Il sistema serotoninergico

Prof. Piero Geppetti

Esparmer : Enteramina

Page : Serotonin5-idrossi-tryptamine

N

HO

H

CH2CH2NH3

Serotonin

• Serotonin (5-hydroxytryptamine,5-HT) is a monoamine neurotransmitter.

• Biochemically derived from tryptophan, serotonin is primarily found in the

• gastrointestinal (GI) tract, • platelets, and the • central nervous system (CNS) of animals,

including humans.

Distribuzione fisiologica della serotonina

5% SNC

95% tratto GI di cui:

90% cellule EC 10% neuroni

Syntesis and

metabolism of

serotonin

OH

5-OH indolacetaldeide

N

C NH2

COOH

N

C NH2

OH H

N

C

COOH

NH2

triptofano5-idrossitriptofano

5-idrossitriptamina

N

C COOH

Acido 5-OH indolacetico

Triptofano idrossilasi

5-OH triptofano decarbossilasi

MAO

Aldeide deidrogenasi

(fase limitante)

Biosintesi della serotonina

Melatonina

• 5-methoxy-N-acetyl tryptamine

• Regulator of biological rythm

• Jet lag

• Agomelatina (antidepressant)

Il catabolismo della serotonina

• Avviene grazie all’ossidazione della serotonina a 5-idrossi-3 indolacetaldeide.

• L’enzima coinvolto è MAO-A

• Questo enzima è presente nei mitocondri delle terminazioni nervose

• La clorgyline è un suo inibirore

Il SERT: neuro-transportatore della serotonina

Il trasportatore è localizzato:

• Sui corpi neuronali (nuclei del rafe)

• Sulle teminazioni serotoninergiche periferiche dirette ai gangli basali, al diencefalo e alla corteccia.

La sua funzione è quella di modulare le concentrazioni di serotonina all’interno dello spazio sinaptico

SERT

5-HT5-HT2A/C2A/C

5-HT5-HT1A1A

5-HT5-HT1A1A

Tryptophan

5-OH-tryptamine

Serotonin

5-HT5-HT1A1A

5-HT5-HT2A/C2A/C

PCPA

SERT

The Heart and Brain and Serotonin

• TPH1 produces serotonin in the pineal gland and the enterochromaffin cells, while TPH2 produces it in the raphe nuclei and in the myenteric plexus.

• TPH1 develop progressive loss of heart strength early on.• Serotonin agonists causes cardiac valve fibrosis

• Drugs which block 5-HT2C receptors make the body unable to shut off appetite, and are associated with increased weight gain.

• If a lobster is injected with serotonin, it behaves like a dominant animal, while octopamine causes subordinate behavior

Fattori che influenzano i livelli di serotonina corporei

• Stress

• Mancanza di sonno

• Mancanza di esercizio

• Alimentazione scorretta

(dieta povera di triptofano)

• Mancanza di luce

Funzioni endogene

• Neurotrasmettitore centrale con effetti generali di tipo inibitorio

• Precursore della melatonina

• Proaggregante piastrinico e vasocostrittore

• Mediatore della motilità intestinale e del riflesso del

vomito

Tumori GI e serotonina

Sindrome da carcinoide

Il quadro clinico della sindrome da carcinoide, legato ad ipersecrezione neoplastica di Serotonina, ed è caratterizzato da:1. episodi accessuali di arrossamento della cute del volto (flushing), del

collo, del tronco e degli arti superiori

2. diarrea acquosa a volte di entità tale da causare una vera e propria sindrome da malassorbimento fino alla cachessia per un incremento della motilità ileale

3. stenosi dell’ostio polmonare e steno-insufficienza tricuspidale

4. ipertrofia ventricolare destra eccentrica.

Diagnosi :Misurazione del 5-idrossindolacetic acid (5-HIAA) nelle urine

Effetti della serotonina sull’apparato respiratorio:

1.Broncocostrizione (sintomo presente nella

sindrome da carcinoide)

2.Stimolazione dei chemorecettori aorto-carotidei

(↑ Frequenza respiratoria)

Effetti gastrointestinali della serotonina

La serotonina è sintetizzata nei neuroni dei plessi mioenterici e nelle cellule etrocromaffini.

