinal prosthesis system clinical trial. Ophthalmology 2016; 123: 2248-54.

14


MARC BIARNÉS OD MPH PhD, MEMBRE DE L’EQUIP D’INVESTIGACIÓ DE LA BMFMARC BIARNÉS OD MPH PhD, MEMBER OF THE BMF RESEARCH TEAM

A les malalties degeneratives de la retina, com la retinosi pigmentària (RP), els fotoreceptors (fonamentalment els bastons) i l’epiteli pigmentari pateixen un dany progressiu, el que condueix, a nivell funcional, a la pèrdua progressiva del camp visual a la mitja perifèria i la ceguesa nocturna. Tot i així, el circuit neuronal intern de la retina persisteix.

El projecte DRUG4SIGHT, coordinat per l’Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) i en el que participa la Barcelona Macula Foundation (BMF) juntament amb el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) i la Universidad de Alcalá

In degenerative retinal diseases, such as retinitis pigmentosa (RP), photoreceptors (mainly rods) and pigmentary epithelium suffer progressive damage, which leads, on a functional level, to the progressive loss of the mid-peripheral visual field and night blindness. Despite this, the retina’s internal neuronal circuit persists.

The DRUG4SIGHT project enjoys the coordination of the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) and the participation of the Barcelona Macula Foundation (BMF), the Spanish National Research Council (CSIC), the Miguel Hernández University of Elche (UMH) and the University of Alcalá (UAH). It aims to

La BMF participa en una investigació pionera per trobar fàrmacs fotosensibles que permetin restaurar la visió en malalties com la retinosi pigmentàriaThe BMF participates in pioneering research to discover photosensitive drugs that enable the restoring of vision in diseases like retinitis pigmentosa

Fotografies de portada i en aquest article: Secció transversal de retina de conill adult. Marcatge immunocitoquímic amb anticossos específics per a les cèl·lules bipolars (vermell), processos de les cèl·lules horitzontals (verda) i cèl·lula ganglionar (violeta). Es mostra en blau el marcatge dels nuclis cel·lulars de les capes nuclear externa i nuclear interna. S’aprecia un marcatge inespecífic dels segments externs dels fotoreceptores i de la capa plexiforme interna. Crèdit de les imatges: Pedro de la Villa, Universidad de Alcalá. / Caption of the photograph above: Vertical section of adult rabbit retina. Immunocytochemical labelling with antibodies specific for bipolar cells (red), horizontal cell processes (green) and ganglion cells (violet). The labelling of the cell nuclei of the external and internal nuclear layers is shown in blue. A nonspecific labelling of the external segments of the photoreceptors and the internal plexiform layer is appreciated. Image credit: Pedro de la Villa, Universidad de Alcalá.

15


(UAH), pretén descobrir i caracteritzar una sèrie de compostos que puguin estimular proteïnes encara presents en la retina degenerada i fer actuar les cèl·lules romanents no degenerades com a fotoreceptors, cèl·lules sensibles a la llum.

Les dades preliminars amb un compost actiu mostren que, en proves realitzades en larves de peix zebra cegues, la retina degenerada pot ser fotosensibilitzada i que aquests peixos aconsegueixen recuperar la visió. Aquests resultats són prometedors, però s’haurà confirmar en models animals amb un sistema visual més semblant al de l’ésser humà. També és necessari saber si aquests fàrmacs, a més de restaurar la sensibilitat a la llum també podran restituir l’agudesa visual.

Els objectius de la recerca són validar aquest enfoc terapèutic mitjançant la fotosensibilització in vitro de retines humanes degenerades i avaluar els canvis en la funció visual en models animals, així com identificar un compost candidat regulat per llum que sigui segur i farmacològicament selectiu, que respongui a la llum visible i que demostri una alta eficàcia per restaurar la visió.

El resultat esperat del projecte és la identificació d’un compost entre una biblioteca de molècules candidates que condueixi al primer assaig clínic de fàrmacs regulats per llum per a la restauració de la visió. Aquests resultats constituirien un gran avenç científic i terapèutic i generarien un gran impacte social per a totes aquelles persones que pateixen malalties degeneratives de la visió.

El consorci DRUG4SIGHT està format per bioenginyers, químics mèdics, retinòlegs i fisiòlegs clínics i compten amb el suport i la col·laboració d’associacions de pacients, centres tecnològics i companyies farmacèutiques. La recerca compta amb el suport financer de La Caixa i té un pressupost proper al mig milió d’euros.

*El projecte DRUG4SIGHT ha rebut el suport de “la Caixa” (ID 100010434), segons l’acord LCF/PR/ HR19 / 52160010.

*The project DRUG4SIGHT has received funding from “la Caixa” (ID 100010434), under the agreement LCF/PR/ HR19 / 52160010.

discover and characterise a series of compounds that can stimulate proteins still present in the degenerated retina and make the non-degenerated remnant cells act as photoreceptors, light-sensitive cells.

Preliminary data with an active compound shows that, in tests conducted on blind zebrafish larvae, the degenerated retina can be rapidly photosensitised and these fish recover their vision. These results are encouraging but should be confirmed in animal models with a visual system that is more akin to that of a human being. It is also necessary to know whether these drugs, in addition to restoring light sensitivity, can also bring back visual acuity.

The aim of the research is to validate this therapeutic approach through the in vitro photosensitisation of degenerated human retinas and to assess changes in visual function in animal models. It is also to identify a light-regulated candidate compound that is safe and pharmacologically selective, one which responds to visible light and demonstrates a high efficacy in restoring vision.

The anticipated result of the project is the identification of a compound among a library of candidate molecules that leads to the first clinical trial of light-regulated drugs for vision restoration. These results would represent a great scientific and therapeutic development and would have a major social impact for all those who suffer from degenerative vision diseases.

The DRUG4SIGHT consortium consists of bioengineers, medical chemists, retinologists and clinical physiologists and has the support and collaboration of patient associations, technology centres and pharmaceutical companies. The research enjoys the financial support of La Caixa and has a budget of close to half a million euros.

