Document

FoliolumJAARGANG XX EDITIE IV APRIL 2007

UUNNIIVVEERRSSIITTAAIIRR CCEENNTTRRUUMM VVOOOORR FFAARRMMAACCIIEEGG..FF..SS..VV.. PPHHAARRMMAACCIIAAEE SSAACCRRUUMM

Lab-on-a-chip Nanocapsules Patienttechnologie Counselling

Event

Nanomedicines

Editie 4.qxp 11-8-2007 13:52 Pagina 1

FoliolumJaargang

XXed

IV|Inhoudsopgave

03

RReeddaaccttiieeccoommmmiissssiieeGertruud Haitsma

Loes KistemakerWim Velema

Patrick DantumaFloor Lubberman

Sophie Brus

AAbb--aaccttiiaaaattLoes KistemakerSabangplein 14

9715 CX Groningen06-14042614

[email protected]

DDrruukkkkeerriijjWeissenbach BV

Sneek

OOppllaaggee1100 stuks

Copyright 2007: Niets van deze uitgave mag worden verveelvuldigd en/of openbaar gemaakt worden door middel van druk, microfilm of welke andere wijze dan ook zonder toestemming van de redactiecommissie der Foliolum

Inhoudsopgave

04 Redactioneel05 Praesespraat07 Promovendi12 Opleidingsinformatie13 Evaluatie cursussen18 Nanocapsules: een nieuwe formulering voor

platinahoudende medicijnen tegen kankerToon I.P.M. de Kroon & Dr. Irene H.L. Hamelers

29 Lab-on-a-Chip Technologie in de Nanomedicine-ontwikkelingLaurens-Jan Jellema & Sabeth Verpoorte

35 Farmacie in de praktijk40 Beleidsnota kandidaat-bestuur 07/0843 Alumni45 Student in het buitenland47 Patient Counselling Event50 Genootschappen52 OPG eerstejaarsexcursie53 Party & Co met de fotocommissie55 Wims kookcontest59 Column

G. F. S. V. Pharmaciae Sacrum in samenwerking met het Universitair Centrum voor Farmacie

aan de Rijksuniversiteit Groningen.

FFoolliioolluummJaargang XX Editie IV April 2007

Nanomedicines: “There is plenty of roomat the bottom”Drs. Ir. H. de Waard

Nanodeeltjes voor magnetische resonantie beeldvormingDr. Ir. Gustav J. Strijkers e.a.

Therapeutic Drug Monitoring van tacroli-mus na levertransplantatie bij kinderenDr. J. H. Proost

15

23

36


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|R

edac

tion

eel

To the point

Lectori Salutem,

Vanochtend werd ik wakker door het koeren van de duiven bij mij op het dak. De zon deed haar best om door mijn rolgordijn te dringen. Het zal u ook niet ontgaan zijn dat de lente voor de deur staat. Samen met de lente ligt er ook weereen nieuwe editie van het Foliolum in uw handen, de vierde wel te verstaan. De redactiecommissie 'to the point' heeftweer geprobeerd er een mooi nummer van te maken. We zijn nu een jaar bezig om het verenigings- en faculteitsblad instand te houden en in die tijd hebben we veel geleerd. Lay-outen, schrijvers benaderen en communiceren met de anderecommissies en natuurlijk het bestuur. Maar wat voor mij met stip op één staat, is dat ik vijf mensen goed heb leren ken-nen. Mede door de intensieve samenwerking voor het Foliolum heb ik er naar mijn mening het afgelopen jaar vijf vriendenbij gekregen.

Op de voorkant van dit nummer ziet u een apparaatje ter grootte van een postzegel staan. U kunt zich waarschijnlijk net alsik bijna niet voorstellen dat deze lab-on-a-chip de fysiologische omstandigheden van het menselijk lichaam kan naboot-sen. Toch is dit de bedoeling van deze techniek, waarbij het kernwoord nano is. Nano is hip binnen de farmacie (en ookbinnen andere disciplines). Op verschillende gebieden wordt er onderzoek gedaan aan nanomedicines, onder andere bijkanker en inflammatoire ziektes. Omdat nanomedicines een veelbelovende toekomst hebben, is dit het onderwerp van devierde editie van het Foliolum.

Het eerste artikel is geschreven door Drs. Ir. H. de Waard, werkzaam aan de afdeling Pharmaceutical Technology andBiopharmacy (RuG). Hij zal u een idee geven wat nanomedicines zijn en hoe ze ontwikkeld zijn. Vervolgens zal Dr. A.I.P.M.de Kroon, werkzaam aan de afdeling Biochemistry of Membranes van de Universiteit Utrecht, uitwijden over nanocapsulescisplatina. Dr. Ir. G. J. Strijkers, werkzaam aan de afdeling biomedische NMR aan de Technische Universiteit Eindhoven, zaluitleggen hoe belangrijk de MRI-techniek is bij het opsporen van moleculaire ziektes. Tot slot zal prof.dr. E.M.J. Verpoortesamen met dr. L.C. Jellema, beiden werkzaam aan de afdeling Pharmaceutical Analysis (RuG), vertellen waarom lab-on-a-chip onmisbaar is in de toekomst.

Ook heeft het P.S.-gedeelte u weer veel te bieden. De afgelopen maanden zijn de nieuwe commissies en het kandidaat-bestuur gevraagd. Bij deze wil ik hen allen veel succes wensen het komende verenigingsjaar. De beleidsnota van het kan-didaat-bestuur is in dit nummer te vinden. Ook heeft de vakgroep Farmacokinetiek en drug delivery een stuk geschrevenover het onderzoek dat bij hen gedaan wordt. Voor degenen die Vincent Evering kennen; jullie kunnen alles lezen over zijnavonturen in Berlijn. En last but not least, een stuk over het mooiste genootschap van Albertus Magnus.

Ik wil u allen veel leesplezier toewensen,

Met vriendelijke groet,

Namens de 20e redactiecommissie 'to the point'

Gertruud Haitsmah.t. praeses

v.l.n.r.: Sophie Brus, Patrick Dantuma, Loes Kistemaker,Gertruud Haitsma, Wim Velema, Floor Lubberman.


Geachte lezer,

"Micro, it's a small world…" was het thema van de 15e almanak der G.F.S.V. "Pharmaciae Sacrum". In 2000 was micro "hot".In deze almanak werden de onderwerpen microbiologie, microdialyse en microanalyse besproken. Prof. Dr. G.J. de Jongsloot zijn verhaal over microanalyse af met de opmerking "Nanotechnologie heeft de toekomst". Nu, 7 jaar later, is er heelwat gebeurd op dit terrein. Met behulp van nanotechnologie en een beter beeld van de werking van het lichaam kan de far-macie zich richten op geneesmiddelen op nano-niveau. Er wordt op het moment veel gesproken over nano en ik ben daar-om zeer verheugd dat de Redactiecommissie voor dit vierde nummer het thema nanomedicines heeft gekozen. Bij de ont-wikkeling van nieuwe geneesmiddelen komt het voor dat het onderzoek wordt stilgelegd, omdat de biologische beschik-baarheid niet groot genoeg is of dat het geneesmiddel veel bijwerkingen heeft. Met behulp van Drug targeting kunnengeneesmiddelen specifiek naar een bepaald gedeelte van het lichaam worden gestuurd om daar op nano-niveau te wer-ken. Nanomedicines zouden in de toekomst het antwoord kunnen zijn bij verschillende vormen van kanker. Ik ben zeerbenieuwd welke onderwerpen allemaal aan bod zullen komen in dit Foliolum en kijk uit naar het resultaat.

Dit is alweer het vierde nummer van de Redactiecommissie "To the point". De commissie heeft met het afgelopen nummerde lat weer hoger gelegd en ik ben zeer blij dat de commissie er steeds weer in slaagt om een professioneel blad te produ-ceren. Ook in dit nummer heeft de commissie weer veel tijd gestoken, wat te zien is aan het resultaat. Naast de leden vanRedactiecommissie zijn vele andere leden actief in commissies. Hierbij wil ik graag mijn waardering uitspreken voor alleleden die zich, naast een relatief drukke studie, in willen zetten voor P.S.. Pharmaciae Sacrum is een vereniging van envoor studenten, waar veel mensen zich voor inzetten. Hierdoor is P.S. een bloeiende en bruisende vereniging, waar ik zeertrots op ben.

Ook de Buitenland Excursie Commissie is het afgelopen jaar druk bezig geweest met de organisatie van een prachtige reis.Bij de onthulling werd duidelijk dat we naar Barcelona zullen gaan en helaas moest er ook dit jaar worden geloot. Op hetmoment dat dit nummer uitkomt, is de BEC alweer voorbij en zullen de verhalen over de reis de ronde doen.Op de maart ALV is ook weer het één en ander gebeurd wat aangeeft dat het goed gaat met P.S.. Op deze ALV is de twee-honderdste eerstejaars geïnaugureerd als lid van Pharmaciae Sacrum en heeft het kandidaat-bestuur zich officieel kandi-daat gesteld. Het kandidaat-bestuur bestaat uit Wai-Ping Choo, Sophie Wassenaar, Gertruud Haitsma, Joost Masselink enJochem Berk. Voor de wisseling staan de komende maanden echter nog de nodige activiteiten op de agenda, die zeer inte-ressant zijn om aan deel te nemen.

Rest mij nu nog u veel plezier te wensen met het lezen van het vierde nummer van de Redactiecommissie "To the point" enhoop ik u binnenkort op een activiteit van Pharmaciae Sacrum te mogen begroeten.


Namens het 125e bestuur der G.F.S.V. "Pharmaciae Sacrum",

Alexander Hamiltonh.t. praeses

Foliolumjaargang

XXed

IV|Praesespraat

05

Hamilton

v.l.n.r.: Piter Oosterhof, Jacomijn Dijksterhuis, AlexanderHamilton, Anne Lexmond en Kristian Pool.


Foliolumjaargang

XXed

IV|Prom

ovendi07

Promovendi

FWN

AAaannggeebboorreenn aaffwwiijjkkiinnggeenn ddoooorr ggeenneeeessmmiiddddeelleenn:: mmeeeerr oonnddeerrzzooeekk eenn bbeetteerree ccoommmmuunniiccaattiiee nnooddiigg

Er moet meer onderzoek verricht worden naar mogelijk schadelijke effecten van geneesmiddelen voor het ongeboren kind,concludeert Willemijn Meijer in haar proefschrift. Tachtig procent van de Nederlandse zwangere vrouwen gebruikt genees-middelen maar van veel geneesmiddelen is onbekend of ze daadwerkelijk veilig zijn voor het ongeboren kind. De databasevan de EUROCAT registratie voor aangeboren afwijkingen in Noord-Nederland beschikt over unieke en gedetailleerde gege-vens die specifiek onderzoek naar geneesmiddelengebruik in de zwangerschap mogelijk maakt. Voor onderzoek waar grotegetallen voor vereist zijn kent de database echter beperkingen. Er moet dus blijvend geïnvesteerd worden in het uitbreidenvan deze database.

Meijer toont met deze en andere databases aan dat foliumzuurgebruik niet alleen beschermt tegen open ruggetjes, maardat daarmee ook de kans op hartafwijkingen afneemt, behalve bij kinderen die tevens het Down syndroom hebben. In eenandere studie laat Meijer zien dat Clomifeen, een middel dat wordt gebruikt om de eisprong op te wekken, mogelijk hetrisico op ernstige vormen van hypospadie verhoogt. Hypospadie is een afwijking waarbij het uiteinde van de plasbuis nietop het puntje van de eikel zit maar lager op de penis. Meijer benadrukt in haar proefschrift dat nieuwe kennis vooralgecommuniceerd moet worden met de uiteindelijke doelgroep: vrouwen die binnen korte termijn zwanger willen worden.Ze onderzocht hoe de apotheek deze moeilijk bereikbare groep kan voorlichten en laat zien dat de apotheek haar klant-contacten kan gebruiken om een essentiële bijdrage te leveren aan structurele preconceptiezorg in Nederland.

Willemijn Meijer (Meppel, 1976) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar zij ook haar promotieonder-zoek uitvoerde bij de vakgroep Sociale Farmacie, Farmacoepidemiologie en Farmacotherapie, onderzoeksschool GUIDE.Inmiddels is zij werkzaam als onderzoeker bij het PHARMO Institute for Drug Outcomes Research te Utrecht.

Datum en tijd 8 december 2006, 14.45 uurPromovendus mw. W.M. MeijerProefschrift Drug safety in pregnancy. Studying and communicating teratogenic risksPromotores mw. prof.dr. L.T.W. de Jong-van den Berg en prof.dr. J.R.B.J. BrouwersFaculteit wiskunde en natuurwetenschappenPlaats Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, GroningenInformatie mw. W.M. Meijer, tel. 06-46035016, e-mail: [email protected]

NNiieeuuwwee ddooppaammiinnee--aaggoonniisstteenn wweelllliicchhtt ooooiitt bbrruuiikkbbaaaarr tteeggeenn PPaarrkkiinnssoonn

Danyang Liu ontwierp en testte twee zogenaamde enone prodrugs, een nieuw type dopamine-agonisten. Haar resultatenwijzen erop dat verder onderzoek in deze richting werkbare perspectieven zou kunnen opleveren voor de ontwikkeling vaneen dopamine-agonist in de behandeling van de ziekte van Parkinson. Met name GMC6650 is een goede kandidaat omdathij oraal kan worden toegediend.

Danyang Liu (Kaiyuan, China, 1976) studeerde aan de Shanghai Medical University in China. Haar promotieonderzoek deedzij aan de RUG bij de basiseenheid Farmacochemie. Haar onderzoek werd gefinancierd met een beurs van het UbboEmmius Fonds van de RUG. >


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|P

rom

oven

di

Datum en tijd 15 december 2006, 13.15 uurPromovendus mw. D. LiuProefschrift Enone prodrugs and the corresponding catecholamines. Synthesis and pharmacological evaluation of

potential anti Parkinson’s disease drugsPromotores prof.dr. H.V. Wikström en prof.dr. B.H.C. WesterinkFaculteit wiskunde en natuurwetenschappenPlaats Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, GroningenInformatie mw. D. Liu, tel. (050)363 33 06, e-mail: [email protected] (werk)

GGeehheeeell nniieeuuww ppeerrssppeeccttiieeff iinn ddee bbeehhaannddeelliinngg vvaann aalllleerrggiisscchh aassttmmaa

Harm Maarsingh heeft een totaal nieuwe weg ontgonnen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen astma-aanval-len. Hij deed dit door zijn promotieonderzoek te richten op de rol van stikstofmonoxide (NO) bij het ontstaan van 'aller-geen-geïnduceerde luchtweghyperreactiviteit' bij allergisch astma. Allergisch astma is een chronische luchtwegaandoe-ning, waarin drie processen worden onderscheiden: een vroege en een late luchtwegobstructieve reactie die op gang wordtgebracht door een allergische prikkel én de ontwikkeling van overgevoeligheid van de luchtwegen voor luchtwegvernau-wende prikkels ná deze reacties: luchtweghyperreactiviteit.

Tot dusverre werd altijd aangenomen, ondermeer op grond van NO-metingen in de uitgeademde lucht bij astmapatienten,dat hyperreactiviteit vooral het gevolg is van de productie van grote hoeveelheden NO. Maarsingh heeft echter aangetoonddat hyperreactiviteit bij astma, zowel na de vroege als na de late reactie, eerder het gevolg is van een (relatief) gebrek aan(bronchusverwijdend) NO. Hierbij speelt een verminderde beschikbaarheid van het aminozuur L-arginine, een substraatvoor NO-Synthases (zowel cNOS als iNOS), een belangrijke rol.

Het arginine-tekort blijkt vooral te wijten aan het afbrekende werk van het enzym arginase in de luchtwegen, dat verhoogdactief is na allergeeninhalatie. Daarnaast bleek het tekort aan NO mede veroorzaakt te kunnen worden door de afgifte vanpolykationen door ontstekingscellen, waardoor de cellulaire opname van het aminozuur verstoord wordt. Ook in de luchtweghyperreactiviteit na de late astmatische reactie bleken de toegenomen arginase-activiteit en polykatio-nen een bepalende rol te spelen, nu echter resulterend in de productie van de uiterst reactieve stikstofverbinding peroxy-nitriet. Kortom, arginase is dus een belangrijke boosdoener bij een astma-aanval. Maarsingh heeft vervolgens dan ookkunnen aantonen dat de reactiviteit van de hyperreactieve luchtwegen genormaliseerd kan worden door met specifiekearginaseremmers de argininebeschikbaarheid voor NO-synthase te verhogen. Arginaseremmers openen daarmee eengeheel nieuw perspectief in de behandeling van allergisch astma.

Harm Maarsingh (Stadskanaal, 1977) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonder-zoek verrichtte bij de basiseenheid Moleculaire Farmacologie van het Universitair Centrum voor Farmacie, dat deel uit-maakt van het onderzoeksinstituut CBN (Center for Behaviour and Neurosciences) en het GRIAC (Groningen ResearchInstitute for Asthma and COPD). Het onderzoek is gefinancierd door het Nederlands Astma Fonds (NAF). Per 1 decembervan dit jaar gaat hij verder als postdoc bij Moleculaire Farmacologie. Een deel van dat onderzoek zal verricht worden aande afdeling Asthma, Allergy & Respiratory Science, Guy's Hospital Campus, King's College, London.

Datum en tijd 15 december 2006, 16.15 uurPromovendus H. MaarsinghProefschrift Arginase: a novel key enzyme in the pathophysiology of allergic asthma Promotores prof.dr. H. Meurs en prof.dr. J. ZaagsmaFaculteit wiskunde en natuurwetenschappenPlaats Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, GroningenInformatie H. Maarsingh, tel. (050)363 33 21, e-mail: [email protected] (werk)


Foliolumjaargang

XXed

IV|Prom

ovendi09

VViirruuss vvaalltt kkwwaaaaddaaaarrddiiggee cceelllleenn aaaann

Willemijn Gommans onderzocht twee manieren voor de behandeling van kanker via gentherapie. De eerste methode isgebaseerd op het feit dat het eiwit EGP-2 wel in veel soorten tumoren zit maar weinig in gezonde cellen. Daarnaast speeltEGP-2 een directe rol bij de kwaadaardigheid van een tumorcel. Het verminderen van de hoeveelheid EGP-2 in een cel zaldus zorgen voor een minder kwaadaardige cel.

Gommans ontwikkelde een adenovirus (een verkoudheidsvirus) dat zich specifiek kan vermenigvuldigen in EGP-2 positievetumorcellen. Door de vermenigvuldiging breekt de cel open en komen er nieuwe virusdeeltjes vrij in de tumor. Deze virus-sen gaan opnieuw tumorcellen infecteren, waardoor de cyclus van vermenigvuldiging en celdood doorgaat.Verder ontwikkelde Gommans kunstmatige zink vinger proteine transcriptiefactoren. Deze kunnen worden gemaakt om deproductie van eiwitten aan- of juist uit te zetten door het aan bepaalde stukken DNA te binden. Op deze wijze is het dusmogelijk de hoeveelheid EGP-2 in een cel te reguleren.

Willemijn Gommans (Elst, 1979) studeerde biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen en verrichtte haar promotieonder-zoek bij de afdeling Therapeutische Genmodulatie van het Universitair Centrum voor Farmacie en de onderzoekschoolGUIDE. Sinds 1 november is ze postdoc aan de Lehigh University in Bethlehem, VS.

Datum en tijd 22 december 2006, 16.15 uurPromovendus mw. W.M. GommansProefschrift Exogenous and endogenous gene regulation for specific and efficient cancer gene therapyPromotor prof.dr. H.J. Haisma Faculteit wiskunde en natuurwetenschappenPlaats Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, GroningenInformatie Willemijn Gommans, tel. 001610-758-3622 (-6 uur), e-mail: [email protected] (werk)

TTeesstteenn ggeelliijjkkwwaaaarrddiigghheeiidd iinnhhaallaattiieemmeeddiicciijjnneenn

Impactoren zijn laboratoriumapparaten die de dosis fijne deeltjes meten die als inhalatiemedicijn de longen van eenpatiënt kan bereiken. Marjolein Weda stelde vast dat laboratoriumonderzoek met impactoren onder bepaalde voorwaardengeschikt is als surrogaatmethode voor het vaststellen van afwezigheid van klinisch relevante verschillen tussen twee inhalatiegeneesmiddelen met dezelfde werkzame stof.

Marjolein Weda (Willemstad, Noord Brabant, 1967) studeerde farmacie aan de Universiteit Utrecht. Haar promotieonder-zoek deed zij bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven, Centrum voor Kwaliteit vanChemisch-Farmaceutische Producten, in samenwerking met het Groningen University Institute for Drug Exploration, afde-ling Farmaceutische Technologie en Biofarmacie van de Rijksuniversiteit Groningen, en het Hart-Long Centrum Utrecht. HetRIVM, waar zij werkzaam blijft, financierde het onderzoek.

Datum en tijd 26 januari 2007, 16.15 uurPromovendus mw. M. WedaProefschrift Equivalence testing of inhaled drugs. The predictive value of cascade impactor results for the detection of

differences in efficacy and safety of medicines for the treatment of asthma and COPD Promotor prof.dr. H.W. FrijlinkFaculteit wiskunde en natuurwetenschappenPlaats Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, GroningenInformatie mw. M. Weda, tel. (030)274 42 14, e-mail: [email protected] (werk)


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|P

rom

oven

di

GGeeaauuttoommaattiisseeeerrdd ppllaattffoorrmm vvoooorr mmeetteenn MMMMPP''ss

Matrix metallo proteases (MMPs) zijn bij verschillende chronische ontstekingsziektes voor een groot deel verantwoordelijkvoor afbraak van weefsel. Robert Freije ontwikkelde een geautomatiseerd platform waarmee selectief actieve MMPs metgeïmmobiliseerde remmers in biologische monsters gemeten kunnen worden. Ook toonde hij aan dat de hydrolyse van tebestuderen eiwitten na chemische modificatie van geïmmobiliseerd trypsine efficiënter verloopt.

Robert Freije (Groningen, 1974) behaalde zijn master of science aan universiteit van Wageningen. Zijn promotieonderzoekdeed hij aan de RUG bij de vakgroep Analytische Biochemie van Farmacie, onderzoeksschool GUIDE. Inmiddels is hij werk-zaam bij KIAIDS B.V. als 'scientist lead discovery'.

Datum en tijd 1 december 2006, 14.45 uurPromovendus J.R. FreijeProefschrift Development of an integrated system for activity-based profiling of matrix-metalloproteasesPromotor prof.dr. R.H. BischoffFaculteit wiskunde en natuurwetenschappenPlaats Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, GroningenInformatie J.R. Freije, tel. (050)547 42 79, e-mail: [email protected] (werk)

LLiippoossoommeenn bbiieeddeenn bbaassiiss vvoooorr tthheerraappiiee tteeggeenn lleevveerrffiibbrroossee

Leverfibrose is een aandoening waarvoor nog geen effectieve therapie beschikbaar is. De aandoening zorgt ervoor dat delever zeer slecht functioneert en kan fataal zijn. Bekend is dat een bepaalde groep levercellen (stellaatcellen) een belangrij-ke rol in het ziekteproces speelt. Lever stellaatcellen zijn een aantrekkelijk doel voor medicijnen. Het is niet gemakkelijk omfarmaceutica in hoge concentraties specifiek bij dit weefsel te krijgen. Via het zogenaamde targeten van de medicatie,tracht men de medicatie af te leveren waar zij het meest nodig is. Daarbij probeert men gebruik te maken van de specifieketransport- en opname systemen van het lichaam.

Joanna Adrian keek naar de mogelijkheid van het inpakken van medicijnen in kleine bolletjes, zogenaamde liposomen.Door bepaalde eiwitten aan te brengen op het oppervlak van deze liposomen, kan ervoor worden gezorgd dat zij herkendworden door de lever stellaatcellen. Daardoor kunnen de liposomen worden opgenomen uit het bloed. Dit is de eerstemaal dat liposomen met targeting naar de lever stellaatcellen werden gecombineerd. Uit het onderzoek van Adrian blijktdat het systeem in principe werkt. Dit biedt een reële basis voor een mogelijke therapie tegen leverfibrose.

Joanna Adrian (Wroclaw, Polen, 1977) studeerde biotechnologie aan de Universiteit van Wroclaw, Polen. Zij deed haaronderzoek met een Ubbo Emmius-beurs bij het Universitair Centrum Farmacie van de Rijksuniversiteit Groningen en deafdeling Medische Biologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen.


Foliolumjaargang

XXed

IV|Prom

ovendi11

Datum en tijd 6 december 2006, 13.15 uurPromovendus mw. J.E. AdrianProefschrift Addressing liver fibrosis with lipid-based drug carrier targeted to hepatic stellate cellsPromotores prof.dr. K. Poelstra, prof.dr. G.L. Scherphof en prof.dr. D.K.F. MeijerFaculteit medische wetenschappenPlaats Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, GroningenInformatie via Joost Wessels, Bureau Voorlichting UMCG, tel. (050) 361 4464 of (050) 361 2200,

e-mail [email protected]

CCeennttrraallee rrooll vvoooorr RRhhoo--kkiinnaassee bbiijj aalllleerrggiisscchh aassttmmaa

Allergisch astma wordt gekenmerkt door overgevoeligheid van de luchtwegen voor bronchusobstructieve prikkels. Dezeluchtweghyperreactiviteit (LHR) wordt in belangrijke mate veroorzaakt doordat het gladde spierweefsel rond de luchtwe-gen sterker reageert op contraherende prikkels. De Ca2+-huishouding in de spiercellen speelt hierbij een belangrijke regu-lerende rol. Het enzym Rho-kinase is in staat om de gevoeligheid van (spier)cellen voor Ca2+ te verhogen, hetgeen moge-lijk bijdraagt aan de versterking van gladde spiercontractie. Dedmer Schaafsma bestudeerde de rol van Rho-kinase in deontwikkeling van LHR.

