Diabetes Type I

Hyperglycemia is not the disease

- It`s a symptom -

Alberto Pugliese, Diabetes Research Institute, Miami

1 http://www.diabetesresearch.org/diabetes-research-institute

(Eksogen) Insulin uavhengighet Transplantasjon av insulinproduserende vev

2 http://transplant.surgery.ucsf.edu/conditions--procedures/islet-cell-transplantation.aspx

http://www.pennmedicine.org/encyclopedia/em_PrintPresentation.aspx?gcid=100129&ptid=3

http://www.huffingtonpost.com/2013/07/03/stem-cell-liver-made-in-lab_n_3541746.html

http://www.yoursurgery.com/ProcedureDetails.cfm?BR=1&Proc=69

110-

120

30-40 10-20

290-

300

Forventet tall for abdominal TX 2014

3

Pancreas Transplantation – a Surgical and

Medical Challenge

R. Horneland

Section for Organ Transplantation

Oslo University Hospital

4 http://www.netterimages.com/image/29462.htm

Surgery – Difficult, fragile Tx-organ

Potent enzyme-package Fragile tissue/thin capsule On the posterior abd. wall Adhered to the duodenum Complex vascular supply

– Atraumatic tecnique essential – Challenging hemostasis

Anticoagulation – High risk of thrombosis

– ”Oversized” central vessels – Delicate balance between bleeding and thrombosis

Immunology; Rejection – High-levelled immunosuppresion required

Infections

PANCREAS-Tx: Problems

Major danger for complications - High rate of reoperations

Pancreas TX – Begrepsforvirring…

• PTX - PancreasTX

• SPK – Simultaneous Pancreas And Kidney (TX)

• ”Kombinert nyre- og pancreas”

• PTA – Pancreas Transplantation Alone

• den klassiske ”singel Pancreas”

• PAK – Pancreas Transplantation After Kidney

• Typisk etter tidligere Living-KidneyTX

• PAI – Pancreas Transplantation After Islets

• Typisk forverring tross IsletTx

• PASPK – Pancreas Transplantation After SPK

• Re-PTx

6

Hvorfor ”KUN” 35-40 PTx hvert år?

• Pancreas er i likhet med lunger og hjerte et organ som ”forfaller” raskt

• Max 1/3 av donorene egner seg som helorgan pancreasdonor

• 120 donorer Potensielt 40 PTX/år

• Strikt aldersgrense på donorer: Max aldersgrense 55 år, helst under 45.

I praksis ingen nedre aldersgrense

• Ingen forhistorie på pankreatitt, sykdom i pancreas etc

• BMI helst under 30

• Relativt lite komorbiditet aksepteres

• (Donorer <60 med velfungerende pancreas og som ikke egner seg for

helorgan vurderes for islets)

7

Organdonasjon i Norge

Kilde: http://organdonasjon.no/index.php?page=historikk-og-tall

2011: 127

2012: 117

9

Historikk: de ulike æraene i PancreasTX

• Pancreas består av ca 99% eksokrint vev og ca 1 %

endokrint vev

• Pancreasjuice (enzymer og bikarbonat) på ”avveie” skaper

komplikasjoner

• Anastomoselekkasje, Pancreasfistler, Peripancreatisk

exudat har vært typiske problem

• De ulike æraene kjennetegnes av ulik løsning for eksokrin

drenasje

• Utvikling både på immunsuppresjon og kirurgisk teknikk

10

Pancreas-Tx in Norway: History Technique 1: 1983-1988

Segmental pancreas - Duct-occlusion w/ Neopren

Problems: - Fibrosis -- Eventually destroying Islets - Exocine leakage/fistulas

Pancreas-Tx in Norway: History Technique 2: 1988-1997

Whole pancreas w/ Duodenal segment

Exocrine drainage to Urinary bladder

Problems (in about 10%): - Chemical cystitis - Metabolic acidosis - Amylase-counts illusionary?