“Tenim molta recerca bàsica que està adreçant vies de tractament en models experimentals.El que hem de fer és passar del laboratori al pacient el més aviat possible”Jordi Monés, MD, PhD

“We have a lot of basic research that is directing treatment pathways in experimental models. What we have to do is move from the laboratory to the patient as soon as possible”Jordi Monés, MD, PhD

16


ENTREVISTA A DRA. MARTA PAZOS MD, PhD, OFTALMÒLOGA ESPECIALISTA EN GLAUCOMA DE L’INSTITUT DE LA MÀCULA

INTERVIEW WITH DR MARTA PAZOS MD, PhD, INSTITUT DE LA MÀCULA OPHTHALMOLOGIST SPECIALISING IN GLAUCOMA

A l’Institut de la Màcula ens sumem als dies mundials amb l’objectiu de divulgar coneixement mèdic de qualitat que ajudi a conscienciar la societat sobre les malalties de la visió i contribuir amb aquesta tasca a la seva prevenció i diagnòstic precoç.

Aquest 12 de març s’ha celebrat el Dia Mundial del Glaucoma per iniciativa de l’Associació Mundial del Glaucoma (World Glaucoma Association, WGA) i l’Associació Mundial de Pacients amb Glaucoma (World Glaucoma Patient Association, WGPA).

El glaucoma és la primera causa de ceguesa irreversible i la previsió és que aquest any arribi a afectar més de 100 milions de persones arreu del món a causa de l’envelliment progressiu de la població. Cal estar molt alerta perquè és una malaltia que no presenta símptomes i perquè els antecedents familiars poden multiplicar per 10 el risc de patir-la. Ens ho explica la Dra. Marta Pazos MD, PhD, Oftalmòloga especialista en glaucoma i membre de l’American Glaucoma Society, l’Association for Research in Vision and Ophthalmology i la Societat Espanyola de Glaucoma.

Quan parlem de glaucoma, habitualment destaquem que és molt important fer-se revisions periòdiques a partir dels 40 anys. Mantindries aquest missatge com a idea clau per aquest 2020?Sí. Pot semblar mentida, però encara hi ha gent que perd la visió per culpa del glaucoma. En la majoria de casos, els pacients que arriben a la clínica en una mala situació és perquè han arribat tard, perquè no han fet cap revisió prèviament. El problema més gran que té la malaltia és que no dona símptomes: com el pacient no nota res, no es visita i es diagnostica tard.

At the Institut de la Màcula, we have added our voice to World Days with the aim of disseminating high-quality medical knowledge that helps raise public awareness of vision diseases. By doing so, we hope to contribute to its prevention and early diagnosis.

On 12 March, World Glaucoma Day was observed at the initiative of the World Glaucoma Association (WGA) and the World Glaucoma Patient Association (WGPA).

Glaucoma is the leading cause of irreversible blindness. This year, it is expected to affect more than 100 million people worldwide due to the progressive ageing of the population. A high state of alertness is important both because this is a disease with no symptoms and because family history can multiply the risk of contracting it by 10. This is explained to us by Dr Marta Pazos MD, PhD, ophthalmologist specialising in glaucoma at the Institut de la Màcula and a member of the American Glaucoma Society, the Association for Research in Vision and Ophthalmology, and the Spanish Glaucoma Society (Sociedad Española de Glaucoma).

When we talk about glaucoma, we usually emphasise the importance of periodic check-ups from the age of 40. Would you maintain this message as a key idea for this year?Yes. Although it may seem untrue, there are still people who lose their sight because of glaucoma. In most cases, patients arriving at the clinic in a poor state is due to them arriving late, because they have not previously undergone any previous check-ups. The biggest problem with the disease is that it has no symptoms; as patients do not notice anything, they do not visit and are diagnosed late.

“Avui dia no podem curar el glaucoma, però sí frenar-lo per a que el pacient continuï sense símptomes la resta de la seva vida”“Today we cannot cure glaucoma but we can halt it so that patients can continue without symptoms for the rest of their lives”

17


Per evitar això són necessàries les revisions periòdiques. Sobretot les persones que tenen més riscos. A partir dels 60 anys, s’ha de fer una revisió anual a l’oftalmòleg per detectar qualsevol patologia ocular, no només el glaucoma.

Si es detecta la malaltia a temps, com s’aconsegueix mantenir el nivell de visió el més alt possible?Avui dia no podem curar el glaucoma, però sí que podem frenar-lo de manera que el pacient continuï sense símptomes la resta de la seva vida. Amb el tractament, el que fem és canviar dràsticament la velocitat a la que avançaria la malaltia. Això ho fem mitjançant el descens de la pressió de l’ull, inclús en aquells casos en els quals la pressió no és molt alta.

Quina relació té el glaucoma amb la pressió intraocular?El glaucoma és una malaltia del nervi òptic que normalment és resultat d’una pressió més alta de la que aquest nervi pot aguantar. Però no hi ha un número màgic a partir del qual es pateixi glaucoma.

Quines persones tenen un major risc de patir-la? Hi ha tres grups de persones amb més riscos: aquelles que tenen la pressió intraocular alta, qui té antecedents familiars i les persones grans. Els antecedents són molts importants: tenir un familiar de primer grau amb glaucoma pot multiplicar per 10 les possibilitats de patir-lo.

En el nostre país és una malaltia molt prevalent?S’estima que a l’estat espanyol hi ha 1 milió de persones malaltes. Però el fet més important és que només ho saben la meitat d’elles. Quines novetats hi ha en el diagnòstic precoç?El diagnòstic precoç ha millorat molt en els últims anys, sobretot en la detecció mitjançant tècniques d’imatge. Avui dia podem detectar el dany en el nervi òptic abans que aquest afecti a la visió.

També hi ha certs pacients que tractem abans que es confirmi la malaltia perquè el risc de partir-la és molt gran. Per exemple, persona gran, amb pare amb glaucoma sever i a més amb la pressió alta, tot i que potser no tingui danyat el nervi òptic.