De resultaten lieten ondermeer zien dat in astmatische luchtwegen de expressie van Rho/Rho-kinase verhoogd is, en datinhalatie van de Rho-kinase remmer Y-27632 de LHR na de allergeen-geïnduceerde vroege en late astmatische reactieacuut opheft. Ook bleek dat voorbehandeling met geïnhaleerd Y-27632 beschermde tegen acute allergeen-geïnduceerdebronchusvernauwing, en de ontwikkeling van LHR en luchtwegontsteking verminderde. Tevens identificeerde Schaafsmade betrokkenheid van Rho-kinase bij verschillende sleutelprocessen die ten grondslag liggen aan LHR. Het enzym kandaarom beschouwd worden als een potentieel target in de medicamenteuze behandeling van allergisch astma.

Dedmer Schaafsma (Leeuwarden, 1980) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieon-derzoek uitvoerde bij de basiseenheid Moleculaire Farmacologie van het Universitair Centrum voor Farmacie, die partici-peert in de onderzoeksschool BCN (School for Behavioral and Cognitive Neurosciences) en het GRIAC (Groningen ResearchInstitute for Asthma and COPD). Hij hoopt in maart 2007 te starten als post-doc bij het Department of Physiology van deUniversiteit van Manitoba in Winnipeg , Canada . Het onderzoek werd gefinancierd door het Nederlands Astma Fonds.

Datum en tijd 2 februari 2007, 16.15 uurPromovendus D. SchaafsmaProefschrift Central role of Rho-kinase in the pathophysiology of allergic asthma Promotores prof.dr. J. Zaagsma en prof.dr. H. MeursFaculteit wiskunde en natuurwetenschappenPlaats Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, GroningenInformatie Dedmer Schaafsma, tel. (050) 3633321, e-mail: [email protected] (werk), tel. 06-12162129 (mobiel)


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|O

plei

ding

sinf

orm

atie

NNiieeuuwwss vvaannuuiitt ddee oopplleeiiddiinngg ffaarrmmaacciiee

AAaannttaalllleenn ssttuuddeenntteenn

Het eerste halfjaar van de flexibele bachelor zit er op en het is dus tijd eens na te gaan wat we kunnen leren van de opge-dane ervaringen. De grootste verrassing was natuurlijk het zeer grote aantal eerstejaars, ongeveer 440, dat instroomde.Daar hadden we helemaal niet op gerekend. Alle deelnemende disciplines maakten een behoorlijke groei door en vooralFarmacie kreeg een enorm aantal studenten: ca. 190.

De getallen verschillen nog wel wat, afhankelijk van de bron, maar het is volstrekt duidelijk dat Farmacie er tijdens het eer-ste halve jaar studenten heeft bij gekregen, want het totale aantal studenten is gezakt tot ongeveer 385, terwijl Farmacieer nog steeds zo'n 190 heeft. Volgens de studievereniging Pharmaciae Sacrum hebben zich zelfs 198 eerstejaars studen-ten ingeschreven. Het bestuur van de vereniging, bij monde van Piter Oosterhof, was gegaan voor 200 eerstejaars. Leukeknul die Piter, hij houdt van ronde getallen. Ondergetekende kreeg hier toch een lichte rolberoerte van, gezien het feit dathij met Paul van Hutten en het Practicum beheer (Barbara, Erwin en Jan) maar moet zien of we zonder veel kwaliteitsver-lies alle studenten door de practica krijgen.

Onze docenten zijn niet voor een kleintje vervaard, maar dat de onderwijsinzet voor hen aanzienlijk toeneemt volgend cursusjaar, dat is zeker. Daar komt bij dat er extra apparatuur moet worden gekocht en het is de vraag of er wel genoegstudent-assistenten kunnen worden geworven. Last but not least, hebben we genoeg zalen? Zo niet, waar moeten we danheen? Kortom de planningsmachine draait op volle toeren.

DDee FFlleexxiibbeellee BBaacchheelloorr zzeellff

Het eerste semester is nu ruimschoots voorbij, zodat het tijd wordt eens te gaan kijken of het allemaal de moeite waard isgeweest. Aan de aantallen studenten zou je zeggen: ja, maar tot nu toe heb ik nog geen analyse gezien, die aantoont dathet aantal studenten door de flexibele bachelor is gestegen. Heeft bijvoorbeeld de mogelijkheid je uiteindelijke studiekeuze uit te stellen een rol gespeeld? Waarschijnlijk wel, maar het is nog niet echt duidelijk.

Uit de evaluaties is naar voren gekomen dat de practica Celbiologie, Biochemie en Genetica te vroeg in de cursus werdengegeven. Dus die gaan we op een later tijdstip plannen. Verder bleek dat de levensloop colleges, hoe voortreffelijk ookgegeven, niet de rode draad vormden, die de vakken als kralen aan de draad kon rijgen. Dat moet dus anders. Dan denodige coördinatie problemen. Neem de tentamens. De ene club stelde essay vragen en was met 6 man bezig na te kij-ken, terwijl de andere groep multiple choice vragen stelde, die je mechanisch kunt scoren. Ook nog al zuur voor de stu-denten die de essay vragen kregen en 3 uur druk waren, terwijl de multiple choice vragen in een uurtje te maken waren,hetgeen de rust in de tentamenhal niet bevorderde. Er wordt nu een clubje van Biologie en Farmacie samengesteld datsamen gaat proberen de kinderziekten uit het programma te halen.

Was het de moeite waard? Ja, want van studentenzijde werd het programma, met zo nu en dan wat reserves, goed beoor-deeld.

Opleidingsinformatie

Herman Woerdenbag

Bert Schoonen


Foliolumjaargang

XXed

IV|Evaluatie

cursussen13

EEVVAALLUUAATTIIEESS SSTTUUDDIIEEJJAAAARR 22000055//22000066

Diabetes juni 2006Een leuke en interessante cursus (brief 1)

Analytische Chemie II practicum mei/juni 2006De waardering voor het practicum is goed, er is kritiek op boeken en dictaten (is inmiddels voor studiejaar 2006/2007aangepast) en op de lange tijd die nodig is voor het schrijven van verslagen (brief 2).

Organische Chemie 1A+B maart 2006Ondanks een sterke verbetering ten opzichte van vorig jaar blijft er veel kritiek op de cursus. Met name op de hoeveelheidstof, het tentamen en de werkcolleges zijn nog steeds veel opmerkingen. In vergelijking met vorig jaar is meer dan de helftvan de overschrijdingen weggewerkt, wat te prijzen valt (brief 3 + brief Opl. Comm).

Technische Farmacie mei/juni 2006De waardering voor de cursus in het algemeen is positief. Er is veel verbeterd aan de werkcolleges. Er blijft veel kritiek ophet handgeschreven deel van het dictaat (brief 1).

Technologie en Biofarmacie mei 2006Het is nog onduidelijk welke eisen aan de verslagen worden gesteld. Afgezien van een aantal kleine kritiekpunten wordtdeze cursus verder goed beoordeeld (brief 1)

Fysiologie I juni 2006Een prima cursus, wel zwaar, maar daarbij zijn studenten zeer tevreden over colleges, docenten en de opbouw van het vak(brief 1).

EEVVAALLUUAATTIIEESS SSTTUUDDIIEEJJAAAARR 22000066//22000077

Analytische Chemie II theorie september 2006De cursus is ten opzichte van vorig jaar op alle punten sterk verbeterd. De respondenten zijn over alle onderdelen van decursus heel tevreden (brief 1).

Farmaceutische Biologie september 2006De cursus is niet goed geëvalueerd. Er was onduidelijkheid over de vragen op het tentamen. Op de docent en de leerstofwerd eveneens veel kritiek gegeven, ondanks het feit dat de leerstof en het tentamen niet anders zijn dan het vorig studie-jaar (brief 2).

Algemene Farmacologie I, oktober 2006Een goede cursus, die niet te zwaar werd bevonden. Goede docenten/colleges. Wel is er grote behoefte aan gebruik vanNestor, een oefententamen, en vernieuwing van het dictaat (brief 1).

Farmacochemie, september/oktober 2006Een goede cursus. Er werd duidelijk een onevenwichtige bijdrage van de beide docenten geconstateerd. Er is behoefte aaneen oefententamen en vernieuwing dictaat (brief 1).

Tractus Circulatorius, september/oktober 2006Het overgrote deel van de studenten heeft over het algemeen een positieve waardering voor de cursus (brief 1).

Farmaceutische Biologie en Fytotherapie oktober/november 2006De cursus wordt door de studenten gematigd positief beoordeeld. Er is veel kritiek op de aanschaf van het boek (brief 1 +aandachtspunt boek).

Farmaceutische Chemie oktober 2006Ondanks wat kritiek op het tentamen zijn de studenten tevreden over het praktikum (brief 1).

Evaluatie cursussen


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

15

NNAANNOOMMEEDDIICCIINNEESS

"There is plenty of room at the bottom". Deze quote(1960) van Richard P. Feynman [1] wordt vaak gezien alsde geboorte van de nanotechnologie. Tegenwoordig is"Nano" hot. Het woord nano levert ruim 65 miljoen hitsop in google. Ook kun je geen krant of tijdschrift meeropenslaan of je komt weer een nieuwe toepassingtegen met het woord nano er in. Maar misschienbelangrijker nog, de US National Science Foundationschat dat in 2015 de nanotechnologie markt $1 biljoen(1012) waard is [2]. Dit terwijl nano niets anders is daneen SI voorvoegsel dat 10-9 aanduidt en is afgeleid vanhet Griekse woord nanos dat dwerg betekent. Toch zijnvoorwerpen met afmetingen in de orde grootte vannanometers belangrijker dan slechts eenvoudige miniaturen van grotere voorwerpen. Zodra materialenafmetingen hebben ter grootte van enkele tot tientallennanometers kunnen hun fysische en chemische eigenschappen sterk veranderen.

Dit houdt onder andere licht emissie, mechanische,thermische, elektrische en magnetische eigenschappenin. Zonder nu specifiek op deze eigenschappen in tegaan zal duidelijk zijn dat gebruik gemaakt kan wordenvan deze fysisch/chemische veranderingen. En aan dehand van bovenstaande bedragen blijkt datnanotechnologie, en daarmee nanomedicines, een zeerbelangrijk onderdeel vormen van de hedendaagsewetenschap. Het eerste idee rond nanomedicines kwam van eerdergenoemde R.P. Feynman. Hij stelde zich kleine robotsvoor die in het menselijk lichaam gebracht konden worden om reparaties te verrichten op moleculairniveau. Hij stelde zich bijvoorbeeld voor dat de kleinemachines zeer interessant zijn in bijvoorbeeld de chirurgie. Het zou dan mogelijk zijn de mechanische'chirurg' in de bloedbaan te brengen zodat deze bijvoorbeeld naar het hart gaat. Het kan dan daar rond-kijken en bijvoorbeeld een beschadigde klep repareren.Zonder het originele idee voor de lange termijn vanFeynman om medische nanorobots in te zetten uit hetoog te verliezen heeft het onderzoek naar nanomedicines zich in honderden richtingen uitgespreid. Voor elk van deze richtingen geldt datmaterialen en hulpmiddelen op nanometerschaal grotevoordelen kunnen hebben op het gebied van precisie,controleerbaarheid, verscheidenheid, betrouwbaarheiden kwaliteit van leven [3]. De kleine machines die Feynman zich voorstelt worden(nog) niet in die hoedanigheid toegepast. Toch kan ergezegd worden dat er al vele ontwikkelingen zijn op hetgebied van nanomedicines. De eerste ontwikkelingendie achteraf omschreven zouden kunnen worden alsnanomedicines stammen zelfs al van voor de speechvan Feynman. Zo is in 1956 al melding gedaan van lipide blaasjes die later bekend zouden worden alsliposomen. Waarom zijn nanomedicines dan nu ineens'hot'? Waarschijnlijk komt dit met name doordat errecentelijk zeer veel belovende resultaten geboekt zijnin het onderzoek naar nanomedicines. Dit heeftgezorgd voor een forse groei van de hoeveelheid gelddat beschikbaar kwam voor dit soort onderzoek. De grotere hoeveelheid geld heeft vervolgens hetonderzoek versneld.

Nanomedicines: "There is plenty of room at thebottom"

Drs. Ir. H. de Waard

Hans de Waard

Hans de Waard (1982) is in 2006 afgestudeerd inde studies chemische technologie (richting pharmaceutical product engineering) en farmaceu-tische wetenschappen (richting technische farma-cie) aan de RuG. In 2007 is hij zijn promotieonder-zoek bij de vakgroep farmaceutische technologieen biofarmacie (RuG)begonnen. Binnen ditonderzoek houdt hij zichbezig met de verbeteringvan het dissolutiegedragvan lipofiele geneesmid-delen. Hiertoe wordtgewerkt aan een nieuwetechniek om nanokristal-len van de geneesmidde-len te maken.


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

NNAANNOOKKRRIISSTTAALLLLEENN

Door nieuwe technieken binnen het geneesmiddelon-derzoek worden er steeds meer slecht water oplosbaregeneesmiddelen ontwikkelt. Om deze geneesmiddelenhun werking te laten hebben moeten ze na orale toedie-ning eerst oplossen in de maag-darm vloeistoffen. Eenvan de mogelijkheden om het oplossen van dezegeneesmiddelen te verbeteren is het verkleinen vandeze geneesmiddeldeeltjes. Het voordeel van kleineredeeltjes is dat hun totale oppervlak groter is. Dit totaleoppervlak is een van de parameters die de oplossnel-heid bepaalt. Wanneer deeltjes zijn verkleind tot nano-deeltjes wordt dit effect versterkt doordat de verzadi-gingsconcentratie rond nanodeeltjes hoger ligt.

““AAllss ddee tteemmppeerraattuuuurr ggeedduurreennddee hheett““AAllss ddee tteemmppeerraattuuuurr ggeedduurreennddee hheettvvrriieessddrrooggeenn jjuuiisstt ggeekkoozzeenn wwoorrddtt vvrriieessddrrooggeenn jjuuiisstt ggeekkoozzeenn wwoorrddtt bbeevviinnddeenn ddee mmoolleeccuulleenn zziicchh iinn bbeevviinnddeenn ddee mmoolleeccuulleenn zziicchh iinn

rruubbbbeerriiggee ttooeessttaanndd eenn kkuunnnneenn ddee rruubbbbeerriiggee ttooeessttaanndd eenn kkuunnnneenn ddee ddeeeellttjjeess ggaaaann kkrriissttaalllliisseerreenn..”” ddeeeellttjjeess ggaaaann kkrriissttaalllliisseerreenn..””

Op dit moment zijn er een aantal geneesmiddelen opde markt waarbij van de werkzame stof nanokristallengemaakt zijn (zoals Rapamune, Avinza, Naprelan, TriCoren Emend [6]). Voor al deze geneesmiddelen geldt datze geproduceerd zijn volgens het 'top-down' mechanis-me: grote deeltjes zijn vermalen tot kleinere deeltjes.Doordat bij het malen vele nieuwe oppervlakkengevormd worden en er een grote hoeveelheid energie inhet systeem gebracht wordt hebben de deeltjes sterkde neiging weer te agglomereren. Om dit te voorkomenmoeten de deeltjes in een waterige omgeving in deaanwezigheid van oppervlakte actieve stoffen gemalenworden. Het nadeel van deze techniek is dat men hetgebruik van oppervlakte actieve stoffen in een formulering zo veel mogelijk wil voorkomen en dat denieuw gevormde kristallen door hun verschil in grootteinstabiel zijn. Een andere mogelijkheid is de nanodeeltjes volgens het'bottom-up' mechanisme: de nanokristallen wordenvanuit losse moleculen opgebouwd. Dit kan bijvoor-beeld door de stof in geschikt oplosmiddel op te lossenen te laten precipiteren. Nadeel hierbij is dat de groottevan de kristallen moeilijk te beheersen is en dat er veelal gebruik moet worden gemaakt wordt van giftigeoplosmiddelen. Binnen de vakgroep Farmaceutische Technologie enBiofarmacie (RuG) wordt op dit moment onderzoekgedaan naar een nieuwe 'bottom-up' techniek voor hetmaken van nanodeeltjes. Hierbij wordt een oplossingvan het geneesmiddel in tertiair butyl alcohol (TBA)gemengd met een oplossing van een bijvoorbeeld eensuiker (dient als matrix) in water en vervolgens directbevroren. Om de oplosmiddelen (TBA en water) te ver-wijderen wordt de bevroren oplossing gevriesdroogd.Als de temperatuur gedurende het vriesdrogen juistgekozen wordt bevinden de moleculen zich in rubberigetoestand en kunnen de deeltjes gaan kristalliseren.Afhankelijk van bijvoorbeeld de snelheid van invriezenkan de grootte van de uiteindelijke kristallen beïnvloedworden. Indien dit proces voldoende beheerst wordtontstaan nanokristallen.

Dit geldt eigenlijk voor nanotechnologie in het alge-meen. De verwachting is dan ook dat de ontwikkelingvan allerlei verschillende nanotechnologieën een positieve invloed zal hebben op verschillende gebiedenbinnen de gezondsheidzorg. Gebieden waaraangedacht zou kunnen worden zijn: 1) de mogelijkheid tot het ontdekken van de molecu-laire veranderingen die verantwoordelijk zijn voor hetontstaan van ziekten; 2) diagnoticering en imaging; 3) drug delivery; 4) gecombineerde systemen voor diagnostische en therapeutische toepassing; 5) middelen om de in-vivo werking van een therapeutisch middel aan te tonen; 6) technologieën op nanoschaal die onderzoek in hetalgemeen versnellen [4]. In vele gevallen van de bovenstaande gebieden gaathet om medische hulpmiddelen. Deze kunnen afmetin-gen hebben in het nanometer gebied, zelf gebruikmaken van een nanotechnologie en/of ontwikkeld zijnmet behulp van de nanotechnologie. Een voorbeeldhiervan zijn bijvoorbeeld de koolstof nanotubes (ziefiguur 1) Koolstof nanotubes (Carbon nanotubes of CNT)bestaan uit één of meerdere lagen opgerold grafeen. Dediameter van buizen van één laag is 0.5-2.0 nm en delengte 20-1000 nm. De buizen hebben interessantefysisch/chemische eigenschappen zoals een grotehoogte-breedteverhouding, zeer laag gewicht, hogemechanische kracht, zeer goed elektrisch geleidend,metaalachtig gedrag en groot oppervlak. Deze eigen-schappen maken het mogelijk om CNT te gebruiken alsnanomedicine in toepassingen variërend van sensorvoor genetische of moleculaire afwijkingen, tot hetgebruik als carrier om geneesmiddelen of andere stoffen specifiek de cel in te brengen [5].In andere gevallen gaat het om geneesmiddelen zelf diekleiner zijn dan een µm. Geneesmiddelen van dezegrootte hebben voordelen in oplosbaarheid, verminde-ring invloed van eten/vasten, stabiliteit, toedienings-route, toegang tot biocompartimenten (denk aan passa-ge van de blood-brain barrier) en vermindering van bij-werkingen door betere targeting (denk aan bijvoorbeeldchemotherapie). In het vervolg van dit artikel zal verderin worden gegaan op nanokristallen bij de verbetering van de oplosbaarheid en op drug targetingbij kanker en 'inflammatory bowel disease'.

Figuur 1: een computer gesimuleerde koolstof nanotube


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

17

Het onderzoek bestaat niet alleen uit het ontwikkelenvan een geschikt proces om daadwerkelijknanokristallen te maken, maar ook uit het vinden vannieuwe technieken om de grootte van deze deeltjes tebepalen terwijl deze zich nog in de matrix bevinden.

DDRRUUGG TTAARRGGEETTIINNGG

Normaal gesproken verdeelt een geneesmiddel zichover het hele lichaam na intraveneuze injectie.Geneesmiddel dat zich op andere dan de therapeutische plaatsen bevindt, kan daar bijwerkingenveroorzaken. Wanneer het geneesmiddel alleen naar degewenste plaats kan worden gericht kan de werkingdaar worden verhoogd en de bijwerkingen in de restvan het lichaam worden verlaagd. Om geneesmiddelennaar de plaats van werking te richten kan gebruikgemaakt worden van eigenschappen van weefsels,organen of cellen om stoffen met bepaalde eigenschappen beter op te nemen dan in de rest vanhet lichaam (passieve targeting). Één van die eigenschappen is bijvoorbeeld de grootte van de deeltjes die toegediend worden. Een eerste voorbeeld waarbij nanodeeltjes hiervoorgebruikt worden is bij de targeting naar tumorweefsel.Hierbij wordt gebruik gemaakt van deeltjes van 10-200nm. Deeltjes met deze grootte worden met name in hettumorweefsel opgenomen. De oorzaak hiervan is hetzogenaamde 'Enhanced permeability and retentioneffect (EFR)'. Door de snelle groei en het uitscheidenvan verschillende stoffen is tumorweefsel beter door-laatbaar voor macromoleculen dan normaal weefsel.Om te zorgen dat deze nanomedicines lang genoeg inde bloedbaan circuleren zodat ze zich specifiek in detumor kunnen ophopen moeten ze voor wat betreft hungrootte binnen bepaalde grenzen vallen. Deeltjes groterzijn dan 400 nm worden immers snel afgevangen doorhet reticulo-endotheliaal systeem, terwijl deeltjeskleiner dan ongeveer 5 nm snel worden verwijderd doorhet renale filtratiesysteem [7].

““MMaaccrrooffaaggeenn zziijjnn iinn ssttaaaatt ddee ““MMaaccrrooffaaggeenn zziijjnn iinn ssttaaaatt ddee nnaannooddeeeellttjjeess eeffffiicciiëënntt oopp ttee nneemmeennnnaannooddeeeellttjjeess eeffffiicciiëënntt oopp ttee nneemmeenn

ddoooorr mmiiddddeell vvaann ffaaggooccyyttoossee..””ddoooorr mmiiddddeell vvaann ffaaggooccyyttoossee..””

Een ander voorbeeld is de targeting bij de behandelingvan 'inflammatory bowel disease (IBD)'. Om deze ziektete bestrijden moeten dagelijks ontstekingsremmers toe-gediend worden. Wanneer dit oraal wordt toegediendworden de ontstekingsremmers vaak opgenomen in dedunne darm, in plaats van in de dikke darm. Het rectaaltoedienen van de ontstekingsremmers is vaak nietsuccesvol door symptomen die bij IBD horen zoals diar-ree. Ook wanneer de ontsteking te hoog in het colon zitis rectaal toedienen van de ontstekingsremmer nietsuccesvol. Wanneer het geneesmiddel alleen naar hetontstoken gebied gebracht moet worden kan gebruikgemaakt worden van de verhoogde aanwezigheid vanmacrofagen. Deze macrofagen zijn in staat de nano-deeltjes efficiënt op te nemen door middel van fagocy-tose. Deze actieve opname van nanodeeltjes zorgt vooreen ophoping van het geneesmiddel in het ontstokengebied. Hierdoor zou de totale dosis verlaagd kunnenworden, zodat eventuele bijwerkingen verminderen [8].

NNAADDEELLEENN

Uit het bovenstaande blijkt wel dat er grote voordelenaan zowel nanotechnologie als aan nanomedicineszitten. Deze voordelen maakt dat de ontwikkeling vannanomedicines niet te stoppen is. Maar er zitten uiter-aard ook nadelen aan het gebruik van nanomaterialen.Er is bijvoorbeeld weinig bekend over hoe nanomateria-len zich gedragen in levende organismen. Veel nanoma-terialen zijn namelijk kleiner dan de biomoleculen waarmee ze eventueel reageren. Om de risico's in tekunnen schatten die nanomaterialen met zich meebrengen moet de vraag gesteld worden waarom nano-materialen zich anders gedragen dan de materialenwaarmee we dagelijks in contact komen. Het antwoordhierop is eenvoudig: de veranderde eigenschappenwaar gebruik van wordt gemaakt kunnen in anderegevallen juist een nadeel zijn. Bovendien zijn niet alleveranderde eigenschappen bekend en daarom gedragen nanomaterialen zich niet altijd voorspelbaar.Ze hebben daarom niet alleen vele nuttige eigenschap-pen, maar mogelijk ook carcinogene, giftige of allergeneeigenschappen. Een goed voorbeeld waar het nanoma-teriaal zich anders gedraagt dan het bulk materiaal isbijvoorbeeld zilver. Zilver is normaal gesproken inert enkan gebruikt worden om juwelen van te maken die wedagelijks op ons lichaam dragen. Zodra zilverdeeltjesenkele nanometers groot zijn heeft het een antimicrobi-ologische werking. Zeker als je de stof op je lichaamdraagt is dat iets om rekening mee te houden. Het gaathier dus om een eigenschap die niet te voorspellen wasop basis van de eigenschappen van het bulk materiaal. Nanodeeltjes hebben niet alleen invloed op hun omgeving, maar de omgeving ook op de nanodeeltjes.Hier moet ook rekening mee gehouden worden bij hetinschatten van de mogelijke risico's van het gebruik vannanodeeltjes. Omgevingsfactoren als temperatuur,druk, vochtigheidsgraad en elektrostatische lading kun-nen de stabiliteit en eigenschappen van nanodeeltjesveranderen. En daarmee zou het effect dat nanodeeltjesop hun omgeving hebben wederom anders kunnen zijn.Om dit risico te kunnen beperken moet men goed op dehoogte zijn van de instabiliteit van nanomaterialenonder verschillende omstandigheden [9].

