Human hair follicle: reservoir function and selective targeting

Ringkasan

Penetrasi dari senyawa yang dioleskan secara topikal dapat terjadi melalui

stratum korneum, kulit dan folikel rambut. Folikular infundibulum dapat

meningkatkan luas permukaan, mengganggu pertahanan epidermis terhadap bagian

bawah dari folikel, dan berfungsi sebagai penampungan. Penggunaan senyawa

aktif secara topikal untuk target tertentu dalam kulit, terutama untuk kompartemen

folikel rambut yang berbeda atau populasi sel, dapat membantu untuk mengobati

reaksi inflamasi lokal secara selektif, dengan mengurangi efek samping sistemik.

Berbagai macam metode in vitro dan in vivo untuk mempelajari struktur folikel

rambut dan penetrasi jalur folikel. Hal ini termasuk pengelupasan permukaan kulit

cyanoacrylate, mikroskop confocal dan biopsi folikel kulit kepala cyanoacrylate.

Struktur anatomi yang kompleks serta siklus folikel rambut harus dipertimbangkan

ketika merancang sistem distribusi obat. Selain itu, distribusi ke dan tahanan di

dalam penampungan infundibular dikendalikan oleh, misalnya, molekul atau

ukuran partikel, polaritas dan jenis dari persiapan. Kedalaman penetrasi yang

dipilih dan waktu penyimpanan juga harus dipertimbangkan. Partikel dengan

mekanisme pelepasan harus diutamakan, namun pelepasan obat dari nanopartikel

masih memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Penetrasi dari senyawa yang dioleskan secara topikal dapat terjadi melalui

stratum korneum dan bagian kulit seperti kelenjar keringat dan folikel rambut.

Pada folikel rambut, follicular infundibulum memiliki kontribusi untuk

meningkatkan luas permukaan dan mengganggu pertahanan epidermis terhadap

folikel yang terletak di bagian bawah juga berfungsi sebagai reservoir. Penggunaan

senyawa aktif secara topikal untuk target tertentu dalam kulit, terutama untuk

kompartemen folikel rambut yang berbeda atau populasi sel, dapat membantu

untuk mengobati reaksi inflamasi lokal secara selektif, dengan mengurangi efek

samping sistemik dan mungkin dapat membantu untuk membangun strategi baru

dalam pengobatan penyakit yang terjadi pada kulit kepala.

Struktur yang kompleks juga aktivitas klinis dari folikel rambut harus

dipertimbangkan ketika merancang jalur yang digunakan untuk masuknya obat.

Berbagai metode in vitro dan in vivo untuk mempelajari struktur dari folikel

rambut, folikuler dan penyalur infundibular, termasuk pengelupasan permukaan

kulit cyanoacrylate, mikroskop confocal dan biopsi folikel kulit kepala

cyanoacrylate.

Struktur folikel rambut dan fisiologi infundibulum folikel rambut

Folikel rambut manusia

Folikel rambut dapat dibagi menjadi lanugo, vellus dan folikel terminal,

dengan perbedaan diameter rambut, panjang dan pigmentasi. Folikel yang sama

dapat memproduksi rambut lanugo selama masa fetal, rambut vellus pada masa

anak-anak, dan rambut terminal pada masa dewasa.

Pada dasar folikel dalam papilla dermal, menentukan tipis dan tebalnya

rambut. Selubung yang mengelilingi bagian dalam akar pada kanal folikel rambut

memiliki fungsi penting yang berhubungan dengan bentuk rambut, sedangkan

selubung akar bagian luar memiliki fungsi regulasi melalui kontak dengan antigen

sel dan melanosit. Tonjolan pada selubung akar bagian luar, pada daerah

penyisipan dari otot arrector pilli dan tepat di bawah kelenjar sebasea, berisi sel-sel

folikel rambut.

Siklus Pertumbuhan Rambut

Karakteristik dari folikel rambut adalah terdapat siklus pertumbuhan yang

terjadi secara individual pada setiap folikel dan dapat dibagi menjadi anagen atau

fase pertumbuhan, yang berlangsung selama beberapa tahun di folikel rambut kulit

kepala, fase catagen, periode transisional terjadi selama beberapa minggu, dan

akhirnya telogen atau fase istirahat yang berlangsung rata-rata beberapa bulan dan

selama rambut mati. Stem sel follikel juga memiliki hubungan yang kuat antara

epitel dan sel mesenchymal, hal tersebut penting untuk memelihara dan mengatur

siklus pertumbuhan rambut.