Quins són els nous horitzons terapèutics per al glaucoma?Ara ens trobem en el ‘renacimiento del glaucoma’. S’obre un nou horitzó perquè comencen a desenvolupar-se moltes tècniques quirúrgiques de mínima invasió. També disposem de novetats en el sistema d’alliberació de medicaments: administrarem medicació i els pacients no s’hauran d’aplicar gotes a casa. Ara som més proactius, anem per davant de la malaltia.

En funció del grau de glaucoma que es pateix, quin impacte té en el dia a dia dels pacients?El glaucoma afecta clarament a la qualitat de vida dels pacients per diversos motius. En el cas d’un glaucoma moderat perden visió, sobretot perifèrica. Amb un glaucoma avançat, la persona té una visió en túnel. En aquests casos, els pacients tenen dificultats per baixar escales, per veure a la gent que se’ls apropa pels costats i pateixen més accidents de trànsit i més factures de fèmur perquè es cauen més, etc.

En els casos de glaucoma no avançats, però que comencen a tenir una certa entitat, són més asimptomàtics: els pacients noten menys coses que puguin atribuir fàcilment a la visió. Tenen defectes de la visió perifèrica, però no veuen una taca negra ni res semblant. Hi ha zones de camp visual en les quals no veuen prou bé, però el cervell els enganya omplint aquesta zona amb informació que prové del costat o de l’altre ull. Aquestes persones tenen un punt mort en el seu camp visual, però creuen que són maldestres i no ho atribueixen a la visió.

To avoid this, periodic check-ups are necessary. Particularly for those with a greater risk. From the age of 60, an annual check-up by the ophthalmologist is to be advised in order to detect any ocular pathology, not just glaucoma.

If the disease is detected in time, how do we keep the level of vision as high as possible?Today we cannot cure glaucoma but we can halt it so that patients can continue without symptoms for the rest of their lives. With treatment, what we do is drastically change the rate at which the disease would progress. We do that by lowering the pressure in the eye, even in those cases where the pressure is not particularly high.

What is its relationship with intraocular pressure?Glaucoma is a disease of the optic nerve that is normally the result of a pressure that is too high for the nerve to withstand. But there is no magic number at which one begins to suffer glaucoma.

Who has a higher risk of suffering from it? There are three groups of people with higher risks: those with ocular hypertension, those with a family history and the elderly. Background is very important: having a first-degree relative with glaucoma can multiply the chances of suffering the disease by 10.

Is the disease very prevalent in our country?It is estimated that 1 million people in the Spanish state are affected. But most importantly only half of them realise this. What is new with regard to early diagnosis?Early diagnosis has improved greatly in recent years, especially in detection by imaging techniques. Today, we can detect damage to the optic nerve before it affects vision.

There are also certain patients that we treat before the disease is confirmed because the risk of suffering it is very high. For example, an elderly person, whose father had severe glaucoma and also has hypertension, even if the optic nerve has not yet been damaged.

What are the new therapeutic horizons for glaucoma?Now we are in a “glaucoma renaissance”. A new horizon is opening up because many minimally invasive surgical techniques are beginning to be developed. There are also developments in the drug delivery system; we will administer medication and patients will not need to apply drops at home. Now we are more proactive; we are ahead of the disease.

Depending on the degree of glaucoma suffered, what impact does it have on the day-to-day lives of patients?Glaucoma clearly affects the quality of life of patients for various reasons. In the case of moderate glaucoma, they lose vision, especially the peripheral type. With advanced glaucoma, the person has tunnel vision. In these cases, patients have difficulty walking down stairs and seeing people approaching them from the side. They have more traffic accidents and more fractures of the femur because they fall more often etc.

Cases of non-advanced glaucoma, but those that are beginning to acquire a certain importance, are more asymptomatic. Patients notice fewer things that can easily be attributed to vision. They have peripheral vision defects but do not see a black spot or anything similar. There are areas in the field of vision in which they do not see very well but the brain deceives them by filling this area with information that comes from the side or the other eye. These people have a blind spot in their field of vision, but they believe they are clumsy and do not attribute this to their eyesight.

A Joaquima Bosch li van detectar fa 13 anys la pressió intraocular alta i, des de llavors, s’ha medicat per controlar-la. Aquest control l’ha permès frenar la progressió del glaucoma que pateix. Subratlla la importància de les revisions periòdiques i la prevenció sobretot en casos com aquesta malaltia, que és asimptomàtica. Ella és diabètica, però la pressió alta com a detonant del glaucoma pot afectar a tothom.

Quan li van diagnosticar la malaltia?A finals de l’any 1996 em vaig fer uns anàlisi i em van detectar diabetis. Em van avisar que aquesta malaltia pot atacar tant als ronyons com a la visió. Per això vaig decidir visitar poc després al Dr. Jordi Monés, qui em va trobar la pressió intraocular alta i, des de llavors, m’he medicat per vigilar la pressió de l’ull. Uns anys després em va derivar a la Dra. Marta Pazos, especialista de glaucoma, ja que van trobar que el nervi de l’ull esquerre tenia una deformació i això era una senyal de la malaltia.

Abans del diagnòstic, quins símptomes tenia?No em vaig tenir cap. Com és una malaltia silenciosa, sé que és normal no tenir cap símptoma tot i patir-la: el glaucoma és una patologia que arriba d’un dia per l’altre, sense avisar. Actualment, segueixo sense tenir cap símptoma. Veig bé,

Joaquima Bosch was diagnosed 13 years ago with ocular hypertension and, since then, has been on medication to control it. This has enabled her to halt the progression of her glaucoma. She underlines the importance of periodic check-ups and prevention, especially in cases such as this disease, which is asymptomatic. She is a diabetic although hypertension as a trigger for glaucoma can affect everyone.

When was your disease detected?In late 1996. I had tests and I was diagnosed with diabetes. I was told that this disease can attack both the kidneys and eyesight. So soon afterwards I decided to visit Dr Jordi Monés, who detected ocular hypertension. Since then, I have been on medication to monitor my eye pressure. A few years later, I was referred to Dr Marta Pazos, the glaucoma specialist, as they found that the nerve in my left eye was deformed. This was a sign of the disease.