[1] R.P. Feynman, There is plenty of room at the bottom,Eng. Sci. (CalTech) 23 (1960) 22-36. [2] Nanomedicine: grounds for optimism, and a call forpapers, Lancet 362 (2003) 673. [3] R.A. Freitas, Jr., What is nanomedicine?,Nanomedicine 1 (2005) 2-9. [4] O.C. Farokhzad, R. Langer, Nanomedicine: develo-ping smarter therapeutic and diagnostic modalities, Adv. DrugDeliv. Rev. 58 (2006) 1456-1459. [5] L. Lacerda, A. Bianco, M. Prato, K. Kostarelos,Carbon nanotubes as nanomedicines: from toxicology to phar-macology, Adv. Drug Deliv. Rev. 58 (2006) 1460-1470. [6] R. Nijhara, K. Balakrishnan, Bringing nanomedicinesto market: regulatory challenges, opportunities, and uncer-tainties, Nanomedicine 2 (2006) 127-136. [7] M. Yokoyama, Drug targeting with nano-sized carriersystems, J. Artif. Organs. 8 (2005) 77-84. [8] A. Lamprecht, U. Schafer, C.M. Lehr, Size-dependentbioadhesion of micro- and nanoparticulate carriers to theinflamed colonic mucosa, Pharm. Res. 18 (2001) 788-793. [9] A.S. Barnard, Nanohazards: Knowledge is our firstdefence, Nat Mater 5 (2006) 245-248.


Cisplatine is een reactieve platinaverbinding die succesvol gebruikt wordt als geneesmiddel tegen verschillende vormen van kanker. De werking isgebaseerd op binding aan het DNA in de celkern. Degevormde platina-DNA adducten interfereren met dereplicatie en transcriptie van het DNA, hetgeen metname in snelgroeiende kankercellen leidt tot apoptoseen daarmee tot regressie van de tumor. Helaas gaatchemotherapie met platinaverbindingen gepaard metschadelijke bijwerkingen omdat ook de gezondelichaamscellen er gevoelig voor zijn. In het algemeenkunnen deze problemen worden tegengegaan door dewerkzame stof in te sluiten in liposomen (membraan-blaasjes die een waterig compartiment omgeven) die natoediening ophopen in de tumor.

Echter cisplatine leent zich slecht voor het insluiten inliposomen vanwege de beperkte oplosbaarheid inwater. Recent onderzoek in onze groep heeft een geheelnieuwe formulering van cisplatine opgeleverd, de cisplatine nanocapsules, waarin het cisplatine alsnanoprecipitaat, dus in vaste vorm, is verpakt in eenmembraan. In cytotoxiciteitstesten bleek dat de nanocapsules zo'n 100 keer effectiever waren in hetdoden van humane carcinomacellen dan vrij cisplatine.De cisplatine nanocapsules zijn daarmee potentieel eenveelbelovende formulering voor de behandeling vankanker. In dit artikel beschrijven we de ontdekking, deeigenschappen en de werking van de nanocapsules.

Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

Nanocapsules: een nieuwe formulering voor platinahoudende medicijnentegen kankerDr. Toon I.P.M. de Kroon & Dr. Irene H.L. HamelersUniversitair docent en post-doc in de groep Biochemie van Membranen,Dept. Scheikunde, Universiteit Utrecht (http://cble.chem.uu.nl/biomem/)

Toon de Kroon

1979 - 1986 Studie Biologie, Universiteit Utrecht1986 - 1991 Promotie-onderzoek Universiteit Utrecht (promotores Prof. Dr. Hans de Gier and Prof. Dr. Ben de

Kruijff) 'Membrane insertion and translocation of peptides: a dual model system approach', doctoraat cum laude

1991 - 1992 Post-doc positie Department of Chemistry, Stanford University'MHC class II - peptide complexes'

1993 - 1994 Post-doc positie Biochemie van Membranen, Universiteit Utrecht'Phospholipid import in mitochondria'

1995 - nu Senior onderzoeker/docent bij de sectie Biochemie van Membranen, Departement Scheikunde, Universiteit Utrecht.Onderzoekslijnen:-Metabolisme, transport en functie van fosfolipiden in gist-Lipide formuleringen van platinahoudende kankermedicijnen (sinds 2001)


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

19

Dit kation is reactiever dan de dichloro-vorm en vormtadducten met het DNA die leiden tot celdood.Een groot nadeel van cisplatine (en andere antikanker-geneesmiddelen) is dat het niet selectief werkt tegenkankercellen, maar ook gezonde lichaamscellenbeschadigt. De hoogte van de dosering van cisplatinewordt gelimiteerd door ernstige bijwerkingen, zoalsacute misselijkheid en overgeven, en, na meerderebehandelingen, schade aan de nieren, het zenuwstelselen het gehoor. Een ander probleem is het optreden vanresistentie waarbij de tumor na verloop van tijd terug-groeit en niet meer reageert op cisplatine. Verschillendecellulaire mechanismen kunnen hiervan de oorzaakzijn, zoals verlaagde opname in en/of verhoogde secretie uit de tumorcel, verhoogde activiteit van DNA-reparatie mechanismen, een grotere tolerantie voor platina-DNA adducten, of een defect in apoptose.

““IInnttrraavveenneeuuss ttooeeggeeddiieennddee lliippoossoo““IInnttrraavveenneeuuss ttooeeggeeddiieennddee lliippoossoo ----mmaallee aannttiikkaannkkeerrggeenneeeessmmiiddddeelleennmmaallee aannttiikkaannkkeerrggeenneeeessmmiiddddeelleennaaccccuummuulleerreenn iinn ttuummoorrwweeeeffsseell vviiaaaaccccuummuulleerreenn iinn ttuummoorrwweeeeffsseell vviiaa

ssppoonnttaannee ppeenneettrraattiiee..””ssppoonnttaannee ppeenneettrraattiiee..””

Om de bijwerkingen te reduceren en resistentie teomzeilen, en om bovendien een breder spectrum vantumoren te kunnen bestrijden, zijn reeksen van cisplati-nederivaten met andere chemische eigenschappengesynthetiseerd. Hiervan worden carboplatine en oxaliplatine (Fig. 1) naast cisplatine in de kliniekgebruikt. Carboplatine is met behoud van antitumor-werking minder toxisch voor nieren en zenuwstelsel dancisplatine, maar heeft meer dan cisplatine een remmen-de werking op het beenmerg (myelosuppressie).Oxaliplatine heeft een andere tumorspecificiteit; hetwordt vooral gebruikt tegen darmkanker en het iswerkzaam tegen een aantal maar niet alle cisplatine-resistente tumoren. Hoewel deze verbindingen een verbeterde behandeling van een aantal soorten kankerhebben mogelijk gemaakt, lossen ze helaas niet hetprobleem van de bijwerkingen op.

CCIISSPPLLAATTIINNEE EENN AAFFGGEELLEEIIDDEE VVEERRBBIINNDDIINNGGEENN

Begin 60'er jaren van de vorige eeuw deed de fysicusBarnett Rosenberg (Michigan State University) onder-zoek naar de invloed van een electrisch veld op degroei van bacteriën. Bij toeval ontdekte hij dat de celde-ling van E. coli werd gestopt door electrolyseproductenvan de gebruikte platina electroden. Cis-diamminedi-chloroplatinum(II) (cisplatine, Fig. 1) werd geïdentifi-ceerd als de actieve component. In het concentratiege-bied waarin cisplatine DNA replicatie en daarmee celde-ling blokkeerde, was het niet of nauwelijks toxisch wantde E. coli cellen groeiden uit tot lange filamenten.Op basis van deze waarnemingen is cisplatine ontwik-keld tot een van de meest gebruikte antikankergenees-middelen. Het wordt toegepast bij de behandeling van kanker in o.a. de eierstok, teelbal, long en hethoofd/hals gebied. Na intraveneuze toediening wordtcisplatine opgenomen in de cel via passieve diffusie,en/of gefaciliteerd of actief transport over de plasma-membraan. Er zijn recente aanwijzingen dat het koper-transporteiwit CTR1 hierbij betrokken is. De lage intracellulaire chlorideconcentratie bevordert de hydrolyse van de dichloro-vorm van cisplatine tot posi-tief geladen aqua-species, m.n. [PtCl(H2O)(NH3)2]+.

Figuur 1: Structuren van cisplatine (A), carboplatine(B), en oxaliplatine (C).

Irene Hamelers

1993-1998 Biologie, afstudeerrichting medische biologie, Radboud Universiteit Nijmegen. L.M. van Nieuwenhovenprijs ontvangen als beste doctoraal student van 1998.

1998-2002 Promotie-onderzoek: "Synergistic stimulation of breast cancer cell proliferation by 17 -estradiol and insulin-like growth factor I".Afdeling Fysiologische Chemie, Universiteit Utrecht.Promotor: Prof. Dr. Ir. J. S. Sussenbach.Co-promotor: Dr. P.H. Steenbergh.

2003- 2005 Post-doctoraal onderzoeker.Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Afdeling Celbiologie. "Role of Rac-GEF Tiam1 in keratinocyte adhesion and migration"

2005-nu Junior UD/ post-doc.Universiteit Utrecht, sectie Biochemie van Membranen"Nanocapsules of platinum drugs and their application in cancer therapy"


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

CCIISSPPLLAATTIINNEE NNAANNOOCCAAPPSSUULLEESS:: VVAASSTTEE KKEERRNN IINNGGEESSLLOOTTEENN IINN

EEEENN LLIIPPIIDDEE BBIILLAAAAGG

Evenals cisplatine, zijn de cisplatine nanocapsules bijtoeval ontdekt. In onderzoek naar het mechanisme vanmembraanpassage van cisplatine, werd cisplatine inge-sloten in liposomen, om vervolgens de membraanper-meatie ervan te kunnen meten. In het standaardproto-col voor het maken van liposomen zitten een aantalvries-dooi stappen om de suspensie van liposomenhomogeen te maken. Dr. Koert Burger en Ing. RutgerStaffhorst ontdekten dat er tijdens de vries-dooi stap-pen deeltjes precipiteerden wanneer het negatief gela-den fosfolipide fosfatidylserine (PS) in de membranenwerd ingebouwd. Daarop verschoof de focus van hetonderzoek naar deze nieuwe zelfassemblerende deel-tjes, de cisplatine nanocapsules, die een aantal uniekeeigenschappen bleken te bezitten. Het protocol om nanocapsules te maken maakt gebruikvan de slechte wateroplosbaarheid van cisplatine. Hetbestaat uit het herhaaldelijk bevriezen en ontdooienvan een equimolaire dispersie van fosfatidylcholine(PC) en fosfatidylserine (PS) met enkel onverzadigdevetzuurketens, in een geconcentreerde waterige oplos-sing van cisplatine.

Vervolgens worden de nanocapsules bij laag toerentalgepelleteerd. De cisplatine nanocapsules hebben eenongeëvenaard hoge molaire ratio platina/lipide van ca.11, vergeleken met een waarde van rond 0.05 voor lipo-somale cisplatine formuleringen. Deze hoge insluiteffi-ciëntie suggereerde dat het cisplatine in vaste vorm alsnanoprecipitaat is ingesloten. Dit vermoeden werdbevestigd met electronenmicroscopie (Fig. 2, inzet). Denanocapsules zien eruit als boonvormige deeltjes meteen vaste, electronendichte kern omgeven door een 5-9nm dik laagje dat correspondeert met een lipide bilaagzoals aangetoond met 31P-NMR. De nanocapsules heb-ben een diameter van zo'n 50 nm en een variërendelengte tussen de 50 en 250 nm.

LLIIPPOOSSOOMMAALLEE FFOORRMMUULLEERRIINNGGEENN VVAANN PPLLAATTIINNAAVVEERRBBIINNDDIINNGGEENN

Om een werkzame stof op de vereiste plaats en tijd inhet lichaam beschikbaar te hebben en daarmee ongewenste bijwerkingen uit te sluiten, zou je deze ineen pakketje moeten versturen en het vrijkomen ervanmoeten controleren. Dit idee ligt ten grondslag aan hetinsluiten van geneesmiddelen in liposomen. Liposomenzijn bolvormige deeltjes met een diameter van 0.05-0.5µm die zich spontaan vormen wanneer bepaalde lipi-den worden gehydrateerd. Ze bestaan uit een wateriglumen omgeven door een of meer dubbellagen vannatuurlijke of synthetische lipiden die in het lichaamkunnen worden afgebroken.

““EEvveennaallss cciissppllaattiinnee,, zziijjnn ddee ““EEvveennaallss cciissppllaattiinnee,, zziijjnn ddee cciissppllaattiinnee nnaannooccaappssuulleess bbiijj cciissppllaattiinnee nnaannooccaappssuulleess bbiijj

ttooeevvaall oonnttddeekktt..””ttooeevvaall oonnttddeekktt..””

Intraveneus toegediende liposomale antikankergenees-middelen accumuleren in tumorweefsel via spontanepenetratie door het daar aanwezige lekke vaatstelsel,het zogenaamde Enhanced Permeability Retention(EPR) effect. Volgens dit principe werkt b.v. Doxil(Sequus Pharmaceuticals), een liposomale formuleringvan adriamycine (doxorubicine) die succesvol en metminder bijwerkingen dan conventioneel adriamycine bijde behandeling van sommige vormen van kanker wordttoegepast. Verscheidene onderzoeksgroepen hebbenliposomale formuleringen van cisplatine ontwikkeld,waarvan SPI-077 (Alza Corporation) en Lipoplatin(Regulon Inc.) het meest recent en bekend zijn. In SPI-077 bevindt cisplatine zich in opgeloste vorm in hetlumen van gePEGyleerde ('stealth') liposomen gemaaktvan fosfatidylcholine en cholesterol. De coating metpolyethyleen glycol (PEG) verlengt de circulatietijd vanliposomen door te verhinderen dat oppervlakteactieveeiwitten in het bloed aan de liposomen adsorberen enze destabiliseren, en door het wegvangen van de lipo-somen d.m.v. fagocytose tegen te gaan. Hoewel SPI-077een langere circulatietijd heeft dan vrij cisplatine, werder geen antitumorwerking gevonden in patiënten in fase1 en 2 klinisch onderzoek. Dit wordt toegeschreven aande beperkte beschikbaarheid van het cisplatine in detumor, enerzijds door de grote stabiliteit van de deel-tjes die hun inhoud onvoldoende vrijgeven, anderzijdsdoor de lage insluitefficiëntie van cisplatine in SPI-077die een gevolg is van de slechte oplosbaarheid in water

(8 mM bij 37oC).

““DDee IICC5500 wwaaaarrddee iiss vvoooorr ddee ““DDee IICC5500 wwaaaarrddee iiss vvoooorr ddee nnaannooccaappssuulleeffoorrmmuulleerriinngg eeeenn nnaannooccaappssuulleeffoorrmmuulleerriinngg eeeenn

ffaaccttoorr 110000 llaaggeerr ddaann vvoooorr ffaaccttoorr 110000 llaaggeerr ddaann vvoooorr cciissppllaattiinnee iinn oopplloossssiinngg..””cciissppllaattiinnee iinn oopplloossssiinngg..””

Lipoplatin dat een andere lipidensamenstelling heeft,vertoont wel antitumorwerking en wordt op het momentgetest in fase 3 klinisch onderzoek.

Figuur 2: De sterke toename in cytoxiciteit van cisplatinenanocapsules t.o.v. vrij cisplatine zoals gemeten in celkweekvan IGROV-1 humane ovariumcarcinoma cellen. De inzetrechtsboven toont een 'negative stain' electronenmicroscopi-sche opname van een nanocapsule.


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

21

Concluderend kan de sterk verbeterde celdodende wer-king van de nanocapsules t.o.v. vrij cisplatine als volgtworden verklaard. Dankzij de bilaagmantel wordt deeffectieve dosis van het cisplatine niet verlaagd doorreactie met componenten van het celkweekmedium,maar bovenal zorgt de efficiënte opname van de nano-capsules via endocytose ervoor dat in een klap eengrote dosis actief cisplatine in de cel vrijkomt.

MMEECCHHAANNIISSMMEE VVAANN VVOORRMMIINNGG,, MMOOLLEECCUULLAAIIRREE AARRCCHHIITTEECCTTUUUURR

EENN CCHHEEMMIISSCCHHEE SSAAMMEENNSSTTEELLLLIINNGG

Niet alleen vanwege hun werking maar ook omdat decisplatine nanocapsules met hun vaste kern omgevendoor een bilaag een nieuwe klasse van zelfassemble-rende nanodeeltjes representeren, is het van belanginzicht te krijgen in hun moleculaire structuur en hetmechanisme van vorming. De vorming van cisplatinenanocapsules is strikt afhankelijk van de vries-dooistappen en de aanwezigheid van negatief geladen lipiden. Bij hoge concentraties chloride of bij basischepH, condities waaronder het positief geladen mono-aqua-species [PtCl(H2O)(NH3)2]+ niet voorkomt, wor-den geen nanocapsules gevormd. Deze waarnemingensuggereren dat de electrostatische interactie tussenpositief geladen aqua-species en negatief geladen lipi-den essentieel is voor de vorming.

““DDee hhaammvvrraaaagg vvoooorr eellkkee nniieeuuwwee ““DDee hhaammvvrraaaagg vvoooorr eellkkee nniieeuuwwee ffoorrmmuulleerriinngg vvaann eeeenn aannttiikkaannkkeerr--ffoorrmmuulleerriinngg vvaann eeeenn aannttiikkaannkkeerr--

ggeenneeeessmmiiddddeell iiss ooff ddeezzee ggeenneeeessmmiiddddeell iiss ooff ddeezzee aannttiittuummoorrwweerrkkiinngg hheeeefftt iinn ddeeaannttiittuummoorrwweerrkkiinngg hheeeefftt iinn ddee

ppaattiiëënntt eenn vvoooorrddeelleenn bbiieeddtt bboovveennppaattiiëënntt eenn vvoooorrddeelleenn bbiieeddtt bboovveennddee bbeessttaaaannddee ffoorrmmuulleerriinnggeenn..””ddee bbeessttaaaannddee ffoorrmmuulleerriinnggeenn..””

Met geavanceerde vaste stof NMR technieken heeftDr. Vladimir Chupin de moleculaire architectuur en dechemische samenstelling van de nanocapsules opge-helderd. Hij vond dat de vaste inhoud van de nanocap-sules in essentie watervrij is. Dit betekent dat de lipidebilaag de vaste kern naadloos moet omsluiten.Inderdaad bleek het niet mogelijk nanocapsules temaken van lipiden met verzadigde vetzuurketens,omdat deze de flexibiliteit missen om zo'n strak omhul-sel te vormen. Het waargenomen verlies van beweeg-lijkheid en de toegenomen ordening van de membraan-lipiden in nanocapsules t.o.v. die in liposomen weer-spiegelen de sterke interactie tussen de kern en deomringende membraan.De vaste kern bestaat voor 90% uit de dichloro-speciesvan cisplatine. De overige 10% bestaat uit de nieuwontdekte positief geladen chloride-gekoppelde dimeervan cisplatine. Deze ontstaat waarschijnlijk uit dedichloro- en mono-aqua-species tijdens het bevriezen.De dimeer is instabiel in water: zodra de membraan-barrière verstoord wordt met een detergent, verdwijntde dimeer onmiddellijk en wordt het initiële evenwichttussen dichloro- en mono-aqua-species hersteld.

CCEELLDDOODDEENNDDEE WWEERRKKIINNGG

Onze interesse in de cisplatina nanocapsules kreeg eenenorme stimulans toen het preparaat geweldig effectiefbleek in het doden van kankercellen. In in vitro cytotoxi-citeitsexperimenten werd het effect van de nanocapsu-les op het overleven van cellen van de humane ovari-umcarcinoma cellijn IGROV-1 vergeleken met dat van vrijcisplatina. De IC50 waarde, d.w.z. de concentratie vancisplatine waarbij 50% van de cellen overleeft, is voorde nanocapsuleformulering een factor 100 lager danvoor cisplatine in oplossing (Fig. 2). Een vergelijkbaarresultaat werd gevonden voor een aantal andere maarniet voor alle geteste kankercellijnen.Wat is de reden voor de sterk verhoogde effectiviteitvan de nanocapsules? Analyse van platinagehaltes lietzien dat de cellen behandeld met nanocapsules veelmeer platina accumuleren en dientengevolge meer platina-DNA adducten bevatten dan cellen behandeldmet een zelfde concentratie vrij cisplatine. M.b.v. confocale fluorescentiemicroscopie is hetmechanisme van de verhoogde opname onderzochtwaarbij we gebruik maakten van nanocapsules waarvande kern fluorescent gelabeld is met 0.5% van een car-boxyfluoresceïne-derivaat van cisplatine (CF-Pt, groen,ter beschikking gesteld door Prof. Dr. J. Reedijk, UL) ende bilaagmantel met Bodipy-PC (rood). De verhoogde opname van cisplatina uit nanocapsulest.o.v. vrij cisplatine (met 0.5 % CF-Pt als tracer) isevident uit de confocale fluorescentiefoto's (vergelijkpanels A en B in Fig. 3). Bij inzoemen op een enkele cel(Fig. 3, panel C) is zichtbaar dat het gelabelde cisplati-ne zich over de hele celinhoud verspreidt terwijl hetfluorescente lipide vooral rondom de celkern terecht-komt. Ook zijn er geel gekleurde structuren zichtbaardie duiden op colokalisatie van beide labels en die eensterke aanwijzing vormen dat de nanocapsules viaendocytose worden opgenomen, hetgeen inmiddels isbevestigd in o.a. experimenten met remmers van endo-cytose.

Figuur 3: Confocale fluorescentiemicroscopie-opnamesvan IGROV-1 cellen na 1 uur incubatie met 60 uM cisplati-ne in vrije vorm (A) of ingesloten in nanocapsules (B, C).De groene fluorescentie is afkomstig van CF-Pt waarmeehet cisplatine is gelabeld, de rode van Bodipy-PC inge-bouwd in de membraan van de nanocapsules, en de gelevan colokalisatie van de twee fluorescente labels.


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

In Figuur 4 presenteren we het model dat we voorstellenvoor het mechanisme van vorming van de nanocapsu-les. Tijdens het bevriezen ontstaan er nanoprecipitatenvan de ongeladen dichloro-species waarop de eveneensontstane positief geladen chloride-gekoppelde cisplati-ne dimeer neerslaat. De negatief geladen membranenbinden aan de positief geladen nanoprecipitaten enreorganiseren zich tijdens het bevriezen of ontdooienzodanig dat ze de nanopartikels omhullen.

VVOOOORRUUIITTZZIICCHHTTEENN

De hamvraag voor elke nieuwe formulering van eenantikankergeneesmiddel is of deze antitumorwerkingheeft in de patiënt en voordelen biedt boven debestaande formuleringen, m.a.w. kunnen de veelbelo-vende resultaten in vitro worden vertaald naar de kli-niek? Hieraan vooraf gaat een lang traject van klinischen preklinisch onderzoek te beginnen met dierproevenin tumordragende muizen. Een van de speerpunten inhet huidige onderzoek is het optimaliseren van denanocapsuleformulering voor wat betreft stabiliteit,oppervlaktelading en deeltjesgrootte, met het oog opeen zo lang mogelijke circulatietijd in de bloedbaan.Door de nanocapsules analoog aan liposomen, tePEGyleren is de stabiliteit in serum al aanzienlijk verbe-terd. De accumulatie in de tumor zou versneld en ver-hoogd kunnen worden door een tumorspecifiek ligandaan de nanocapsules te koppelen.

Een ander belangrijke vraag is of de vorming van nano-capsules is voorbehouden aan cisplatina of breder toe-pasbaar is. Recent hebben we gepubliceerd dat ook car-boplatine (Fig. 1) dat beter wateroplosbaar is dan cis-platine en veel langzamer hydrolyseert, met een verge-lijkbaar protocol efficiënt in een lipide formulering kanworden ingesloten. Daarbij ontstaan ook nanocapsulesdie een sterk verbeterde tumorceldodende werking invitro vertonen.De cisplatine nanocapsules zouden in principe modelkunnen staan voor het insluiten van verbindingen meteen beperkte oplosbaarheid in water, waarbij te denkenvalt aan bioactieve/therapeutische peptiden en contraststoffen voor MRI, waarmee een wereld vanpotentiële, nieuwe toepassingen openligt.

Het beschreven onderzoek is uitgevoerd met financiëlesteun van KWF Kankerbestrijding en van NanoNed, eennationaal nanotechnologieprogramma gecoördineerddoor het Ministerie van Economische Zaken.

