IC PAP Average RVP - FAC · 2012-10-23 · Efecto hemodinámico de bosentan en la HAP (idiopática...
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Placebo (n=10)
Bosentan (n=20)
Bosentan Trial 351: Hemodynic Status
IC PAP Average RVP
L/m
in/m
2
-0.8
-0.4
0
0.4
0.8 p<0.001
-5
0
5
10 p=0.013 m
m H
g
-400
-200
0
200
400
Dyn
·se
c·c
m-5
p≤0.001
Change from baseline at 12 w.
Channick RN et al. Lancet. 2001;358:1119-1123.
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Efecto hemodinámico de bosentan en la HAP
(idiopática y esclerodermia)
IC Semana 12
(l/m
in/m
2)
-0.8
-0.4
0
0.4
0.8
P < 0,001
Channick RN et al., Lancet 2001; 358: 1119-1123
Bosentan
RVP Semana 12
0
100
(din
as.s
eg
/cm
5)
Bosentan
Control
Control 200
300
-100
- 200
- 300
P < 0,001
32 pacientes, 12 semanas de tratamiento bosentan vs placebo:
Efecto del tratamiento en 6MWT: 76 m
IC 95% 12-139, p=0.021
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Estudio BREATH-1
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BREATHE-1: Clinical deterioration
%
Free of events
Semanas
0
25
50
75
100
0 4 8 12 16 20 24 28
p=0.0015
89%
63%
Bosentan
Placebo
Until week 28
Adapted from Rubin LJ et al, for the BREATHE Study Group. N Engl J Med. 2002; 346:896-903. Data on file.
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62.5 mg /12h 125 o 250 mg /12h
-40
-20
0
20
40
60 Bosentan (n = 144) Placebo (n = 69)
Basal Sem 4 Sem 8 Sem 16
p = 0.0002
D
ista
ncia
re
co
rrid
a (
m)
Media ± DS
BREATHE-1 Prueba de 6-Minutos Caminando
Rubin LJ, et al. N Eng J Med. 2002;346:896.
Efecto del tratamiento: 44 mts
95% IC, 21 a 67;p<0.001
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Proporción de pacientes con deterioro clínico
Estudio BREATHE-1
100
80
60
40
20
0 0 4 8 12 16 20 28 24
Semanas
Pa
cie
nte
s s
in e
ve
nto
s (
%)
p < 0.05; log rank test
Bosentan 250 mg
Bosentan 125 mg
Placebo
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Analisis de subgrupos en BREATH-1
Bosentan en Esclerodermia
Cambio en la distancia caminada
Rubin et al. N Engl J Med 2002
213 pacientes (bosentan vs placebo)
BOSENTAN PLACEBO
HAP idiopática
+46 m
(n=102)
-5 m
(n=48)
HAP asoc.
esclerodermia
+3 m
(n=33)
-40 m
(n=14)
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BREATHE-1 Subestudio Ecocardiografico
Efecto de en la dilatación de VD en la HAP
Galié N et al., J Am Coll Cardiol, 2003
Cociente VD/VI
HAP
normal
Bosentan mejora el cociente VD/VI
n=85
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Efecto del Tratamiento t = 22 mseg, p = 0.007
Cam
bio
en e
l T
iem
po d
e e
yecció
n d
e V
D
(mseg)
-10
0
10
20
30 Bosentan (56)
Placebo (29)
BREATHE-1 Subestudio Ecocardiografico
Tiempo de eyección de VD Cambio desde Basal a Semana 16
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Bosentan y calidad de vida en
el tratamiento de la HAP
SF-36 QL: Estado físico
Función social
Vitalidad
Componente emocional
Salud mental
Percepción del dolor
Keogh A .J Heart Lung Transplant 2007
% C
am
bio
desde s
ituació
n b
asal
(n=177)
39
46
14.7
Mejoría Sin cambios Empeoran
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Tratamiento con bosentan y supervivencia
en HAP Primaria
Tiempo (Meses)
Cohorte NI (n=187)
Bosentan (n=169)
Superv
ivencia
Acum
ula
da (
%)
McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005; 25: 244-249
Supervivencia
Sep 1999 Dic 2002
89%
57%
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Bosentan en el Síndrome de
Eisenmenger
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Shunt izdo-derecho
Flujo pulmonar aumentado (shear stress)
Disfunción endotelial
Aumento en las RVP
Shunt Invertido: derecho-izquierdo
Cianosis (Eisenmenger)
Fisiopatología S. de Eisenmenger
Slide cortesía de Maurice Beghetti.