Prior to diagnosis, what were your symptoms?I didn’t have any. As it’s a silent disease, I know that it’s normal not to have any symptoms even though you are a sufferer: glaucoma is a pathology that arrives from one day to the next, without warning. I still have no symptoms; I can see well.

18


ENTREVISTA A JOAQUIMA BOSCH, PACIENT DE GLAUCOMAINTERVIEW WITHJOAQUIMA BOSCH, GLAUCOMA PATIENT

“Controlar la pressió de l’ull m’ha permès frenar la progressió del glaucoma”“Controlling eye pressure has enabled me to halt the progression of glaucoma”

19


però també és veritat que fa anys que prenc medicaments per controlar la pressió de l’ull i gràcies a això hem pogut frenar la progressió del glaucoma.

Ha aconseguit mantenir a ratlla la malaltia?Faig dues visites l’any, una d’aquestes inclou una campimetria i, de moment, els resultats sempre són bons. A més, cada dia m’he de medicar amb gotes, al matí i al vespre. És molt important no deixar de fer-ho.

El glaucoma és una malaltia la qual els antecedents familiars de primer grau poden multiplicar per deu les possibilitats de patir la malaltia. La seva família segueix les recomanacions i passen les visites de forma periòdica? Quins consells donaria envers aquesta malaltia?Sí, la meva família es visita per passar revisions periòdiques. El més important és fer les revisions quan toca.

De la mateixa manera que acostumem a visitar el ginecòleg cada any, o l’uròleg els homes, la gent s’ha de conscienciar a visitar l’oftalmòleg cada any. I no només quan ens fem grans, o si tenim diabetis com és el meu cas, sinó el més aviat possible. La visió és de les coses més importants que tenim. A més, el glaucoma, del qual no te n’adones dels símptomes, és un exemple del que et pot passar si no passes les revisions periòdiques.

Com creu que s’hauria de donar suport a la recerca oftalmològica?Confio en que es trobi aviat la cura al glaucoma, evidentment, i crec que la recerca va en bon camí. Totes les institucions haurien de donar suport i així trobar solucions, però també haurien de fer moltes campanyes de prevenció. S’ha de conscienciar a les persones de la importància que té la prevenció i les revisions per diagnosticar qualsevol malaltia el més aviat possible.

A més, crec que sempre que es pugui, la gent hauria de participar més com a voluntaris als assaigs clínics, ja que és una manera que tenim tots de fer que la investigació avanci.

However, it’s also true that I have been on medication to control eye pressure for years. Thanks to this, we have been able to halt the progression of glaucoma.

Have you managed to keep the disease at bay?I make two visits a year, one of these includes campimetry and so far the results have always been good. In addition, I use eyedrops every day, morning and night. It’s very important to keep doing so.

Glaucoma is a disease in which the first-degree family history can multiply by ten the chances of suffering from the disease. Does your family follow the recommendations and do they make regular visits? What advice would you give about this disease?Yes, my family go for periodic check-ups. The most important thing is to have check-ups when it’s the right time to do so.

Just as we usually visit the gynaecologist every year, or in the case of men, the urologist, people should be made aware of the need to visit the ophthalmologist every year. And not only when we get older, or if we have diabetes as is my case, but as quickly as possible. Eyesight is one of our most important assets. In addition, glaucoma, where you don’t notice the symptoms, is a warning about what can happen if you don’t undergo periodic check-ups.

How do you think that ophthalmological research should be supported?Obviously, I hope that a cure for glaucoma will soon be found and I think the research is on track. All the institutions should provide support so solutions can be found. I think they should also undertake lots of prevention campaigns. People should be made aware of the importance of prevention and check-ups to diagnose any disease as soon as possible.

I also believe that whenever possible, people should participate more as volunteers in clinical trials as this is a chance for all of us to bring about progress in the research.

“Sempre que es pugui, la gent hauria de participar més com a voluntaris als assaigs clínics, ja que és una manera que tenim tots de fer que la investigació avanci”

“Whenever possible, people should participate more as volunteers in clinical trials as this is a chance for all of us to bring about progress in the research”

20


MARC BIARNÉS OD MPH PhD, COORDINADOR D’ASSAIGS CLÍNICS I EPIDEMIOLOGIA DE L’INSTITUT DE LA MÀCULAMARC BIARNÉS OD MPH PhD, CLINICAL TRIALS COORDINATOR AND CLINICAL EPIDEMIOLOGY AT THE INSTITUT DE LA MÀCULA

La recerca en malalties de la retina és un camp molt actiu arreu del món. Al llarg de tot l’any passat es van fer molts avenços que han de permetre millores tant en la prevenció, com en el tractament i la pròpia investigació en les malalties oculars. A continuació, presentem una guia de les novetats que més han destacat a l’any 2019.

NOVETATS EN ASSAIGS CLÍNICS

Hi ha moltes malalties oculars causades per la mutació d’un sol gen, que provoca que no es fabriqui una proteïna necessària per a una visió normal o que aquesta sigui defectuosa. Aquesta mutació genètica es troba en moltes de les malalties minoritàries oculars que existeixen, com per exemple la malaltia de Stargardt i la retinosi pigmentària. Per aquests casos, la teràpia gènica es fonamenta en la substitució del gen defectuós per un de normal, restablint així el desenvolupament normal de la proteïna afectada.

Recentment es va aprovar la primera teràpia gènica per a una malaltia ocular: Luxturna® (voretigene neparvovec), indicada per l’amaurosi congènita de Leber, una altra malaltia minoritària ocular. Els resultats positius amb aquest tractament han animat el desenvolupament per altres malalties hereditàries i minoritàries de la retina.

La coroiderèmia i la retinosi pigmentària lligada a X (formes severes i progressives de ceguesa nocturna i pèrdua del camp visual) són altres malalties en les que hi ha progressos significatius en aquest àmbit. Hi ha en curs estudis en fase III1, 2 que, en cas de demostrar resultats positius al llarg de 2020, podrien esdevenir el primer tractament disponible per aquests pacients.

La telangiectàsia macular juxtafoveal idiopàtica tipus 2 (o MacTel 2) és una malaltia neurodegenerativa de la retina amb complicacions vasculars que s’inicia característicament a la part temporal de la fóvea

Research into retinal disease is a very active field worldwide. Over the past year, great progress has been made that is expected to bring improvements in prevention, treatment and research into eye diseases. Here is our guide to the most important developments in 2019.