La serotonina è coinvolta:

• nella regolazione della motilità intestinale

• sensibilità del tratto GI

• nella secrezione ghiandolare

• induzione del riflesso del vomito

Vasocostrizione / vasodilatazione mediata da:

Effetti cardiovascolari della serotonina

Effetto diretto inotropo e cronotropo (5-HT4)

Bradicardia e ipotensione

• attivazione 5HT1a presenti nei nuclei vasomotori centrali

• attivazione 5HT2 ipotalamici coinvolti nel rilascio di renina

• attivazione 5HT2 con produzione endoteliale di NO e PGI2

5-HT3, riflesso di Bezold Jarisch

Le piastrine e la serotonina

• Non sintetizzano la serotonina ma la liberano

• Possiedono un trasportatore capace di captare il neurotrasmettitore presente nel sangue e lo immagazzinano nei granuli

• Esprimono in prevalenza il recettore 5HT2

Serotonina e sistema endocrino

L’attivazione dei recettori 5-HT1A 5-HT2 5-HT1b ipotalamici aumenta:

• la secrezione della corticotropina (CRH).

• la secrezione dell’ossitocina

(effetto collaterale del buspirone)

• la liberazione del Prolactin releasing factor

• Percezione del dolore

• Ritmo sonno/veglia

• Comportamento: depressione

• Regolazione neuroendocrina: controllo sul rilascio di ormoni ipotalamici (prolattina, ossitocina, CRH)

• Regolazione delle sensazioni di fame/sazietà

• Termoregolazione

La serotonina e il sistema nervoso centrale

Possibili bersagli d’azione dei farmaci

• Trasportatore del triptofano

• Ossidrilazione del L-triptofano (p-clorofenilalanina)

• Decardossilazione di 5 OH-triptofano

• Incorporazione della serotonina nelle vescicole (reserpina)

• Deaminazione ossidativa ad opera delle MAO (moclobemide)

• Ricaptazione della serotonina (SSRI)

• Azione a livello recettoriale (5HTR)

I Recettori

Recettore Sottotipo Meccanismo di trasduzionedel segnale

5-HT1

5-HT1A Gi/ocAMP

5-HT1B Gi/ocAMP

5-HT1D Gi/ocAMP

5-HT1E Gi/ocAMP

5-HT 1F Gi/ocAMP

5-HT2

5-HT2A Gq/11 IP3/DAG

5-HT2B Gq/11 IP3/DAG

5-HT2C Gq/11 IP3/DAG

5-HT3 5-HT3Recettore canale

5-HT4 5-HT4 GscAMP

5-HT5

5-HT5A?

5-HT5B?

5-HT6 GscAMP

5-HT7 5-HT7 GscAMP

Meccanismi recettoriali serotoninergici

Localizzazione dei recettori 5-HT

• 5-HT1: SNC, vasi meningei

• 5-HT2: SNC, muscolatura liscia

• 5-HT3: SNC, afferenze vagali, chemoreceptor trigger zone

• 5-HT4: SNC, tessuto cardiaco, GI

Effetti mediati dai Recettori

Sottotipo Funzione 5-HT1A,1B,1D Neuronal inhibition of central nervous system (CNS) neurons,

smooth muscle relaxation, contraction of some vascular

smooth muscle

5-HT2 Neuronal depolarization; vasoconstriction of most blood

vessels, bronchoconstriction, contraction of gastrointestinal

smooth muscle, platelet aggregation

5-HT3 Neuronal depolarization leading to activation of autonomic

reflexes, neuronal excitation in the CNS

5-HT4 Gastrokinetic action (cholinergically mediated ileal contraction)

myocardial stimulation, esophageal relaxation (in animal studies)

Ruolo patogenetico dei recettori serotoninergici

5-HT1A Ansia, disfunzione sessuale

5-HT1C Ansia, dolore emicranico

5-HT1D Dolore emicranico

5-HT2 Ansia, depressione

5-HT3 Emesi

5-HT4 Ansia

Il 5-HT1 è presente nel sistema nervoso centrale con funzione inibitoria determinata dall’aumento della conduttanza al potassio sui neuroni.

I recettori 5-HT1 periferici mediano sia effetti eccitatori (vasocostrizione) che inibitori (rilassamento della muscolatura liscia) a seconda dei distretti.