Proliferación de células musculares lisas
Aumento de la matriz extracelular
Trombosis intravascular
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p=0.04
T.E. = - 472 dyn·sec·cm-5
-400
-300
-200
-100
0
100
200
300
Placebo (n=17) Bosentan (n=37)
IPV
R (
dyn
·sec·c
m-5
)
BREATHE-5: Bosentan reduce el Índice de RVP y aumenta la
capacidad de ejercicio en el S. de Eisenmenger
Galiè N, et al. Circulation 2006; 114:48.
p=0.008
T.E. = 53.1 m
-40 -30 -20 -10
0 10 20 30 40 50 60
Placebo (n=17) Bosentan (n=37)
6-M
WT
(m)
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Bosentan a largo plazo en el S. de
Eisenmenger (BREATHE-5 Open Label Ext )
10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Basal
BREATHE-5
Basal
BREATHE-5 OLE
Final
BREATHE-5 OLE
Ca
mb
io e
n 6
MC
(m
)
n = 26
n = 26
n = 9
n = 9
Ex-bosentan
Ex-placebo
+33.2 m
(23.9)
+61.3 m
(8.0)
media (± DS)
Gatzoulis M, et al Int J Cardiol. 2008 Jun 23;127(1):27-32
Sem 16 Sem 40
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Conclusiones estudio BREATH 5
OLE
El estudio BREATHE-5 OLE confirma el efecto
beneficioso de bosentan en el estudio BREATHE-5
observado en el síndrome de Eisenmenger.
La capacidad funcional continua mejorando al cabo
de 40 semanas
El perfil de seguridad es el observado previamente.
Gatzoulis M, et al. ESC 2006.
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Bosentan en la infección
por VIH
Estudio Breath 4
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BREATHE-4. HAP en el VIH
Am J Respir Crit Care Med 2004;170.1212-17
- 12 % toxicidad hepática
Sexo 9 H , 7 M
NYHA 15 III, 1 IV
6 MWT m. 333 ± 79
Basal Prueba de 6MWT
91 ± 60 m
P<0.001
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BREATHE-4. HAP en el VIH
Am J Respir Crit Care Med 2004;170.1212-17
Basal Sem 16 Cambio
(95% IC) Valor p
PAD mmHg 10.8±7.5 7.6±4.4 -3.2±7.5 0.11
PAPM mmHg 52±13 41±14 -11±12 <0.002
RVP
din.seg.cm-5 781±250 442±245 -339±209 < 0.001
IC l/min/m2 2.6±0.7 3.4±0.9 0.9±0.7 < 0.001
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HAP en clase II OMS/NYHA
Estudio EARLY
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Detección de HP poco sintomática
Sólo se detecta el 25%
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Screening
Placebo
Bosentan
62.5 mg bid
6 meses
Periodo fijado
4 semanas
Basal
Aleatorización
Bosentan
125 mg bid
4 semanas 20 semanas
Placebo
EARLY: Ensayo clínico a doble ciego,
aleatorizado y controlado con placebo
Objetivos co-principales
• RVP
• T6´M
Galie N Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2093-100.
n=168
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EARLY Comparación del 6MWT con otros estudios
1. Rubin LJ, et al. NEJM 2002; 346:896-903. 2. Channick R, et al. Lancet 2001; 358: 1119–23. 3. Galiè N, et al. NEJM 2005;
353:2148-57. 4. Barst R, et al. AJCCM 2004; 169:441–7. 5. Barst R, et al. JACC 2006; 47:2049-56. 6. Galiè N, et al. Chest 2006;
Abstract:4282.
6M
WT
Basal (m
± D
E)
Clase III/IV Clase II-IV Clase II
1 2 3 4 5 6
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EARLY Objetivo Co-principal:
Bosentan reduce significativamente las RVP
Efecto del tratamiento:*
22.6%
95% IC: 33.5, 10.0
80
85
90
95
100
105
110
Placebo
n = 88
Bosentan
n = 80
% d
e R
VP
en
b
asa
l-6
º m
es
(me
dia
s g
eo
mé
tric
as)
p < 0.0001; Wilcoxon
*(ratio of geometric means 1) x 100
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EARLY Objetivo Co-principal:
6-MWT desde situación basal al 6º mes
Efecto del tratamiento:* +19.1 m 95%
IC: 3.6, 41.8 *Desde Basal a 6º mes
Me
dia
(± D
S)
ca
mb
io e
n
6-M
C*
(m)
10
5
0
5
10
15
20
12 24
Semanas
Placebo (n = 91)
Bosentan (n = 86)
p = 0.076; Wilcoxon
25
20
15
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EARLY
Efecto de bosentan en el tiempo de deterioro clínico.