DEVELOPMENTS IN CLINICAL TRIALS

Many eye diseases are caused by the mutation of a single gene, which leads to a failure to produce a protein necessary for normal vision or for it to be defective. This genetic mutation is found in many existing rare eye diseases, such as Stargardt disease and retinitis pigmentosa. For such cases, gene therapy is based on the replacement of the defective gene with a normal one, thus restoring the normal development of the affected protein.

The first gene therapy for an eye disease was recently approved: Luxturna® (voretigene neparvovec), indicated for Leber’s congenital amaurosis, another rare eye disease. The positive results with this treatment have fostered development for other inherited and rare disease of the retina.

Choroideraemia and X-linked retinitis pigmentosa (severe and progressive forms of night blindness and visual field loss) are other diseases in which there has been significant progress in this area. There are ongoing phase III studies1, 2 that, if they demonstrate positive results in 2020, could result in the first available treatment for these patients.

Idiopathic juxtafoveal macular telangiectasia type 2 (or MacTel 2) is a neurodegenerative retinal disease with vascular complications that characteristically begins in the temporal part of the fovea and progresses until it impairs reading and jeopardises the

Els avenços en el camp de la recerca de retina a l’any 2019Advances in the field of retinal research in 2019

21


i progressa fins dificultar la lectura i comprometre l’agudesa visual dels pacients afectats. Actualment, no hi ha cap tractament aprovat.

Investigadors del “Macular Telangiectasia type 2 – Phase 2 CNTF Research Group” van conduir un assaig clínic en 97 ulls de 67 pacients d’Austràlia i els Estats Units3. Es va veure que l’implant intraocular d’un dispositiu que allibera un compost neuroprotector alentia fins a un 30% la progressió de la malaltia. Es preveu el desenvolupament d’un assaig clínic fase III amb més pacients que confirmi aquests resultats i que permeti l’aprovació d’un tractament pel MacTel 2.

NOVETATS EN MEDICAMENTS

El 7 d’octubre la Food and Drug Administration americana (FDA, l’organisme responsable de l’autorització de medicaments per a ús humà als Estats Units) va aprobar Beovu® (brolucizumab 6 mg) pel tractament de la degeneració macular associada a l’edat (DMAE) exsudativa.

És un fàrmac antiangiogènic molt concentrat que s’administra mitjançant injecció intravítrea i s’ha vist que té una eficàcia comparable a aflibercept, però amb un número inferior de tractaments4. El Committee for Medicinal Products for Human Use va emetre una valoració positiva el 12 de desembre de 2019, de manera que s’espera que en breu la European Medicines Agency (l’equivalent europeu a la FDA) aprovi el seu ús a Europa.

ALTRES: MIOPIA I DEEP LEARNING

La miopia afecta a milers de milions de persones a tot el món i és especialment prevalent a Àsia. En un percentatge petit, però important d’aquests pacients, la miopia progressarà fins provocar complicacions oculars potencialment greus, com despreniments de retina, membranes neovasculars subretinianes, cataractes o glaucoma. Per tant, la prevenció de la miopia ha esdevingut en les darreres dècades un objectiu de la Salut Pública.

Investigadors asiàtics van publicar els resultats d’un assaig clínic en el que van participar gairebé 700 nens i que va mostrar que l’exposició a nivells moderats de llum ambiental en ambients exteriors tenia un efecte protector en l’aparició i la progressió de la miopia5.

D’altra banda, estudis basats en el Deep learning (un camp de la Intel·ligència artificial) han continuat mostrant el potencial d’aquests algoritmes en determinades tasques6. Alguns exemples de les aplicacions d’aquests mètodes són la classificació del grau de severitat de la DMAE i la retinopatía diabètica de manera automàtica a partir de retinografies (imatges en color del fons d’ull), així com la quantificació de fluid a la retina en diferents malalties exsudatives (DMAE neovascular, edema macular diabètic o secundari a trombosi venosa) a partir d’imatges de tomografía de coherencia òptica (OCT). Aquests avenços poden tenir implicacions en com s’organitzen les consultes de retina, com es distribueixen les tasques i com es plantejarà la investigació en l’àmbit de les malalties retinianes en la propera dècada.

visual acuity of affected patients. There is currently no approved treatment.

Researchers from the “Macular Telangiectasia type 2 - Phase 2 CNTF Research Group” conducted a clinical trial on 97 eyes of 67 patients from Australia and the United States3. It was found that the intraocular implant of a device that releases a neuroprotective compound delayed the progression of the disease by up to 30%. The development of a phase III clinical trial with more patients is expected. The aim is to confirm these results and enable a treatment for MacTel 2 to be approved..

DEVELOPMENTS IN MEDICINES

On October 7, the U.S. Food and Drug Administration (FDA, the body responsible for the authorisation of medicines for human use in the United States) approved Beovu® (brolucizumab 6 mg) for the treatment of exudative age-related macular degeneration (AMD).

This is a highly concentrated antiangiogenic drug that is administered by intravitreal injection. It has been shown to have an efficacy comparable to aflibercept, but with fewer treatments4. The Committee for Medicinal Products for Human Use issued a positive assessment on 12 December 2019, making it likely that the European Medicines Agency (the European equivalent of the FDA) will soon approve its use in Europe.

OTHERS: MYOPIA AND DEEP LEARNING

Myopia affects thousands of millions of people worldwide and it is especially prevalent in Asia. For a small but important percentage of these patients, myopia will lead to potentially serious eye complications, such as retinal detachments, subretinal neovascular membranes, cataracts or glaucoma. Therefore, myopia prevention has become a public health objective in recent decades.

Asian researchers published the results of a clinical trial with the participation of almost 700 children. They showed that exposure to moderate levels of ambient light in outdoor environments had a protective effect on the onset and progression of myopia5.

