HAL Id: tel-00541207https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00541207

Submitted on 3 Dec 2010

HAL is a multi-disciplinary open accessarchive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come fromteaching and research institutions in France orabroad, or from public or private research centers.

Larchive ouverte pluridisciplinaire HAL, estdestine au dpt et la diffusion de documentsscientifiques de niveau recherche, publis ou non,manant des tablissements denseignement et derecherche franais ou trangers, des laboratoirespublics ou privs.

Identification des lments clefs du mtabolisme deslipides et de leurs rgulateurs

Pierre Blavy

To cite this version:Pierre Blavy. Identification des lments clefs du mtabolisme des lipides et de leurs rgulateurs.Interactions entre organismes. Universit Rennes 1, 2010. Franais.

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00541207https://hal.archives-ouvertes.fr

N dordre 1010-9N de srie B-204

THESE / AGROCAMPUS OUESTSous le sceau de lUniversit Europenne de Bretagne

pour obtenir le diplme de :

DOCTEUR DE lINSTITUT SUPERIEUR DES SCIENCES AGRONOMIQUES,

AGRO-ALIMENTAIRES, HORTICOLES ET DU PAYSAGE

Ecole Doctorale : Vie-Agro-Sant

Thse prsente par : Pierre BLAVYIdentification des lments clefs du mtabolisme des

lipides et de leurs rgulateurs

Soutenance : le 12 mars 2010 devant le jury dexamen compos de :Prsident

David CAUSEUR Professeur, Laboratoire de Mathmatiques Appliques,Agrocampus-Ouest

RapporteursJean Pierre MAZAT Professeur, INSERM U 688 - Physiopathologie Mitochon-

driale, Universit de Bordeaux 2David James SHERMAN Directeur de recherche, INRIA, Universit Bordeaux 1

Membres du JuryMaela KLOAREG Matre de confrences, Laboratoire de Mathmatiques Ap-

pliques, Agrocampus-OuestAnne SIEGEL Charge de recherche au CNRS, Symbiose, UMR 6074

CNRSUniversit de Rennes 1 / INRIA IRISA (codirectricede thse)

Sandrine LAGARRIGUE Professeur, UMR598 Gntique Animale de Rennes (GA-Ren) Agrocampus-OuestINRA (directrice de thse)

quipes daccueil :

UMR SENAH,UMR Gntique Animale, SYMBIOSE

UR66

Remerciements

Je remercie Jean Pierre Mazat et David James Sherman qui ont accept le travail de rapporteur ainsique David Causeur, Maela Kloareg, Sandrine Lagarrigue et Anne Siegel qui ont accept dexaminer cettethse. Merci aussi Daniel Sauvant, Jean Sbastien Pierre et Sophie Vincent, membres du comit de thsepour leur suivi et leurs conseils.

Je remercie aussi Anne Siegel, Jaap Van Milgen, Florence Gondret, Sandrine Lagarrigue, OvidiuRadulescu, Pascal Martin, Herv Guillou pour laide et le soutien quils mont apport au cours de cettethse ainsi que pour tous les bons moments que jai pass avec eux. Merci aussi Franois Moreews etPauline Gloaguen avec qui ce fut un plaisir de travailler.

Je remercie aussi chaleureusement toute lquipe Symbiose, pour son accueil et pour la bonne ambiancequotidienne dans laquelle jai eu la chance de passer la plupart de mes journes.

Je remercie aussi mes amis Gaspard Bertrand, Lionel Davoust, Pierre Cozanet, Bertrand Meda, LaurentPlanchet, Jehane Prudhomme, Natacha Quentin, Sebastien Rochette, Charlie Theunicorn, Perrine Zeller ettous les autres pour tous les bons moments que jai pass avec eux, pour tout le soutien quils mont apportet parce que ce sont juste des gens gniaux.

Je remercie mes parents, qui mont toujours donn les moyens de suivre les tudes que je souhaitais.

Pour terminer, je remercie lINRA qui a assur le financement de ma thse. Mes remerciements vontgalement mes units daccueil : lEquipe Symbiose (IRISA, INRIA), l UMR Systmes dElevage NutritionAnimale et Humaine (Dpartement PHASE, INRA), lUMR de Gntique Animale (Dpartement GntiqueAnimale, INRA) et lUR de Pharmacologie Toxicologie (Dpartement Sant Animale, INRA).

1

Liste des publications et des communications

Publications dans des revues comit de lecture Transcriptome profiling of the feeding-to-fasting transition in chicken liver, C. Dsert, M.J. Duclos, P.

Blavy, F. Lecerf, F. Moreews Klopp, M. Aubry, F. Herault, P. Le Roy, C. Berri, M.Douaire, C. Diot,S. Lagarrigue, 2008 [81].

A minimal model for hepatic fatty acid balance during fasting : Application to PPAR alpha-deficientmice, P. Blavy , F. Gondret, H. Guillou, S. Lagarrigue, P.G.P. Martin, J. van Milgen, O. Radulescu,A. Siegel, 2009 [30].

Publications dans des actes de confrence A minimal and dynamic model for fatty acid metabolism in mouse liver P. Blavy, F. Gondret, H.

Guillou, S. Lagarrigue, P. Martin, O. Radulescu, A. Siegel, J. Van Milgen. JOBIM 2008 [29].

Communications Colloque du programme fdrateur INRA agroBI, 2008 : prsentation orale. Journe des doctorants INRA 2008 : prsentation orale. Journe des doctorants INRA 2007 : poster. Journe INRA de gntique animale 2007 : prsentation orale Journe INRA du dpartement PHASE 2007 : prsentation orale.

2

Table des matires

Introduction Gnrale 14

Revue bibliographique 17

I Le mtabolisme des Lipides 19

1 Le metabolisme des lipides : une composante du metabolisme energetique 21

1.1 Les principales voies du mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

1.2 Les molcules de rserve en nergie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

1.2.1 Le glucose et ses polymres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

1.2.2 Acides gras et triglycrides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

1.2.3 Les protines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

1.3 Les principaux organes du mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

1.3.1 Lieux de dgradation et de stockage des rserves nergtiques . . . . . . . . . . . . . . 24

1.3.2 Coopration entre organes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2 Genericite des reactions biochimiques du metabolisme des lipides 27

2.1 Digestion des triglycrides et absorption des acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

2.1.1 Digestion des triglycrides et absorption par lintestin . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

2.1.2 Estrification et synthse de lipoprotines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

2.2 Transport des lipides entre les diffrents organes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

2.2.1 Les diffrentes lipoprotines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

2.2.2 Le transport des lipides issus de lalimentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

2.2.3 Le transport des lipides endognes hpatiques et du cholestrol . . . . . . . . . . . . . 29

2.2.4 Le transport des acides gras libres issus du tissu adipeux . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

2.3 Transport intracellulaire des lipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

2.4 Synthse de novo et transformation des acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

2.4.1 La nosynthse des acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

2.4.2 Transformations des acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

2.5 Dgradation des acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

2.5.1 Loxydation se droule dans la mitochondrie et dans le peroxysome . . . . . . . . . . . 34

2.5.2 Ractions biochimiques de loxydation des acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

2.5.3 Consommation dactyl-coenzyme A par le cycle de Krebs et la chane respiratoire . . 38

2.5.4 Ctogense . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3

http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024

3 Plasticite du metabolisme des lipides : ses principales regulations 39

3.1 Principales rgulations hormonales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403.1.1 Linsuline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433.1.2 Le glucagon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

3.2 Principales rgulations de lexpression des gnes relatives au mtabolisme des lipides . . . . . 453.2.1 ChREBP stimule la lipogense en rponse au glucose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453.2.2 SREBP1 stimule la synthse de triglycrides ltat nourri en rponse linsuline . . 473.2.3 PPAR stimule la oxydation et la ctogense lors du jene . . . . . . . . . . . . . . 51

3.3 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

II Modlisation dynamique des systmes biologiques 55

1 La modelisation : une approche pour comprendre les systemes complexes 57

1.1 Le mtabolisme des lipides est vaste et complexe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571.1.1 De nombreuses donnes exprimentales htrognes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571.1.2 De nombreuses connaissances parpilles dans la bibliographie . . . . . . . . . . . . . 581.1.3 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

1.2 Gnrer des connaissances dans un systme complexe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591.2.1 La dmarche exprimentale permet de gnrer des connaissances . . . . . . . . . . . . 591.2.2 Choix dune approche systmique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601.2.3 Modliser le systme permet dappliquer la dmarche exprimentale . . . . . . . . . . 61

2 Quel(s) modele(s) construire pour representer le metabolisme des lipides ? 63

2.1 Choix des systmes dquations ordinaires pour modliser les donnes cintiques quantitatives. 642.1.1 Les systmes dquations diffrentielles ordinaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642.1.2 Les formalismes drivs des systmes dquations diffrentielles ordinaires . . . . . . . 652.1.3 Choix du systme dquations diffrentielles ordinaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

2.2 Utilit et limites des modles dynamiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672.2.1 Les modles dynamiques classiques pour intgrer les donnes qualitatives. . . . . . . . 682.2.2 Limites des modles dynamiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

2.3 Les graphes dinfluences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702.3.1 Mthodes danalyse des graphes dinfluences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 712.3.2 Mthodes de construction des graphes dinfluences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

III Conclusion : objectifs de la thse 77

Rsultats 80

I Analyse dun systme complexe dcrit par des donnes haut dbit 81

1 Methodes courantes danalyse 85

1.1 Echantillon de publications retenues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

1.2 Identification de gnes diffrentiellement exprims entre les conditions exprimentales . . . . 86

1.3 Identification de groupes de gnes coexprims . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

1.4 Interprtation biologique des groupes de gnes coexprims . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

1.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

4

http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=12744http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=11289http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=9232