Infundibulum folikel rambut dan fungsi reservoir

Bagian atas dari folikel rambut yaitu infundibulum, berfungsi sebagai

tempat penampungan dan menyediakan interaksi antara folikel rambut dan

hubungan dengan populasi sel. Infundibulum terdiri dari bagian atas dan bawah.

Pada bagian atas, dinamakan acroinfundibulum, merupakan epitel yang berlanjut

menjadi epidermis berkeratin dan tertutup dengan utuh, lebih kedap pada stratum

korneum. Pertahanan ini diganggu oleh bagian bawah dari folikel infundibulum,

terdapat perbedaan pola yang beralih dari perbedaan epidermal menjadi perbedaan

pola tricholemmal. Hanya terdapat beberapa perbedaan corneocytes yang masih

ada dan invaginasi epidermis pada infundibulum harus dianggap sangat permeabel.

Sebagai hasil dari peningkatan permeabilitas dari epitel folikel, sel epitel dan

hubungan populasi sel seperti sel antigen, sel-sel mast dan yang lainnya dapat

mudah diakses dari susunan bahan-bahan yang dioleskan.

Bagian atas dari folikel rambut mendapat suplai darah dari jaringan kapiler

perifolikular dan bagian bawah dari pembuluh darah kulit bagian dalam dan

jaringan subkutan. Zat yang dioleskan menembus hingga bagian tengah sirkulasi

ketika mencapai pembuluh darah kulit.

Terdapat bukti bahwa folikel rambut vellus, walaupun secara struktural

mirip dengan bagian folikel rambut terminal, berbeda pada histomorfologi dan

histokimia. Folikel rambut vellus menghasilkan rambut lebih halus, rambut yang

seperti sutra, umumnya non medulasi dan tidak berpigmen dan memiliki diameter

yang lebih kecil. Walaupun secara signifikan lebih kecil, dimensi dari folikel

rambut vellus memainkan peran penting dalam membangun pengobatan topikal

baru pada dermoterapi.

Dimensi dari folikel rambut

Dimensi dari kulit kepala rambut didokumentasikan dengan baik dalam

analisis morfometrik. Panjang total dari folikel dan panjang dari infundibulum

berbeda secara signifikan di bagian terminal (3864±605 µm) dan folikel rambut

vellus (580±84 µm). selain itu, diameter dari terminal folikel rambut yang terbuka

di atas permukaan kulit dua kali lebih besar daripada folikel rambut vellus. Bagian

yang paling tipis dari lapisan epithelial secara signifikan lebih rendah dari folikel

rambut vellus (45±14 µm diukur 100 µm dari permukaan kulit) dibandingkan

denga folikel rambut terminal (65±20 µm diukur 150 µm dari permukaan kulit).

Bagian yang paling tipis dari epidermis interfolikel juga tergantung dari jenis

folikel,antara 64±12 µm hingga 99±18 µm pada kulit yang menyokong folikel

rambut vellus dan dari 72±16 µm hingga 136±37 µm dalam kulit yang

menyokong folikel rambut terminal. Pengamatan pada jenis folikel rambut

ditetapkan pada bagian tubuh sebagai gambaran grup homogen yang memberikan

ide tentang kemungkinan partikel berdasarkan distribusi obat.

Isi sebum – output dan komponen

Sebum, campuran dari lemak dan debris dari sel-sel lemak yang telah mati,

dihasilkan di dalam kelenjar sebasea. Saluran sebasea, yang terbuka hingga ke

bagian bawah infundibulum, terhubung dengan setiap folikel rambut hingga satu

atau lebih kelenjar sebasea. Ukuran dan aktivitas sekresi dari kelenjar tergantung

pada jenis dan lokasi dari folikel rambut, umur juga status hormonal dari

seseorang. Hal ini ditunjukkan berdasarkan penggunaan zat yang dioleskan yang

terperangkap dalam lisosom yang terkumpul tidak hanya dalam folikel rambut tapi

juga pada kelenjar sebasea.