In addition, studies based on Deep learning (a field of Artificial Intelligence) have continued to show the potential of these algorithms in certain tasks6. Examples of the applications of these methods include the automatic classification of the degree of severity of AMD and diabetic retinopathy from retinographs (colour images of the eye fundus), as well as the quantification of fluid to the retina in different exudative diseases (neovascular AMD, diabetic macular oedema or secondary to deep-vein thrombosis) from optical coherence tomography (OCT) images. These advances may have implications for how retinal consultations are organised, how tasks are distributed and how research in the field of retinal diseases will be approached in the next decade.

REFERÈNCIES / REFERENCES:

1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03496012?cond=choroideremia&phase=2&draw=2&rank=1, accedit el 13/01/2020. / 2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03116113?cond=X-Linked+Retinitis+Pigmentosa&phase=2&draw=2&rank=1, accedit el 13/01/2020. / 3. Chew EY et al. Effect of CNTF on retinal neurodegeneration in patients with macular telangiectasia type 2: a randomized clinical trial. Ophthalmology 2019; 126: 540-9. / 4. Dugel PU et al. HAWK and HARRIER: phase 3, multicenter, randomized, double-masled trials of brolucizumab for neovascular AMD. Ophthalmology 2020; 127: 72-84. / 5. Pei-Chang W et al. Myopia prevention and outdoor light intensity in a school-based cluster randomized trial. Ophthalmology 2018; 125: 1239-50. / 6. Ting DSW et al. Deep learning in Ophthalmology: the Technical and Clinical considerations. Progress Retin Eye Res 2019; https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2019.04.003.

TALON

Estudi de fase IIIb, multicèntric, aleatoritzat, amb doble emmascarament, de dos grups i 64 setmanes de durada que avalua l’eficàcia i seguretat de brolucizumab 6 mg comparat amb aflibercept 2 mg amb una pauta de control continu de la malaltia per a determinar l’interval de tractament òptim per a cada pacient amb degeneració macular neovascular associada a l’edat.

A phase IIIb, multicentre, randomised, double-masked, two-group, 64-week study assessing the efficacy and safety of brolucizumab 6 mg compared to aflibercept 2 mg with a continuous disease control guideline to determine the optimal treatment interval for each patient with age-related neovascular macular degeneration.

R

4 leading trials to combat age-related macular degeneration (AMD) are in the process of selecting candidates

The Institut de la Màcula is continuing its relentless work in the fight against AMD. At present, 4 leading trials are underway to improve current treatments and discover new therapies for patients.

These studies are now selecting candidates who can participate and therefore benefit from a pioneering treatment, free-of-charge and under the supervision of the top experts.

4 assaigs capdavanters per lluitar contra la degeneració macular associada a l’edat (DMAE) estan en procés de selecció de candidats

L’Institut de la Màcula continua la seva feina imparable en la lluita contra la DMAE. En aquest moment són 4 els assaigs punters que té en marxa per millorar els actuals tractaments i trobar noves teràpies per als pacients.

Ara tots quatre estudis es troben en fase de selecció de candidats que puguin participar i, així, beneficiar-se d´un tractament pioner de forma gratuïta i sota la supervisió dels millors experts.

22

iMACULAreport I CLINICAL TRIALS

R Reclutant / Recruiting

OAKS-DERBY

Assaig fase III per comparar el comportament del tractament amb el fàrmac APL-2 per via intravítria amb injeccions simulades en pacients amb atròfia geogràfica secundària a DMAE.

It is a phase III clinical trial to compare the behaviour of intravitreal treatment with the APL-2 drug with simulated injections in patients with geographic atrophy secondary to AMD.

R

ISEE2008

Assaig clínic de fase III, per a avaluar l’eficàcia i seguretat de l’administració intravítria de ZimuraTM en pacients amb atròfia geogràfica secundària a DMAE.

A phase III clinical trial to assess the efficacy and safety of the intravitreal administration of ZimuraTM in patients with geographic atrophy secondary to AMD.

P

KSI-CL-102

El tercer assaig prova un fàrmac de nova generació i llarga durada indicat per la DMAE exsudativa. Es tracta d’un assaig clínic de fase II.

The third trial tests a new generation, long-lasting drug indicated for exudative AMD. It is a phase II clinical trial.

P Pròximament / Coming soon

P

A new drug for AMD is approved thanks to a clinical trial conducted at the Institut de la Mácula

L’aprovació d’un nou fàrmac per DMAE ha estat possible gràcies a un assaig clínic fet a l’Institut de la Màcula

Beovu® (Brolucizumab) has received the approval of the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of exudative AMD.

The Institut de la Màcula took part in one of the clinical trials that led the drug to get the green light. The patients who took part in this study had the opportunity to have access to an innovative medicine at no cost and under the supervision of top experts.

The new drug has demonstrated visual benefits not inferior to aflibercept (Eylea®) during the two years of study, as well as a better resolution of sub- and intraretinal fluid, a key marker in disease activity.

The drug’s approval has been enabled by the results obtained in the phase III clinical trial HARRIER promoted by the pharmaceutical company Novartis and in which the Institut participated.

Beovu® (Brolucizumab) ha rebut l’aprovació per part de la European Medicines Agency (EMA) pel tractament de la DMAE exsudativa.

L’Institut va participar en un dels assaigs clínics que han permès l’aprovació d’aquest fàrmac. Els pacients que van formar part d´aquest estudi van tenir l´oportunitat de poder accedir a un medicament innovador sense cost i amb la supervisió dels millors experts.

El nou fàrmac ha demostrat beneficis visuals no inferiors a aflibercept (Eylea®) durant els dos anys d’estudi, així com una millor resolució del fluid sub- i intrarretinià, un marcador clau en l’activitat de la malaltia.

L’aprovació del fàrmac ha estat possible gràcies als resultats obtinguts en l’assaig clínic fase III HARRIER impulsat per la farmacèutica Novartis i en el qual va participar l’Institut.

23

iMACULAreportCLINICAL TRIALS I

(+34) 93 595 01 55 www.institutmacula.com

L’Institut de la Màcula, en la seva lluita contra la DMAE, participa de forma continuada en diferents ASSAIGS CLÍNICS pels que selecciona candidats. Per participar-hi s’han de complir una sèrie de requisits. Si estàs interessat/da, i vols rebre més informació contacta amb nosaltres.