2 Mise en oeuvre dune demarche danalyse de donnees transcriptomiques 89

Publication Desert et al., , BMC 2008 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

2.1 Contexte scientifique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

2.2 Dmarche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1092.2.1 Identification de gnes diffrentiellement exprims entre les conditions exprimentales 1102.2.2 Identification de groupes de gnes coexprims . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1102.2.3 Interprtation biologique des groupes de gnes coexprims . . . . . . . . . . . . . . . . 1102.2.4 Analyse manuelle dun sous ensemble de gnes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110

2.3 Rsultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1102.3.1 Identification des gnes diffrentiellement exprims entre les conditions exprimentales 1102.3.2 Identification des groupes de gnes coexprims . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1102.3.3 Interprtation biologique des groupes de gnes coexprims . . . . . . . . . . . . . . . . 1112.3.4 Analyse manuelle dun sous ensemble de gnes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

2.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

3 Les limites des methodes classiquement utilisees en analyse transcriptomique. 115

3.1 Les limites de la classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1153.1.1 Une corrlation peut avoir plusieurs explications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1153.1.2 Les lments ne sont pas tous annots dans les ontologies . . . . . . . . . . . . . . . . 1153.1.3 La qualit des annotations est cruciale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1153.1.4 Une interprtation des clusters difficile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1163.1.5 Exemple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1163.1.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

3.2 Les limites de ltude bibliographique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1173.2.1 Une bibliographie partielle et fastidieuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1173.2.2 Un raisonnement difficile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

II Construction de bases dinteractions 119

1 Materiel et methodes 121

1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

1.2 Contenu accessible des diffrentes bases de donnes de connaissances . . . . . . . . . . . . . . 1241.2.1 Critres de choix des bases utilises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1241.2.2 Analyse des types dinformations rfrences dans les bases tudies . . . . . . . . . . 1251.2.3 Analyse des informations exploitables automatiquement . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

1.3 Mthode dvaluation du contenu des bases de connaissances . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1341.3.1 Choix du niveau de comparaison : les influences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1341.3.2 Ingenuity [E] est-elle comparable aux autres bases ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1351.3.3 Le contexte nest pas comparable . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1351.3.4 Comparaison de lorigine de la bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1351.3.5 Evaluation du contenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1361.3.6 Analyse des complmentarits entre bases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1371.3.7 Identification dlments clefs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

2 Resultats et discussion 141

2.1 Position des bases de connaissances en terme de champs disciplinaires . . . . . . . . . . . . . 1412.1.1 Un grand nombre de journaux et quelques journaux phares . . . . . . . . . . . . . . . 1412.1.2 Coeur de cible des bases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1432.1.3 Bibliographie relative aux lipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

5

http://www.ingenuity.com/

2.2 Quantit de bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1452.2.1 Les bases gnralistes contiennent beaucoup de bibliographie . . . . . . . . . . . . . . 1452.2.2 Ingenuity est une base riche en bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1462.2.3 Les trois bases de donnes ne rfrencent pas les mmes publications . . . . . . . . . . 1462.2.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

2.3 Quantit dinformation extractible . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1462.3.1 En terme dinfluences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1462.3.2 En terme dinfluences relatives au mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . 1482.3.3 Les bases sont complmentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

2.4 Identification dlments clefs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1512.4.1 Des rsultats globalement cohrents avec les a priori. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1512.4.2 Mise en vidence dlements clefs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

2.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

III Analyse dun systme complexe par simplification 155

Introduction 157

1 Construction dun squelette generique des principales voies du metabolisme des acides gras 161

1.1 Identification des fonctions biochimiques et des rgulations clefs . . . . . . . . . . . . . . . . . 1611.1.1 Identification des fonctions et des rgulations candidates par expertise . . . . . . . . . 1611.1.2 Identifications dune liste de comportements par expertise . . . . . . . . . . . . . . . . 1621.1.3 Rduction des fonctions candidates au minimum ncessaire . . . . . . . . . . . . . . . 163

1.2 Mise en quation du modle obtenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1641.2.1 Hypothses parcimonieuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1641.2.2 Le modle de connaissance gnrique et minimal obtenu . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

1.3 Evolution du modle par construction ascendante et modification des quations. . . . . . . . 171

1.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

2 Modele dynamique minimal du metabolisme hepatique des acides gras lors du jeune 173

2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

Publication Blavy et al., , JTB 2009 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

Conclusion 187

Conclusion et perspectives 191

Conclusion 191

Perspectives 193

6

Liste des abrviations

Liste des enzymesNom EC3HCDH 1.1.1.353KACT 2.3.1.16glucokinase 2.7.1.2hexokinase 2.7.1.1Long-chain-enoyl-CoA hydratase 4.2.1.74LCHAD 1.1.1.211enzyme malique 1.1.1.40PDH 1.2.1.51PK 2.7.1.40fructose-2,6-biphosphatase 2.7.1.105PFK 2.7.1.11D3ECI 5.3.3.8Nom Identifiant KEGGACSL K01897AMPK K07198CPT1 K00994Delta-12-desaturase K10255Delta-15-desaturase K10257

Liste des protinesNom Identifiant UniprotSREBP1-a P36956-1SREBP1-b P36956-2SREBP1-c P36956-3SREBP1-isoforme4 P36956-4ACBP P07108

7

http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?1.1.1.35http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?2.3.1.16http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?2.7.1.2http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?2.7.1.1http://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?4.2.1.74http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?1.1.1.211http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?1.1.1.40http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?1.2.1.51http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?2.7.1.40http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?2.7.1.105http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?2.7.1.11http://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?5.3.3.8http://www.genome.jp/kegg/http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?K01897http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?K07198http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?K00994http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ko:K10255http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ko:K10257http://www.uniprot.orghttp://www.uniprot.org/uniprot/P36956-1http://www.uniprot.org/uniprot/P36956-2http://www.uniprot.org/uniprot/P36956-3http://www.uniprot.org/uniprot/P36956-4http://www.uniprot.org/uniprot/P07108

Liste des gnesGne Identifiant HGNC Synonymes Gne Identifiant HGNC SynonymesACAA1 82 FBP1 3606ACAA2 83 FBP2 3607ACADL 88 GCK 4195ACADM 89 G6PC 4056ACADS 90 HADH 4799ACADVL 92 HADHA 4801ACAT1 93 HK2 4923ACC 84 ACACA HMGCL 5005ACLY 115 HMGCS1 5007ACOX1 119 HMGCS2 5008ACOX2 120 INSIG1 6083ACOX3 121 INSIG2 20452ACOX3 3569 IRS2 6126ANGPTL2 490 IDH1 5382APOB 603 LCAT 6522AWAT2 23251 DGAT2L4 LIPC 6619BCAT1 976 LIPE 6621CD36 1663 LPA 6667CETP 1869 LPL 6677ChREBP 12744 LSS 6708CLPS 2085 LIPE 6621CPT1A 2328 LXR 7965CPT1B 2329 ME1 6983CPT2 2330 MTTP 7467CS 2422 OGDH 8124CYP51A1 2649 PECI 14601D5D 3574 FADS1 PCK1 8724 PEPCKFADS1 3574 PNLIP 9155D6D 3575 FADS2 PNPLA2 30802D9D 10571 SCD, SCD1 PPAR 9232DECR1 2753 PC 8636ECHS1 3151 PKLR 9020EHHADH 3247 PFKFB1 8872ETFDH 3483 PFKFB1 8873ELOVL1 14418 PFKL 8876ELOVL2 4416 PFKM 8877ELOVL3 18047 RXR 10477ELOVL4 14415 RXR 10478ELOVL5 21308 RXR 10479ELOVL6 15829 S1P 15456ELOVL7 26292 S2P 15455FABP1 3555 SAR1B 10535FABP2 3556 SCAP 30634FABP3 3557 SLC2A1 11005FABP4 3559 SLC2A2 11006FABP5 3560 SLC2A4 11009FABP6 3561 SLC27A4 10998FABP7 3562 SREBP1 11289FASN 3594 FAS SREBP1 11290

8

http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=82http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3606http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=83http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3607http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=88http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4195http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=89http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4056http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=90http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4799http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=92http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4801http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=93http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4923http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=5005http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=115http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=5007http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=119http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=5008http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=120http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6083http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=121http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=20452http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3569http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6126http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=490http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=5382http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=603http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6522http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=23251http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=23251http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6619http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=976http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6621http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=1663http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6667http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=1869http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6677http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=12744http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6708http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2085http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6621http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2328http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=7965http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2329http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6983http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2330http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=7467http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2422http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=8124http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2649http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=14601http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3574http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3574http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=8724http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=8724http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3574http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=9155http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3575http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3575http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=30802http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10571http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10571http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=9232http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2753http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=8636http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3151http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=9020http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3247http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=8872http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3483http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=8873http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=14418http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=8876http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=14416http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=8877http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=18047http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10477http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=14415http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10478http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=21308http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10479http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=15829http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=15456http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=26292http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=15455http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3555http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10535http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3556http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=30634http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3557http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=11005http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3559http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=11006http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3560http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=11009http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3561http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10998http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3562http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=11289http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3594http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=11290

Liste des ressources en ligneCes ressources sont directement accessibles sous forme de liens dans le texte du document lectronique