LLIITTEERRAATTUUUURR

- Burger, K.N., Staffhorst, R.W., de Vijlder, H.C., Velinova,M.J., Bomans, P.H., Frederik, P.M., and de Kruijff, B.(2002) Nat. Med. 8, 81-4.

- Velinova, M.J., Staffhorst, R.W., Mulder, W.J., Dries,A.S., Jansen, B.A., de Kruijff, B., and de Kroon, A.I.(2004) Biochim. Biophys. Acta 1663, 135-142.

- Chupin, V., de Kroon, A. I., and de Kruijff, B. (2004) J.Am. Chem. Soc. 126, 13816-21.

- Hamelers, I.H., van Loenen, E., Staffhorst, R.W., deKruijff, B., and de Kroon, A.I. (2006) Mol. Cancer Ther. 5,2007-2012.

Figuur 4: Model voor het mechanisme van vorming van cisplatine nanocapsules. De dichloro- en de mono-aqua-species van cisplatinezijn opgelost in een suspensie van negatief geladen PC/PS membranen (1). Bij de vorming van ijs wordt water onttrokken, waardoor hetneutrale dichlorospecies aggregeert (2) en de positief geladen chloride-gekoppelde dimeer ontstaat die neerslaat op de nanoprecipita-ten (3). Electrostatische interactie van membranen met nanoprecipitaten (4) resulteert o.i.v. bevriezen en/of ontdooien in membraanom-hulling en daarmee in nanocapsules (5).


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

23

DDee oonnttwwiikkkkeelliinngg vvaann nnaannooddeeeellttjjeess vvoooorr ggeebbrruuiikk bbiijj mmaagg--nneettiisscchhee rreessoonnaannttiiee bbeeeellddvvoorrmmiinngg ((MMRRII)) iiss ddee llaaaattsstteejjaarreenn iinn eeeenn ssttrroooommvveerrssnneelllliinngg ggeekkoommeenn.. IInn llaabboorraattoorriiaaoovveerr ddee hheellee wweerreelldd wwoorrddeenn ''sslliimmmmee'' ccoonnttrraassttmmiiddddeelleennoonnttwwiikkkkeelldd oopp bbaassiiss vvaann nnaannooddeeeellttjjeess wwaaaarrmmeeee hheettmmooggeelliijjkk wwoorrddtt cceelllluullaaiirree eenn mmoolleeccuullaaiirree pprroocceesssseenn nniieettiinnvvaassiieeff aaff ttee bbeeeellddeenn iinn eeeenn ppaattiiëënntt.. IInnffoorrmmaattiiee ddiiee ddeeaarrttss iinn ssttaaaatt zzaall sstteelllleenn eeeenn mmoolleeccuullaaiirree vviinnggeerraaffddrruukkvvaann ddee zziieekkttee ttee mmaakkeenn.. DDee ccoommbbiinnaattiiee vvaann ddeezzee ddeeeell--ttjjeess mmeett ggeenneeeessmmiiddddeelleenn zzaall ddee mmooggeelliijjkkhheeiidd bbiieeddeennhheett ggeenneeeessmmiiddddeell iinn ddee ppaattiiëënntt aaff ttee bbeeeellddeenn eenn ddaaaarr--mmeeee llookkaallee aaffggiiffttee eenn ddoosseerriinnggeenn vvaann mmeeddiicciijjnneenn tteebbeevveessttiiggeenn eenn ttee kkwwaannttiiffiicceerreenn.. OOff eenn wweellkkee vvaann ddeenniieeuuww oonnttwwiikkkkeellddee ccoonnttrraassttmmiiddddeelleenn eenn ggeenneeeessmmiiddddee--lleenn ddaaaaddwweerrkkeelliijjkk iinn ppaattiiëënntteenn zzuulllleenn wwoorrddeenn ttooeeggeeppaassttzzaall ddee kkoommeennddee jjaarreenn mmooeetteenn bblliijjkkeenn..

MMAAGGNNEETTIISSCCHHEE RREESSOONNAANNTTIIEE BBEEEELLDDVVOORRMMIINNGG

Magnetische resonantie beeldvorming wordt in hetNederlands meestal aangeduid als MRI, de afkortingvan het Engelse Magnetic Resonance Imaging. MRI iseen van de belangrijkste niet-invasieve afbeeldingtech-nieken in de klinische diagnostiek. Het succes van deMRI scanner is voor een deel te danken aan de hogeplaatsopgeloste resolutie van de anatomische beeldendie kunnen worden gemaakt, orde 1 mm met klinischescanners en zelfs lager dan 50 nm met hoog veld dier-experimentele scanners. Belangrijker echter is dat nietalleen anatomische informatie kan worden verkregenmaar ook allerlei fysiologische parameters kunnen wor-den gemeten, bijvoorbeeld doorbloeding van weefselsen hartfunctie. De MRI scanner maakt beelden door de magnetischesignalen die afkomstig zijn van voornamelijk water en >

Nanodeeltjes voorMagnetische ResonantieBeeldvormingDr. Ir. Gustav J. Strijkers 1* , Dr. Willem J.M. Mulder 2 , Prof. Dr. Klaas Nicolay 11 Biomedische NMR Technische Universiteit Eindhoven, Eindhoven2 Institute for Translational and Molecular Imaging

Mount Sinai School of Medicine, New York* email: [email protected]

Gustav Strijkers

Dr. ir. Gustav Strijkers (1971) studeerde natuurkunde aan de Technische Universiteit Eindhoven van 1990 tot 1995. In1999 voltooide hij een promotieonderzoek in de groep fysica van nanostructuren met als onderwerp de magneti-sche en elektrische eigenschappen van diverse magnetische nanostructuren. Na voltooiing van deze promotie werk-te hij als postdoctoral research fellow aan de Department of Physics and Astronomy van de Johns HopkinsUniversity in Baltimore in de Verenigde Staten. Daar ontwikkelde hij een nieuwe experimentele techniek om de spinpolarisatie van magnetische materialen te meten en werden de bijzondere elektrische transportverschijnselen vanhet halfmetaal bismut bestudeerd. Vanaf begin 2002 is hij universitair docent aan de faculteit Biomedische Technologie van de Technische Universiteit Eindhoven in de groep Biomedische NMR. In de afgelopenjaren werden een aantal onderzoekslijnen opgezet waarbij magnetische resonantie beeldvorming wordt gebruikt als techniek om structurele, functionele en moleculaire informatie te verkrijgen in diermodellen van humane ziektes. Een eerste onderzoekslijnbetreft de architectuur van skelet en hartspier bepaald met diffusie tensor beeldvorming.Een tweede lijn van onderzoek richt zich op de ontwikkeling van contrastmiddelen voormoleculaire beeldvorming om ziektes zoals arteriosclerose, kanker en hartinfarct te bestuderen. Een derde lijn op de ontwikkeling van snelle afbeeldingtechnieken om het mui-zenhart af te beelden.


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

vet moleculen in levend weefsel te meten. De magneti-sche eigenschappen van deze moleculen en daarmeehet contrast in de MR beelden worden sterk beïnvloeddoor de lokale microstructuur en samenstelling van hetweefsel, waaronder bijvoorbeeld cellen, extracellulairematrix en bloed. Dit leidt tot anatomische beelden meteen groot contrast tussen de verschillende weefsels.Daarnaast is de MRI scan gevoelig voor verplaatsingvan moleculen. Dit laatste biedt de mogelijkheid fysio-logische parameters waaronder beweging (bijvoorbeeldvan spieren en hart), stroming (in bloedvaten), door-bloeding (nieren, hersenen) of diffusie (hersenen,tumoren) te meten. Verschillen in zuurstof verzadigingvan het bloed leiden ook tot MRI contrast dat gebruiktwordt om hersenactiviteit te meten. Figuur 1 laat tweevoorbeelden zien van MR afbeeldingen gemaakt meteen hoogveld dierexperimentele MRI scanner.

““DDee mmeeeessttee MMRRII ccoonnttrraassttmmiiddddeelleenn““DDee mmeeeessttee MMRRII ccoonnttrraassttmmiiddddeelleennggeenneerreerreenn ccoonnttrraasstt ddoooorr llookkaaaall ddeeggeenneerreerreenn ccoonnttrraasstt ddoooorr llookkaaaall ddeerreellaaxxaattiieettiijjddeenn vvaann hheett wweeeeffsseell tteerreellaaxxaattiieettiijjddeenn vvaann hheett wweeeeffsseell ttee

bbeeïïnnvvllooeeddeenn..””bbeeïïnnvvllooeeddeenn..””

Hoewel MRI in essentie dus al een zeer krachtige tech-niek is met een groot aantal diagnostische mogelijkhe-den, is het intrinsieke contrast dat gegenereerd wordtvaak toch niet voldoende. Dat is voornamelijk het gevalbij ziektes die niet leiden tot significante anatomischeveranderingen die kunnen worden waargenomen metbehulp van MRI, of als men ziekte juist in een vroeg sta-dium zou willen opsporen. In deze gevallen kan hetgebruik van contrastmiddelen uitkomst bieden. Zo kaneen contrastmiddel helpen bij het opsporen van ontste-kingen, tumoren, arteriosclerose en schade aan debloed-hersen barrière die voorkomt bij onder anderemultiple sclerose. Om de werking van een dergelijk contrastmiddel tebegrijpen zal de beeldvorming met de MRI scannereerst in meer detail worden uitgelegd.

Bij een MRI onderzoek wordt de patiënt meestal liggendin de scanner geschoven. Het belangrijkste onderdeelvan de scanner is een krachtige magneet die een zeersterk magneetveld produceert. Veelgebruikte veldsterk-tes bij klinische MRI scanners zijn 1.5 en 3.0 Tesla. Hetsterke magneetveld veroorzaakt een kleine onbalans inhet aantal 'op' en 'neer' kernspins van de protonen(1H), aanwezig in water en vet, wat tot gevolg heeft datweefsels een heel klein beetje magnetisch worden.Deze situatie wordt verstoord door het tijdelijk aanbie-den van een extern oscillerend magneetveld met eenfrequentie in de orde van enkele tientallen tot honder-den miljoen trillingen per seconde, de zogenaamderadio-frequentie (RF) pulsen. Deze RF pulsen exciterende kernspins door ze in resonantie te brengen. MRI isdaarmee gebaseerd op het zelfde principe als de kern-spinresonantie-spectroscopie zoals die in de chemi-sche analyse wordt gebruikt. Na het uitzetten van de RFpuls keren de kernspins weer terug naar de evenwicht-situatie, een proces dat relaxatie wordt genoemd.Daarbij worden drie belangrijke relaxatie processenonderscheiden, de zogenaamde T1 relaxatie, de T2relaxatie en de T2* relaxatie (spreek uit: T-één, T-tweeen T-twee-ster). De relaxatietijden verschillen tussenverschillende weefsels en zijn daarom, naast de lokaleweefseldichtheid van protonen aanwezig in water envet, de voornaamste bron van contrast in anatomischebeelden gemaakt met een MRI scanner. De meeste MRI contrastmiddelen genereren contrastdoor lokaal de relaxatietijden van het weefsel te beïn-vloeden. De mate waarin een contrastmiddel de relaxa-tietijden beïnvloedt wordt de relaxiviteit (eenheid mM-1s-1) genoemd. Deze relaxiviteit geeft de verhoudingweer tussen de verandering in de relaxatietijden en deconcentratie van het contrast middel. Het samenspeltussen de MRI sequentie, het 'recept' om beelden temaken, en de grootte van de relaxiviteit van het con-trastmiddel kan er voor zorgen dat de aanwezigheid vaneen contrastmiddel leidt tot een signaal vermeerdering,dit wil zeggen heldere gebieden in de afbeelding, ofjuist een signaal reductie, met andere woorden tot don-kere gebieden. Traditionele contrastmiddelen die leidentot een signaal vermeerdering zijn meestal gebaseerdop Gd3+ (Gadolinium). Vrije Gd3+ kationen in hetlichaam zijn toxisch omdat ze interfereren met dehomeostase van vooral Zn2+, Cu2+, and Ca2+ metaalionen. Daarom wordt het Gd3+ toegediend gebondenaan een organisch chelaat, een beschermende kooi,waarmee het een heel stabiel complex vormt. Gd DTPA(diethylenetriamine pentaacetic acid) is een MRI con-trastmiddel dat al sinds 1988 door de AmerikaanseFood and Drug Administration (FDA) is goedgekeurdvoor gebruik in mensen. Gd-DTPA wordt klinisch vooraltoegepast voor het afbeelden van bloedvaten en bij debeoordeling van de doorbloedingsituatie van normaleen van zieke weefsels. Contrastmiddelen die leiden totsignaal reductie zijn in het algemeen gebaseerd opijzer-oxide deeltjes. Feridex, een ijzer-oxide contrast-middel is in 1996 goedgekeurd door de FDA en wordtklinisch voornamelijk gebruikt als contrastmiddel bijlever aandoeningen.

Figuur 1: A. MRI van een muis met een grote tumor ter hoogtevan het bekken gemaakt met een hoogveld MRI opstelling. B. MRI ter hoogte van het hart. Deze afbeelding is gemaaktdoor de scanner te synchroniseren met de hartslag en deademhaling van de muis.


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

25

MMOOLLEECCUULLAAIIRREE BBEEEELLDDVVOORRMMIINNGG

Ontwikkelingen op het gebied van de cellulaire enmoleculaire beeldvorming hebben het onderzoek naarkrachtigere en specifiekere MRI contrastmiddelen eenenorme impuls gegeven. Cellulaire en moleculairebeeldvorming hebben als doel om cellulaire en molecu-laire processen niet-invasief in een levend organisme afte beelden. Interessante biologische processen zijnreceptoren aan het oppervlak van cellen, activiteit vanenzymen en expressie van genen, die gerelateerd zijnaan ziektes zoals kanker en arteriosclerose. In figuur 2staat schematisch het principe van het afbeelden vanreceptoren aan het oppervlak van cellen getekend. Dereceptoren kunnen niet direct worden afgebeeld endaarom wordt er gekozen voor een indirecte detectiemet versterking via een reporter, het contrastmiddel,dat wordt ingespoten in de bloedbaan. Het 'slimme'contrastmiddel zal vervolgens binden aan receptorenop de endotheelcellen omdat het contrastmiddel speci-fiek voor deze receptoren is gemaakt door middel vande koppeling van bijvoorbeeld antilichamen. De aanwe-zigheid van de receptor wordt nu dus niet direct geme-ten maar indirect aangetoond door de aanwezigheidvan de reporter te meten.

Omdat deze interessante moleculen vaak maar in zeerlage concentraties voorkomen, was moleculaire beeld-vorming tot voor kort alleen mogelijk met heel gevoeligereporters, zoals ze beschikbaar zijn voor met nameoptische technieken en de nucleaire techniekenPositron Emission Tomography (PET) en Single PhotonEmission Computed Tomography (SPECT). De hogegevoeligheid van deze technieken is een enorm en vaakdoorslaggevend voordeel. De technieken hebben echterook een aantal belangrijke nadelen. Optische technie-ken zijn maar beperkt toepasbaar in mensen door degeringe indringdiepte van licht in weefsel. PET en SPECTmaken bovendien gebruik van belastende radioactieveelementen. Om te compenseren voor de intrinsiek rela-tief lage plaatsopgeloste resolutie van PET en SPECTbeelden, worden deze technieken tegenwoordig steeds

vaker in combinatie met Computed Tomography (CT)gebruikt, wat de stralingsbelasting aanzienlijk doettoenemen. Verscheidene firma's die beeldvormendeapparatuur ontwikkelen werken daarom ook aangecombineerde MRI en PET scanners. MRI wordt meeren meer beschouwd als een goede optie voor molecu-laire beeldvorming.

NNAANNOODDEEEELLTTJJEESS AALLSS MMRRII CCOONNTTRRAASSTTMMIIDDDDEELL VVOOOORR MMOOLLEECCUU--LLAAIIRREE BBEEEELLDDVVOORRMMIINNGG

De gevoeligheid van de MRI scanner bij het afbeeldenvan de traditionele MRI reporters gebaseerd op Gd3+contrastmiddelen is niet toereikend voor het opsporenvan zeer lage concentraties zoals we die aantreffen bijreceptoren aan het oppervlak van cellen. Een oplossingkan worden gevonden in het gebruik van ijzer-oxidenanodeeltjes met een hoge relaxiviteit. In figuur 3 staatschematisch een dergelijk nanodeeltje getekend. Dekern van het deeltje bestaat uit magnetisch magnetiet(Fe3O4) of maghemiet ( -Fe2O3) met een typische dia-meter in de orde van 5 tot 50 nm. Deze deeltjes wordenook wel superparamagnetische ijzer-oxide deeltjesgenoemd omdat de Fe atomen in het deeltje zich collec-tief gedragen als één groot paramagnetisch deeltje. Inde literatuur zijn er vele benamingen voor deze deeltjeste vinden, onder andere superparamagnetic iron oxide(SPIO), ultrasmall superparamagnetic iron oxide(USPIO), very small superparamagnetic iron oxide(VSOP), monocrystalline iron oxide nanoparticles(MION), micellular iron oxide (MCIO), cross-linked ironoxide (CLIO) en micron sized iron oxide particles(MPIO), afhankelijk van kenmerken zoals grootte enkristallijne structuur. Omdat de ijzer-oxide deeltjes nietbiocompatibel en water oplosbaar zijn worden zebedekt met een mantel. Vaak bestaat deze mantel uitdextran (suiker). Het superparamagnetische deeltjewerkt in de MRI scanner als een kleine magneet dielokaal het magneetveld verstoort waardoor het MRI sig-naal verzwakt wordt. Deze verstoring kan tot een aan-zienlijke afstand van het deeltje worden waargenomen,hetgeen deze deeltjes ook in zeer lage concentratieszichtbaar maakt.

Figuur 2: Schematische weergave van het principe van indirec-te detectie van receptoren die tot expressie komen op endo-theelcellen, één van de vormen van moleculaire beeldvor-ming. De receptoren worden niet direct gemeten, maar indi-rect door gebruik te maken van een reporter, een contrastmid-del, dat wordt ingespoten in de bloedbaan. De reporter kanvervolgens binden aan receptoren op de endotheelcellenomdat deze specifiek voor deze receptoren is gemaakt doormiddel van de koppeling van bijvoorbeeld antilichamen. Deaanwezigheid van de receptor wordt dus indirect aangetoonddoor de aanwezigheid van de reporter te meten. De verschil-lende elementen in de tekening zijn niet op schaal.

Figuur 3: Nanodeeltjes op basis van ijzer-oxide worden veeltoegepast als MRI contrastmiddel. De deeltjes bestaan uit eenijzer-oxide kern omgeven door een mantel die het deeltje bio-compatibel en water oplosbaar maakt. Aan deze mantel kun-nen liganden worden gekoppeld die het deeltje biologischespecificiteit geven. De magnetische veldlijnen die het deeltjeomringen zorgen voor een lokale verstoring van de magneti-sche eigenschappen van het weefsel, die een daling in de MRIsignaal intensiteit tot gevolg heeft. De verschillende compo-nenten zijn niet op schaal getekend.


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

IJzer-oxide deeltjes zijn zeer geschikt cellen in vitro meete beladen. Als deze cellen met het doel van cellulairetherapie vervolgens worden teruggeplaatst in het proef-dier of menselijk lichaam zijn ze zichtbaar op de MRbeelden. De ijzer oxide deeltjes kunnen functioneelgemaakt worden door er bijvoorbeeld antilichamen ofpeptides aan te koppelen die ervoor zorgen dat hetdeeltje specifiek hecht aan bepaalde moleculen. Het feit dat de aanwezigheid van ijzer-oxide deeltjesleidt tot een signaal verlies wordt als een nadeelgezien, omdat signaal verlies in MR beelden meerdereoorzaken kan hebben en vaak moeilijk te ontdekken is,zoals in de buurt van bijvoorbeeld bloedvaten. VoorGd3+ houdende contrastmiddelen, zoals het eerdergenoemde Gd DTPA, is echter een concentratie vanongeveer 10 7 mol/g nodig voor waarneembaar contrastin de MR beelden. Dit is ruim voldoende om als bloedcontrast middel te dienen bij MRI angiografie, maar isniet toereikend om lage concentraties van receptoren inde orde van 10 9 tot 10 13 mol/g te meten. Een mogelij-ke oplossing ligt in de verbetering van de relaxiviteitvan deze Gd chelaten. Theoretisch gezien is de relaxivi-teit namelijk verre van optimaal. Een aantal onder-zoeksgroepen in de wereld richt zich daarom op het ver-beteren van de relaxiviteit van deze MRI contrast mid-delen. Een alternatieve oplossing is meerdere Gd chela-ten in één nanodeeltje te combineren. Daarmee wordtde relaxiviteit per nanodeeltje factoren hoger dan vaneen enkele Gd DTPA, zodat één nanodeeltje een effectin het beeld teweeg brengt dat gelijk staat aan dat vanheel veel contrastmiddel met maar een enkel Gd3+ kati-on. Dit is een relatief eenvoudige maar zeer doeltreffen-de manier om de detectie limiet van MRI contrastmid-delen te verhogen. Zo kunnen tientallen tot honderdenGd chelaten worden gekoppeld aan polylysines, poly-saccharides en dendrimeren. Nanodeeltjes bestaandeuit polymeren of fosfolipiden aggregaten kunnen dui-zenden tot honderdduizenden Gd chelaten bevatten.

““DDeezzee mmuullttiiffuunnccttiioonneellee ““DDeezzee mmuullttiiffuunnccttiioonneellee nnaannooddeeeellttjjeess ccoommbbiinneerreenn ddee nnaannooddeeeellttjjeess ccoommbbiinneerreenn ddee

wweerreellddeenn vvaann ddee bbeeeellddvvoorrmmeennddeewweerreellddeenn vvaann ddee bbeeeellddvvoorrmmeennddeetteecchhnniieekkeenn mmeett ddee ggeeccoonnttrroolleeeerrddeetteecchhnniieekkeenn mmeett ddee ggeeccoonnttrroolleeeerrddee

mmeeddiicciijjnn aaffggiiffttee..””mmeeddiicciijjnn aaffggiiffttee..””

Een voorbeeld van een dergelijk nanodeeltje gebaseerdop lipiden is een liposoom, dat schematisch is gete-kend in figuur 4. Een liposoom is een sferisch wateroplosbaar deeltje dat bestaat uit een bilaag van fosfoli-pide moleculen die een waterig lumen omgeven. Degrootte van het liposoom kan variëren van 20 nm tot 10µm, maar voor toepassingen als MRI contrast middelwordt vaak voor een grootte tussen de 80 en 400 nmgekozen. De buitenkant van het liposoom kan wordenaangepast om de eigenschappen van het liposoom tebeïnvloeden. Een voorbeeld is de koppeling van PEG(polyethyleenglycol) aan het oppervlak, een zeer hydro-fiel polymeer dat ervoor zorgt dat het immuunsysteemde deeltjes minder makkelijk herkent waardoor de circulatie tijd van de deeltjes in het bloed aanzienlijk

verlengt. Een deel van de lipiden in de bilaag kanbestaan uit Gd lipiden, wat het deeltje MRI zichtbaarmaakt. Ook is het mogelijk fluorescente moleculen in tebouwen voor fluorescentie microscopie. Functionaliteitkan worden geïntroduceerd door liganden, zoals antili-chamen of peptides, te koppelen aan de buitenkantvan het deeltje, bijvoorbeeld aan de uiteinden van hetPEG. Liposomen kunnen ook worden gebruikt om medi-cijnen of DNA, siRNA en pDNA voor gentherapie in dekern of in de dubbel laag te vervoeren, waarbij het lipo-soom ervoor kan zorgen dat het geneesmiddel lokaalwordt afgegeven. Het liposoom kan het medicijnbeschermen tegen degradatie in het lichaam en bijwer-kingen van medicijnen verminderen. Deze multifunctio-nele nanodeeltjes combineren de werelden van debeeldvormende technieken met de gecontroleerdemedicijn afgifte. Er zijn vele varianten op deze liposoom gebaseerdenanodeeltjes beschreven in de literatuur. Zo kan inplaats van een waterige kern ook een Fluor houdendeolie worden gebruikt. Dit biedt als additioneel voordeeldat er afbeeldingen kunnen worden gemaakt van enkelde nanodeeltjes door 19F MRI die kan worden geplaatstover de anatomische afbeelding gemaakt met 1H MRI.Ook is het mogelijk ijzer-oxide deeltjes of fluoresceren-de quantum-dot nanodeeltjes te omgeven met eenmantel van lipiden. Sferische micellen kunnen gemaaktworden uit een enkele laag van fosfolipiden. Tenslottehoeft de beeldvorming met deze nanodeeltjes nietbeperkt te blijven tot MRI en fluorescente technieken,maar kunnen er ook nucleaire elementen worden inge-

Figuur 4: Schematische weergave van een liposoom bimodaalcontrast middel dat bestaat uit een bilaag van fosfolipidemoleculen die een water compartiment omgeven. De groottevan het liposoom voor toepassingen als MRI contrast middelis typisch tussen de 80 en 400 nm. Door koppeling van PEG(polyethyleenglycol) aan het oppervlak, een zeer hydrofielpolymeer wordt ervoor gezorgd dat het immuunsysteem dedeeltjes minder makkelijk herkent waardoor de circulatie tijdin het bloed aanzienlijk verlengt. Een deel van de lipiden inde bilaag kan bestaan uit Gd lipiden, wat het deeltje zicht-baar maakt op MR afbeeldingen. Ook is het mogelijk fluores-cente moleculen in te bouwen voor fluorescentie microscopie.Functionaliteit kan worden geïntroduceerd door liganden,zoals antilichamen of peptides via de uiteinden van de PEGketens te koppelen aan de buitenkant van het deeltje.Liposomen kunnen ook worden gebruikt om medicijnen ofantigenen in de holte of in de dubbel laag te vervoeren. Deverschillende componenten van het liposoom zijn niet opschaal getekend.