Recettore 5-HT1

Ruolo dei recettori 5HT1a

nella trasmissione serotoninergica

Nuclei del rafe

5HT

buspirone

Aree di proiezione

5HTCaMKII

5HT

-25H

T4

5HT

1A

PKC

PKAcAMP

IP3

DAG Ca2+

PLC

AC

AC

G

G

G

–

+

Fosfoproteine

Funzioni cellulari

5HT1A

5HT1A

MAO

Ca2+

*

SSRI

5HT

Rispostecellulari

5HT1B/D

5HT

Il recettore 5-HT1a

Il recettore 5HT1a è particolarmente espresso nelle vie serotoninergiche del SNC (nuclei del rafe, ipotalamo)

E’ Presente anche nei nuclei vasomotori centrali

E’ un auto-recettore somato-dendritico

La sua attivazione determina:

• Effetto ansiolitico

• Aumento dell’appetito

• Ipotermia

• Aumento della produzione degli ormoni corticosteroidei

Farmaci che agiscono sui recettori 5HT1

Sumatriptan: agonista 5-HT1B/D –antiemicranico

Buspirone: agonista 5-HT1A –_ansiolitico

LSD: 5HT2A (partial agonist) – allucinogeno

Derivati dell’ergot : agonisti 5-HT1 e 5-HT2 – antiemicranico

Buspirone

• Agonista 5-HT1A (azaspirodecanedione).

• Inibisce il rilascio di 5-HT attraverso la stimolazione dei autorecettori presenti nel nucleo del rafe.

• Ansiolitico.

I recettori 5-HT1d

• Localizzazione pre-sinaptica

• Effetto inibitorio sul rilascio dei neurotrasmettitori classici e peptidici

• Bersaglio molecolare dei triptani

I recettori 5-HT2 si localizzano:

• nel SNC (5-HT2c):

• perifericamente (5-HT2b):

Questi recettori mediano:

• Depolarizzazione neuronale (SNC)

• Vasocostrizione

• Contrazione muscolare (stomaco, bronchi, utero, vasi sanguigni)

I recettori 5-HT2

Ketanserina

E’ un antagonista del recettoriali 5-HT2

Si utilizza nella cura dell’ipertensione

L’efficacia clinica dipende da:

• Blocco dei recettori 5-HT2 presenti sui nuclei vasomotori centrali con inibizione del rilascio di renina

• Azione antagonista sui recettori alfa1 sia centrali che periferici

• Inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da 5-HT2

Farmaci che agiscono sui recettori 5HT2

• antagonista 5HT2ab e 5HT2c

• antiemicranico, terapia dei carcinoidi

• antagonista H1 - effetto antistaminico

• antagonista dei recettori 5HT2a effetto rilassante sulla muscolatura liscia intestinale

Metisergide:

Ciproeptadina:

• antagonista 5HT2A/2C

Clozapina:

IIMAOMAO

5-HT

5-HT

PKCPKCPKAPKA

ATPATPcAMPcAMP

++

5-HT4GsGsACAC

Recettore 5HT4

Il recettore 5-HT4 è associato positivamente adenilato-ciclasi

Il recettore 5-HT4 si localizza:

• nel SNC (ippocampo), dove non sappiamo quale sia la sua rilevanza pato-fisiologica

• in perifera (enterociti, cellule muscolari liscie) dove è convolto nella:

• Regolazione della peristalsi intestinale

• Regolazione della forza di contrazione delle fibre atriali

i recettori 5-HT4

I recettori 5-HT4

• Rilassamento dello sfintere esofageo (in studi su

animali)

• Azione gastrocinetica

• Stimolazione miocardica

I recettori serononinergici e il tratto GI

• Nel tratto GI si presentano principalmente i sottotipi recettoriali: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, e 5-HT4.

• i recettori 5-HT4 si localizzazionno sui: neuroni, cellule eterocromaffini, enterociti, cellule muscolari liscie.

• I recettori 5-HT3 and 5-HT4 sono coinvolti nella regolazione della motilità, sensibilità del tratto GI e nella secrezione ghiandolare.

Farmaci che agiscono sul recettore 5HT4

• agonisti 5-HT4

• ↑ motilità GI e ridurre l’entità del reflusso G-E

• Sono stati rimossi dal commercio per insorgenza di aritmie fatali

Cisapride - Tegaserod:

Il receptore 5-HT3

Il receptore 5-HT3 si localizza:

• SNC: corteccia entoriale, prefrontale, amigdala, ma principalmente nell’ area postrema (CTZ) e nucleo del tratto solitario

• neuroni sensitivi periferici del plesso mienterico.

Sono dei recettori canale, eccitatori

Extracellular

Intracellular

Channel pore is permeable to cations

Na+

K+

Ca2+

K+

Na+

Ca2+

K+

Na+

Ca2+

recettore canale

• I recettori 5HT3 potenziano i circuiti dopaminergici centrali con l’esclusione della via nigro-striale .

• Gli antagonisti 5HT3 sono in sperimentazione per l'indicazione neurolettica ed hanno un profilo di sicurezza migliore dei comuni antipsicotici.