Nom AdresseANTLR http://www.antlr.org/ArrayExpress http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/ae/bayesian http://cran.r-project.org/web/views/Bayesian.htmlbayes++ http://bayesclasses.sourceforge.net/Bayes++.htmlBiNoM http://bioinfo-out.curie.fr/projects/binomBioGrid http://www.thebiogrid.org/index.phpBiopax http://www.biopax.org/

Logiciels http://biopaxwiki.org/cgi-bin/moin.cgi/Biological_software_supporting_BioPAXBooleanNet http://code.google.com/p/booleannet/BNJ http://bnj.sourceforge.net/BRENDA http://www.brenda-enzymes.info/Cell Designer http://www.celldesigner.org/features.htmlcPath http://cbio.mskcc.org/software/cpath/Cytoscape http://www.cytoscape.org/Ensembl http://www.ensembl.org/

Ensembl-Poulet http://www.ensembl.org/Gallus_gallus/Info/StatsTableFAO http://www.fao.org/GeneCards http://www.genecards.orgGeneGo http://www.genego.com/GINsim http://gin.univ-mrs.fr/Gene Ontology http://www.geneontology.org/

biological process http://www.geneontology.org/GO.doc.shtml#biological_processcellular component http://www.geneontology.org/GO.doc.shtml#cellular_componentmolecular function http://www.geneontology.org/GO.doc.shtml#molecular_function

Google Scholar http://scholar.google.fr/GNU/GSL http://www.gnu.org/software/gsl/HGNC http://www.genenames.org/HMDB http://www.hmdb.ca/Ingenuity,IPA http://www.ingenuity.com/

brochure Ingenuity http://www.ingenuity.com/products/pathways_analysis.htmlJavaBayes http://www.cs.cmu.edu/~javabayes/index.htmlJava.sql http://java.sun.com/j2se/1.4.2/docs/api/java/sql/package-summKEGG http://www.genome.jp/kegg/LipidBank http://lipidbank.jp/Mathlab http://www.mathworks.com/MGI http://www.informatics.jax.org/MIAME http://www.mged.org/Workgroups/MIAME/miame.htmlMIPS http://mips.helmholtz-muenchen.de/MySQL http://www.mysql.com/

MySQL API http://dev.mysql.com/doc/mysql++ http://tangentsoft.net/mysql++/

NCBI/COG http://www.ncbi.nlm.nih.gov/COG/ODEPACK https://computation.llnl.gov/casc/odepack/odepack_home.htmlOpale http://www.nongnu.org/opale/fr/opale/presentation.htmlOpenBayes http://www.openbayes.org/Open Source Physics http://www.compadre.org/osp/Pathway Commons http://www.pathwaycommons.org/pc/paxtools http://sourceforge.net/projects/biopax/phpMyAdmin http://www.phpmyadmin.net/PID http://pid.nci.nih.gov/

9

http://www.antlr.org/http://www.antlr.org/http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/ae/http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/ae/http://cran.r-project.org/web/views/Bayesian.htmlhttp://cran.r-project.org/web/views/Bayesian.htmlhttp://bayesclasses.sourceforge.net/Bayes++.htmlhttp://bayesclasses.sourceforge.net/Bayes++.htmlhttp://bioinfo-out.curie.fr/projects/binomhttp://bioinfo-out.curie.fr/projects/binomhttp://www.thebiogrid.org/index.phphttp://www.thebiogrid.org/index.phphttp://www.biopax.org/http://www.biopax.org/http://biopaxwiki.org/cgi-bin/moin.cgi/Biological_software_supporting_BioPAXhttp://code.google.com/p/booleannet/http://code.google.com/p/booleannet/http://bnj.sourceforge.net/http://bnj.sourceforge.net/http://www.brenda-enzymes.info/http://www.brenda-enzymes.info/http://www.celldesigner.org/features.htmlhttp://www.celldesigner.org/features.htmlhttp://cbio.mskcc.org/software/cpath/http://cbio.mskcc.org/software/cpath/http://www.cytoscape.org/http://www.cytoscape.org/http://www.ensembl.org/http://www.ensembl.org/http://www.ensembl.org/Gallus_gallus/Info/StatsTablehttp://www.fao.org/http://www.fao.org/http://www.genecards.orghttp://www.genecards.orghttp://www.genego.com/http://www.genego.com/http://gin.univ-mrs.fr/http://gin.univ-mrs.fr/http://www.geneontology.org/http://www.geneontology.org/http://www.geneontology.org/GO.doc.shtml#biological_processhttp://www.geneontology.org/GO.doc.shtml#biological_processhttp://www.geneontology.org/GO.doc.shtml#cellular_componenthttp://www.geneontology.org/GO.doc.shtml#cellular_componenthttp://www.geneontology.org/GO.doc.shtml#molecular_functionhttp://www.geneontology.org/GO.doc.shtml#molecular_functionhttp://scholar.google.fr/http://scholar.google.fr/http://www.gnu.org/software/gsl/http://www.gnu.org/software/gsl/http://www.genenames.org/http://www.genenames.org/http://www.hmdb.ca/http://www.hmdb.ca/http://www.ingenuity.com/http://www.ingenuity.com/http://www.ingenuity.com/http://www.ingenuity.com/products/pathways_analysis.htmlhttp://www.ingenuity.com/products/pathways_analysis.htmlhttp://www.cs.cmu.edu/~javabayes/index.htmlhttp://www.cs.cmu.edu/~javabayes/index.htmlhttp://java.sun.com/j2se/1.4.2/docs/api/java/sql/package-summhttp://java.sun.com/j2se/1.4.2/docs/api/java/sql/package-summhttp://www.genome.jp/kegg/http://www.genome.jp/kegg/http://lipidbank.jp/http://lipidbank.jp/http://www.mathworks.com/http://www.mathworks.com/http://www.informatics.jax.org/http://www.informatics.jax.org/http://www.mged.org/Workgroups/MIAME/miame.htmlhttp://www.mged.org/Workgroups/MIAME/miame.htmlhttp://mips.helmholtz-muenchen.de/http://mips.helmholtz-muenchen.de/http://www.mysql.com/http://www.mysql.com/http://dev.mysql.com/doc/http://dev.mysql.com/doc/http://tangentsoft.net/mysql++/http://tangentsoft.net/mysql++/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/COG/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/COG/https://computation.llnl.gov/casc/odepack/odepack_home.htmlhttps://computation.llnl.gov/casc/odepack/odepack_home.htmlhttp://www.nongnu.org/opale/fr/opale/presentation.htmlhttp://www.nongnu.org/opale/fr/opale/presentation.htmlhttp://www.openbayes.org/http://www.openbayes.org/http://www.compadre.org/osp/http://www.compadre.org/osp/http://www.pathwaycommons.org/pc/http://www.pathwaycommons.org/pc/http://sourceforge.net/projects/biopax/http://sourceforge.net/projects/biopax/http://www.phpmyadmin.net/http://www.phpmyadmin.net/http://pid.nci.nih.gov/

Liste des ressources en ligneCes ressources sont directement accessibles sous forme de liens dans le texte du document lectronique

Nom AdressePSI MI XML format http://www.psidev.info/PubMatrix http://pubmatrix.grc.nia.nih.gov/Pubmed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/R http://www.r-project.org/Regulon DB http://regulondb.ccg.unam.mx/

historique http://regulondb.ccg.unam.mx/html/Database_summary.jspSABIO-RK http://sabio.villa-bosch.de/SBML http://sbml.org/

libSBML http://sbml.org/Software/libSBML/LibSBML_Release_NotesSMD http://smd.stanford.edu/Sundials https://computation.llnl.gov/casc/sundials/TRANSFAC http://www.gene-regulation.com/pub/databases.htmlTRANSPATH http://www.biobase-international.com/index.php?id=transpathdatabasesUniprot http://www.uniprot.orgYeast Genome http://www.yeastgenome.org/YEASTRACT http://www.yeastract.com/

Documentation de TranspathCes ressources sont directement accessibles sous forme de liens dans le texte du document lectronique

Nom AdresseIndex http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/Pathways http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/gene.html#fieldReactions http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/reaction.html#fieldMolcules http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/molecule.html#contentGnes http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/gene.htmlEffets http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/effect.htmlQualti http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/quality.htmlTransfac http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/doc

Gnes http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/doc/gene1.html

Web servicesCes ressources sont directement accessibles sous forme de liens dans le texte du document lectronique

Les #ELEMENT sont remplacer par lidentifiant de llment requter.