Objetivo secundario
Hazard ratio = 0.227
95% CL: 0.065, 0.798
Pacientes censorados al final del estudio
100
80
60
40
20
0 0 4 8 12 16 20 28 24 32
92 90 89 86 84 83 18 77 9
93 92 87 85 84 83 27 80 15
Semanas desde el principio del tratamiento
Pa
cie
nte
s s
in e
ve
nto
s (
%)
Pacientes en
riesgo
Placebo
Bosentan
p = 0.0114; log rank
![Page 27: IC PAP Average RVP - FAC · 2012-10-23 · Efecto hemodinámico de bosentan en la HAP (idiopática y esclerodermia) IC Semana 12 /m 2)-0.8 -0.4 0 0.4 0.8 P < 0,001 Channick RN et](https://reader033.fdocuments.us/reader033/viewer/2022041512/5e28c44265e4053a5130b3d2/html5/thumbnails/27.jpg)
EARLY: Efecto de bosentan en los
niveles de NT-proBNP
400
300
200
100
0
100
200
300
Me
dia
( S
E)
ca
mb
io e
n lo
s
niv
ele
s d
e N
T-p
roB
NP
* (
ng
/L)
Placebo
n = 71
Efecto del tratamiento (media):* 471 ng/L
95% IC: 749, 192
Bosentan
n = 65
400
p = 0.0003; Wilcoxon
*Desde baseline al 6º mes
Mean baseline values: Placebo = 844 ng/L; Bosentan = 706 ng/L Normal values of central lab: < 125 ng/L
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Estudio EARLY : Conclusiones
Los pacientes en clase funcional II también
empeoran sin tratamiento, y este empeoramiento
ya lo podemos observar a los 6 meses (evolución
del grupo placebo)
El tratamiento con bosentan puede retrasar de
forma significativa el deterioro clínico de estos
pacientes
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Pre Qx PAPM : 57 mmHg
Post Qx PAPM: 38 mmHG
HP Tromboembólica crónica
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BENEFiT: Bosentan reduce
significativamente las RVP
60%
70%
80%
90%
100%
110%
Efecto del tratmiento: 24.1%
(95% IC: 31.5, 16.0)
p < 0.0001; test Wilcoxon
Placebo
n = 71
Bosentan
n = 66
RV
P c
on
re
sp
ecto
a la
ba
sa
l e
n
se
m 1
6
% (
me
dia
s g
eo
mé
rica
s)
1Jaïs X et al. Bosentan for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): a randomized, placebo-controlled trial – BENEFIT [poster]. Presented at the American Thoracic Society Meeting; San Francisco, USA; May 23, 2007.
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Efecto del tratamiento : 0.30
95% IC: 0.14, 0.46
Placebo
n = 76
BENEFiT: Bosentan aumenta el índice
cardiaco*
0.1
0
0.1
0.2
Bosentan
n = 75
p = 0.0007; Wilcoxon
Me
dia
( D
S)
ca
mb
io e
n e
l IC
IC (
L·m
in1·m
2)
0.3 *Cambio desde Basal a semana 16
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Efecto del tratamiento: 622 ng/L
95% CL: 1018, 225
Media
( D
S)
cam
bio
en
NT
-pro
-BN
P (
ng/L
) BENEFiT: Efecto de bosentan en la
concentración de NT-pro-BNP*
Valores medios basales: Placebo = 1405 ng/L; Bosentan = 1481 ng/L
Valores normales del Lab Central: < 125 ng/L
200
0
200
400
600
Placebo
n = 76
Bosentan
n = 72
p = 0.0034; test Wilcoxon
400
*Cambio desde Basal a semana 16
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BENEFiT – Conclusiones
Estos resultados sugieren que bosentán mejora la
hemodinámica en los pacientes con HPTEC
inoperable o con persistente/recurrente HP
despues de la endarterectomía pulmonar.
Bosentan tuvo buena tolerancia en esta población.
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Control periódico de enzimas hepáticas
POSOLOGÍA CONTROLES ANALITICOS
Al inicio: 62.5 mg/12 horas Analítica general y Perfil hepático
A los 15 días: 62.5 mg/12 horas Analítica general y Perfil hepático
A los 30 días: 125 mg/12 horas Analítica general y Perfil hepático
En forma mensual Analítica general y Perfil hepático
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Prostanoides Relajación del músculo liso vascular
Potente relajante
Corta duración
Efecto anti-mitogénico
Efecto antiagregante plaquetario