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

27

bouwd voor PET of SPECT beeldvorming. Nanodeeltjesdie twee of meerdere complementaire beeldvormendemodaliteiten in zich verenigen worden ook wel bimoda-le of multimodale nanodeeltjes genoemd.

SSUUCCCCEESSVVOOLL IINN PPRROOEEFFDDIIEERREENN

Het testen van de nieuwe nanodeeltjes gebeurt in hetalgemeen eerst in de reageerbuis en daarna op cellen.Zo kan worden bekeken of het nanodeeltje voldoet aande verwachtingen met betrekking tot het verlagen vande relaxatietijden en voldoende contrast in de MR beel-den tot stand brengt. Verder kan de specifieke bindingvan het slimme contrastmiddel doormiddel van bijvoor-beeld antilichamen aan bepaalde receptoren wordengetoetst in celkweken. Omdat deze in vitro metingennooit de gecompliceerde in vivo biologie en farmacoki-netiek kunnen nabootsen, zal in het volgende stadiumvan de ontwikkeling het contrastmiddel worden getestin proefdieren. Een beknopte samenvatting van eendergelijke proefdierstudie staat in figuur 5.Het betreft hier een recente studie met een contrast-middel dat specifiek nieuw gevormde bloedvaten intumoren kan aankleuren. Het contrastmiddel heeft devorm van een liposoom zoals schematisch staat weer-gegeven in figuur 4. De diameter is ongeveer 150 nmwaarbij ongeveer 25% van de lipiden bestaat uit een Gdhoudend lipide en 0.1 % uit fluorescent lipide. Aan deuiteinden van het polymere PEG is een peptide(sequentie: cyclisch RGD) gekoppeld dat specifiek bindtaan v 3, een eiwit complex dat voorkomt op geactiveer-

de endotheelcellen in nieuw gevormde tumor bloedva-ten. De vorming van nieuwe bloedvaten, een proces datook wel angiogenese wordt genoemd, is essentieel vooreen tumor om te overleven en te groeien omdat hier-mee efficiënt zuurstof en voedingstoffen worden aange-voerd en afvalstoffen afgevoerd. Angiogenese is overi-gens in de meeste gevallen een normaal fysiologischproces dat voorkomt bij wondgenezing, ovulatie engroei. Daarnaast is angiogenese echter een kenmerkvan ziektes zoals reuma, arteriosclerose en kanker. Hetremmen van angiogenese wordt gezien als een veelbe-lovende therapie bij de behandeling van tumoren.In figuur 5A is een doorsnede van een muis te zien terhoogte van het bekken. Het betreft hier dezelfde muisen afbeelding als reeds getoond in figuur 1A. Deze muisheeft een grote tumor die is aangebracht door tumorcellen in te spuiten vlak onder de huid. Hoewel detumor goed zichtbaar is in de MR afbeelding, valt er uitdeze opname als zodanig geen verdere specifieke infor-matie te herleiden. Vervolgens werd er bij deze muishet angiogenese specifieke contrastmiddel ingespotenvia een katheter in de staart ader. Na ongeveer een halfuur werd weer een MR afbeelding gemaakt die te zien isin figuur 5B. De tumor in de afbeelding heeft duidelijkmeer structuur gekregen met heldere en minder helderegebieden. Deze kleuring kan nog beter zichtbaar wor-den gemaakt door de intensiteiten van figuur 5A en Bmet elkaar te vergelijken en in te kleuren in verhoudingmet de toename in intensiteit, zoals getoond in figuur 5C.

Figuur 5: Evaluatie van tumor therapie met behulp van moleculaire MRI. A. MR afbeelding van een muis ter hoogte van het bekken (zelf-de afbeelding als getoond in figuur 1). De muis heeft een tumor op de flank. Deze afbeelding is gemaakt vóór injectie van een angioge-nese specifiek contrastmiddel. B. Afbeelding gemaakt ná injectie van het contrastmiddel. Het contrastmiddel werd via de staart adertoegediend. Delen van de tumor hebben een hogere intensiteit gekregen. C. Vergelijking van de beelden voor en na injectie, waarbij sig-nificant verhoogde beeldpunten zijn ingekleurd. D. De dichtheid van bloedvaten, bepaald met histologie, van tumoren van muizen die 3of 14 dagen behandeld zijn met angiogenese remmers. E. Aangekleurd tumor oppervlakte, bepaald met MRI, correleert met de vaatdicht-heid in figuur 5D. Deze studie laat zien dat het contrastmiddel de mogelijkheid biedt in vivo angiogenese aan te tonen en de effectenvan therapie te volgen.


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

Binding van het contrastmiddel vindt plaats voorname-lijk aan de randen van de tumor, in overeenstemmingmet de locaties waar de meeste angiogenese voorkomt.Binding van het contrastmiddel aan de endotheelcellenkon na opofferen van de muis worden bevestigd metfluorescentie microscopie.Omdat het contrastmiddel specifiek angiogene vatenaankleurt in de tumor kan nu het effect van angiogene-se remmende medicijnen worden onderzocht. Het toe-dienen van een angiogenese remmer zou namelijk totminder angiogene bloedvaten en dus geactiveerdeendotheelcellen moeten leiden.

““NNaaaasstt ttooeeppaassssiinngg bbiijj ““NNaaaasstt ttooeeppaassssiinngg bbiijj ddiiaaggnnoossee eenn tthheerraappiiee kkuunnnneenn ddiiaaggnnoossee eenn tthheerraappiiee kkuunnnneenn

nnaannooddeeeellttjjeess wweelllliicchhtt eeeenn ggrroottee nnaannooddeeeellttjjeess wweelllliicchhtt eeeenn ggrroottee rrooll ggaaaann ssppeelleenn bbiijj ddee eevvaalluuaattiieerrooll ggaaaann ssppeelleenn bbiijj ddee eevvaalluuaattiiee

vvaann ggeenneeeessmmiiddddeelleenn..”” vvaann ggeenneeeessmmiiddddeelleenn..””

In deze studie werden twee angiogenese remmers toe-gediend aan de muizen, namelijk anginex en endostati-ne. De muizen werden gedurende 3 of 14 dagen behan-deld met het medicijn. Daarna werden er MR afbeeldin-gen gemaakt van de tumoren en de resultaten hiervanwerden vergeleken met de vaatdichtheid die na opoffe-ring van het proefdier histologisch werd bepaald. Hetbetreft hier dus een combinatie van therapie en mole-culaire beeldvorming. De toediening van medicijn encontrast middel gebeurde echter nog afzonderlijk enwas nog niet gecombineerd in één nanodeeltje. Deresultaten van deze experimenten zijn samengevat inde staafdiagrammen van figuur 5D en E. Deze laten ziendat de afname in vaatdichtheid ten opzichte van contro-le dieren heel goed correleert met de aangekleurdetumor oppervlakte in de MR beelden. Samenvattendlaat bovenstaande studie zien dat dit contrastmiddel demogelijkheid biedt in vivo angiogenese aan te tonen ende effecten van therapie te volgen.

TTOOEEPPAASSSSIINNGG IINN PPAATTIIËËNNTTEENN

De ontwikkeling van deze nieuwe nanodeeltjes voorbeeldvorming en medicijn afgifte heeft een sterk tech-nologisch karakter en zoals bij veel ontwikkelingen ophet gebied van nanotechnologie gaat dit razendsnel.We kunnen echter niet verwachten dat de nanodeeltjesin hetzelfde tempo hun weg zullen vinden naar dedagelijkse praktijk van diagnostiek en behandeling vanpatiënten. De nanodeeltjes contrastmiddelen zulleneerst uitgebreid preklinisch moeten worden getest opeffectiviteit en veiligheid. Daarna kan pas wordenbegonnen met tijdrovende humane studies waarbij eentraject van verschillende fasen (fase 1, 2, 3 en registra-tie) moet worden doorlopen. Deze klinische trials zijnuitermate duur en kunnen daarom onmogelijk alleenworden bekostigd door de onderzoeksgroepen waarinde contrastmiddelen veelal zijn ontwikkeld. Vanwegehet veelbelovende karakter is er echter meer en meerinteresse voor het gebruik van deze nanodeeltjes vanuit

de bedrijven die beeldvormende apparatuur maken, defarmaceutische industrie en grote contrastmiddelenfabrikanten, hetgeen de weg naar toepassing bij men-sen zal versnellen. Het valt te verwachten dat een groot aantal slimmenanodeeltjes in deze klinische trials zal sneuvelen. Ditis echter geen nieuw fenomeen maar een feit waarmeede farmaceutische industrie heeft leren leven. Van elke10000 kandidaat geneesmiddelen komt er uiteindelijkook maar 1 op de markt. Naast toepassing bij diagnoseen therapie kunnen nanodeeltjes wellicht een grote rolgaan spelen bij de evaluatie van geneesmiddelen.Bijvoorbeeld doordat het mogelijk wordt in een vroegstadium nieuwe therapieën te evalueren met moleculai-re beeldvorming in diermodellen, zoals het voorbeeldmet angiogenese remmers eerder in dit artikel.Daarmee kan ontwikkelingstijd van geneesmiddelenaanzienlijk worden versneld. Het niet invasieve karaktervan MRI speelt een belangrijke rol in het verminderenvan het proefdier gebruik. Moleculaire beeldvormingkan zogenaamde surrogaat eindpunten gaan bieden bijde evaluatie van therapieën, omdat de moleculairereactie van ziek weefsel op therapie eerder zichtbaarkan worden gemaakt. Samenvattend lijkt er een mooie toekomst weggelegdvoor moleculaire magnetische resonantie beeldvormingmet behulp van nanodeeltjes. De nanodeeltjes brengenonderzoek en onderzoekers samen uit vakgebiedenzoals medicijnen, biologie, farmacie, biomedische tech-nologie, chemie en fysica, hetgeen tot een wisselwer-king leidt waarbij innovatieve toepassingen wordenbedacht waarvan men het bestaan tot een aantal jarengeleden niet had kunnen vermoeden.

LLIITTEERRAATTUUUURR

Molecular imagingWeissleder R, Mahmood U., Radiology. 2001May;219(2):316-33.

Molecular imaging in drug discovery and developmentRudin M, Weissleder R., Nat Rev Drug Discov. 2003Feb;2(2):123-31.

Iron oxide MR contrast agents for molecular and cellu-lar imagingBulte JW, Kraitchman DL., NMR Biomed. 2004Nov;17(7):484-99.

Lipid-based nanoparticles for contrast-enhanced MRIand molecular imagingMulder WJ et al., NMR Biomed. 2006 Feb;19(1):142-64.

Early in vivo assessment of angiostatic therapy efficacyby molecular MRIMulder WJ et al., FASEB J. 2007 Feb;21(2):378-83.


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

29

IINNLLEEIIDDIINNGG

De nanotechnologie als wetenschappelijk gebied bevateen aantal technologieën die de onderzoeker meerdirecte toegang geeft tot de wereld van de nanometer,m.a.w. een molecuul. Onze kennis van wat er gebeurtop moleculair niveau, en hoe het gebeurt, is in de laat-ste jaren enorm toegenomen. Het is mogelijk gewordenom zeer specifieke functies in moleculen in te bouwen,en die moleculen dan verder als "bouwstenen" tegebruiken om moleculaire systemen te ontwikkelenvoor een reeks van toepassingen. Ook het geneesmid-delonderzoek profiteert van zulke ontwikkelingen, en

buit die uit om medicijnen te maken die directer hundoel in het lichaam kunnen bereiken en daar werkza-mer kunnen zijn, de zogenaamde nanomedicines. Tochblijkt het niet eenvoudig te zijn om de fenomenen opde nanometer schaal te beheersen. De technologieënzelf, die onderzoekers nodig hebben om de klooftussen de macroscopische en nanoscopische wereld teoverbruggen, worden steeds verder ontwikkeld. De Lab-on-a-chip technologie is hier één van.

LLAABB--OONN--AA--CCHHIIPP;; DDEE BBRRUUGG TTUUSSSSEENN MMAACCRROO EENN NNAANNOO

Deze Lab-on-a-chip technologie is in de afgelopen vijftien jaar sterk in ontwikkeling geraakt [1,2]. Deze takvan moderne chemie, ook bekent als "microfluidics",houdt zich bezig met de toepassing van microtechnolo-gie voor (bio)chemische bewerkingen en controle opeen zeer kleine schaal. Netwerken van haarfijne kanaal-tjes gevormd in glas, silicium, of plastic vormen deessentiële werktuigen om de noodzakelijke sub-microlvloeistofbehandelingen uit te voeren. De chips zijn vaaknog kleiner dan een postzegel, figuur 1.

Vloeistoffen worden door deze microkanalen in nanoli-ter hoeveelheden gestuurd, stoffen kunnen met elkaarreageren, en picoliter-grootte monsters elektrofores-tisch of chromatografisch gescheiden worden in enkeleseconden. Kortom, lab-on-a-chip technologie is eengeheel nieuwe aanpak in de vloeistofbehandeling. Voorsnelle eiwit en DNA analyse heeft de technologie zich albewezen, o.a. met commerciële analytische kits geba-seerd op gel scheidingen in microkanalen die al sinds1999 op de markt zijn.

Sabeth Verpoorte

Prof. Sabeth Verpoorte werd per 1 mei 2003benoemd tot hoogleraar Analytische Chemie enFarmaceutische Analyse bij het GroningenResearch Institute of Pharmacy (GRIP),Rijksuniversiteit Groningen. Voor die tijd heeft ze13 jaar in Zwitserland gewerkt, eerst als postdocen Senior Scientist bij het farmaceutische bedrijfCiba Geigy AG in Bazel, daarna als teamleider bijhet Institute of Microtechnology van deUniversiteit van Neuchâtel. Verpoorte is uitCanada afkomstig, enheeft scheikunde ge-studeerd. Ze is gepr0-moveerd op deUniversity of Alberta inEdmonton op een analytisch chemischonderzoek over senso-ren. Sinds haar postdoctijd werkt Verpoorte ophet gebied van "lab-on-a-chip" technologieënvoor de levensweten-schappen.

Lab-on-a-Chip Technologie in de Nanomedicine-ontwikkelingLaurens-Jan Jellema & Sabeth VerpoorteUniversity of Groningen, Groningen Research Institute of PharmacyAnalytical Chemistry & Pharmaceutical Analysis

Figuur 1. Voorbeeld van twee microfluïde chips beide tergrootte van een postzegel.


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

De huidige R & D activiteiten op lab-on-a-chip technolo-gie gebied in laboratoria wereldwijd zorgen er voor dater nog veel meer toepassingen in ontwikkeling zijn.Omdat het analyseren centraal staat bij onderzoek inde levenswetenschappen, zal ook hier lab-on-a-chiptechnologie een grote rol gaan spelen. Er is dan ookongetwijfeld veel potentie voor de chip technologie inhet geneesmiddelonderzoek, waar sneller en beter analyseren cruciaal wordt voor de ontwikkeling vangeneesmiddelen. Zeker ook als het gaat om de ontwikkeling van nanomedicines.

““DDee ddiimmeennssiieess vvaann mmiiccrrookkaannaalleenn““DDee ddiimmeennssiieess vvaann mmiiccrrookkaannaalleennlliijjkkeenn oopp ddiiee iinn hheett bbllooeeddvvaatteennlliijjkkeenn oopp ddiiee iinn hheett bbllooeeddvvaatteenn

sstteellsseell,, ddaatt mmaaaakktt ddeezzee sstteellsseell,, ddaatt mmaaaakktt ddeezzee tteecchhnnoollooggiiee uuiitteerrmmaattee ggeesscchhiikktttteecchhnnoollooggiiee uuiitteerrmmaattee ggeesscchhiikktt

vvoooorr hheett nnaabboooottsseenn vvaann vvoooorr hheett nnaabboooottsseenn vvaann hheett mmeennsseelliijjkkee lliicchhaaaamm..””hheett mmeennsseelliijjkkee lliicchhaaaamm..””

De analytisch chemische vragen die zich voordoen bijgeneesmiddelonderzoek zijn zeer verschillend, wat deopgave voor de analyticus in deze discipline uitdagenden interessant maakt. Bij de ontwikkeling van geneesmiddelen zijn behalve de farmacologischeeigenschappen ook de farmacokinetische eigenschap-pen (absorptie, distributie, metabolisme en excretie,ADME) van groot belang. Ook mogelijke toxiciteitproble-men moeten vroegtijdig herkend en onderzochtworden. Door toenemende registratievoorschriften moetvandaag de dag veel meer bekend zijn over eengeneesmiddel voor dat deze officieel op de marktgebracht mag worden. De farmaceutische analyse, hettoepassen van de analytische chemie in het genees-middelonderzoek, moet dus aan een aantal verschillen-de eisen voldoen. Niet het geringst is de eis dat analy-ses in een grote reeks van vloeistoffen, van water totcomplexe fysiologische monsters zoals bloed en urine,gedaan moeten kunnen worden, afhankelijk van deaard van het onderzoek. Steeds vaker wil men geduren-de de therapie endogene stoffen of een geneesmiddelen zijn metabolieten in vivo bewaken, een extra uitda-

ging voor de analyticus. Daarnaast moeten proevenveel sneller uit te voeren zijn en meer informatie ople-veren, met vaak maar geringe hoeveelheden monsterom te beginnen.

De farmaceutische analyse heeft in de laatste jaren veelgeprofiteerd van ontwikkelingen in analytische appara-tuur en methodiek. De automatisering van analyse doorhet combineren van bestaande instrumenten en tech-nieken tot multifunctionele analyse-systemen, zoge-naamde 'total chemical analysis systems' oftewel TAS[3], is veel aan de orde geweest. Een vloeistof zorgt voorhet transport van het monster van de ene behandelingnaar de volgende in deze systemen. Zo kan een mon-ster bijvoorbeeld middels vaste fase extractie verrijktworden door het door een cartridge gevuld met deextractie fase te laten stromen en het vervolgens over tebrengen naar een hoge druk vloeistof chromatografiekolom voor de uiteindelijke analyse. Een andere bena-dering voor de automatisering maakt gebruik van micro-well platen en gerobotiseerde autosamplers en pipet-teersystemen. Ook hier is de precieze vloeistofbehan-deling op microliter schaal van groot belang en wordenarbeidsintensieve analytische procedures vereenvou-digd en versneld.

““MMiiccrroofflluuïïddiisscchhee ssyysstteemmeenn ooff““MMiiccrroofflluuïïddiisscchhee ssyysstteemmeenn ooffmmiiccrrookkaannaalleenn iinn cchhiippss llaatteenn eeeennmmiiccrrookkaannaalleenn iinn cchhiippss llaatteenn eeeenn

ggrroottee ppootteennttiiee zziieenn vvoooorr ggrroottee ppootteennttiiee zziieenn vvoooorr sseemmii--hhiigghh--tthhrroouugghhppuutt ssccrreeeenniinnggsseemmii--hhiigghh--tthhrroouugghhppuutt ssccrreeeenniinnggvvaann ggeeddrraagg vvaann eennddootthheeeell cceelllleenn vvaann ggeeddrraagg vvaann eennddootthheeeell cceelllleenn

eenn rreessppoonnss nnaaaarr nniieeuuwwee cchheemmiisscchheeeenn rreessppoonnss nnaaaarr nniieeuuwwee cchheemmiisscchheepprroodduucctteenn//mmeeddiicciijjnneenn..””pprroodduucctteenn//mmeeddiicciijjnneenn..””

FFAARRMMAACCOOLLOOGGIISSCCHH OONNDDEERRZZOOEEKK OOPP EEEENN CCHHIIPP

Veel aandacht wereldwijd gaat uit naar het gebruik vanchips voor onderzoek met cellen, met name het ontwik-kelen van kleine analytische werktuigen voor farmacolo-gische proeven waarbij de reactie van cellen op genees-middelen van belang is. Ontwikkelingen op dit gebiedzullen ook van belang zijn voor het testen van nanome-dicines. Er zijn meerdere voordelen van de chip techno-logie voor dit soort onderzoek. Ten eerste zijn de kleinedimensies van microkanalen (lengtes van een paar cm,dieptes en breedtes meestal van 10 tot 100 µm) ideaalvoor het nabootsen van de fysiologische omgeving voorcellen die in deze kanaaltjes gekweekt worden. Dereden hiervoor is een sterk verhoogde verhouding tus-sen cellen en het medium vergeleken met cellen die inkweekflessen of microwells gekweekt worden. De grote-re oppervlak-volume verhouding in microkanalen ver-eenvoudigt ook het handhaven van constante tempera-tuur en andere condities. Bovendien kan de biochemi-sche analyse van bijvoorbeeld DNA en eiwitten maarook metabolieten in hetzelfde microsysteem geïnte-greerd worden, waardoor geen materiaal verliezenoptreden. Daarnaast lijken de dimensies van microka-nalen op die in het bloedvaten stelsel, dat maakt dezetechnologie uitermate geschikt voor het nabootsen vanhet menselijke lichaam.

Laurens-Jan Jellema

Laurens-Jan Jellema studeerde van 2000 tot 2005farmacie aan de RuG. Daarna is hij als promo-ven-dus in de vakgroepFarmaceutische Analyseaan het werk gegaan. Hij isbezig met het opzetten vaneen microfluïde systeemwaarin met behulp vanrecirculerende stromingenmonsters behandeld wor-den.


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

31

Alle bloedvaten in het lichaam bevatten een laag endo-theel cellen. Deze cellen spelen een rol in tumoren en inchronische ontstekingsziekten. In tumoren zijn de cel-len betrokken bij de vorming van nieuwe bloedvaten uitoude bloedvaten, angiogenese genaamd. In ontste-kingsziekten activeren cytokines, bijvoorbeeld TumorNecrose Factor (=TNFalpha ), de endotheel cellen tothet produceren van adhesie moleculen, cytokines enchemokines. Dit proces wordt "leukocyte recruitment"genoemd [2]. Het identificeren van moleculaire wegen,en welke deze processen controleren, is een belangrijkdoel van onderzoek naar nieuw te ontwikkelende medi-cijnen en nanomedicines. Voor dit onderzoek werktFarmaceutische Analyse samen met prof. Dr. IngridMolema van de sectie Medische Biologie in hetUniversitair Medisch Centrum Groningen.

Microfluïdische systemen of microkanalen in chipslaten een grote potentie zien voor semi-high-throughputscreening van gedrag van endotheel cellen en responsnaar nieuwe chemische producten/medicijnen.Bovendien bootsen de microkanalen het in vivo capil-laire systeem na. Om te kijken naar de mogelijkhedenvoor het ontwikkelen van dit soort systemen, zijn huma-ne endotheel cellen afkomstig van navelstreng aders(Human umbilical vein endothelial cells, HUVEC)gekweekt in microkanalen. Deze kanalen zijn gemaaktin silicone rubber en worden afgesloten door een metgelatine behandelde glasplaat. De cellen worden in dekanalen gezaaid, waarna ze zich hechten aan het gelati-ne oppervlak. De cellen worden overnacht bij 37 gradenCelsius gekweekt. Als controle worden cellen in een 96-microtiter plaat, welke is behandeld met gelatine,gegroeid. Het levert voor beide groei omgevingen een100% met cellen bedekte oppervlak op, maar met ver-schillen in morfologie en organisatie. Cellen in microka-nalen laten een meer uitgerekt fenotype zien en liggenin de richting van de kanaalwanden. Cellen in microtiterplaten daarentegen hebben een kinderkop-achtigevorm en rangschikking. Wanneer een ontsteking wordtnagebootst, door de cellen bloot te stellen aanTNFalpha, blijkt de groei omgeving geen rol meer tespelen in de morfologie van de cellen. De cellen zijnlang gerekt in zowel de platen als kanalen. Bovendienzijn de cellen veel dunner en meer uitgerekt in vergelij-king met cellen in kanalen zonder TNFalpha (=de niet-gestimuleerde cellen). Dit is weergegeven in figuur 2.