Nom AdresseCAS http://toolserver.org/~magnus/cas.php?cas=#ID_CASEXPASYec http://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?#ID_EXPASYEnzyme KEGG http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?#ECGne HGNC http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=#ID_HGNCMetabolite KEGG http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:#ID_KEGG_COMPOUNDMolecule PUBCHEM http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=#PUBCHEM_IDPathway KEGG http://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map#ID_PATHWAY.htmlProtine UNIPROT http://www.uniprot.org/uniprot/#ID_UNIPROT

10

http://www.psidev.info/http://www.psidev.info/http://pubmatrix.grc.nia.nih.gov/http://pubmatrix.grc.nia.nih.gov/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/http://www.r-project.org/http://regulondb.ccg.unam.mx/http://regulondb.ccg.unam.mx/http://regulondb.ccg.unam.mx/html/Database_summary.jsphttp://sabio.villa-bosch.de/http://sabio.villa-bosch.de/http://sbml.org/http://sbml.org/http://sbml.org/Software/libSBML/LibSBML_Release_Noteshttp://sbml.org/Software/libSBML/LibSBML_Release_Noteshttp://smd.stanford.edu/http://smd.stanford.edu/https://computation.llnl.gov/casc/sundials/https://computation.llnl.gov/casc/sundials/http://www.gene-regulation.com/pub/databases.htmlhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases.htmlhttp://www.biobase-international.com/index.php?id=transpathdatabaseshttp://www.biobase-international.com/index.php?id=transpathdatabaseshttp://www.uniprot.orghttp://www.uniprot.orghttp://www.yeastgenome.org/http://www.yeastgenome.org/http://www.yeastract.com/http://www.yeastract.com/http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/gene.html#fieldhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/reaction.html#fieldhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/molecule.html#contenthttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/gene.htmlhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/effect.htmlhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/quality.htmlhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/dochttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/doc/gene1.htmlhttp://toolserver.org/~magnus/cas.php?cas=#ID_CAShttp://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?#ID_EXPASYhttp://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?#EChttp://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=#ID_HGNChttp://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:#ID_KEGG_COMPOUNDhttp://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=#PUBCHEM_IDhttp://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map#ID_PATHWAY.htmlhttp://www.uniprot.org/uniprot/#ID_UNIPROT

Liste des tableaux

0.0.1 Estimation du nombre de publications en biologie relatives la modlisation . . . . . . . . . 16

1.3.1 Rle des diffrents organes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3.1.1 Rgulation hormonale du mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413.1.2 Rgulation hormonale du mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

1.1.1 Estimation du nombre de publications en biologie relatives au mtabolisme des lipides . . . . 59

1.2.1 Les diffrentes bases de connaissances utilises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

2.1.1 Nombre de journaux communs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1412.1.2 Nombre didentifiants Pubmed diffrents par journaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1422.1.3 Journaux phares des bases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1442.2.1 Nombre didentifiants Pubmed communs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1452.3.1 Annotation des sommets par KEGG ou HGNC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1472.3.2 Nombre dinfluences extraites des bases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1472.3.3 Evaluation de la redondance entre les bases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1502.4.1 Sommets trs connects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

11

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/http://www.genome.jp/kegg/http://www.genenames.org/

12

Table des figures

1.1.1 Principales ractions biochimiques du mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . 221.3.1 Coopration entre organes du mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2.1.1 Principales tapes de la synthse des lipoprotines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282.2.1 Transport et utilisation des lipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302.4.1 No-synthse des lipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332.4.2 Transformations entre acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352.5.1 Catabolisme des acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

3.2.1 Mcanismes de rgulation de ChREBP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463.2.2 Rgulation transcriptionnelle de la glycolyse et de la lipogense . . . . . . . . . . . . . . . . . 483.2.3 Activation protolytique de SREBP1-c . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493.2.4 Interactions mutuelles entre PPAR et LXR-SREBP1-c . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503.3.1 Les diffrentes chelles du mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

2.1.1 Principe dun modle dquations diffrentielles linaires par morceaux . . . . . . . . . . . . . 76

3.2.1 Erreurs et connaissance partielle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

1.1.1 Diverses mthodes dexploitation de la bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1221.2.1 Capture dcran dIngenuity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1281.2.2 Mthode dvaluation du vocabulaire dIngenuity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1331.3.1 Conversions entre bases de donnes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

1.1.1 Dmarche de construction dun modle minimal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1651.1.2 Simplifications dun ensemble de fonctions biologiques rgules . . . . . . . . . . . . . . . . . 1661.2.1 Modle de connaissances minimal et gnrique du mtabolisme des lipides . . . . . . . . . . . 168

13

http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=12744http://www.uniprot.org/uniprot/P36956-3http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=9232http://www.uniprot.org/uniprot/P36956-3http://www.ingenuity.com/

Introduction Gnrale

14

Chez lhomme, les lipides constituent une proportion importante (environ 40% [72, 231]) de lnergieobtenue par lalimentation. Une quantit leve de lipides alimentaires constitue un facteur de risque im-portant de la survenue dobsit [231], de maladies cardiovasculaires [282,289], de dyslipidmie, de statosehpatique et de nombreuses autres pathologies [282,295]. Ainsi, pour rduire lincidence de lobsit, la Foodand Agriculture Organisation (FAO) prconise depuis 1994 un apport en lipides compris entre 15 et 35% delapport nergtique global [95]. La rduction de lapport en lipides dans lalimentation humaine est donc unenjeu important de sant publique.

Nanmoins, la quantit de lipides joue aussi un rle non ngligeable dans le got, la palatabilit [340],la tendret [108] et lacceptabilit globale des aliments par les consommateurs. Pour ce qui concerne lesproduits animaux ou piscicoles, la quantit de lipides et leur rpartition au sein des produits proposssont dterminants dans la dcision dachat des consommateurs. Si ces derniers prfrent gnralement uneviande pauvre en lipides visibles (lipides localiss au niveau sous cutan et intermusculaire notamment), uneaugmentation de la quantit de lipides stocks dans le muscle des animaux producteurs de viande amlioregnralement (jusquau seuil de 2-3% chez le porc par exemple [100]) le got et lacceptabilit des produitspar les consommateurs aprs dgustation. Enfin, la quantit et la composition en lipides dans les diffrentstissus sont galement des facteurs dterminants de laptitude la transformation industrielle des viandes( [115,108,230]).

Les lipides, et notamment les glycolipides et phospholipides des membranes cellulaires [345] sont prin-cipalement constitus dacides gras. Ces derniers ont donc un rle important dans la croissance et le dve-loppement [324] en tant qulments constitutifs des structures cellulaires. De plus, certains acides gras etleurs drivs jouent le rle de molcules de signalisation et de rgulateurs de nombreux facteurs de trans-cription [87, 48, 284]. Parmi eux, les drivs des acides gras de la famille 3 et 6 sont par exemple lesprcurseurs dhormones lipophiles telles que les leucotrines, les prostaglandines et thromboxanes ayant unrle dans linflammation, la vasomotricit ou dans lagrgation des plaquettes.

Or lhomme est incapable de synthtiser les prcurseurs des acides gras des familles 3 et 6. Cesderniers (lacide linolique not C18 :26 et lacide alpha-linolnique not C18 :33) sont qualifis dessentielscar ils doivent tre apports par lalimentation. Par exemple, la carence en acide alpha-linolnique ou enacides gras de la famille 6 entrane une altration de la structure membranaire lorigine de problmesdans le dveloppement et le fonctionnement du cerveau [34]. En outre, le dsquilibre du rapport 3/6induit une augmentation du risque de maladies cardio-vasculaires [146,159], dinflammation [228] et dautrespathologies [296,294].

Cest pourquoi la composition en acides gras des lipides joue un rle important dans la valeur nutri-tionnelle des produits alimentaires, en particulier des produits carns et aquacoles que nous consommonslargement. La composition en acides gras des lipides intervient aussi sur laptitude des viandes la transfor-mation puisquelle dtermine le point de fusion des graisses et conditionne ainsi la fermet des tissus [115].De plus, les viandes riches en acides gras poly-insaturs prsentent un degr de peroxydation beaucoup plusimportant que les viandes riches en acides gras saturs, ce qui entrane des problmes de rancissement [38].

La quantit totale de lipides dans les tissus animaux et humains et leur composition en acides gras estla rsultante finale de leur mtabolisme. Ce mtabolisme est particulirement complexe par le nombre devoies mtaboliques concernes, son interaction avec le mtabolisme dautres familles biochimiques (protines,glucides) et lintervention de nombreux facteurs de rgulation gntiques, hormonaux et mtaboliques. Deplus, il est extrmement ractif aux conditions nutritionnelles (jene [163], alimentation [54, 144, 42], sur-alimentation [242], . . . ) et aux variations des besoins nergtiques lis aux tats physiologiques (gestation,allaitement [17,220] exercice physique [147,261] . . . ) et pathologiques. Les voies biochimiques concernes ontfait lobjet de nombreuses publications, et plus rcemment de prsentations dans des bases de donnes enlignes telles que KEGG1. Si les voies de rgulation ont t gnralement bien dcrites, notamment dans lesespces animales modles, leurs interactions et leur importance relative vis--vis de la quantit en lipidestissulaires, de leur rpartition dans les diffrents tissus de lorganisme et de leur composition restent malconnues.

La modlisation est un outil qui simpose progressivement dans la littrature (c.f. tableau 0.0.1) pour

1http ://www.genome.jp/kegg/

15

http://www.fao.org/http://www.genome.jp/kegg/http://www.genome.jp/kegg/

dcrire, prdire et comprendre les systmes complexes. Cest pourquoi la modlisation devrait permettredintgrer les donnes du mtabolisme des lipides et de mieux comprendre son fonctionnement. Cette thsea donc pour objet de construire deux modles du mtabolisme des lipides : a) un modle dynamique etgnrique, dcrivant de manire la plus simple possible la hirarchie dimportance des voies du mtabolismedes lipides grce quelques lments clefs, et b) un modle qualitatif le plus gnrique possible dont lobjectifest de runir sous un mme formalisme un maximum dinformations afin den extraire les lments importants.

Tab. 0.0.1 Estimation du nombre de publications en biologie relatives la modlisation.nombre de publications

annes total concernant la modlisationa rapport (103)1990-1994 2 062 965 2 437 1.181995-1999 2 285 585 3 866 1.692000-2004 2 822 104 6 866 2.432005-2009 3 299 611 10 836 3.28

aLa recherche a t effectue dans Pubmed le 19 aout 2009. Les mots clefs modelling OR "model making" ont trecherchs pour chaque tranche dannes. Le terme model na pas t recherch car il a dautres sens comme danslexpression animal model

Une introduction bibliographique rappellera les principaux lments du mtabolisme des lipides dans lergne animal et de sa rgulation, puis abordera les diffrentes mthodes de modlisation. Le reste de la thseprsentera la conception et la mise en uvre des deux modles. Enfin, une dernire partie abordera quelqueslments de discussion et les principales perspectives de ce travail.