Target folikel hingga kelenjar sebasea mungkin dapat menjadi alat yang

menjanjikan dalam terapi topikal untuk berbagai disfungsi dari kelenjar sebasea,

seborrhoeic eczema atau acne. Sebum yang mengalir di atas dapat membentuk

pertahanan fisikal dan kimia untuk melawan penetrasi dari obat, penyaluran obat

yan efisien kedalam folikel rambut mungkin tergantung dari interaksi antara obat

dan sebum juga bahan-bahan fisikokimia dari vehikel.

Metode untuk menyelidiki struktur dan distribusi

Terdapat berbagai metode in vivo dan in vitro untuk mempelajari struktur

dari folikel rambut dan jalur penetrasi folikular. In vitro, bagian longitudinal dari

folikel rambut pada biopsy kulit dapat ditujukan untuk pembelajaran histologi,

dimana terminal anagen dan folikel rambut vellus dapat diidentifikasi melalui

mikroskop berdasarkan karakter histomorfologi dan zat yang dioleskan dapat

dideteksi dalam contoh darah. Sementara itu, perbedaan rekaman pengelupasan

dapat digunakan untuk mendapatkan informasi yang tepat pada karakteristik

penetrasi in vivo. Perbandingan bagian tubuh, hewan model, folikel rambut dalam

kulit artificial yang equivalen dan folikel rambut yang terhalang dengan cat kuku

juga dipelajari. Pendekatan lain termasuk model sandwich dari stratum corneum

dan epidermis, dimana lapisan atas terhalang hingga ke lapisa bawah dan terdapat

lanjutan sistem optikal in vivo seperti autoradiography, microimaging,dan Raman

spectroscopy.

Metode untuk mempelajari distribusi infundibular

Lebih khusus, distribusi secara infundibular dapat dipelajari secara in vivo

melalui berbagai macam metode. Jika rambut tercabut setelah dicuci dan

memotong permukaan kulit kepala, produk yang dioleskan dapat diukur pada

bagian rambut yang terletak di bawah permukaan kulit, menggunakan

kromatografi cair-spektometri massa, sebuah tekhnik dari analisis kimia. Untuk

melihat lintas infundibulum dengan berbagai kedalaman, hingga kedalaman sekitar

180µm, mikroskop confocal dapat digunakan.

Pada cyanoacrylate dengan permukaan kulit yang terkelupas, setetes

cyanoacrylate digunakan pada permukaan kulit di atas lubang folikel rambut yang

terbuka dan terdapat pita perekat di atasnya. Bila pita dilepaskan, bulu-bulu dan

sekitar 30% dari stratum korneum dan bagian folikel dapat diperoleh.

Biopsi folikel kulit kepala cyanoacrylate dari folikel rambut terminal dapat

diperoleh dari menargetkan setetes cyanoacrylate di atas infundibula pada sebuah

kelompok rambut. Ketika menghilangkan bagian kering yang lengket, biopsy

infundibular pada folikel rambut dapat diperoleh.

Hal yang mengontrol penyaluran/retensi kedalam folikel

Partikel vs Agen yang larut

Berdasarkan pengamatan bahwa sistem distribusi partikel secara agregat,

tetap pada folikel rambut yang terbuka dan penetrasi di sepanjang saluran folikel

tergantung pada ukuran yang telah menyebabkan kemajuan dari konsep distribusi

obat dari senyawa bioaktif pada partikel padat, serta partikel setengah padat seperti

liposom.

Ukuran dari partikel

Ukuran partikel penting untuk menetukan distribusi dan penyimpanan pada

folikel rambut. Perbedaan ukuran partikel padat mungkin dapat digunakan pada

target dengan kedalaman yang berbeda sepanjang saluran folikel. Hal ini telah

dilaporkan bahwa partikel 750 nm dan 1-5 µm penetrasi kedalam folikel rambut

kulit kepala terminal, tetapi dikelompokkan secara superficial pada folikel yang

terbuka, bila diterapkan pada kulit yang mengandung rambut vellus. Demikian

pula, penumpukan partikel pada saluran folikel yang telah didokumentasikan untuk

5 partikel. Tetapi penyimpanan lebih dari 10 hari pada folikel rambut telah

dilaporkan yang terkecil 320 nm partikel. Waktu penyimpanan yang

lamamemberikan waktu yang cukup untuk interaksi partikel dengan epithelium dan

asosiasi populasi sel. Ukuran partikel yang telah dilaporkan menjadi faktor penting

juga dalam menargetkan epidermis CD1. Telah ditemukan bahwa partikel 750 dan

1500 nm tidak dapat masuk ke dalam sel setelah aplikasi transkutan, dimana

partikel 40 nm dapat melakukannya.