Een verandering in de vorm van de cel geeft aan dat erook iets in de moleculaire samenstelling van de celveranderd is, wat de respons van de cel op geneesmid-delen ook beïnvloedt. Het wordt dus belangrijk om delink tussen cel morfologie en moleculaire samenstellingte bepalen in niet-gestimuleerde en gestimuleerde toe-stand en te kijken naar verschillen hierin voor cellen diein microkanalen en in microwellen gekweekt zijn. Naastde morfologie van de cellen is dus naar de genexpres-sie van cellen in beide systemen gekeken. MessengerRNA concentraties worden gemeten met behulp vankwantitatieve real-time Reverse Transcriptie PCR in niet-gestimuleerde en met TNFalpha-gestimuleerde cellen[3]. Het blijkt dat TNFalpha-gestimuleerde cellen,gekweekt in microkanalen, een 3 tot 6-maal verhogingvan de expressie van Interleukine-8 hebben ten opzich-te van dezelfde cellen die groeien in microtiter platen.De gestimuleerde cellen laten echter dezelfde remmingvan IL-8 expressie zien in aanwezigheid van een anti-ontstekingmiddel RWJ67657 in beide groei omgevingen.Verder onderzoek wordt gedaan om de geschiktheidvan microfluïdische systemen als farmacologischgereedschap voor de ontwikkeling van nieuwe chemi-sche entiteiten voor de behandeling van ontstekings-ziekten te bekijken.

Wanneer cellen gestimuleerd worden kunnen ze stoffenafgeven die een positieve of negatieve invloed hebbenop de werking van organen (spieren). Zo wordt er in deluchtwegen door cellen onder invloed van endogeenstikstofoxide synthase (NOS) stikstof oxide (NO) afgege-ven [4,5]. Functioneel bestaan er twee isovormen vandit enzym: essentieel (constitutive, cNOS) en induceer-baar (inducible, iNOS) NO synthase. De eerstebeschermt de luchtwegen tegen overmatige broncho-constrictie terwijl de laatste een regulerend effect heeftbij ontstekingen in de luchtwegen, zoals bij astma. Hetkweken van deze cellen in microkanalen en ze te stimu-leren met de juiste stoffen waardoor ze NO afgeven kanbijdragen in het krijgen van een beter inzicht in hetmechanisme van bijvoorbeeld astma. Maar ook in hetonderzoek naar nieuwe behandelingsmethoden kan detechnologie een steentje bijdragen.

Een van de methodes voor het bepalen van NO is elek-trochemisch. Hiervoor moeten elektrodes in het micro-fluïde kanaal geïmplementeerd worden, zie figuur 3.

2.1a 2.1b

2.2a 2.2b

Figuur 2. HUVEC gekweekt in microkanalen (2.1) & in 96-microtiter platen (2.2) na (a) 43 uur; (b) 19 uur + 24 uurTNFalpha stimulatie.

Figuur 3. Schematische weergave van een kanaal met geïnte-greerde koolstofelektrode.


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

Het bepalen van NO kan amperometrisch gedaan wor-den met een 3 elektroden systeem. Hierbij worden eenkoolstof werkelektrode, een referentie elektrode vanAg/AgCl en de hulpelektrode van een platina draadaangesloten op een potentiostaat. In het productie pro-ces van de microfluïde kanalen kunnen koolstofelektro-des worden geïntegreerd. De andere elektrodes kunnenworden aangesloten op de in- en outlet van het kanaal.Zo ontstaat er een systeem waarmee NO afgegevendoor cellen gemeten kan worden.

““EErr wwoorrddtt ggeebbrruuiikk ggeemmaaaakktt vvaann ““EErr wwoorrddtt ggeebbrruuiikk ggeemmaaaakktt vvaann sslliicceess iinn ppllaaaattss vvaann cceelllleenn,, sslliicceess iinn ppllaaaattss vvaann cceelllleenn,,

aaaannggeezziieenn sslliicceess bbeetteerr oopp ddee aaaannggeezziieenn sslliicceess bbeetteerr oopp ddee ccoommpplleexxee aarrcchhiitteeccttuuuurr vvaann ddee ccoommpplleexxee aarrcchhiitteeccttuuuurr vvaann ddee

iinnttaaccttee oorrggaanneenn lliijjkkeenn ddaann iinnttaaccttee oorrggaanneenn lliijjkkeenn ddaann cceelllleenn aalllleeeenn..””cceelllleenn aalllleeeenn..””

GGEEÏÏNNTTEEGGRREEEERRDDEE SSYYSSTTEEMMEENN;; HHEETT SSAAMMEENNBBRREENNGGEENN VVAANN VVEERR--SSCCHHIILLLLEENNDDEE FFUUNNCCTTIIOONNEELLEE OONNDDEERRDDEELLEENN

Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen spelenfarmacokinetische eigenschappen, ADME, een uiterma-te belangrijke rol voor het uiteindelijke klinisch succes.Ook mogelijke toxiciteit van het nieuwe geneesmiddelis van belang om dit in een zo vroeg mogelijk stadiumte ontdekken. De verschillende parameters kunnengeschat worden met in vitro systemen. Ondanks de uit-gebreide in vitro testen is er nog steeds een significantpercentage van de mogelijke geneesmiddelen die falendoor onvoorziene levertoxiciteit. Dit betekent dat ervraag is naar in vitro systemen die in staat zijn de invivo situatie beter na te bootsen.

In samenwerking met prof. dr. Geny Groothuis,Farmacokinetiek & Drug Delivery, wordt een microfluïdesysteem ontwikkeld waarin proefdier en/of humaneleverplakjes (slices) en darmplakjes (slices) geïnte-greerd worden. Het systeem richt zich voornamelijk ophet metabolisme en het bepalen van potentiële toxici-teit van nieuwe geneesmiddelen die oraal worden inge-nomen.

Er is in dit systeem gekozen voor leverslices, aangeziende lever het belangrijkste orgaan is voor het metabolis-me van xenobiotica, en voor darmslices, aangezien dedunne darm medicijnen uit het voedsel opneemt en viahet bloed naar de lever transporteert. Tevens is hetmogelijk om met dit systeem te kijken hoe metabolie-ten gevormd in de darm, verder worden gemetaboli-seerd in de lever. Er wordt gebruik gemaakt van slicesin plaats van cellen, aangezien slices beter op de com-plexe architectuur van de intacte organen lijken dan cel-len alleen. Tevens is het de laatste jaren duidelijkgeworden dat niet alleen de hepatocyten in de lever vanbelang zijn op de mogelijke toxiciteit van potentiëlegeneesmiddelen, ook andere cellen (Kupffer-, endo-theel- en stellaatcellen) kunnen van belang zijn bij toxi-citeitstudies.

Met behulp van technieken die gebruikt worden in demicrofluidica wordt er een chip ontwikkeld van siliconerubber, waarin twee kamers geïntegreerd zijn. Dezetwee kamers zijn aan elkaar gekoppeld met behulp vaneen haarfijn kanaal en kunnen middels een klepje wor-den afgesloten. In de kamers worden de slicesgeplaatst, en door medium door de kamers te latenstromen kunnen de slices in leven worden gehouden.Tegelijk met het medium kan ook een potentiëel medi-cijn geïnjecteerd worden. Hiermee kan gekeken wordenhoe het medicijn gemetaboliseerd wordt in de tweeorganen, figuur 4.

In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van geïnte-greerde klepjes, hiermee kunnen vloeistoffen wordengestuurd tussen verschillende compartimenten en dezekunnen worden afgesloten. De klepjes maken gebruikvan een principe waarbij haaks op het vloeistofkanaaleen kanaal loopt waar luchtdruk, ongeveer 2 bar, opkan worden aangebracht. De tussenlaag van de kana-len bestaat uit een dunne laag silicone rubber, 20 micrometer dik, die doormiddel van de luchtdruk hetvloeistofkanaal afsluit, zie figuur 5. Dit principe kan ookworden gebruikt om vloeistof te pompen. Door drie vande 'luchtkanalen' naast elkaar haaks op een vloeistof-kanaal te zetten en deze om beurten onder druk te zetten, via een zes-staps algoritme, ontstaat een stroming. In stap 1 staan de klepjes open, vervolgenswordt in stap 2 t/m 4 telkens druk op een luchtkanaalgegeven en sluit dus één klepje. In stap 5 en 6 wordt dedruk van het kanaal gehaald en gaat een klepje open. De stappen 1 t/m 6 worden op hoge frequentie her-haald waardoor de vloeistof gaat stromen.

Figuur 4. Schematische weergave van het ultieme eindresul-taat. Een chip met een leveren darmslice geïntegreerd metde mogelijkheid tot recirculatie.

Figuur 5a. Schematische weerga-ve van de werking van de klep-jes, boven kan vloeistof door hetkanaal lopen en onder sluit eenklepje het kanaal af. Figuur 5b.Vloeistof kanaal gevuldmet gekleurd water afgeslotendoor een klepje.


Foliolumjaargang

XXed

IV|N

anomedicines

33

Andere manieren om in microfluïde kanalen een vloei-stof stroom op te wekken zijn de hydrostatische drukgebruiken, een vloeistof kolom op een inlet aansluiten,of een elektrisch veld aanleggen over het kanaal (elek-tro-osmotische flow (EOF)). Lettieri et al hebben dezetwee manieren van een vloeistof stroom opwekkentegen elkaar ingezet [6]. Hierbij ontstaat er aan dewand van het kanaal een stroming door de EOF de enekant op en in het midden van het kanaal stroming doorde hydrostatische druk de andere kant op. Door ditprincipe toe te passen in een kanaal met een diverge-rende en convergerende geometrie ontstaat er eendrukval en zal de stroming omdraaien van richting. Indeze stroming kunnen verschillende soorten deeltjes,zoals polystyreen balletjes en DNA, worden 'gevangen'.Door deze deeltjes te vangen in een gedefinieerdgedeelte van het kanaal wordt de concentratie ver-hoogd en dus de detecteerbaarheid. Daarnaast kunnendeeltjes worden voorbehandelt omdat er altijd versevloeistof door het systeem wordt aangevoerd. Dezevloeistof kan reagentia bevatten voor een reactie ofanalyse. Dit is een mooi voorbeeld van een systeemwaarbij verschillende handelingen met een monsterkunnen worden uitgevoerd op één chip.

““DDee ssttrroooomm ddiiee ddoooorr hheett ““DDee ssttrroooomm ddiiee ddoooorr hheett ssyysstteeeemm lloooopptt ssttaaaatt iinn ddiirreecctt ssyysstteeeemm lloooopptt ssttaaaatt iinn ddiirreecctt vveerrbbaanndd ttoott ddee hhooeevveeeellhheeiidd vveerrbbaanndd ttoott ddee hhooeevveeeellhheeiidd

gglluuccoossee iinn hheett mmoonnsstteerr..””gglluuccoossee iinn hheett mmoonnsstteerr..””

‘‘IINNTTEELLLLIIGGEENNTT DDRRUUGG AADDMMIINNIISSTTRRAATTIIOONN SSYYSSTTEEMMSS’’Regelmatige bepaling van de bloed glucose concentra-tie is van cruciaal belang voor de behandeling van dia-betes [7]. Het zou voor de diabetes patiënten optimaalzijn als er een klein apparaat is dat volledig geïnte-greerd, betrouwbaar en goedkoop deze metingen doet.Door gebruik te maken van de microfluïdica zou ditmogelijk moeten zijn. Hierbij kunnen namelijk pompenvoor het verplaatsen van de vloeistof, het mixen van dereagentia en de elektrochemische detectie geïntegreerdworden in één systeem.

Het idee om glucose via een biochemische reactie temeten werd in 1962 geïntroduceerd door Clark and Lyon[8]. Het principe is gebaseerd op de omzetting van glu-cose en zuurstof in waterstof peroxide (H2O2) en glucu-ronzuur door het enzym glucose oxidase (GOD). InClark's glucose sensor werden GOD en een anderenzym, catalase, gescheiden van het monster in eencompartiment waar een zuurstofelektrode aanwezig is.Glucose kon via een dialyse membraan naar dit com-partiment diffunderen waarna het tot H2O2 reageerde.Vervolgens werd dit door het catalase weer teruggevormd naar zuurstof. De stroom die door het systeemloopt staat hierbij in direct verband tot de hoeveelheidglucose in het monster. Sinds het onderzoek van Clarken Lyon is er veel onderzoek gedaan naar het immobili-seren van GOD op elektrodes om direct te kunnenmeten hoeveel H2O2 er gevormd is bij oxidatie aan deelektrode. Een mooi voorbeeld hiervan wordt gegevenin de publicatie van Wu et al [9].

In samenwerking met de Biomonitoring and Sensoringgroep wordt er gewerkt aan een microfluïde chip waar-bij glucose, verkregen via een microdialyse probe, kanreageren met GOD in een microkanaal voor mixen.Vervolgens wordt de bloedglucose spiegel gemeten meteen elektrode verderop in het kanaal, zie figuur 6. Hetgaat hier om een klein en goedkoop device die gedu-rende enkele dagen zijn werk kan doen en waar depatiënt weinig hinder van zal ondervinden in het dage-lijkse leven.

TTOOTT SSLLOOTT

De Lab-on-a-chip technologie staat nog in de kinder-schoenen wat betreft farmaceutische analyse en farma-cologisch onderzoek, ook als het gaat om de combina-tie met nanomedicines. Interdisciplinariteit is aan deorde van de dag, en samenwerkingen zoals hierbovenbeschreven zijn van cruciaal belang om vooruitgang opdit gebied te kunnen maken. Het is de moeite waard omelkaars "taal" te leren, want het potentieel voor chips inde farmaceutische en medische wetenschappen alsgereedschap voor het onderzoek, zeker bij de ontwikke-ling van nanomedicines, en de dagelijkse praktijk isenorm, wij zijn pas bij het topje van de ijsberg.

[1] J. M. Kuldo, K. I. Ogawara, N. Werner, S. A. Asgeirsdottir, J.A. A. M. Kamps, R. J. Kok, and G. Molema, Molecular pathwaysof endothelial cell activation for (targeted) pharmacologicalintervention of chronic inflammatory diseases, Curr. Vasc.Pharmacol., 2005, 3, p. 11.[2] J. M. Kuldo, J. Westra, S. A. Asgeirsdottir, R. J. Kok, K.Oosterhuis, M. G. Rots, J. P. Schouten, P. C. Limburg , and G.Molema, Differential effects of NF-kappaB and 38 MAPK inhi-bitors and combinations thereof on TNFalpha and IL-1betainduced pro-inflammatory status of endothelial cells in vitro,Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2005, 289, C1229.[3] H. M. Widmer, "Trends in industrial analytical chemistry,"Trends in Analytical Chemistry, 1983, 2, VIII-X.[4] H. Meurs, H. Maarsingh, J. Zaagsma, Arginase and asthma:novel insights into nitric oxide homeostasis and airway hyper-responsiveness, Trends in Pharmacological Sciences, 2003,24, pp. 450-455.[5] F.L.M. Ricciardolo, Multiple roles of nitric oxide in the air-ways, Thorax, 2003, 58, pp. 175-182.[6] G.L. Lettieri, A. Dodge, G. Boer, N.F. de Rooij, E.M.J.Verpoorte, Lab on a Chip, 2003, 3, pp. 34-39.[7]J.C. Pickup, F. Hussain, N.D. Evans, N. Sachedina, "In vivoglucose monitoring : the clinical reality and the promise ",Biosensors & Bioelectronics, 2005, 20, pp. 1897-1902.[8] L.C. Clark, C. Lyon, Ann. NY Acad. Science, 1962, 102, pp.29-45.[9] J. Wu, J. Suls, W. Sansen, "The glucose sensor integratablein the microchannel", Sensors & Actuators B., 2001, 78, pp.221-227.

Figuur 6. Schematische weergave van de glucose sensor diewordt ontwikkeld op basis van de lab-on-a-chip technologie.


Foliolumjaargang

XXed

IV|Farm

aciein

depraktijk

35

Sinds een aantal jaren komen er steeds meer combinaties van apotheken en drogisten. Deze combinatie hanteert het principe door één deur maarwel gescheiden. De cliënt hoeft hierbij maar door ééndeur om het pand te betreden waar zowel de apotheekals de drogist gevestigd zijn. In sommige combinatiesis het onderscheid in apotheek en drogist duidelijk.Hier kun je nadat je het pand hebt betreden kiezen omnaar de apotheek te gaan of om naar de drogist tegaan. De twee bedrijfstakken zijn in dit geval duidelijkvan elkaar te onderscheiden. In andere gevallen is ergeen duidelijke onderscheid te maken. Hier zijn deapotheek en de drogist meer verweven met elkaar. In een combinatie kan van de sterke punten van elkaargebruik gemaakt worden.

Samen maar gescheiden: apotheek in combinatie meteen drogist

Michaël Knol, apotheker werkzaam in apotheek Oldeman/ETOS de Vecht

Zo kunnen drogistmedewerkers makkelijk vragen ofbepaalde producten gebruikt kunnen worden bij demedicatie die mensen gebruiken. Dit kan bijvoorbeeldbij NSAIDs erg handig zijn. De apotheek kan beoordelenof er een wisselwerking kan optreden met de huidigemedicatie en zonodig hier advies over geven. Anderzijds kan de apotheek gebruik maken van hetruimere assortiment van de drogist en van de kennisvan een drogistmedewerker op het gebied van de handverkoop. Een ander voordeel voor de cliënten dieeen recept in de apotheek inleveren is dat de wachttijdbeleving korter is. De cliënten kunnen in de drogist rustig kijken in plaats van wachten in de wachtruimte van de apotheek. De tijd die een apotheeknodig heeft om het ingeleverde recept klaar te makenvoelt voor de cliënt in dit geval korter aan. De specifieke werkzaamheden van beide bedrijven zijnstrikt gescheiden. In de drogist werkt een bedrijfsleiderwelke verantwoordelijk is voor alle zaken aangaande dedrogist. De apotheker heeft alleen de verantwoordelijkheden van de apotheek. Ook de andere personeelsleden hebben hun eigen werkzaamheden. Een drogistmedewerker zal dus geenmedicijnen aan cliënten meegeven of voorlichtinggeven over medicatie. En een apothekersassistent hoeftgeen informatie over drogistartikelen te verstrekken.De werkzaamheden voor een apotheker in een apotheek waar een drogist bij in zit zijn precieshetzelfde als van een 'gewone' openbare apotheek:onder andere medicatiebewaking, FPZ en het managenvan de apotheek.

P.S.-agendaMei:01. P.S.-borrel02. FTO-dag 07. STOF-vergadering 08. C&E cursus08. Gangfeest10. Regifarm eerstejaarsexcursie

15. VVAA discussieavond 16. t/m 19 mei KNPSV congres24. Ouderejaarssymposium SSS26. RWPT 29. Borrel STOF docent van het jaar 31. OPG ouderejaarsexcursie

Juni:01. Voetballen met docenten 05. Overdrachts ALV06. Buitendag 07. LSK Lezing (K.N.P.S.V.) 12. P.S.-borrel23. Sportdag (K.N.P.S.V.)

Juli:03. P.S.-borrel


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|V

akgr

oep

belic

ht

Het UMCG is het enige ziekenhuis in Nederland waarlevertransplantaties bij kinderen worden uitgevoerd. Ditis een unieke mogelijkheid voor het uitvoeren van toegepast farmacokinetisch onderzoek, zoalsbeschreven in dit artikel.

FFiigguuuurr 11.. BBiijj ggaallggaannggaattrreessiiee rraaaakktt ddee ggaallggaanngg vveerrssttoopptt ddoooorreeeenn oonnttsstteekkiinnggsspprroocceess ddaatt kkoorrtt nnaa ddee ggeebboooorrttee ooppttrreeeeddtt..

Galgangatresie is de belangrijkste oorzaak van progressieve leverinsufficiëntie bij baby's en jonge kinderen. Galgangatresie is een zeldzame, niet erfelijkeafwijking, die voorkomt bij 1 op de 15.000 baby's.Wanneer andere behandelingen niet of niet voldoendezijn aangeslagen, is een levertransplantatie nodig, vaaknog voor het eind van het tweede levensjaar. Ook naeen geslaagde operatie heeft levertransplantatie ingrijpende gevolgen voor de patiënt. Zo moet depatiënt levenslang immunosuppressieve middelen slikken om afstoting van de getransplanteerde lever tevoorkomen. Bij kinderen wordt hiervoor tacrolimusgebruikt, terwijl bij volwassenen ook andere middelenzoals ciclosporine worden toegepast.

Probleem bij deze middelen is het instellen van de juiste dosering. Een te hoge dosering veroorzaaktbijwerkingen. Kenmerkend voor tacrolimus en ciclosporine is een toxische werking op de nier. Dit leidttot een nierfunctieverlies, waardoor op den duur nierdialyse, of zelfs niertransplantatie nodig is. Te lagedosering geeft een verhoogde kans op afstotingsreacties, met mogelijk een verlies van hetgetransplanteerde orgaan.

“Maar ook voor de 'gemiddelde patiënt'is het niet eenvoudig vast te stellen

welke concentraties het meest effectiefzijn bij minimale toxiciteit.”

Het is dus van levensbelang dat de dosering van dezemiddelen nauwkeurig wordt ingesteld en voortdurendwordt gecontroleerd. Omdat er aanzienlijke verschillentussen individuen zijn wat betreft de farmacokinetiek(opname in, verdeling over en verwijdering uit hetlichaam) en farmacodynamiek (relatie tussen concentratie in het lichaam en farmacologisch effect),moet de dosering voor iedere patiënt individueelworden bepaald. Daarom wordt bij deze patiëntenregelmatig een bloedmonster afgenomen om daarin deconcentratie van het immunosuppressieve geneesmiddel te bepalen. De dosering kan dan zonodigworden aangepast op geleide van de gemeten bloedconcentratie met behulp van farmacokinetischemethoden. Dit wordt 'Therapeutic Drug Monitoring'(TDM) genoemd.

Een cruciaal probleem is het vaststellen van de streefwaarde voor de bloedconcentratie (targetconcentration). Door 'trial-and-error' is wel het een enander bekend over de relatie tussen de concentratie eneffectiviteit enerzijds, en concentratie en toxiciteitanderzijds. Maar deze zijn natuurlijk niet voor iederepatiënt precies gelijk.

Therapeutic Drug Monitoringvan tacrolimus na levertransplantatie bij kinderen

Dr. J. H. ProostBasiseenheid Farmacokinetiek en Drug Delivery


Foliolumjaargang

XXed

IV|Vakgroep

belicht37

PPRRIINNCCIIPPEE VVAANN TTHHEERRAAPPEEUUTTIICC DDRRUUGG MMOONNIITTOORRIINNGG

Als bij een patiënt één of meer bloedmonsters zijn afgenomen en de geneesmiddelconcentratie hierin isbepaald, kunnen de meest waarschijnlijke farmacokinetische eigenschappen voor deze patiëntworden berekend door middel van een 'Bayesiaanse'methode. Het Theorema van Bayes is een principe uitde statistiek dat meetinformatie met betrekking tot eenbepaald element (bijv. bloedconcentraties gemeten bijeen bepaalde patiënt) integreert met statistische informatie over de populatie waartoe het elementbehoort (farmacokinetisch model voor een vergelijkbare groep patiënten) (Boeke et al, Ziekenhuisfarmacie1985;1:77-84). Met behulp van deze Bayesiaansemethode kunnen de farmacokinetische parameters(bijv. klaring en verdelingsvolume) van de individuelepatiënt worden bepaald, en hieruit wordt vervolgensberekend welke dosis aan deze patiënt gegeven moetworden om het oppervlak onder de bloedconcentratie-tijd-curve (AUC) op de gewenstewaarde te krijgen.

VVOOOORRBBEEEELLDD VVAANN TTHHEERRAAPPEEUUTTIICC DDRRUUGG MMOONNIITTOORRIINNGG

Een voorbeeld is weergegeven in figuur 4 op de volgen-de pagina. De patiënt is ingesteld op een dosis van 100mg per 12 uur. Er wordt 2 uur na de laatste toedieningeen bloedmonster genomen, waarin een bloedconcen-

tratie van 260 µg.l-1 wordt gemeten. Uit de farmacokinetische eigenschappen, verkregendoor de Bayesiaanse methode, wordt een AUC van

2050 h.µg.l-1 berekend. Om de AUC op de gewenste

waarde van bijvoorbeeld 3250 h.µg.l-1 (Langers et al,Aliment Pharmacol Ther 2005;21:549-557) te brengenmoet de dosering voor deze patiënt worden gewijzigd in160 mg per 12 uur.

FFiigguuuurr 33.. TThhoommaass BBaayyeess ((11770022--11776611)),, eeeenn EEnnggeellssee tthheeoolloooogg eennwwiisskkuunnddiiggee,, sscchhrreeeeff eeeenn vveerrhhaannddeelliinngg oovveerr kkaannssbbeerreekkeenniinngg

eenn lleeggddee ddaaaarrmmeeee ddee bbaassiiss vvaann ddee BBaayyeessiiaaaannssee ssttaattiissttiieekk..

Bijvoorbeeld, een gemiddelde bloedconcentratie van

250-300 µg.l-1 ciclosporine zal bij het merendeel vanvolwassen patiënten met een levertransplantatie eengoede effectiviteit geven met een gering risico vannefrotoxiciteit (Langers et al, Aliment Pharmacol Ther2005;21:549-557). Maar bepaalde patiënten zullen eenhogere concentratie moeten krijgen om afstoting tegente gaan, terwijl bij andere patiënten een lagere concen-tratie geen afstotingsreacties geeft. Ook kan in deze concentratierange al nierfunctieverlies optreden bijbepaalde patiënten. En voor kinderen zal dit weeranders zijn. De 'ideale' concentratie is dus niet bij allepatiënten gelijk, maar het is niet eenvoudig, zo nietonmogelijk, om voor een individuele patiënt de streefwaarde voor de bloedconcentratie vast te stellen.