16

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

Revue bibliographique

17

18

Premire partie

Le mtabolisme des Lipides

19

Chapitre 1

Le mtabolisme des lipides : unecomposante du mtabolismenergtique

1.1 Les principales voies du mtabolisme nergtique

Lalimentation des organismes animaux est ponctuelle, alors que ces derniers ont un besoin permanenten nergie afin dassurer leur mtabolisme basal, ainsi que leurs besoins particuliers (croissance, effort,reproduction . . . ). En fonction de leur balance nergtique, les animaux peuvent alors mettre en rservelnergie alimentaire lorsquelle est disponible ou utiliser ces rserves lors des phases de besoin et de restrictionalimentaire. Lensemble de ces fonctions est ralis par les ractions biochimiques prsentes figure 1.1.1. Largulation de ce mtabolisme en rponse lalternance des phases dalimentation et de jene est prsenteau chapitre 3.

21

Fig. 1.1.1 Principales ractions biochimiques du mtabolisme nergtique.Les molcules nergtiques issues de lalimentation (les glucides principalement sous formedamidon, les protines, et les lipides principalement sous forme de triglycrides) sontessentiellement digres en glucose, acides amins et acides gras. Ces nutriments sontabsorbs par lintestin. Puis, en fonction de la balance nergtique, ils sont soit catabolissdirectement soit mis en rserve. Les voies mtaboliques principalement actives lors dujene sont en rouge, celles principalement actives ltat nourri sont en bleu, les autressont en noir.Production de rserves nergtiques Le glucose (et le lactate, non dtaill sur la fi-gure) peuvent tre stocks dans le foie et les muscles sous forme dun polymre de glucose :le glycogne synthtis lors de la glycognogense. Le foie et le tissu adipeux (mais aussi denombreux autres tissus comme les muscles) sont capables de synthtiser des triglycrides partir dactyl-coenzyme A issu de la glycolyse ou du catabolisme des acides amins,de NADPH issu du cycle des pentoses et dATP. La premire tape est la synthse delacide palmitique (C16 :0) (c.f. 2.4.1). Le C16 :0 peut ventuellement tre transform endautres acides gras par longation ou dsaturation (non dtaill ici, c.f. figure 2.4.2). Laseconde tape est lestrification de 3 acides gras un glycrol (non dtaill sur la figure)afin de former des triglycrides. Ces derniers peuvent soit tre stocks au sein mme deces tissus, soit exports dans le sang pour un stockage ou une utilisation dans dautresorganes (c.f. paragraphe 2.2).Les acides amins issus de la digestion des protines sont gnralement utiliss pour lasynthse de protines dont le rle est le plus souvent structural et fonctionnel. Lexcsdacides amins peut tre converti en actyl-coenzyme A pour les acides amins ctogneset en actyl-coenzyme A et en glucose pour les acides amins glucognes. Le glucose ainsicr peut servir rquilibrer la glycmie lors du jene ou tre stock sous forme deglycogne. Lactyl-coenzyme A est utilis quant lui pour la no-synthse de lipides,le cycle de Krebs qui fournit de lATP et le cycle pyruvate-malate (non reprsent) quifournit du NADPH.Utilisation des rserves et production dnergie Lors de la glycognolyse, le foie etles muscles sont capables de cataboliser le glycogne quils ont stock afin de produire duglucose-6-phosphate (le premier intermdiaire de la glycolyse et du cycle des pentoses).Le glucose-6-phosphate peut tre utilis localement par la glycolyse afin de satisfaire lesbesoins de ces tissus. En anarobie, cette dernire produit du lactate (non represent) quisera retransform en glucose par le foie ; en arobie la raction se poursuit par le cycle deKrebs. Seul le foie est capable de transformer le glucose-6-phosphate en glucose grce la glucose-6-phosphatase (G6PC) puis de lexporter dans le sang.Pour tre utiliss, les triglycrides sont hydrolyss en glycrol et en acides gras. Ces der-niers peuvent tre oxyds dans le mme tissu (foie ou muscle) ou exports dans le sang(par le tissu adipeux notamment) sous forme dacides gras libres. Le glycrol est convertien glucose (non represent) par le foie. Les acides gras circulant sont capts par les organessusceptibles de les utiliser comme le foie ou les muscles. Ils sont ensuite oxyds (c.f. 2.5)en actyl-coenzyme A et en ATP. Dans le foie, lorsque lactyl-coenzyme A est produitplus rapidement quil est utilis par le cycle de Krebs, il y a production de corps cto-niques par la ctogense. Ces derniers sont exports dans le sang et servent de mtabolitede substitution lactyl-coenzyme A dans de nombreux autres organes (y compris desorganes incapables doxyder les acides gras), ce qui court-circuite la glycolyse et permetdonc une conomie de glucose. Lorsque la quantit de ctones prsente dans le sang esttrs importante, les ctones sont excrts par les poumons et les reins.Lors du jene, lorganisme est aussi capable de mobiliser ses rserves protiques tellesque les protines labiles des viscres, ou en cas de jene important les protines desfibres musculaires. Les protines sont alors dgrades en acides amins par protolyse. Lesacides amins glucognes sont transforms en glucose par noglucogense, et les ctognesen actyl-coenzyme A.Figure simplifie ralise partir de Metabolism at Glance de J.G. Salway [271]

22

http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4056http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024

1.2 Les molcules de rserve en nergie

Les molcules de rserve appartiennent trois familles biochimiques : les glucides, les lipides et lesprotines. En plus dtre des stocks nergtiques, ces molcules ont des rles structuraux ou fonctionnels quenous prsenterons brivement.

1.2.1 Le glucose et ses polymres

Le glucose est un mtabolite crucial pour la survie de lorganisme car de nombreuses cellules commeles hmaties ou les cellules nerveuses ne peuvent pas survivre sans dgrader du glucose. Le mtabolisme delnergie passe donc par le maintien de la glycmie, cest--dire de la concentration en glucose sanguin.

Cependant, le sang ne contient quune faible quantit de glucose, et ce dernier ne peut tre stockdirectement dans les cellules car son accumulation entrane une forte augmentation de la pression osmotiqueintracellulaire. Le glucose est donc stock dans les cellules sous la forme de polymres : lamidon dans lesplantes et le glycogne dans les tissus animaux. La consommation damidon reprsente une source dnergieimportante chez les animaux se nourrissant principalement de crales comme le poulet ou le porc parexemple.

Le stockage du glucose en ses polymres a un trs fort rendement nergtique1 et son utilisation prioritairelimite donc les pertes dnergie. Ainsi le glycogne est la premire rserve synthtise lors dexcs de glucoseet la premire dgrade lors dune diminution de la glycmie. En revanche, le glycogne possde une densitnergtique2 relativement faible (4.2kJ/g 3) ce qui limite les quantits dnergie stocke sous cette formedans les muscles et le foie des animaux.

Le foie, grce lactivit de la glucose6phosphatase (G6PC) est capable de transformer leglucose-6-phosphate issu du catabolisme du glycogne en glucose, puis dexporter ce glucose dans le sang,ce qui contribue maintenir la glycmie. En revanche, les muscles ne sont pas capables doprer cettetransformation en raison de la trs faible activit de leur G6PC [337] et utilisent leur glucose-6-phosphatein situ.

1.2.2 Acides gras et triglycrides

Les triglycrides sont constitus dune molcule de glycrol sur laquelle trois acides gras sont estrifis. Enraison de leur densit nergtique (39 kJ/g [308]) beaucoup plus leve que celle du glycogne, les triglycridesconstituent la plus grande rserve nergtique des animaux.

Lingestion de triglycrides reprsente une source dnergie importante issue de lalimentation, en parti-culier pour lhomme vivant dans des pays industrialiss. Lors de la digestion, les triglycrides sont hydrolyssen acides gras qui sont absorbs par lintestin. Ce dernier les estrifie nouveau sous forme de triglycridesquil libre dans la circulation sous forme de chylomicrons (c.f. 2.2.2). Aprs captage par les tissus, les acidesgras circulants (c.f. 2.2.4) peuvent y tre stocks ou immdiatement oxyds. Les acides gras peuvent aussitre no-synthtiss par lorganisme partir dactyl-coenzyme A, dATP et de NADPH (c.f. 2.4.1).

Les acides gras sont de longues chanes polycarbones se terminant par une extrmit COOH. La chanede carbone peut possder une ou plusieurs insaturations4. Les acides gras sont gnralement nots Cn:ij oun reprsente le nombre de carbones, i le nombre dinsaturations et j la position de la dernire insaturation partir de lextrmit CH3.

Les acides gras sont apports par lalimentation sous forme de triglycrides ou synthtiss de novo parlorganisme. Les animaux sont capables de no-synthtiser tous les acides gras des familles 7 et 9, maisincapables de produire lacide -linolnique (C18 :33) et lacide linolique (C18 :26) en raison de lab-

1Rendement nergtique = nergie rcupre aprs stockage / nergie rcupre lors dune consommation directe2Densit nergtique = nergie rcupre/masse3Dans la cellule, 1g de glycogne est li environ 3g deau do une densit nergtique du stock de 4.2kJ/g [103] alors que

la densit du glycogne pur est denviron 17kJ/g.4Une insaturation est une double liaison entre deux carbones.