I recettori 5HT3 possono modulare la liberazione di diversi neuropeptidi

• Promuovono il rilascio di colecistochinina (risultati ancora sperimentali)

Farmaci che agiscono sul SERT

SSRI (fluoxetina)

Farmaci d’abuso (anfetamine)

Antidepressivi triciclici (imipramina)

• Agente anoressizzante

• Determina l’inversione di direzione del SERT presente sulle terminazioni nervose ipotalamiche.

D-fenfluramina:

Eziologia e fisiologia del riflesso del vomito

Stimoli che inducono l’emesi

Recettori coinvolti nell’emesi

Organizzazione anatomo/funzionale del riflesso del vomito

VOMITING CENTRE

Centro del vomito

Cortex

CTZ

Vestibular

GI

Blood brain Barrier

Nucleus tractus solitarious (NTS)

5HT3, D2, M, H1, NK1

CNS

Periphery

Sensory input (pain, smell, sight)

Chemoreceptor Trigger Zone (area postrema)

5HT3, D2, M, NK1

Memory, fear, dread

Motion/spaceH1, M, 5HT1a

Inner ear

Cerebrum

GI tract5HT3, SP

Blood born toxins

Local irritants

Vagal and sympathetic afferents

Pharynx

Emetic center

Organizzazione anatomo/funzionale del riflesso del vomito

Antiemetici

Le maggiori classi di farmaci antiemetici

• antagonisti 5-HT3

• antagonisti del receptore D2

• benzamidi sostituite

• corticosteroidi• benzodiazepine (BZ)• cannabinoidi

• antagonisti del receptore H1

• antagonisti muscarinici

• antagonisti Sostanza P (NK1a)

Emesi e chemioterapia

Emesi e chemioterapia

• La severità dei sintomi è determinata da diversi fattori fra cui:– Il chemoterapico utilizzato– La dose somministrata– La via di somministrazione utilizzata– Il timing del trattamento– Fattori individuali (età, sesso, comorbilità)

• Il trattamento chemioterapico è la più frequente causa di nausea e vomito farmaco-indotto.

Vomito indotto da chemioterapia (CIV)

• Il cisplatino è l’agente chemioterapico maggiormente ematogeno, inducendo vomito nel 99% dei pazienti trattati.

• L’andamento della frequenza di emesi farmaco indotta è tipicamente bifasico, arbitrariamente suddiviso in:– Fase acuta:

• Se la nausea o/e vomito si presentano nelle prime 24h dall’inizio della terapia

– Fase ritardata:• Se la nausea o/e vomito si presentano tra le 24h e

72h dall’inizio della terapia

Classificazioni dei trattamenti chemoterapici secondo il loro potenziale emetico.

• ALTO RISCHIO cisplatin: Emesi documentata nei 99% dei pazienti trattati con cisplatino

• ALTO RISCHIO noncisplatin: Emesi documentata nel 30% - 90% dei pazienti trattati con :

• dacarbazine (DTIC-Dome) • actinomycin-D (Cosmegan) • mechlorethamine (Mustargen) • streptozocin (Zanosar) • carboplatin (Paraplatin) • cyclophosphamide (Cytoxan) • daunorubicin (DaunoXome) • doxorubicin (Adriamycin) • cytarabine (Cytostar) • ifosfamide (Ifex)

Da “Linee guida” della Asco, 1999

• RISCHIO INTERMEDIO: Emesi documentata nel 10%-30% dei pazienti trattati con :

• irinotecan (Camptosar) • mitoxantrone (Novantrone) • paclitaxel (Taxol) • docetaxel (Taxotere) • mitomycin (Mutamycin) • topotecan (Hycamtin) • gemcitabine (Gemzar) • etoposide (Vepesid) • teniposide (Vumon)

Da “Linee guida” della Asco, 1999

Classificazioni dei trattamenti chemoterapici secondo il loro potenziale emetico.

• BASSO RISCHIO: Emesi documentata in meno del 10% dei pazienti trattati con:

• fluorouracil (Efudex) • methotrexate (Rheumatrex) • thioguanine (Lanvis) • mercaptopurine (Purinethol) • bleomycin (Blenoxane) • vindesine (Eldisine) • vinblastine (Velban) • vincristine (Oncovin) • chlorambucil (Leukeran) • hydroxyurea (Hydrea) • fludarabine (Fludara) • tamoxifen (Nolvadex

Da “Linee guida” della Asco, 1999

Classificazioni dei trattamenti chemoterapici secondo il loro potenziale emetico.