Pancreas-Tx in Norway: History Technique 3: 1997-2012

Still drainage to bladder – for rejection monitoring by u-Amylase

PAK/PTA - 2004

Whole pancreas w/ Duodenal segment

Exocrine drainage to Jejunum

Problems: - Inaccessible for endoscopic intervention - Internal herniation and ileus

Technique 4: 2012-

Benefits: - Enables endoscopic access for both biopsies and intervention - No torsion of the intestines/mesentery

Problems: - Higher risk of thrombosis - More difficult repair in case of duodenal leakage

Whole pancreas w/duodenal segment. Exocrine drainage to Duodenum (DD-anastomosis)

Pancreas-TX in Norway: History

Pancreas-Tx in Norway: History IMMUNOSUPPRESSION

• 1983 CyA + Aza + CS

• 1997 CyA + MMF + CS

• 2000 Tacrolimus + MMF + CS

• 2003 Tac + MMF + CS + ATG 1 dose

• 2005 Tac + MMF + CS + ATG 1-2 doses*

• 2010 Tac + MMF + CS + ATG 2-3 doses*

• 2011 Solitary PTx: T-cell suppression for 10 d

• 2012 All PTx: T-cell suppression for 10 d

• MMF reduced

*guided by daily T-cell number

Pancreas-Tx in Norway: History ANTICOAGULATION

• 1983-2012 Macrodex (Dextran)

• 500 ml Day 0 + 1 + 3 + 5

• Acetyl Salicylic Acid (ASA) from day 6

• 2012- Fragmin

• SPK 5000 IE until discharge

• S-PTx 7500 IE until discharge

• ASA from day 6 and on, unless lost graft

Pancreas-Tx in Norway: History Other changes

• Scheduled biopsies • 2010 – Kidney 6 wks and 1 year

• 2010 – Duodenal segment 10 wks

• 2012 – Duodenal segment and pancreas wks 3, 6 and 52. (10wks abandoned)

• Antifungal prophylaxis and exocrine suppression • 2012- Diflucan abandoned

• 2012- Sandostatin abandoned

• Ulcus prophylaxis • 2012 - Somac 40 mg x 2 (first two weeks, then 40mg x1)

Pitfalls and challenges

• Streng seleksjon av egnede donorer

• Streng seleksjon på donorsiden medfører streng seleksjon

på recipientsiden

• PancreasTX er ledsaget av høy komplikasjonsrate

sammenlignet med nyreTx

• Tromboser, Blødninger, Eksokrin lekkasje(!), Infeksjon,

Ileus

• Det er økt rejeksjonsfare og grafttap som følge av rejeksjon

sammenlignet med andre organtransplantasjoner

18

Donorseleksjon

• Alder <55, helst under 45. I praksis ingen nedre

aldersgrense

• Normal HbA1c, normalt fastende blodsukker

• Ingen forhistorie på pankreatitt, sykdom i pancreas etc

• BMI <30

• Komorbiditet bør unngås, spesielt uttalt aterosklerose

• Endelig ”godkjenning” av graftet gjøres peroperativt

• Donorer <60 år med velfungerende pancreas og som ikke

egner seg for helorgan – vurderes for islets

19

Recipientseleksjon helorgan PTx

• Øyceller vs Helorgan - Singel vs Kombinert

• Biologisk alder <55 år, helst under 50

• Uttalt aterosklerose er kontraindisert

• Kardiologisk utredning tilfredsstillende

• Større amputasjoner og andre langtkomne diabeteskomplikasjoner er

kontraindisert. Obs, gastroparese.

• BMI <30 !

• PRA ≤ 40%, DSA negativ !

• Re-PTx: Graftectomi evt utføres i forkant

• Peritonealdialyse kontraindisert, kun i spesielle tilfeller

• Compliance !

20

21

Hvorfor så streng seleksjon på donor og recipientsiden?

Komplikasjoner/reoperasjoner

Graftsurvival

Pasientsurvival

PTx in Norway 2006-2010 (n=61)

Overall results

Reoperation

(within 30 d)

18 patients (30%)

35 reoperations

Rejection

(clinical and BPAR) 18 (30%)

Patient Survival

SPK 1y: 94,9%

3y: 91,5%

Pancreas Survival

SPK 1y: 83,1%

3y: 81,4%

Kidney Survival

SPK 1y: 94,9%

3y: 91,5%

BPAR=biopsy proven acute rejection

PTx in Norway 2006-2010

Causes for reoperation in 18 patients

• 10 (16%) Pancreatic leakage/abscess/hematoma

• 3 (5%) Portal vein thrombosis (graftectomy)