23

http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4056http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4056http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024

sence des enzymes Delta-15-desaturase et Delta-12-desaturase (prsentes chez les vgtaux par exemple).Lorganisme est par contre capable de transformer ces diffrents acides.

Les triglycrides possdent une densit nergtique supprieure celle du glycogne, mais un rendementnergtique beaucoup plus faible [327]. Les animaux utilisent des stocks finis de glycognes comme rservea court terme (premire rserve synthtise, premire rserve consomme), et stockent tous le surplus deglucose sous forme de triglycrides quils dgradent uniquement lorsque une bonne partie du glycogne estconsomm. Ils tirent ainsi le meilleur parti des deux types de stocks.

1.2.3 Les protines

Les protines ont des rles essentiellement structuraux (ex : kratine [91], myosine et actine [60,263] . . . ) etfonctionnels importants ( ex : enzymes, hormones [265] . . . ). De plus, la synthse de protines (en particulierlors de la fabrication dacides amins non essentiels) et le renouvellement des protines existantes consti-tuent des mcanismes trs couteux en nergie. Hormis les protines labiles des viscres qui sont facilementconsommes des fins nergtiques, les rserves protiques telles que les protines musculaires constituentgnralement un stock dnergie de secours, au cas o le glucose, le glycogne et les lipides viendraient manquer.

Une exception notable est le cas des organismes carnivores stricts comme de nombreux poissons. Lesprotines sont alors pour eux une source dnergie importante : les acides amins issus de la digestion desprotines sont soit retransforms en protines dans lorganisme, soit convertis en actyl-coenzyme A ou englucose afin dassurer la fourniture dnergie ou la no-synthse des lipides ou du glycogne.

1.3 Les principaux organes du mtabolisme nergtique

1.3.1 Lieux de dgradation et de stockage des rserves nergtiques

Toutes les cellules possdent une activit catabolique permettant la fourniture dnergie. Certaines cellulesutilisent exclusivement du glucose comme les hmaties, tandis que dautres comme les cellules musculairessont capables de produire de lnergie partir de divers substrats (glucose, corps ctoniques, acides gras).

Ces substrats proviennent soit du catabolisme des molcules alimentaires (glucose, acides gras, protines),soit de rserves nergtiques. Les lieux de synthse et de stockage du glycogne (la forme de rserve du glucose)sont identiques dune espce animale lautre, tandis que ceux concernant la mise en rserve et lutilisationdes lipides varient en fonction de lespce et de lge de lanimal (c.f. tableau 1.3.1).

1.3.2 Coopration entre organes

A lexception du glycogne musculaire qui est utilis in situ, les autres substrats nergtiques (acidesgras, glucose) ne sont pas forcment utiliss dans leur lieu de stockage, ce qui implique la fois un transportpar voie systmique et une rgulation inter-organes du mtabolisme nergtique. Les principaux mcanismesde rgulations seront prsents au chapitre 3. Une description synthtique des rles des principaux organesest prsente dans la figure 1.3.1.

24

http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ko:K10257http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ko:K10255http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024

Tab. 1.3.1 Rles des diffrents organes dans la synthse et la dgradation des rserves ner-gtiques en fonction des espces. Nous considrons dans cette analyse les mammifres et les oiseaux.

Organe Foie Tissus adipeux Muscle

FonctionSynthse de glycogne a Toutes Aucune ToutesStockage de glycogne Toutes Aucune Toutes

Exportation de glucose b Toutes Aucune Aucune

Synthse dacides grasForte chez Homme [85], rat [109], poulet [204] Porc [240], bovinsFaible chez Porc (sauf chez les jeunes porcs) Homme, rat, poulet. Tous

Stockage dacidesForte chez Les oiseaux migrateurs, ToutesFaible chez La plupart des oiseaux (sauf oie, canard . . . ) Aucune Tous

Ctogense c Toutes Aucune Aucune

aLe glycogne ne circule pas tel quel dans le sang, il est toujours stock puis utilis par lorgane qui le synthtise, ou exportsous forme de glucose par le foie.

bLe foie est le seul organe possdant la glucose-6-phosphatase (G6PC), permettant de transformer le glucose-6-phosphate(issu du glycogne ou de la noglucogense) en glucose et dexporter ce dernier dans le sang. Le glucose export dans le sangpeut tre utilis par dautres organes.

cLe foie est le seul organe possdant HMGCS2, lenzyme clef de la ctogense

25

http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4056http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=5008

Fig. 1.3.1 Coopration entre organes du mtabolisme nergtique : mtabolisme des glucideset des lipides Cette figure rsume les principales voies du mtabolisme nergtique ainsi que leur rpartitionentre les diffrents organes. Les voies actives lors du jene sont en rouge, celles actives ltat nourri en bleuet les autres en noir. Tous les organes (non reprsents) ont un catabolisme actif et dgradent du glucose,des corps ctoniques et des acides gras. La consommation de ces mtabolites varie en fonction de lorganeconsidr et des conditions physiologiques.

26

Chapitre 2

Gnricit des ractions biochimiquesdu mtabolisme des lipides

Les ractions biochimiques participant au mtabolisme des lipides sont communes aux diffrentes espcesanimales et la majorit dentre elles sont prsentes dans lensemble des tissus ce qui confre au mtabolismedes lipides une forte gnricit.

2.1 Digestion des triglycrides et absorption des acides gras

2.1.1 Digestion des triglycrides et absorption par lintestin

Les triglycrides issus de lalimentation ne peuvent pas franchir les membranes cellulaires et doivent donctre hydrolyss au pralable par la lipase pancratique (PNLIP) associe la colipase pancratique (CLPS) enacides gras libres longue chane (de plus de 18 carbones) et en 2-monoglycrides. Cette hydrolyse ncessitele passage en mulsion des gouttelettes lipidiques grce aux sels biliaires produits par le foie.

Les acides gras libres et les 2-monoglycrides sont alors absorbs dans les entrocytes. Comme dans lesautres cellules des mammifres, les acides gras franchissent la membrane par simple diffusion, grce unmcanisme de flip-flop [133] ou par diffusion facilite grce un ensemble de protines telles que la plasmamembrane fatty acid-binding protein (FABPpm), SLC27A4 et la fatty acid translocase murine homologue delantigne CD36 humain (FAT/CD36) prsentes dans tous les types cellulaires chez les mammifres [1, 251].Dans lintestin, le passage des acides gras travers la membrane est aussi facilit par leur protonation quidiminue leur solubilit dans les micelles. La protonation est la consquence de lenvironnement acide cr la surface des entrocytes par une pompe Na+/H+ [24]. Une fois internaliss dans la cellule, les acidesgras sont pris en charge par des protines de transport spcifiques. Ces dernires sont dcrites dans la partie2.3. En parallle lintestin absorbe du cholestrol [4] et des acides gras chaine courte. Ces derniers diffusentau travers de lintestin vers la veine porte et seront capts par le foie.

2.1.2 Estrification et synthse de lipoprotines

Les acides gras de 18 carbones et plus sont immdiatement restrifis en triglycrides. Ces derniers ainsique le cholestrol sont associs lapoproteine B48 (APO-B48) par le rticulum endoplasmique et lappareilde Golgi afin de synthtiser des chylomicrons immatures comme dcrit par la figure 2.1.1.

2.2 Transport des lipides entre les diffrents organes

Les lipides sont transports entre les diffrents organes de leur lieu dabsorption et de synthse vers leurslieux de stockage ou dutilisation. Comme ce sont des composs insolubles dans leau, ils ne peuvent pas

27

http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=9155http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2085http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10998

Fig. 2.1.1 Principales tapes de la synthse des lipoprotines. 1) Estrification des acyl-CoA entriglycrides (TG) par les voies de la-glycrophosphate (a-GP) et des 2-monoglycrides (2-MG) localisesrespectivement la surface du rticulum rugueux et lisse (RER ; REL) ;2) transfert des TG dans le rticulum via la microsomal triglyceride transfer protein (MTP) ;3) change entre le RER et le REL. Synthse des prchylomicrons (Pr-CM) ;4) maturation des chylomicrons (CM) dans le golgi.DGAT : diacylglycrol-acyltransfrase Apo B, apoprotineB48 ; CM, chylomicrons ; TG, triglycrides. Figure et lgende extraites de Petit et al., 2007 [251].

28

tre transports par simple diffusion dans le plasma. Leur transport entre les organes est facilit par leslipoprotines [64, 231] et lalbumine [231,352]. Il se dcompose en 4 fonctions : le transport des lipides issusde lalimentation, le transport des lipides hpatiques et le transport du cholestrol vers le foie assurs par deslipoprotines [187] ; et le transport des acides gras librs par les tissus adipeux assur par lalbumine [231]. Lafigure 2.2.1 prsente de manire synthtique les principales voies biochimiques impliques dans le transportdes lipides.

2.2.1 Les diffrentes lipoprotines

A lexception des acides gras libres, les lipides (cholestrol, triglycrides et phospholipides) sont trans-ports par des lipoprotines. Il existe 5 types de lipoprotines [64] :

les chylomicrons sont responsables du transport des triglycrides et du cholestrol alimentaire captspar lintestin vers les tissus priphriques ;

les very low density lipoproteins (VLDL) sont majoritairement synthtises par le foie et minoritaire-ment par lintestin afin dexporter des triglycrides ;

les intermediate density lipoproteins (IDL) et les low density liporpoteins (LDL) sont le produit terminaldu catabolisme des VLDL. Elles transportent le cholestrol des HDL vers les organes priphriques ;

les high density lipoproteins (HDL) transportent le cholestrol vers le foie, et servent de rserves dapo-lipoprotines.