Classificazione dell’emesi da chemioterapici

• Nausea e vomito anticipatorio:

Se i sintomi si presentano prima dell’inizio di un nuovo ciclo di chemioterapia/radioterapia in risposta a stimoli olfattivi, visivi, sonori che si ritrovano tipicamente durante la seduta di trattamento.

• Nausea e vomito acuto:

Nausea e vomito che si presentano durante le 24 ore dopo l’inizio del trattamento

Classificazione dell’emesi da chemioterapici

• Nausea e vomito ritardato:

Se i sintomi si presentano dopo più di 24 ore dall’inizio del trattamento. Solitamente sono associati a terapia chemioterapica con cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina somministrate a dosi elevate o per due giorni consecutivi.

• Nausea e vomito cronico in pazienti con patologia tumorale all’ultimo stadio

Incidenza degli dell’emesi nei pazienti sotto trattamento chemioterapico

Dopo un trattamento chemioterapico a lieve potenziale emetico:• Il 35% dei pazienti soffre di nausea acuta• Il 13% dei pazienti soffre vomito acuto

Dopo un trattamento moderatamente emetico • Il 52% dei pazienti soffre nausea ritardata • Il 28% dei pazienti soffre vomito ritardato

Dopo un trattamento chemioterapico altamente emetico:• Il 60% dei pazienti soffre di nausea ritardata, • Il 50% dei pazienti soffre di vomito ritardato

Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P, et al. Cancer 100 (10): 2261-8, 2004.

Ruolo della serotonina nell’emesi

• La serotonina è un’importante mediatore della fase acuta del vomito indotto da chemioterapici.

• Tale ruolo è mediato dall’attivazione dei recettori 5HT3.

• La serotonina sembra essere coinvolta:– Nei meccanismi periferici di induzione del riflesso– Nei meccanismi centrali di induzione del riflesso

Meccanismi periferici

• Il cisplatino causa il rilascio calcio-dipendente della serotonina dalle cellule eterocromaffini del tratto gastrointestinale, con stimolazione delle fibre vagali.

• Il trattamento con il cisplatino provoca un incremento di metaboliti urinari nelle prime 24h (comprova il rilascio periferico della 5HT).

Meccanismi centrali

• Non sono ancora ben definiti

• Evidenze a favore:

• Presenza nell’uomo del recettore 5HT3 nell’area postrema, NTS, nucleo motore dorsale del vago, nuclei trigeminali spinali

• Nel cane: Attenuazione del riflesso dopo somministrazione nell’area postrema di inibitori del recettore.

Antagonisti 5HT3

• I farmaci antiemetici con elevato indice terapeutico per la cura dell’emesi acuta sono:

– Antagonisti del recettore 5HT3

– Corticosteroidi

• Questi farmaci hanno un ottima efficacia ed un buon profilo di sicurezza ( non hanno effetti extrapiramidali) e possono essere somministrati in combinazione quando richiesto.

Antagonisti selettivi del recettore 5HT3

• Ondansetron• Granisetron• Dolasetron• Palonosetron

Si prescrivono nel trattamento del vomito incoercibile indotta da chemioterapici

Effetti collaterali degli antagonisti 5-HT3

• Cefalea

• Sonnolenza

• Astenia, vertigini

• Stipsi, crampi addominali

• Disturbi visivi, diplopia

• Flush, rash, prurito

• Reazioni anafilattoidi

• Aumento transaminasi

• Alterazione dell’ECG

Dalle linee guida della ASCO

• Equivalenza nell’efficacia e nella sicurezza dei vari antagonisti 5HT3 in commercio

• La somministrazione in singola dose è preferibile al trattamento ripetuto sia per efficacia (uguale nei due casi) che per i costi.

• La Somministrazione per os è preferibile a quella i.v. per sicurezza ed efficacia (uguale nei due casi) e costi.

• E’ consigliabile il trattamento combinato con corticosteroidi per l’aumento dell’efficacia ed il miglioramento del profilo di sicurezza.

Attuale terapia standard dell’emesi da chemoterapici

Antagonisti 5-HT3

Aumenta l’efficacia terapeutica degli antagonisti 5-HT3

Alcune evidenze sperimentali sull’efficacia della monoterapia nel prevenire I sintomi ritardati.

Previene I sintomi acuti nel 50% dei pazienti

Efficacia ancora non completamente dimostrata della prevenzione dei sintomi ritardati.

Terapia cortisteroidea+

Domande?