• 3 (5%) Ureter stenosis

• 1 (2%) Bleeding after kidney biopsy

• 1 (2%) Exploratory laparatomy

• 7 (11%) patients underwent ≥2 reoperations

Totalt 61 pasienter, 59 SPK 2 PTA

Rejeksjon - en kjempeutfordring

• Før introduksjon av induksjonsbehandling på tidlig 2000 tall var det

langt over 50% rejeksjonsrate

• Etter introduksjon av induksjonsbehandling er antallet rejeksjoner

omtrent halvert (25-30%)

• Ingen pålitelige biokjemiske markører (konf. Nyre og kreatinin)

• Ved SPK har man brukt nyren som surrogatmarkør, ved singel har man

ingen nyre..

• Nyere studier viser at solitære rejeksjoner er langt hyppigere enn

tidligere antatt, spesielt i pancreas.

• Tidligere høy terskel for biopsi av pancreas grunnet frykt for

komplikasjoner

• Begrenset protokollbiopsiprogram

• Generelt høyt immunsuppresjonstrykk øker risiko for komplikasjoner

24

25

Hvordan går det med pancreaspasienten?

Resultater måles i graft og pasientsurvival

Livskvalitet og komplikasjoner refereres sjelden

PTx in Norway: Lindahl et al. 2012

27

Pancreas Graft Survival feb 2011 til sept 2013

40 siste PTx fra era 3 og 40 første PTx fra era 4

28

Pasient Survival feb 2011 til sept 2013

40 siste PTx fra era 3 og 40 første PTx fra era 4

Pancreas graft function (US data, 2004 – 2008) SPK vs PAK, PTA. Deceased donor transplants.

• Comparable recipient and donor characteristics between the 3 groups

• Donor age within the groups had the highest impact on graft failure

Gruessner et al. Curr Opinion in Organ Trans, 2010 29

Patient survival (US data, 2004 – 2008) SPK vs PAK, PTA. Deceased donor transplants.

Gruessner et al. Curr Opinion in Organ Trans, 2010

• 1-year survival >95%

• Cardio- and cerebrovascular disease and infection leading cause of death

• 7% malignant disease

30

Immunological pancreas graft loss (US data, 2004 – 2008) Deceased donor transplants.

Gruessner et al. Curr Opinion in Organ Trans, 2010

31

Impact of pancreas graft loss on kidney graft survival and patient survival (US data, 2000 – 2007, n=6282. Norman et al. Transplantation, 2011)

32

Causes of graft loss

• Acute

• Vascular complications

• Intra-abdominal infections

• Graft pancreatitis

• Acute rejections peak between 3 and 12 months

• Chronic Rejection

• Post-transplant diabetes mellitus (PTDM) secondary to obesity and/or

medication

• Late PT thrombosis (chronic rejection?)

• Recurrence of autoimmune diabetes: Insulinitis and/or selective b-cell

destruction

33

Improved pancreas graft survival

• Selection criteria of donor and recipients?

• More liberal criteria; Age and BMI

• Improved surgical technique?

• Procurement

• Vascular anastomisis, enteric drainage

• Improved immunosuppressive medication?

• Improved medical and immunological monitoring?

• Improved radiological monitoring?

34

Prospektiv studie: PTx Studien Oppstart 23.09.13

• Hypotese: Bedret rejeksjonsovervåkning gir bedre

graftoverlevelse

• Komparative biopsistudier: sammenheng mellom rejeksjon

i duodenum, pancreas og nyre (SPK)

• Korrelasjon mellom selekterte biomarkører og rejeksjon

• Immunologiske studier på perifert vev og vev i

overgangssoner mellom graft og vert

• Totalt 60-80 pasienter (17 pas inkludert per 260514)

• Flere samarbeidspartnere: Avd for patologi,

Bioteknologisenteret, Gastrolab, Avd for nefrologi

DD-anastomose EUS biopsier

• Muliggjorde enkel tilgang til

transplantatet via øvre

endoskopi

• Transduodenale ul.veiledet

pancreasbiopsier (EUS)

• Lavere terskel for biopsi

• Protokollbiopsiprogram

Mer aktiv radiologisk oppfølging

Halvert dose steroider

Biopsi på mistanke om rejeksjon

Omlegging til DD-anastomose ga

grunnlag for en prospektiv studie