The Institut de la Màcula, in its fight against AMD, continuously participates in different CLINICAL TRIALS for which it selects candidates. To participate, you must meet certain requirements.If you are interested, and want to receive more information contact us.

El Dr. Jordi Monés reclama un canvi de mentalitat en la comunitat oftalmològica davant l’infra-tractament de la DMAE neovascular

El Dr. Monés MD, PhD, reclama un canvi de mentalitat i lluitar contra alguns falsos mites, davant la diferència de resultats entre els assaigs clínics i la realitat.Per aconseguir que el tractament principal per intentar controlar la malaltia sigui eficaç s’han d’aplicar una certa quantitat d’injeccions recomanades per la comunitat mèdica. Malauradament, en molts centres s’administren menys injeccions de les recomanades. “Tot i els efectius tractaments disponibles per a la DMAE neovascular, els resultats en la pràctica mèdica habitual són pitjors als aconseguits en els assaigs clínics. Això es deu a l’infra-tractament generalitzat en moltes pràctiques arreu del món”, explica el Dr. Monés MD, PhD en l‘article publicat a la revista Ophthalmologica amb el títol “Undertreatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration after 10 Years of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy in the Real World: The Need for a Change of Mindset”. “Mantenir la visió més enllà del mig termini és possible si la teràpia s’administra de forma precoç, proactiva i sostinguda durant molts anys”, afegeix.

Dr Jordi Monés calls for the ophthalmological community to change its mindset towards the undertreatment of neovascular AMD

Dr Monés MD, PhD, has called for the ophthalmological community to adopt a new mindset and combat false myths with regard to the difference in results between clinical trials and the reality.To make effective the main treatment for attempting to control the disease, a certain number of injections recommended by the medical community should be applied. However, in many centres fewer injections are administered than are recommended. Despite the effective treatments available for neovascular AMD, the results in habitual medical practice are worse than those achieved in clinical trials. This “is due to widespread undertreatment in many practices around the world,” explains Dr Monés MD, PhD in the article published in the journal Ophthalmologica entitled “Undertreatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration after 10 Years of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy in the Real World: The Need for a Change of Mindset”. “Maintaining vision beyond the medium term is possible if the therapy is administered early, proactively and sustainably for many years,” he adds.

El Dr. Jordi Monés, coordinador científic del VisionArtEl simposi VisionArt, sobre innovació en el diagnòstic i tractament de la DMAE, es va celebrar a Madrid organitzat per Novartis, amb el Dr. Jordi Monés MD, PhD com un dels tres coordinadors científics. Al llarg del mateix, es va advertir de les previsions que auguren un augment de les persones afectades per la malaltia mentre també es debatia sobre el futur de la retina.

En la taula de debat, el Dr. Monés va destacar la importància de diferenciar entre patiment i dolor en els pacients: “La malaltia és el ‘dolor’, mentre que el ‘patiment’ és l’impacte emocional que depèn de com els pacients són capaços de gestionar el ‘dolor’, ja que no tot el món té la capacitat de lidiar amb aquest. (...) Els especialistes en retina, en la seva majoria, se centren en tractar el ‘dolor’, però no haurien d’oblidar el ‘patiment’, que pot canviar la qualitat de vida. Realment és l’atenció psicològica el que comporta una diferència per a ells i els seus familiars: l’atenció plena ajuda”, va explicar.

Dr Jordi Monés, scientific coordinator of the VisionArtThe VisionArt symposium, on innovation in the diagnosis and treatment of AMD, was held in Madrid organised by Novartis, with the Dr Jordi Monés MD, PhD as one of the three scientific coordinators. Throughout the two days, the forecast predicted a growth in the number of people affected by the disease while the future of the retina was also discussed.

In the discussion panel on AMD, Dr Jordi Monés said that suffering and pain are not the same: “Disease is ‘pain’, while ‘suffering’ is the emotional impact that depends on how patients are able to manage ‘pain’ because not everyone has the capacity to deal with it. (…) Retinal specialists mainly concentrate on treating ‘pain’ but they should not ignore ‘suffering’, which can change the life quality. Actually, psychological attention is what makes a difference for them and their families: Mindfulness helps”, he explained.

24

iMACULAreport I NEWS

25

iMACULAreportNEWS I

CONGRATULATIONS! We have received the I Premi Catalunya d’Investigació Malalties VisualsENHORABONA! Hem rebut el I Premi Catalunya d’Investigació Malalties Visuals

The Associació Discapacitat Visual Catalunya: B1+B2+B3, which advises and accompanies visually-impaired people and holds the City of Barcelona’s Medal of Honour, awarded the BMF with the I Prize for Research into Visual Diseases for the research project MICROBEYEOME: A study of the intestinal and oral microbiome in age-related macular degeneration (AMD). The project will be conducted in collaboration with the Centre for Genomic Regulation (CRG) and the Institut de la Màcula.

Dr Jordi Monés MD, PhD, the Medical Director of the BMF, collected the Prize on behalf of the foundation. In his speech, he expressed his particular gratitude to the Director of the Association, Manel Martí, for the longstanding relationship of collaboration and support that it maintains not only with the BMF but also with various research centres in our country and its tireless willingness to seek funds for research, a field that everyone agreed requires the support of all.

The BMF study aims to characterise the intestinal and oral microbiome of patients diagnosed with AMD through RNA 16S sequencing and compare it with the microbiome of healthy patients. This will identify whether a single microbial composition can be associated with a specific phenotype. Given the possibility of modifying it, this study could open new avenues of investigation into the prevention and/or possible treatment of AMD.

L’Associació Discapacitat Visual Catalunya: B1+B2+B3, entitat que assessora i acompanya a persones amb discapacitat visual i Medalla d’Honor de la ciutat de Barcelona, va premiar a la BMF amb el I Premi per a la Investigació de Malalties Visuals, pel projecte d’investigació MICROBEYEOME: Estudi del microbioma intestinal i oral en degeneració macular associada a l’edat (DMAE). El projecte d’investigació es portarà a terme en col·laboració amb el Centre de Regulació Genòmica (CRG) i l’Institut de la Màcula.