Struktur folikel rambut

Pada kulit yang utuh dimana batang rambut mengisi bagian yang paling

rendah pada infundibulum, zat yang dioleskan disimpan pada kedalaman 100 µm

dari folikel rambut vellus. pada folikel rambut terminal, penampungan

diperpanjang hingga kedalaman 300 µm. Epitel yang tipis juga penting untuk

menentukan tingkat penetrasi/kedalaman : epitel dari vellus dan folikel rambut

terminal lebih tipis daripada epidermis interfolikular, yang membuat proses

penetrasi melalui jalur folikuler lebih cepat.

Anatomi

Tata cara aplikasi harus disesuaikan tergantung pada lokasi dan ukuran dari

struktur target. Ukuran dan kepadatan dari folikel rambut bervariasi pada daerah

tubuh yang berbeda. Pada dahi menunjukkan kepadatan folikel yang paling tinggi

dan persentase tinggi dari lubang follicular serta luas permukaan infundibular,

dimana rata-rata ukuran tertinggi dari lubang folikular didapatkan pada bagian

betis. Walaupun betis menunjukkan kepatan folikel yang paling rendah, bagian ini

memiliki volume infundibular tertinggi bersama-sama dengan bagian dahi.

Penampungan follicular pada kulit kepala sebanyak tiga atau lima kali lebih tinggi

dari bagian betis dan dahi.

Dengan target terminal folikel rambut pada daerah tonjolan, sebagai

contoh, mungkin membantu dalam mengaktivasi sel induk pada pasien dengan

hipertrichosis, yang mana aktivasi sel induk pada folikel rambut vellus dapat

membantu dalam mengkonversi folikel ke dalam folikel rambut terminal pada

pasien dengan androgenic alopecia. Selain ciri-ciri anatomi, faktor-faktor seperti

sistem pembawa obat, formulasi, temperatur, kelembapan, dan teknik sebelum

terapi pada kulit memiliki pengaruh pada bagaimana dan dimana penggunaan zat

dikumpulkan.

Mekanisme dari penyaluran secara fisikal (dinamika rambut)

Aktivitas siklus rambut dipengaruhi oleh penetrasi folikel. Pada siklus

folikular termasuk perubahan lengkap dari bagian yang tidak permanen dari folikel

yang berasal dari bagian bawah regio yang menonjol hingga ke bagian bulb.

Lamanya durasi tergantung dari tipe folikel rambut dan lokasi. Pada kulit kepala

85% dari folikel rambut pada fase anagen, dimana pada kulit kepala biasanya

berlansung selama 2-6 tahun, folikel rambut mengalami perubahan pada imunitas,

ekspresi gen dan juga pasokan darah. Semua hal tersebut harus difikirkan ketika

merencanakan sistem distribusi obat.

Selanjutnya, folikel yang aktif maupun tidak aktif harus dibedakan. Hal ini

telah ditemukan pada pemakaian substansi topikal yang hanya masuk melalui

folikel rambut yang aktif, pada folikel rambut yang tidak aktif atau tertutup dengan

tampilan tanpa produksi sebum ataupun juga terdapat rambut yang tumbuh dan

tertahan oleh keringat yang kering dan corneocytes yang lepas. Oleh karena itu,

pengelupasan mekanik sebelum penggunaan zat penting untuk membuka lubang.

Hal ini juga menunjukkan secara in vitro bahwa kedalaman partikel meningkat

ketika menggunakan pijatan. Hal ini mendorong pergerakan dari rambut, yang

secara in vivo terjadi secara fisiologis.

Pertimbangan di masa depan

Ketika merancang sistem distribusi obat, aspek yang penting adalah;

sebagai contoh, kedalaman penetrasi yang lebih disukai di dalam saluran folikel

dan waktu penyimpanan yang lebih lama di dalam folikel. Partikel dengan

mekanisme pelepasan yang membawa zat ke target spesifik lebih disukai daripada

obat yang melakukan penetrasi dengan cara independen. Pelepasan obat dari

nanopartikel, bagaimanapun masih memerlukan penyelidikan lebih lanjut.