Maar ook voor de 'gemiddelde patiënt' is het nieteenvoudig vast te stellen welke concentraties het meesteffectief zijn bij minimale toxiciteit. In het verleden isveel onderzoek gedaan waarbij alleen de dalspiegel,d.w.z. de bloedconcentratie vlak voor de toediening vaneen nieuwe dosis werd gemeten. Een betere maat voorde effectiviteit is het gebruik van het oppervlak onderde concentratie-tijd curve (AUC = Area Under theCurve). De AUC is een maat voor de blootstelling van depatiënt aan het betreffende geneesmiddel, en geeft inveel gevallen een betere correlatie met de effectiviteiten toxiciteit dan de dalspiegel. Hoewel ook de AUC nietals een 'ideale' maat voor effectiviteit en toxiciteit magworden beschouwd, is de AUC op dit momentwaarschijnlijk de beste parameter voor het instellen vande dosering. De AUC kan met behulp van farmacokinetische methoden worden geschat (Cremerset al, Nephrol Dial Transplant 2003;18:1201-1208).

FFiigguuuurr 22.. LLooggoo vvaann hheett ccoommppuutteerrpprrooggrraammmmaa MMwwPPhhaarrmm..

Binnen de basiseenheid Farmacokinetiek en DrugDelivery is een computerprogramma voor TherapeuticDrug Monitoring en populatieanalyse, MwPharm, ontwikkeld. Dit programma werd in 1987 op de marktgebracht door het spin-off bedrijf Mediware, en wordtvoortdurend verder ontwikkeld. MwPharm wordt in eengroot aantal ziekenhuizen in Nederland en daarbuitengebruikt voor TDM van verschillende geneesmiddelen,waaronder immunosuppressiva, antibiotica, antiviralemiddelen, antiarrhythmica, anti-epileptica, verschillende psychofarmaca en theofylline.


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|V

akgr

oep

belic

ht

FFAARRMMAACCOOKKIINNEETTIISSCCHHEE PPOOPPUULLAATTIIEEAANNAALLYYSSEE

De Bayesiaanse methode maakt gebruik van een farmacokinetisch model voor een vergelijkbare groeppatiënten (populatie). Zo'n model kan worden gemaaktuit de bloedconcentratie-curves van een groep patiënten (figuur 5) door middel van een farmacokinetische populatieanalyse. Hierbij wordenniet alleen de gemiddelde parameters voor de populatie bepaald, maar ook de interindividuele spreiding daarvan, omdat beide worden gebruikt in deBayesiaanse methode. Afhankelijk van de beschikbaregegevens kan nu geprobeerd worden om hetpopulatiemodel te verfijnen door de invloed van diverseco-variabelen (o.a. geslacht, leeftijd, gewicht, lichaamsoppervlak, nierfunctie, of conditiessamenhangend met het ziekteproces of transplantatie)op de farmacokinetische eigenschappen te onderzoeken.

OONNDDEERRZZOOEEKK TT..BB..VV.. TTHHEERRAAPPEEUUTTIICC DDRRUUGG MMOONNIITTOORRIINNGG

Hoewel de hierboven besproken methode voor TDMtegenwoordig algemeen wordt toegepast, is nog veelonderzoek nodig om deze methode te verfijnen en zode behandeling van patiënten effectiever te maken,d.w.z. betere effectiviteit gepaard gaand met een verminderde toxiciteit, om zo het lange-termijn succesvan transplantatie verder te verbeteren.

“Wanneer een zeker aantalpatiënten is behandeld, kan de infor-

matie over dosering en bloedspiegels gebruikt worden om hetbestaande populatiemodel aan te pas-

sen.”

Daartoe wordt op verschillende terreinen onderzoekuitgevoerd. Dit onderzoek wordt mede gebruikt vooreen verdere ontwikkeling van het programmaMwPharm.

1) Optimalisering van de tijd(en) voor bloedafname voorTDM. Het tijdstip (of tijdstippen) van bloedafname voorTDM heeft invloed op de nauwkeurigheid van degeschatte farmacokinetische parameters, en hierdoorop de aanbevolen dosering en dus ook op de effectiviteit/toxiciteit. Het optimale tijdstip kan wordenbepaald op verschillende manieren, o.a. via theoretische methoden zoals D-optimality. Een andere,meer flexibele, maar meer rekenintensieve methode ishet gebruik van zogenoemde Monte Carlo simulaties.

FFiigguuuurr 44.. VVoooorrbbeeeelldd vvaann hheett vveerrlloooopp vvaann ddee bbllooeeddccoonncceennttrraattiiee cciicclloossppoorriinnee iinn eeeenn ppaattiiëënntt,, wwaaaarrbbiijj eeeenn bbllooeeddssppiieeggeellbbeeppaalliinngg wweerrdd uuiittggeevvooeerrdd tteenn bbeehhooeevvee vvaann TTDDMM,, mmeett bbeehhuullpp vvaann MMwwPPhhaarrmm.. DDee ppaattiiëënntt hheeeefftt eellkkee 1122 uuuurr 110000 mmgg cciicclloossppoorriinnee oorraaaall ggeekkrreeggeenn.. DDee ooppeenncciirrkkeell ggeeeefftt ddee ggeemmeetteenn bbllooeeddccoonncceennttrraattiiee wweeeerr,, ddee ddoooorrggeettrrookkkkeenn lliijjnn hheett vveerrlloooopp vvaann ddee ccoonncceennttrraattiiee vvoollggeennss hheett ffaarrmmaaccookkiinneettiisscchheemmooddeell vvoooorr ddeezzee ppaattiiëënntt ((mmeett ppaarraammeetteerrss ''ffiitt'')),, eenn ddee ggeessttiippppeellddee lliijjnn hheett vveerrlloooopp vvaann ddee ccoonncceennttrraattiiee vvoollggeennss hheett ppooppuullaattiieemmooddeell ((mmeettppaarraammeetteerrss ''ppoopp''))..


Foliolumjaargang

XXed

IV|Vakgroep

belicht39

2) Optimalisering van het tijdschema van monsternameom een betrouwbaar populatiemodel te maken. Hettijdschema van monstername heeft grote invloed op denauwkeurigheid van het populatiemodel. Daarom moeteen tijdschema zorgvuldig worden gekozen voordat eenpatiëntenstudie wordt uitgevoerd. Er is echter geenalgemeen toepasbare methodiek beschikbaar waarmeehet optimale tijdschema kan worden vastgesteld.Hiervoor zal een methodiek moeten worden ontwikkeld.

3) TDM levert informatie op die niet alleen gebruikt kanworden voor de behandeling van de betreffendepatiënt, maar ook voor het actualiseren van hetpopulatiemodel. Wanneer een zeker aantal patiënten isbehandeld, kan de informatie over dosering en bloedspiegels gebruikt worden om het bestaandepopulatiemodel aan te passen. Een logische volgendestap is om deze twee processen gezamenlijk te optimaliseren, waarbij de monstertijden zodanig worden gekozen dat zowel over de individuele patiënt(ten behoeve van diens therapie) als over de populatie(ten behoeve van toekomstige patiënten) zo betrouwbaar mogelijke informatie wordt verkregen.Hiervoor zijn op dit moment geen methoden beschikbaar.

4) In samenwerking met de afdelingKindergeneeskunde van het UMCG wordt een onderzoek opgezet naar de relatie tussen de farmacokinetiek van tacrolimus en patiëntgebondenfactoren zoals de leeftijd. Hiermee kan een nauwkeuriger schatting worden gemaakt van de farmacokinetische parameters bij een individueel kind,en dus van de individuele dosering.5) In samenwerking met de afdelingKindergeneeskunde van het UMCG wordt een onderzoek opgezet naar de relatie tussen tacrolimusspiegels en effectiviteit en tussen tacrolimusspiegels en toxiciteit. Hierdoor wordt het inde toekomst hopelijk beter voorspelbaar welke streefwaarden voor tacrolimusspiegel gehanteerd moeten worden, en in welke gevallen en hoe deze moeten worden aangepast voor een individuele patiënt.

Samenvattend: Therapeutic Drug Monitoring is een uitdaging voor clinici, ziekenhuisapothekers, onderzoekers en studenten (in het kader van eenonderzoeksproject) om de behandeling van patiëntenmet geneesmiddelen, waaronder immunosuppressivabij orgaantransplantaties, verder te verbeteren.

FFiigguuuurr 55.. VVoooorrbbeeeelldd vvaann eeeenn ddaattaasseett vvaann 2200 ppaattiiëënntteenn,, ddiiee eellkkee 1122 uuuurr eeeenn oorraallee ddoossiiss cciicclloossppoorriinnee kkrreeggeenn.. HHiieerruuiitt kkaann eeeenn ppooppuullaattiiee--mmooddeell vvoooorr cciicclloossppoorriinnee wwoorrddeenn ggeemmaaaakktt..


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|B

elei

dsno

taka

ndid

aat-

best

uur

Beleidsnota van hetkandidaat-bestuur 2007-2008

In deze beleidsnota zijn de eerste ideeën te vinden diewij volgend jaar als bestuur der GroningseFarmaceutische Studenten Vereniging "PharmaciaeSacrum" ten uitvoer willen brengen. Reeds 125 besturengingen ons voor in het verwezenlijken van hun doelenen het leiden van de vereniging. Alle kennis die zij heb-ben vergaard is van dusdanige waarde voor P.S., dathet van groot belang is deze niet verloren te laten gaan.De ereleden spelen hierbij een belangrijke rol, medeomdat zij het overzicht over de jaren behouden en hetbestuur bijstaan en adviseren bij het maken vanbelangrijke besluiten. Wij vinden het erg belangrijk hetgoede contact met de vier ereleden voort te zetten enwillen graag samen met hen de continuïteit van de ver-eniging waarborgen.

VV..ll..nn..rr.. JJoooosstt,, SSoopphhiiee,, WWaaii PPiinngg,, GGeerrttrruuuudd eenn JJoocchheemm

Het afgelopen jaar heeft Pharmaciae Sacrum haar 25elustrum gevierd. De vereniging heeft hiermee een leef-tijd bereikt die slechts aan weinigen is toebedeeld.In al de jaren die Pharmaciae Sacrum achter haar heeftliggen, zijn vele tradities ontstaan. Enkele voorbeeldenhiervan zijn de linten die door de bestuursleden op officiële aangelegenheden worden gedragen, hetvaandelvechten en de feestelijke viering van de DiesNatalis. Deze en vele andere tradities karakteriserenPharmaciae Sacrum en mede daardoor is zij zo geliefdbij haar leden. Wij zullen er alles aan doen P.S. geliefdte laten blijven en de mooie tradities die onze vereni-ging rijk is in stand te houden.

Ondanks de respectabele leeftijd van onze vereniginggaat zij met haar tijd mee. Leden komen en gaan, maarde band met de Rijksuniversiteit Groningen en de oplei-ding Farmacie zal altijd blijven bestaan.

Het afgelopen jaar is de faculteit begonnen met deflexibele bachelor en is het aantal eerstejaars fors toe-genomen en daarmee ook het ledenaantal vanPharmaciae Sacrum. Het aantal eerstejaars van hetkomende jaar blijft vooralsnog onduidelijk en zal pasbij aanvang van het academisch jaar bekend zijn. Wijgaan als bestuur alle nieuwe leden bij de verenigingbetrekken door een goede promotie van de activiteitenvan Pharmaciae Sacrum. Samen met de P.S.-papa's en -mama's zullen wij de eerstejaars enthousiast makenvoor de vereniging, waardoor zij zullen kennismakenmet de commissies en wellicht in de toekomst in eenvan deze zitting zullen nemen. Oók zullen wij de stu-denten die tijdens het collegejaar overstappen van LifeScience & Technology of Biologie naar Farmacie bij devereniging betrekken en wegwijs maken binnen de stu-die. Wij gaan er van uit dat een goed contact met GLVIdun een eventuele overstap zal vergemakkelijken. Hetis ons doel om, voor zover mogelijk, een bijdrage televeren in het verbeteren van de kwaliteit van de flexi-bele bachelor.

Komend jaar zal het bestuur van de KoninklijkeNederlandse Pharmaceutische Studenten Vereniging uitUtrecht komen. De activiteiten van de K.N.P.S.V. zorgenervoor dat de studenten uit de verschillende steden altijdens hun studie een goed contact met elkaar opbou-wen, wat bijdraagt aan de hechte band die de farma-ceutische beroepsgroep kent. Wij hopen dan ook hetgoede contact met de K.N.P.S.V. te kunnen voortzettenen vanzelfsprekend zien wij uit naar een goede bandmet de buitenlandse besturen van "Aesculapius" uitLeiden en Unitas Pharmaceuticorum uit Utrecht.

Farmacie heeft het voorrecht te behoren tot de faculteitder Wiskunde en Natuurwetenschappen en gelocali-seerd te mogen zijn in het gebouw van de medischefaculteit. Dit toont aan dat de farmacie een veelzijdigkarakter heeft. Enerzijds is Farmacie een stevige bèta-studie behorend tot de lastigste studies in Nederland.Anderzijds is Farmacie een studie welke in de meestegevallen resulteert in een beroep in de zorgverleningals apotheker. Wij waarderen deze twee aspecten vande farmacie ten zeerste en zullen daarom ons bestdoen om de facultaire contacten met de studievereni-gingen van onder andere Scheikunde, Natuurkunde enLevenswetenschappen te onderhouden. Daarnaast ishet contact met onze ganggenoten van Panacea,Studiosi Mobilae en Archigenes onmisbaar voor de toe-komstige samenwerking tussen de verschillende disci-plines.


Foliolumjaargang

XXed

IV|B

eleidsnotakandidaat-bestuur

41

Wij vinden het belangrijk de interesse te wekken van deleden om bijvoorbeeld een FTO-dag of de BètaBedrijvendagen te bezoeken. Wij zijn van mening datdit soort activiteiten bijdraagt aan een goed contacttussen de studenten van de verschillende vakgebieden.

De vele diverse commissies en haar functionarissen zijnonmisbaar voor Pharmaciae Sacrum. Mede door hunenthousiasme en betrokkenheid is én blijft PharmaciaeSacrum een levendige vereniging. De afgelopen jaren isgebleken dat de commissies er in slagen activiteiten teorganiseren waar de leden erg enthousiast over zijn. Zokunnen wij in het voorjaar rekenen op wederom eenmooie Buitenland Excursie, die ons naar een farmaceu-tisch en cultureel interessante stad zal doen afreizen.Omdat de activiteiten van de Buitenland ExcursieCommissie in het buitenland plaatsvinden, gaat er eengrote verantwoordelijkheid met de organisatie van dereis gepaard. Wij zullen de commissie, waar nodig, bijstaan in de organisatie.De Eerstejaars Introductiecommissie "EIK" is sindsafgelopen jaar weer een commissie van PharmaciaeSacrum. Er zijn inmiddels verscheidene aspecten veranderd: zo is de EIK een éénjarige commissie geworden en zijn de introductietijden voor hetkomende jaar veranderd. Wij zullen de EIK, wanneernodig, een helpende hand bieden en de introductieda-gen en het introductieweekend met de EIK evalueren.De Commissie Farmaceutische Wetenschappen "SurSum Scutra" verschaft de leden van Pharmaciae Sacrumeen kijkje achter de schermen van de farmaceutischeindustrie. Wij vinden het belangrijk dat ook de industrieen het onderzoek tijdens de studie goed wordenbelicht. De farmacie reikt immers veel verder dan deapotheek alleen. Wij willen de commissie stimulerendeze informatieve taak voort te zetten.Nadat de Lustrumcommissie de festiviteiten rondom deviering van de 125e Dies Natalis op zich heeft genomen,zal dit jaar de Diescommissie er weer voor zorgen datde leden drie zowel feestelijke als educatieve dagenkunnen beleven. Tijdens deze dagen zal deAlmanakcommissie ongetwijfeld wederom een schitterend en interessant boekwerk aanbieden. Daarnaast levert de Redactiecommissie door het jaarheen steeds weer diepgaand leesmateriaal af. In elkeeditie van het Foliolum wordt vanuit verschillendeinvalshoeken een onderwerp uit de farmacie uitvoerigbelicht. Wij willen deze commissie stimuleren de progressie van zowel de inhoud als het uiterlijk van hetFoliolum voort te zetten.

De Internetcommissie heeft een goede balans gevon-den tussen de informatie die wordt aangeboden tenbehoeve van de voortgang van de studie en het vereni-gingsleven. Zo kunnen boeken online besteld worden,kan het tentamenrooster worden bekeken en kunnen defunctionarissen online bij hun bestanden die op decommissieschijf staan opgeslagen. Sinds kort is er ookeen Stages- en Banenforum op de site te vinden. Wijzullen ervoor zorgen dat dit forum qua omvang toe gaatnemen en er uiteindelijk toe leidt dat de vraag naar, enhet aanbod van, stages en banen goed op elkaar aansluiten. Kortom, de site biedt vele voorzieningen aan de ledenvan Pharmaciae Sacrum en wordt daarom ook veel doorhen bezocht. Wij zien in dat www.psgroningen.nlonmisbaar is geworden en zullen de Internetcommissieondersteunen in hun taken.

Het 124e en 125e bestuur van Pharmaciae Sacrum heb-ben gewerkt aan het opzetten van de Alumnicommissie.Zij zijn er in geslaagd de commissie op te starten en hetis aan ons de taak om dit tot een succes te brengen. Wijgaan ons uiterste best doen om meer alumni te wervenen het contact met deze oud-leden te behouden, onderandere door het organiseren van een alumnidag en hente voorzien van het Foliolum. Onlangs is de WerkgroepStatuten en Reglementen opgericht. Wij gaan dezewerkgroep helpen bij het eventueel aanpassen en corri-geren van de statuten en reglementen, want deze staanten grondslag aan onze vereniging.

Wij willen als bestuur garant staan voor wederom eenmooi verenigingsjaar. Ook zullen wij ervoor zorgen datde leden zich welkom en thuis blijven voelen bij de ver-eniging en dat er een hechte band ontstaat én blijfttussen de nieuwe leden van Pharmaciae Sacrum.

Hopende de verwachtingen van de leden en onze voor-gangers waar te maken,

Het kandidaat-bestuur der G.F.S.V. "PharmaciaeSacrum" 2007-2008,

Wai-Ping Choo PraesesSophie Wassenaar Ab-actisGertruud Haitsma QuaestorJoost Masselink Assessor IJochem Berk Assessor II


Folio

lum

jaar

gang

XXed

II|P

erso

onlij

khei

dsst

oorn

isse

n


Foliolumjaargang

XXed

IV|A

lumni

43

AlumniHoe het begon, herinneringen aan mijn

studententijd (1952-1961).

Dr. A. Bakker

Toen ik in 1952 naar Groningen ging om te studeren hadik geen idee wat ik later zou willen worden. In die tijdwas dat ook niet zo belangrijk: als je ging studerenkreeg je altijd wel een baan.

Mijn interesse ging uit naar de exacte vakken en duskoos ik voor een studie aan de faculteit Wis- enNatuurkunde. In de studiegids waren een aantalvakkenpakketten beschreven, aangeduid met de lettera tot en met l. De eerste letters van het alfabetbeschreven vooral pakketten met wiskunde en natuurkunde en hoe verder je in het alfabet kwam deste meer nadruk kregen scheikunde en biologie. Mij leekde combinatie, omschreven onder de letter G aantrekkelijk.

Tijdens een college organische scheikunde in hettweede jaar vroeg de hoogleraar "wie studeert er G ?".Behalve ik was er nog één student die deze combinatievan vakken had gekozen. Toen wij onze vinger opstakenzei de hoogleraar: "heren, dat is een slechte combinatie, U kunt beter E of L kiezen". Wat doe je dan?? Je bekijkt je studiegids nog eens en inmijn geval leidde dat er toe dat ik het vakkenpakketonder letter L koos. Pas later hoorde ik bij toeval vanmedestudenten dat je dan werd opgeleid voor apothe-ker. Ik had geen familieleden die in een apotheek werk-ten en ik was nooit in een apotheek geweest.

Deze manier van beroepskeuze - nu waarschijnlijkvolstrekt belachelijk - maakte dat ik na mijn studie welwat moeite had om een keuze te maken voor de voormij meest geschikte en aantrekkelijke invulling van mijnberoep.

De eerste twee jaar van de studie bestonden uitcolleges en practica in de vakken scheikunde, natuurkunde, wiskunde en biologie; ze werden gegevenin de laboratoria Bloemsingel, Westersingel en GroteRozenstraat. Welke colleges je moest volgen werdbepaald door de letter van je vakkenpakket. Het derde jaar was een jaar van grote vrijheid: we hadden nauwelijks colleges of practica, we zaten thuisen leerden voor onze tentamens.

Als we dachten de stof voldoende te kennen, gingen wenaar de secretaresse van de desbetreffende hoogleraarom een afspraak voor het tentamen te maken en op dedag zelf trokken we een net, donker pak aan en legdenbij hem mondeling het tentamen af. Slechts een enkelekeer hadden we een schriftelijk tentamen.

Na deze algemene, voorbereidende jaren volgde eenmeer op farmacie gerichte studie; deze vond voornamelijk plaats in de laboratoria aan de GroteRozenstraat. Er waren drie hoogleraren: prof D. van Os( "de lange") voor de chemische vakken, prof F. H. L.van Os ("de kleine") voor farmacognosie en receptuuren prof Huizinga voor farmacotherapie. Ons jaar teldezes studenten.

De studie was geheel gericht op het product: bereidingen analyse van het geneesmiddel vormden de hoofdmoot van colleges en practica. Daarnaastvormden de colleges van Huizinga een eerste aanzetvoor een meer patiënt - gerichte benadering metaandacht voor de farmacotherapeutische aspecten.Zoals gezegd bestond ons jaar maar uit zes studentenen ook de andere jaren waren betrekkelijk klein; ook alvolgden we de colleges met studenten uit andere jarentoch was de groep meestal niet veel groter dan ongeveer twintig personen. Onderling bestond een uitstekende band en vaak maakten we samen veelplezier. Soms leidde dat er toe dat we de volgende dagniet fit genoeg waren om naar college te gaan. Op 15maart 1957 ontvingen wij een brief van prof D van Os,waarin hij zijn ongenoegen uitte over de afwezigheidvan het merendeel van zijn studenten (zie foto). Eenandere keer wilden wij voorkomen dat prof Faber (dieinmiddels prof D. van Os was opgevolgd) voor niets zoukomen en dus bezorgden wij hem thuis laat in de nachtof beter vroeg in de morgen een brief, waarin wij aangaven dat wij helaas niet in de gelegenheid warenaanwezig te zijn bij zijn college. Helaas keek hij niet inzijn brievenbus en dus stapte hij op zijn gebruikelijketijd op de fiets.

De feesten van Pharmaciae Sacrum waren beroemd bijonze zusterverenigingen; ze werden gehouden in hetlaboratorium aan de Grote Rozenstraat .


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|A

lum

ni

In mijn zesde jaar kreeg ik de gelegenheid aan een promotieonderzoek te beginnen in hetisotopenlaboratorium van het Academisch Ziekenhuis .Het laboratorium hield zich bezig met diagnostischonderzoek met gebruikmaking van radioactief gemerktestoffen. Die werden - zoals ook nu nog - betrokken uitPetten. Ik herinner mij nog dat ze per spoor verstuurdwerden en dat ik ze vaak met de fiets van het stationophaalde: een simpel kartonnen doosje, versierd meteen doodskop, achter op de bagagedrager. Zou dat nunog mogen ?

In 1961 kwam er met mijn promotie en hetapothekersexamen een einde aan een geweldig mooietijd: ik maakte kennis met een onvermoed leuk beroep,met het avontuur van wetenschappelijk onderzoek en ikkreeg ruime mogelijkheden om kennis te maken metheel veel andere dingen die het leven de moeite waardmaken.

Prijsvraag

In de februari-editie van het Foliolum zijn de symbolen in het stuk van Dr. H. Rollema over de ontdekking en ontwikkeling van Champix (p 44-46)veranderd in vraagtekens.

Als jij weet voor welke symbolen de vraagtekensstonden, maak je kans op een "Chantix" T-shirtovergevlogen vanuit de V.S!

Stuur je antwoord voor 15mei naar [email protected] enwin dat shirt!


Foliolumjaargang

XXed

IV|S

tudentinhetbuitenland

45

Student in het buitenland

Vincent Evering

Hallo Farma Freunden,

Nachrichten aus Berlin! Duitsland en ook Berlijn isnatuurlijk het land van Bier en Bratwursten. Een goedezaak natuurlijk, maar hier houdt het gelukkig niet meeop. Wat maakt Berlijn nou zo leuk om er een half jaar terond te blijven hangen? Allereerst ben ik uit Groningen verkast om hier mijn bijvak te volgen. Toen Professor Kayser mij de kansbood om een project te volgen in Berlijn had ik mijnantwoord vrij snel klaar, ja natuurlijk wil ik graag naarBerlijn. Uiteraard niet alleen vanwege Berlijn, maar ookom het project. Daarom eerst even kort waarom ik naarde filmstad van Europa ben vertrokken. Zoals bij demeeste mensen waarschijnlijk wel bekend is professorKayser werkzaam bij de vakgroep farmaceutische biologie, waar hij zich in het bijzonder inzet in de plantenbiotechnologie. Hierin staan farmaceutischetoepassingen van plantenstoffen centraal.