El Dr. Jordi Monés MD, PhD, director mèdic de la BMF, va recollir el premi en nom de l’entitat. En el seu discurs va agrair molt especialment al director de l’Associació, Manel Martí, la llarga relació de col·laboració i suport que manté no només amb la BMF sinó també amb diversos centres de recerca del nostre país i la seva predisposició incansable de buscar fons per a la recerca, un camp que tothom va estar d’acord que necessita del suport de tots.

L’estudi de la BMF pretén caracteritzar el microbioma intestinal i bucal dels pacients diagnosticats de DMAE mitjançant la seqüenciació de l’ARN 16S i comparar-lo amb el microbioma de pacients sans. Així, s’identificarà si una composició microbiana única pot associar-se a un fenotip concret. Degut a la possibilitat de modificar-lo, aquest estudi podria obrir noves vies de recerca per a la prevenció i/o possible tractament de la DMAE.

Fotografia: el Dr. Jordi Monés MD, PhD durant el seu discurs. Darrere seu, d’esquerra a dreta, Robert Fabregat, Manel Martí i el Dr. Eduard Castells. / Image: Dr Jordi Monés MD, PhD during his speech. Behind him, from left to right, Robert Fabregat, Manel Martí and Dr. Eduard Castells.

Gràcies a aquest premi continuem la nostra recerca.

SUMA’T FENT UNA DONACIÓ I TU TAMBÉ FES-LA POSSIBLE!

Truca al telèfon 93 595 01 55 o entra al web:www.barcelonamaculafound.org

Thanks to this prize we continue our research.

JOIN US BY MAKING A DONATIONAND MAKE IT POSSIBLE TOO!Call at 93 595 01 55 or visit the website:www.barcelonamaculafound.org/en/

ÀREES D’ESPECIALITAT I AREAS OF SPECIALITY

CIRURGIA PLÀSTICA OCULAR I OCULAR PLASTIC SURGERY

BAIXA VISIÓ I LOW VISION

GLAUCOMA I GLAUCOMA

RETINA MÈDICA I QUIRÚRGICA I MEDICAL AND SURGICAL RETINA

CÒRNIA, CIRURGIA REFRACTIVA I CATARACTA CORNEA, REFRACTIVE SURGERY AND CATARACTS

Unitat Especialitzada en Blefaroplàstia I Specialised Blepharoplasty Unit Cirurgia lacrimal I Lachrymal surgeryLimfoangiomes orbitaris I Orbital lymphangiomaReconstrucció palpebral i orbitària I Palpebral and orbital reconstructionMedicina estètica facial I Facial cosmetic medicine

Rehabilitació Visual I Visual rehabilitationAjudes visuals I Visual aids

Glaucoma d’angle obert I Open-angle glaucomaGlaucoma d’angle tancat I Closed-angle glaucomaGlaucomes secundaris I Secondary glaucoma

DMAE exsudativa o humida I Exudative or wet AMDDMAE seca o atròfica I Dry or atrophic AMDRetinosi pigmentària I Retinitis pigmentosaMalaltia de Stargardt I Stargardt disease Miopia patològica I Pathological myopiaOclusions venoses i malalties vasculars I Vein occlusion and vascular illnessesPatologia quirúrgica macular (Forat macular i Membrana epiretinal macular) Macular surgical pathology (Macular hole and Epiretinal membrane or macular pucker)Patologia quirúrgica retinal (Desprendiment de retina, Hemovitri)Retinal surgical pathology (Retinal detachment, Hemovitreous)Retinopatia diabètica I Diabetic retinopathyEdema macular I Macular oedemaCoroidopatia serosa central I Central serous choroidopathy

Cataracta I Cataracts Cirurgia refractiva I Corneal refractive surgeryUnitat Especialitzada d’Ull sec I Specialised Dry eye Unit

Barcelona Macula FoundationTel.: (+34) 93 595 05 38 I [email protected]


Institut de la MàculaCentro Médico Teknon - Grupo QuirónSaludTel.: (+34) 93 595 01 55 I [email protected]

Segueix-nos a I Follow us

Compromesos amb el medi ambient i convençuts de que s´ha de reduir límpacte també des de les petites coses, lÍnstitut de la Màcula i la BMF hem pres la iniciativa de que la revista iMACULAreport sigui una publicació en format digital.

Així reduïm la utilització de paper, eliminem l’ús de bosses de plàstic pel seu d’enviament i la petjada de carboni produïda pel transport. Només farem una edició limitada en paper pel seu us a les nostres consultes per persones no habituades a léntorn on line o per qui l’edició impresa és necessària per dificultats en la visió. Perquè es contamina més del que es pensa, totes les iniciatives ajuden.

Recolzant-nos tu també ajudes a protegir el medi ambient. Com més persones ens impliquen, més objectius assolirem!

The Institut de la Màcula and the BMF are committed to the environment and convinced that small things have a part to play in reducing impact. Therefore, we have decided to make the iMACULAreport magazine a digital publication.

This will enable us to save paper, end the use of plastic bags for mailing and remove the carbon footprint produced by transportation. We will only publish a limited paper edition for our surgeries. This is intended for those who are not accustomed to the online environment or who need the print edition because of their vision difficulties. Pollution occurs more than we imagine and so every initiative helps.

By supporting us you are also helping to protect the environment. The more people we can involve, the more goals we will achieve!

La nostra revista iMACULAreport aposta pel format digitalOur magazine iMACULAreport chooses to go digital

A més, el paper que utilitzem és 100% RECICLAT, té el certificat FSC® (arbres de plantació controlada) i el certificat ECF® (lliure de clor).

Moreover, the paper we use is 100% RECYCLED; it carries the FSC® certificate (trees from sustainable forests) and the ECF® certification (chlorine free).

www.institutmacula.com(+34) 93 595 01 55

Més informació a la nostra web o trucant alFind further information on our website or call


Estem aquí per atendre’tWe are here to assist you

iMACULAreport 12

Documents

Transcript of iMACULAreport 12