Les lipoprotines sont composes de triglycrides, de cholestrol, de phospholipides et dapolipoprotines(APO) [64]. Les apolipoprotines sont gnralement regroupes en 6 classes. Dans le cadre de ce paragraphe,nous ne prsenterons que les classes ayant un rle majeur dans le transport des lipides cest--dire les classesA (A1 A5), B (B48 et B100), C (C1 C4) et E.

2.2.2 Le transport des lipides issus de lalimentation

Le transport des triglycrides intestinaux et du cholestrol alimentaire vers les tissus priphriques estassur chez les mammifres majoritairement par les chylomicrons et minoritairement par les VLDL [231]. Chezle poulet ce transport est assur par les protomicrons. Ce paragraphe ne dcrit que le cas des mammifres.

Pendant la priode post-prandiale, lintestin scrte dans la circulation des chylomicrons immatures [231].Ces lipoprotines riches en triglycrides [231] rcuprent alors des APO-E et des APO-C issues des HDL pourformer des chylomicrons matures. Ces derniers, sous laction de la lipoprotine lipase (LPL)1 active par lesAPO-C2, librent des acides gras et du 2-monoacylglycrol qui sont alors capts par les tissus priphriques(foie, muscle, tissu adipeux . . . ).

Les mcanismes de transport des acides gras travers la membrane plasmique sont sujets controverse.Deux mcanismes potentiels de transport des acides gras , un saturable et un insaturable ont t identifis( [186] pour une revue). Le 2-monoacylglycrol import dans la cellule est quant lui hydrolys en acidegras et en glycrol par une lipase intracellulaire.

Une fois les chylomicrons appauvris en acides gras, leurs APO-C sont nouveau transfres vers les HDL.Ils forment alors des rsidus de chylomicrons qui sont reconnus par le rcepteur au couple APO-B48 - APO-Edu foie [313,352]. Ils rentrent par endocytose dans les hpatocytes puis sont hydrolyss par les lysosomes quilibrent alors les acides amins issus des apoprotines et le cholestrol libre issu des esters de cholestrol.

2.2.3 Le transport des lipides endognes hpatiques et du cholestrol par lesVLDL, LDL et HDL

Le foie (et en moindre mesure lintestin [231]) synthtisent des VLDL immatures partir de triglycridescapts de lalimentation ou nosynthtiss, dAPO-A1 [116] et dAPO-B100. Dans le sang, les VLDL imma-tures vont senrichir en APO-E et APO-C [27] au contact des HDL pour former des VLDL matures. Comme

1Les LPL sont des isoenzymes situes la surface endothliale des tissus (comme le coeur, le foie et les muscles [350]).

29

http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6677http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6677

Fig. 2.2.1 Transport et utilisation des lipides de la lumire intestinale au foie, tissu adipeuxet muscles. Ce schma illustre les principaux composants des diffrentes voies biochimiques impliques dans letransport des lipides. Labsorption et la transformation des lipides (triglycrides (TG), cholestrol (Chol), phospholi-

pides (PL), acides gras (FA)) par la muqueuse intestinale entrane la synthse de chylomicrons (CHYL), qui circulent

dans la lymphe avant dtre transports dans le sang. Les acides gras des chylomicrons, ainsi que les acides gras

libres issus de laction de la lipoprotine lipase extracellulaire sont capts par de nombreuses cellules. Leur devenir

est fonction de lorgane : stockage sous forme de triglycrides (TGs) dans les adipocytes, oxydation pour produire

de lnergie dans les muscles par exemple. Les chylomicrons ainsi appauvris donnent des rsidus de chylomicrons

(CHYL R.) qui sont extraits hors de la circulation sanguine par les hpatocytes. Les acides gras restrifis dans les

hpatocytes sont scrts sous forme de triglycrides associs aux apolipoproteines (ApoLp) sous forme de very low

density lipoproteins (VLDL). Les low density lipoproteins (LDL) sont appauvries en acides gras par laction de la

lipoproteine lipase prsente la surface de lendothlium de nombreuses cellules, et enrichies en cholestrol provenant

des high density lipoproteins (HDL) ; elles sont ensuite captes par les hpatocytes et participent donc au transport

du cholestrol des tissus priphriques vers le foie. En cas de demande nergtique importante, la lipolyse dans les

adipocytes dclenche la libration dacides gras libres (FFA) dont la plus grande partie est transporte dans le sang

complexe lalbumine (FFA.Alb). Les acides gras libres sont capts par les hpatocytes qui les utilisent afin de

produire des corps ctoniques (KB). Les corps ctoniques servent alors de carburant pour les tissus priphriques

(muscle, cerveau, rein,. . . ). Figure et lgende daprs B. Desvergne et al., 1999 [83], traduction Pierre

Blavy.

30

pour les chylomicrons, la prsence dAPO-C2 permet lactivation de LPL entranant la libration dacidesgras [350].

Suite leur appauvrissement en lipides, la densit des VLDL augmente, ce qui les transforme en IDL puisen LDL. Elles transfrent alors leurs APO-C, APO-E, triglycrides et phospholipides aux HDL en changedester de cholestrol. Lchange de lipides est catalys par lenzyme CETP.

Les LDL ainsi formes transportent essentiellement du cholestrol quelles dposeront la surface descellules. Ces lipoprotines peuvent aussi tre reconnues par le rcepteur APO-B100. Elles sont alors en-docytes et dgrades en acides amins, cholestrol, acides gras et en dautres rsidus. Lensemble de cesproduits est utilis par la cellule.

Le transport inverse du cholestrol vers le foie est assur par les HDL. Les HDL sont des lipoprotinessynthtises dans le foie partir dAPO-A, E et C2 puis libres dans le sang. Au fil de leur parcours, ellessenrichissent en cholestrol partir du cholestrol libre prsent sur les membranes des cellules des tissusquelles traversent. Les HDL riches en cholestrol retournent dans le foie qui les absorbe par endocytose. Lesesters de cholestrol sont alors hydrolyss, ce qui libre du cholestrol utilis par le foie pour la synthsedhormones, dautres lipoprotines ou de sels biliaires par exemple. Les HDL jouent aussi le rle de rservedchange dapolipoprotines, puisquelles changent de lAPO-E et des APO-C avec les chylomicrons et lesVLDL.

2.2.4 Le transport des acides gras libres issus du tissu adipeux

Lors du jene, le tissu adipeux riche en triglycrides hydrolyse ces derniers lors de la lipolyse en glycrolet en acides gras. Les acides gras sont alors librs en grande quantit dans le sang [231] dans lequel ilssont transports sous forme complexs avec lalbumine [307]. Ils sont ensuite capts trs rapidement par lescellules [231] qui ont besoin dnergie.

2.3 Transport intracellulaire des lipides

A lintrieur du cytosol, le transport des acides gras est ralis principalement par des fatty acid bindingprotein (FABP) [310]. Sept types de FABP ont t identifis. Ils diffrent par leurs affinits aux diversacides gras et par lorgane dans lequel ils sont exprims (daprs GeneCards, FABP1 est exprim dans lefoie, lintestin et le rein [329] FABP2 dans lintestin, FABP3 dans le muscle et le coeur, FABP4 dans lesadipocytes, FABP5 dans les cellules de la peau, FABP6 dans lilon et FABP7 dans le cerveau). Ceci laissesupposer un rle de cette rpartition dans les diffrences de rponses de ces organes au taux dacides grascirculants et dans le devenir des acides gras au sein de ces organes.

2.4 Synthse de novo et transformation des acides gras

2.4.1 La nosynthse des acides gras

Les organismes animaux (autres que lhomme) consomment relativement peu de graisses alimentaires.De ce fait, ils ont dvelopp des stratgies biochimiques leur permettant de synthtiser de novo les acidesgras, afin de satisfaire leurs besoins.

La synthse de novo dacides gras est ralise dans le cytosol des cellules. Elle utilise du CHO3 , delactyl-coenzyme A issu de la glycolyse et du NADPH issu du cycle des pentoses phosphates. Ces deuxdernires voies ont comme prcurseur commun le glucose. La nosynthse dacides gras est ralise sous lecontrle principal de deux enzymes lacetyl-CoA carboxylase (ACC) et la fatty acid synthase (FASN). Ellencessite la drivation de lactyl-coenzyme A du cycle de Krebs mitochondrial pour une utilisation cytoso-lique. Lactyl-coenzyme A ne peut pas sortir directement de la mitochondrie, il est dabord transform encitrate, export sous cette forme puis reconverti en actyl-coenzyme A dans le cytosol. Le dtail des ractionsbiochimiques est prsent figure 2.4.1. Ces ractions sont communes lensemble des cellules capables denosynthtiser des acides gras comme les hpatocytes et les adipocytes par exemple.

31

http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6677http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=1869http://www.genecards.orghttp://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3555http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3556http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3557http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3559http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3560http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3561http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3562http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3594http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024

Une fois synthtiss, les acides gras peuvent tre transforms en dautres acides gras (c.f. figure 2.4.2) oustocks sous forme de triglycrides. Si la cellule fonctionne normalement, ils ne sont pas directement dgradsce qui constituerait un cycle futile.

32

Fig. 2.4.1 No-synthse des lipides.

La synthse de novo des lipides proprement dite est ralise par 2 enzymes : lactyl-coenzyme Acarboxylase (ACC) et la fatty acid synthase (FASN). ACC est responsable de la production de

malonyl-coenzyme A partir dactyl-coenzyme A, de HCO3

et dATP. FASN est un complexemultienzymatique compos de 7 sous units notes FASN suivi de la fonction de la sous unit,ainsi que dun site de fixation des acyls en cours de synthse : lacyl-carrier protein (ACP).

La synthse dacides gras se droule en 5 tapes. La premire est la production demalonyl-coenzyme A par ACC. Cette tape se poursuit tout au long de la synthse dacides grascar chaque fois que la chane carbone est allonge de 2 carbones, il y a consommation dunmalonyl-coenzyme A. Ceci confre ACC un rle clef dans la no-synthse des acides gras.La seconde tape est linitiation de la synthse proprement dite par FASN : une mol-cule dactyl-coenzyme A est fixe sur lACP par la sous unit acyltransferase, (librant uncoenzyme ASH non reprsent).La troisime tape est llongation de lactyl-coenzyme A (une molcule 2 carbones), en acidepalmitique (C16:0) un acide gras 16 carbones. Elle se droule en 7 tours, chacun rajoutant 2carbones la chane carbone fixe lACP. Linitiateur de la chane est lactyl-coenzyme A-ACP. Il comporte 2 carbones. La longueur de lacide gras au dbut dun tour est not par n, et parn+ 2 la fin du tour. Les sous units responsables de llongation sont les mmes chaque tour.Tout dabord, la sous unit acyltransferase fixe un malonyl-coenzyme A lACP, (ce qui libre uncoenzyme ASH non reprsent). Ensuite, la sous unit -ctoacyl-ACP synthase catalyse lajoutdu malonyl-coenzyme A la chane carbone fixe l ACP pour former du -ctoacyl-ACP cest dire une molcule de n+ 2 carbones. Cette raction entrane la libration dun CO2 et libre unemplacement de lACP.La quatrime tape est la rduction de la chane par la sous unit -ctoacyl-ACP rductase ce quiconsomme un NADPH (et libre un NADP non reprsent). Cette molcule est alors dshydratepar la sous unit 3D-hydroxy-acyl-ACP dshydratase (ce qui libre une molcule deau non repr-sente). La dernire raction est la rduction par lenoyl ACP reductase de lhydroxy-acyl-ACPformant une chane carbone de n+2 carbones li lACP. Cette chane va alors raliser dautrestours, tant que sa longeur nest pas de 16 carbones. Le passage dun nouveau tour est reprsentpar la flche annote n = n+ 2.La dernire tape a lieu lorsque la chane carbone lie lACP a atteint une longeur de 16carbones : la fatty acyl-ACP thioesterase va briser la liaison reliant cette chane lACP, librantde lacide palmitique (C16:0).

Le bilan stoechiomtrique de laction de la FAS est le suivant :1actyl-coenzyme A + 7malonyl-coenzyme A + 14NADPH C16 : 0Si on intgre ce bilan la synthse de malonyl-coenzyme A par ACC il devient :8actyl-coenzyme A + 7ATP + 14 NADPH C16 : 0Le coenzyme ASH, leau et le NADP ne sont pas reprsents dans ces bilans.

Figure simplifie ralise partir de Metabolism at Glance de J.G. Salway et al., [271] etKEGG

NADPH

Cycle despentoses

Cycle dumalate

pyruvateGlycolyse

Acetyl-CoA

Catabolismedes acides

amins

Cycle deKrebs

ATP

ACC

FASN : -ctoacyl-ACP synthase

Acetoacetyl-ACP

CO2

ACP

FASN : -ctoacyl- ACP rductase

(R)-3-hydroxybutanoy-ACP

But-2-enoyl-ACP

ATP

FASN : 3D-hydroxy-acyl-ACP deshydratase

FASN :Enoyl ACPreductase

NADPH

NADPH

FA

SN

[Cn]oyl-ACP

3-oxo[Cn+2]oyl-ACP

Trant-[Cn+2]-2-enoy-ACP

(R)-3-hydroxy-[Cn+2]oyl-ACP

[Cn+2]oyl-ACPButyryl-ACP

= [C4]oyl-ACP

ACP

Acetyl-CoAAcetyl-ACP

FASN : Acyltransferase

Malonyl-CoAMalonyl-ACP

ACP

HCO3

-

CO2

ACP

Malonyl-ACP

C16:0

FASN : fatty acyl-ACP thioesterase

NADPH

NADPH

6 fois

n=4

n=

n+

2

33

http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3594http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3594http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3594http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00010http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00010http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00010http://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map00061.html

2.4.2 Transformations des acides gras

Les acides gras issus de lalimentation, ou ceux synthtiss de novo peuvent subir trois transformationsmajeures (c.f. figure 2.4.2) : llongation, ralise par des longases qui rajoute deux carbones sur lextrmitCOOH de lacide gras, loxydation partielle qui retire deux carbones partir de lextrmit COOH, et ladsaturation. Cette dernire raction cre une double liaison entre deux carbones de la chane. En fonctionde lenzyme qui la ralise, elle ne peut avoir lieu quentre les carbones 5 et 6 partir de lextrmit COOH 2

lorsquelle est ralise par delta-5-dsaturase (D5D) entre les carbones 6 et 7 lorsquelle est ralise par ladelta-6-dsaturase (D6D) et entre les carbones 9 et 10 lorsquelle ralise par la delta-9-dsaturase (D9D).

2.5 Dgradation des acides gras

La dgradation des acides gras comporte trois ractions principales : loxydation, la consommationdactyl-coenzyme A par le cycle de Krebs et la ctogense.

2.5.1 Loxydation se droule dans la mitochondrie et dans le peroxysome

Loxydation des acides gras est la premire tape. Elle est ralise dans la mitochondrie ou dans leperoxysome. La mitochondrie oxyde majoritairement les acides gras de 18 carbones ou moins tandis que leperoxysome prend en charge majoritairement des acides gras plus longs [192] dont il raccourcit la chanecarbone jusqu 18 carbones. Ces acides gras sont ensuite gnralement pris en charge par la mitochondrie.Les mcanismes permettant de raccourcir les acides gras sont communs aux deux organites quelquesexceptions : loxydation mitochondriale est dpendante de la carnitine pour limportation des acides gras,ce qui nest pas le cas de loxydation dans le peroxysome, et les mcanismes de rgulations diffrent [213].La part doxydation peroxysomiale peut varier entre les organes et les espces. Elle est value 10% deloxydation totale dans le foie de rat [213], et 15 20% de loxydation de lolate (C18 :19)3 dans le musclede lapin [119]

2.5.2 Ractions biochimiques de loxydation des acides gras

Loxydation des acides gras saturs est une rptition dune raction qui diminue de deux carbones lalongueur de chane de lacide gras partir de lextrmit COOH et qui produit de lactyl-coenzyme A et delATP. Cette raction peut se poursuivre jusqu dgradation complte de lacide gras ou sarrter en cours deroute pour produire un acide gras plus petit (on parle alors doxydation incomplte). Lactyl-coenzyme Aainsi produit a deux devenir possibles : le cycle de Krebs ou la ctogense. Les principales ractions deloxydation des acides gras sont prsentes figure 2.5.1.

Le cheminement des acides gras insaturs au cours de loxydation dpend de la position de leurs doublesliaisons. Lorsque elle se situe en position cis-3, elle est dabord dplace en position cis-2 par la dodecenoyl-CoA isomerase(D3ECI). Ceci forme du 2-(E)-enoyl-CoA, puis la oxydation se poursuit normalement.Lorsque lacide gras contient une double liaison en position 4, sa dshydrognation donne un 2,4-dienoyl-CoA qui nest pas un substrat de la 2-enoyl-CoA hydratase. Pour poursuivre la oxydation, la 2,4-dienoyl-CoA reductase (DECR1) utilise un NADPH afin de rduire le 2,4-dienoyl-CoA en trans-D3-enoyl-CoA. Cedernier est alors converti en 2-(E)-enoyl-CoA par la D3ECI puis la oxydation se poursuit normalement.

Chez les animaux, loxydation des acides gras peut passer par des voies alternatives telles que loxydation et loxydation. Loxydation des acides gras a lieu dans les microsomes et transforme les

2Par convention on compte toujours les carbones partir de lextrmit COOH. Lorsquon dcide de les compter partir delextrmit CH3, on utilise deux notation quivalentes : n-3 ou 3 pour reprsenter la liaison entre le 3me et le 4me carbone partir du CH3. Cest cette notation qui est utilise pour reprer les familles dacides gras, ainsi le C18 :26 possde une doubleliaison entre les carbones 6 et 7 partir du CH3, cest--dire entre les carbones 12 et 13 partir du COOH.

3Lolate est lacide gras majoritaire du muscle de lapin. Les acides gras plus longs, prfrentiellement oxyds par le per-oxysome sont fortement minoritaires dans le muscle de lapin. De ce fait, on sous-estime lgrement loxydation peroxysomialetotale.

34

http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3574http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3575http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10571http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?5.3.3.8http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2753http://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?5.3.3.8

C16:0 C18:0

C16:17

C18:1 9

C18:3 3

C14:0

C16:1 9

C18:1 7

C20:1 9

C20:5 3

C22:6 3

C18:4 3

C20:4 3

D9D

D6D

longation

D5D

C22:5 3

C24:5 3

C24:6 3

longation

longation

D6D

Ac

ides

gra

s

mo

no

-insa

tur

s

Acides gras 3

Ac

ides

gra

ss

atu

rs

oxydation

longationD9D

C18:2 6

C20:3 6

C20:4 6

C18:3 6

D6D