DDee BBrraannddeennbbuurrggeerr TToorr

Eén van die stoffen is artemisinine, een veelbelovendanti-malaria middel afkomstig uit de plant Artemisiaannua. Vanwege de geringe productie van deze stof indeze plant is er veel aan gelegen meer te weten tekomen over de biosynthese van artemisinine. Met dezekennis zal getracht worden de biosynthese te versnellenom zodoende de productie van artemisinine te verho-gen. Hiermee kan de prijs van dit middel naar beneden,zodat het ook betaalbaar wordt voor arme mensen uitontwikkelingslanden, waar malaria veel voorkomt.Een enzym dat verantwoordelijk is voor een belangrijkestap in de biosynthese van artemisinine isamorpha-4,11-diene synthase.

HHeett bbuunnddeesskkaannsslleerr aammbbtt

Het gen coderend voor dit eiwit is bekend en geclo-neerd in E. coli. Hierdoor kan het eiwit vrij eenvoudig inrelatief grote hoeveelheden worden geproduceerd engezuiverd. Nu gaat mijn project over structuur ophelde-ring van dit eiwit. Door het eiwit in zuivere vorm uit tekristalliseren kan de 3D structuur worden bepaald doordiffractie van röntgen straling aan het oppervlak vanhet kristal. Dit klinkt erg eenvoudig, maar niet alle eiwit-ten kristalliseren erg makkelijk, zo ook dit eiwit. Dus tijdens mijn stage ben ik vooral bezig met het zoe-ken naar de juiste condities vanwaar het eiwit zichbevindt gedurende het kristallisatie proces, zodat hetmogelijk kristalliseert. Eenmaal een kristal gevonden,dan kan mogelijk de 3D structuur achterhaald wordenwanneer het kristal groot genoeg is en van voldoendekwaliteit.

VViinncceenntt mmeett vvrriieennddeenn iinn eeeenn eeeettccaafféé


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|S

tude

ntin

hetb

uite

nlan

d

PPaalleeiiss SSaannss SSoouuccii

Opheldering van de 3D structuur leidt tot meer inzichtin de activiteit van dit enzym, waardoor verder onderzoek mogelijk kan leiden tot een meer efficiëntereomzetting van dit enzym. Dit zal een bijdrage kunnenleveren aan het goedkoper produceren van artemisinine.Mijn werkruimte is in het kristallografie gebouw inSaengers lab. Professor Saenger is hoofd van deze vakgroep, maar ik sta onder begeleiding van Ardie, hijis postdoc. Hij is erg vriendelijk, net als de overige mensen op het lab. Het is een multicultureelgezelschap, naast een aantal Duitsters werken er mensen uit Turkije, Spanje, Polen, Chili, Rusland enz.Erg leuk, want ik ben niet de enige die wel eens watanders wil zien dan het lab. Met een paar 'collega's'spreek ik dan regelmatig af om een museum te bezoeken, film te kijken of gewoon wat te gaan drinken.Want naast Bratwursten eten, bier drinken en kristallenmaken is er nog veel meer te beleven in Berlijn!Iedereen kent natuurlijk de muur, de Reichstag waar hetparlement gezeteld is en de Hauptbahnhof inclusief derondvliegende zonnepanelen en vele andere toeristische hoogtepunten. Verder kent Berlijn ontzettend veel musea, parken en bij mooi weer verschijnen in alle straten vele terrasstoeltjes!

Als de zon begint te schijnen en de vogels doen hunbest dan rent echt iedereen het huis uit om een plaatsje op het terras te bemachtigen. En de Berlijnersveranderen dan van koele nep vikingers in vrolijke envriendelijke mensen met humor. De stad is dan echtontzettend gezellig. En het grappige van Berlijn is dathet niet uit maakt in welke wijk je bent. De stad iseigenlijk opgebouwd uit vele kleinere substeden dieallemaal hun eigen karakter bezitten met winkels, restaurants en kroegjes. Bijkomend voordeel is dat heteten in restaurants over het algemeen vrij goedkoop is,net als de halve liters vers gebrouwen pils. Zelfs in hetcentrum zijn de prijzen niet belachelijk hoog en de kwaliteit is prima. Wanneer de drukte van de stad te veel wordt dan kun jeer op uit trekken naar één van de bossen die om Berlijnliggen. Het bekendste is Grünewald waar de Havel doorstroomt. Dit bos met een glooiend landschap isuitermate geschikt om te wandelen, hardlopen enmountainbiken. Een nadeel is dat wanneer de zonschijnt het hier bijna net zo druk is als in deKürfurstendam. En je moet af en toe oppassen dat jeniet struikelt over een wild zwijn, want daar stikt hetervan! Als je Berlijn echt helemaal zat bent, dan kun jealtijd nog wegvluchten naar een andere stad. Ik beninmiddels in Potsdam geweest, naar het park SansSouci, de verblijfplaats van onder andere KaiserFrederik Wilhelm IV. Zeer de moeite waard! Leipzig enmet name Dresden zijn beide twee steden die na dewereldoorlog verwoest zijn en vervolgens in oude stijlweer opgebouwd. Leuk om gewoon rond te slenteren.De boemel naar Dresden is helaas een één of andereaftandse boemel dat iets weg heeft van de treinen uitNederland, maar naar Leipzig is bijvoorbeeld een perfecte verbinding waar de ICE met ruim 200 km/uover het staal raast. En Potsdam is vanuit Berlijngewoon bereikbaar met de metro. Er valt nog veel meer te vertellen over Berlijn en zijnomgeving, maar het beste is om zelf op verkenning tegaan! Met vliegtuig, trein of auto, het is absoluut nietver weg. Dus misschien tot ziens in Berlijn!

DDee BBeerrlliijjnnssee MMuuuurr


Foliolumjaargang

XXed

IV|PatientCounselling

Event47

Op vrijdag 16 februari 2007 werd het PatientCounselling Event (PCE) der K.N.P.S.V. te Groningengehouden. De dag werd geopend door Job van Boven,commissaris buitenland der K.N.P.S.V. Hij gaf een programmaoverzicht en introduceerde de sprekers. DickToering zou een lezing geven over non-verbale communicatie, gevolgd door een lezing van Kees vander Graaf over patient counselling in de praktijk. Deochtend zou worden afgesloten door de winnares vanhet PCE op het IPSF congress 2006, Rachida Bouamar.In de middag zou de competitie tussen studenten vanstart gaan, waarin kon worden gestreden om een plaatsin het nationale PCE. De winnaar daarvan wint een ticket naar Taiwan en zal Nederland vertegenwoordigenop het IPSF congress.

NNOONN--VVEERRBBAALLEE CCOOMMMMUUNNIICCAATTIIEE

Dick Toering begint zijn lezing met het gegeven dat weal heel veel kunnen zeggen zonder verbaal te communiceren. Dit was reeds in de oudheid bekend.Om dit te illustreren laat hij een aantal afbeeldingenvan hiëroglyfen zien. Tegenwoordig wordt er veelgebruik gemaakt van pictogrammen. Pictogrammen zijnredelijk universeel, snel herkenbaar en makkelijk teleren. Vervolgens volgt een quiz over lichaamstaal meteen aantal wetenswaardigheden. Zo worden personendie een zelfde lichaamshouding aannemen aardigbevonden, mits dit niet te overdreven wordt uitgevoerd,en een persoon die na een vraag zijn blik zijwaartsricht, doet dit om de informatie te overdenken. Ookworden er een aantal foto's getoond van Jan PeterBalkende en Rita Verdonk, om te laten zien hoeveelgezichtsuitdrukkingen kunnen zeggen.

JJuurrrree HHooeekkssttrraa iinn ggeesspprreekk mmeett ddee ppaattiiëënntt

PPAATTIIEENNTT CCOOUUNNSSEELLLLIINNGG:: DDEE PPRRAAKKTTIIJJKK

De volgende spreker is Kees van der Graaf. Hijbespreekt de setting, waarin het gesprek met de patientplaatsvindt. Deze setting kan in een breed perspectiefworden gezien in de vorm van de marktwerking in dezorg, die door de overheid in 2006 is geïntroduceerd,en het elektronisch patiëntendossier (EPD), dat voor ditjaar op het programma staat. Van der Graaf zou graagmeer zorgwerking in de markt zien. Hij draagt uit dathet belangrijk is om gewoon met mensen te gaan praten en ze het gevoel te geven welkom te zijn. Opdeze manier heeft de apotheker toegevoegde waardeals zorgverlener. In zijn apotheek hebben mensen daarom privacy aan de balie, is er goede informatie-voorziening en vindt positieve medicatiebewakingplaats.

MMaarriijjee RRuusssscchheerr iinn ggeesspprreekk mmeett ddee ppaattiiëënntt

Ook wordt er maatwerk geleverd aan de patiënt door dewerking van het geneesmiddel op het etiket te plaatsen en het gebruik van baxter verpakkingen: 'wel-kom'.

IINNTTEERRAACCTTIIEEFF RROOLLLLEENNSSPPEELL

Het interactieve rollenspel bestaat uit theatersport(improvisatie). Voordat wordt overgegaan tot hetrollenspel worden verschillende vormen van communicatie besproken, bijvoorbeeld 'het stellen vanvragen' of 'uitingen van emoties'. In het patiëntgesprekwordt één aspect benadrukt. Dit leidde tot een aantalgesprekken met een hoge amusementwaarde. Hetgesprek tussen Hoeke Baarsma (patiënt) en FariwarAhmadi Joughi (apotheker), waarin Hoeke in het Friesduidelijk moest maken aan Fariwar dat hij last heeft vanhoofdpijn, sprak het meest tot de verbeelding.

Patient Counselling Event

Patrick Dantuma


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|P

atie

ntCo

unse

lling

Even

t

PPAATTIIEENNTT CCOOUUNNSSEELLLLIINNGG OOPP HHEETT IIPPSSFF CCOONNGGRREESSSS

Het PCE vond afgelopen jaar plaats op het IPSFcongress in Cairns, Australië. Aan dit evenement namen63 landen deel. Rachida Bouamar was afgevaardigdnamens Nederland. Zij vertelt in Groningen over haarervaringen op het PCE en ze geeft redenen waarom studenten aan het PCE zouden moeten deelnemen.Rachida stelt dat het adviseren van patiënten geenkeuze is, maar een plicht. Ook is het PCE een leuke enleerzame ervaring.

TThheeaatteerrssppoorrtt:: KKeeeess eenn MMaarrllooeess

De eerste drie dagen van het PCE stonden in het tekenvan workshops over presentatie en communicatietechnieken. Op dag 4 gingen de voorrondes van start. Deze vonden plaats achter gesloten deuren en de beoordeling werd gedaan doortwee juryleden. De voorrondes verliepen zeer voorspoedig voor Rachida. Ook de overige selectierondes verliepen goed, zodat ze het op dag 9 inde finale mocht opnemen tegen Australië en Singapore.Australië was ervan overtuigd te gaan winnen in eigenland, maar het was Rachida die er namens Nederlandmet de winst vandoor ging. Na haar overwinning heeftze veel publiciteit gekregen o.a. in het PharmaceutischWeekblad, dus ook in dit opzicht is het PCE een aanrader.

CCOOMMPPEETTIITTIIEE

Na de lunch was het de beurt aan Jurre Hoekstra, JanOosterhuis, Marloes ten Brink, Marije Russcher, JudithBosman en Farawir Ahmadi Joughi om in de huid van deapotheker te kruipen en de patient (een professioneelacteur) van een advies te voorzien. De studenten kregen te maken met een zelfzorgcasus en een 2e uitgifte casus. De zelfzorgcasus gaat over een patientdie ijzertabletten gebruikt en last krijgt van obstipatie.De patient is erg verlegen en hoopt echt dat er wat aanhaar obstipatie gedaan kan worden. De 2e uitgiftecasus gaat over een patiënt die bloeddrukverlagersgebruikt, maar een aversie heeft tegen geneesmiddelen. Hij snapt niet wat 'die rotzooi' in z'nlichaam doet. Z'n pa was immers ook 85 geworden. Aan de 'apothekers' was het de taak om de patiënt te overtuigen van de goede werking. Het was voor de deelnemers een hele uitdaging aangezien de acteurserg goed in hun rol zaten.

Het publiek keek en dacht aandachtig mee, en de juryvoorzag de deelnemers van een scherp commentaar.Uiteindelijk was het voor zowel de deelnemers als hetpubliek een erg leuke en leerzame ervaring. Zoals bijeen competitie het geval is moest er ook een winnaaraangewezen worden. De jury, bestaande uit DickToering, apotheker Kees van der Graaf en communica-tiedeskundige Dick van der Wal, was unaniem in haaroordeel. Marije Russcher ging er met de eerste prijsvandoor, gevolgd door Jurre Hoekstra op een respecta-ble 2e plaats. Zij zullen Groningen gaan vertegenwoor-digen op het nationale PCE in Utrecht, gehouden op 10maart tijdens de NIA dag van de K.N.P.S.V. Daar zullenzij het opnemen tegen 2 Utrechtse finalisten en uitma-ken wie het ticket naar het IPSF congress in Taiwan wintom daar Nederland te vertegenwoordigen. Een delega-tie bestaande uit Watse Hiddema, Arjen Wolterink,Nynke Jager, Loek Rappange, Marianne Kuijvenhovenen Job van Boven zullen hen in ieder geval aanmoedi-gen in Taiwan!

DDee wwiinnnnaaaarrss:: JJuurrrree eenn MMaarriijjee

Geen van beiden is helaas als nationale winnaar uit destrijd gekomen. Dit was wederom iemand uit Utrecht(red.)

Met dank aan Job van Boven


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|G

enoo

tsch

appe

n

Devorat Ergo Sum

VVaakkggeennoooottsscchhaapp ''DDeevvoorraatt EErrggoo SSuumm'' In 1987 kregen de heren Lamberts, Marskamp en DeBruin het idee om een farmaceutisch genootschap binnen Albertus Magnus op te richten. Dit met namevoor de gezelligheid, het organiseren van kleinschaligeactiviteiten, het meer bekendheid geven van de studiefarmacie binnen Albertus Magnus en tevens moestdringend tegenwicht worden geboden aan de corporeleen Stichtse vrienden. Vele namen passeerde de revuetot de naam 'Devorat Ergo Sum' bedacht was. De enerzijds nare bijsmaak van het geneesmiddel DES, gafhet anderzijds wel de link naar de farmacie. De betekenis 'Men slikt dus ik besta' is natuurlijk ook zeertoepasselijk. Sindsdien is de DES tot op de dag vanvandaag een bloeiend genootschap. Elke 2e dinsdagvan de maand wordt er geborreld op de Kroeg, de eerstejaars worden aan de tand gevoeld tijdens de traditionele DESintegratiedag en daarnaast wordt nogeen gezellige DES-dag georganiseerd. Het bestuurdraagt zorg voor de activiteiten, jaarlijks wordt dezeopnieuw geïnstalleerd.

In de loop van de jaren zijn er verschillende mores en tradities ontstaan, zoals een goed Albertiaansgenootschap betaamt. Hierbij valt te denken aan hetimmer te pas en te onpas zingen van het DES-lied, endan het liefst zo hard mogelijk, het aanbieden van detraditionele fles Euroshopper-sherry op iedere receptieen het altijd voor de beurt feliciteren op diezelfderecepties. Ook de DES-halfuurtjes bij de nodige gala'sworden nooit vergeten. Bij het eerste barretje rechts omhalf twee is het DES-lied al vele malen ingezet.

Over anderhalf jaar zal de DES zijn 20-jarig bestaan vieren, nog altijd het enige studiegenootschap datAlbertus Magnus rijk is. De DES is onmisbaar gewordenen een begrip in het Groningse farmaceutische studentenleven!


DES-bestuur '06-'07:Marianne Kuijvenhoven PraesesMarieke van der Vegt Ab-actisMatthijs van der Kraats Fiscus


Foliolumjaargang

XXed

IV|G

enootschappen51

Antidotum

HHeett FFaarrmmaacceeuuttiisscchh GGeennoooottsscchhaapp ddeerrUUnniittaass SS..GG..

Na jaren van geruchten en geroezemoes op de Kroeg ishet er dan toch van gekomen. De Farmaceuten latenvan zich spreken en onderscheiden zich van de ledenvan Unitas S.G. Het Farmaceutisch GenootschapAntidotum werd op 18 november 2004 een feit.Hiermee kwam Unitas in het illustere rijtje van verenigingen die een Farmaceutisch verband rijk zijn. De sterke band van de farmaciestudenten onderlingdraagt bij aan een goede sfeer.

We zitten immers allemaal in hetzelfde schuitje...Overdag veel practica en lange dagen en 's avonds in jevrije tijd verslagen schrijven, maar er wordt natuurlijkaltijd tijd vrij gemaakt voor onze mooie vereniging.Maandag gezellig een biertje drinken op de Kroeg en opwoensdag flinke partij maken met je club. Naastgezelligheid leveren wij ook nog genoeg actieve ledenen wordt menig commissie en senaat aangevuld metleden van het genootschap. Het genootschap is er dan ook op gericht elkaar bij testaan, te motiveren en, niet te vergeten,

een betrokken orgaan te zijn binnen de Vereniging,waarop eenieder altijd een beroep kan doen. Zo is eenvan onze kerntaken het jaarlijksaanvullen van de EHBO kist op de Kroeg tijdens deKroegdies. Elke eerste dinsdag van de maand, nadat we in DeGouden Zweep een borreltje gedronken hebben bij demaandelijkse PS-borrel, gaan we gezamelijk een hapjeeten. Tijdens deze avonden worden de roddels der beider verenigingen uitgebreid besproken. Een keer per jaar presenteren we ons groots op UnitasS.G. met een prominent evenement. Afgelopen jaarhebben we voor de leden een luxe en gesponsord dineraangeboden. Hierna heeft prof. dr. Uges een lezinggegeven over de criminalistiek. De avond had dan ook heel toepassend het thema CSI.Vervolgens werd er onder het genot van meerderedrankjes nog gezellig nageborreld.

We zijn erg trots op onze eerste twee leden die dit jaareen apothekersbul in ontvangst hebben mogen nemenen al druk bezig zijn met carrière maken. Gelukkig wordt dit verlies gecompenseerd met de nieu-we leden die we elk jaar mogen verwelkomen.

MMaarriikkee vvaann BBeeuuggee,, EEllssjjee vvaann IIeerrsseell,, JJaannttiinnee ddee KKoonniinngg,, QQuuiirriinnee FFiilllleekkeess,, MMaarrttiinnee vvaann SScchhoouuwweennbbuurrgg,, DDiieeuuwweerrkkeeBBoollhhuuiiss,, MMaarrggrriieett BBoossmmaa,, CChhrriissttiinnee HHooeekkssttrraa,, YYvveess--SSeeaann MMaammaahhiitt,, AAnnnneemmiieekkee MMuuiiss,, JJoonnnneekkee VVeerrddiijjkk,, CCeeeessOOvveerrwweeeell,, MMaaaarrttjjee AAllggeerraa


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|O

PGee

rste

jaar

sexc

ursi

e

“Beste leden van U.P.”

Met deze woorden werden we ontvangen bij OPG, maardeze fout werd natuurlijk snel verbeterd, waarna degeweldige dag kon beginnen! Het was donderdag 8 maart, half 10, en bijna 50 eerstejaars en het bestuur verzamelden zich bij defaculteit. We vertrokken met de bus richting Staphorstwaar we rond een uurtje of 11 aankwamen.

We werden ontvangen met thee en koffie en LeoTimmers, manager relatiebeheer en salesmanager Zuid,vertelde over de OPG Groep, haar activiteiten en in hetbijzonder over de Mediq apotheek. OPG heeft momenteel elf Mediq apotheken geopenddoor heel Nederland. De Mediq apotheek richt zichmeer op de klant en met dit concept wil OPG de apotheker zo veel mogelijk de taak van 'zorgverlener'geven. De apotheker zal meer op de voorgrond tredenvoor de klant. Ook werd verteld hoe het er aan toe gaatin de groothandel, van de import van de medicijnen totde aflevering bij de apotheken. Daarna kregen we een rondleiding door de groothandel,zodat we met eigen ogen konden zien hoeveel er welniet gedaan moet worden om de juiste medicijnen bijde juiste afnemer te krijgen en hoe voorzichtig en pre-cies je met de medicijnen om moet gaan.Na de lunch was er tijd voor vragen (die ook zekerbenut werd door alle PS'ers) en met twee mooie OPGgadgets op zak vertrokken we naar Hoogeveen om daarte gaan karten! Daar aangekomen bedacht iedereen een mooie race-naam en werden we ingedeeld in vijf heats om vervolgens tegen elkaar te karten. Het ging er fel aan

toe en het was dan ook niet verwonderlijk als je opeenseen kart zonder stuur zag (Paul) of een kart zag crashentegen de autobanden. Meestal was dit een vrouwelijkedeelneemster die door een iets te fanatieke kerel aande kant geduwd was (en daar reken ik mezelf bij).Toen was het tijd voor de finale waarbij de snelstetegen elkaar gingen racen voor de beste tijd. Onderdeze finalisten bevond zich (als enige vrouwelijke finalist!) Elise a.k.a. Guus die menig man voorbijscheurde, maar helaas niet bij de beste drie terechtkwam.Deze plaatsen waren weggelegd voor:1ste: Lars 2de: Sjoerd 3de: Thijs

Na een heerlijk buffet vertrokken we weer naarGroningen waar we rond half 7 aankwamen.Het was een gezellige en vooral leuke dag en daarvoorwil ik het Bestuur en Leo Timmers heel erg bedanken!

OPG eerstejaarsexcursie

Gwenny Verstappen


Foliolumjaargang

XXed

IV|Party

&Co

53

VVaann lliinnkkss nnaaaarr rreecchhttss:: YYvveess--SSeeaann,, GGeerrttrruuuudd,, SSoopphhiiee,, FFlloooorr,,LLooeess,, EElliinnee,, WWiimm eenn PPiieetteerrVVoooorr:: SSiimmoonnee,, PPaattrriicckk eenn JJaannnneekkee..

Maandagavond 12 maart jl. had het foliolum met defotocommissie '06-'07 afgesproken voor een gezelligeavond Party & Co. Om half 8 waren we welkom bij Yves-Sean. Hij en Pieter waren al druk bezig met hetbereiden van een overheerlijk maal voor ons: pasta mettomatensaus, gemaakt van verse tomaten, met ruccola,verschillende soorten kaas en vlees. En als dessertwerd ons slagroomtaart geserveerd. Dit is tot nu toe hetlekkerste eten dat we op een avond Party & Co hebbengegeten! Ondertussen werd gevraagd hoe het stondmet hun interesse in het Foliolum. Die interesse ontbrak wel enigszins bij de leden van de fotocommissie: Simone, Pieter en Janneke hadden hetderde Foliolum dat al ruim een week uit was, nog nietgezien. Yves had het even doorgebladerd en Eline hadde foto's bekeken die ze overigens erg mooi vond. Ookdacht zij dat ons thema "boter" was aangezien ze een

plaatje van een pakje boter had zien staan. Na het eten werd overgegaan tot het belangrijkste vande avond: een spelletje Party & Co. Wederom vormdenhet assessoraat en de functies van het foliolum een team. De fotocommissie had een jongens- en een meisjesteam. Meteen vanaf het begin speelde iedereenfanatiek mee. Yves en Pieter gingen meteen voor hetblauwe schijfje door een vraag goed te beantwoorden,gevolgd door het assessoraat van het foliolum dat inéén keer een roze schijfje haalde door het verbodenwoord te raden. Wat later in het spel gingen Yves enPieter voor het paarse schijfje, dat je kunt halen als jegoed kunt liplezen. Het woord dat Yves moest"uitspreken" was "goddank" en Pieter raadde het ooknog! Dit is nog nooit eerder iemand gelukt dus dit iszeker een vermelding in het Foliolum waard!Het spel is uiteindelijk door de functies van het foliolumgewonnen.

EElliinnee,, SSiimmoonnee eenn JJaannnneekkee lloosssseenn eeeenn vvrraaaagg oopp

Na het spel was het tijd voor ons vragenrondje waar degebruikelijke vragen gesteld werden. Het mooiste com-missiemoment was de cocktailnight bij Yves thuis toenze de naam "Narcissos" bedacht hebben. Simone enPieter zijn elkaars favoriete commissiegenoot, Jannekevindt iedereen aardig en ook Yves kan het met iedereenuit zowel zijn eigen commissie als de redactiecommis-sie goed vinden. Eline heeft geen favoriete commissie-genoot binnen haar commissie, haar favoriet bij deredactiecommissie is natuurlijk Wim.Na deze zeer geslaagde avond ging het foliolum alleennaar de tapperij, de fotocommissie ging helaas nietmee.

Party & Co met de fotocommissie

Sophie Brus


Folio

lum

jaar

gang

XXed

II|P

erso

onlij

khei

dsst

oorn

isse

n


Foliolumjaargang

XXed

IV|W

ims

kookcontest55

De afgelopen weken waren afzien. Er waren culinaire hoogte-punten, alsmede culinaire dieptepunten. We hebben moetengrillen, marineren, wokken en kneden, maar boven alles vooralmoeten proeven. Soms was dit een ware appetijtelijke hemel,maar de volgende dag kon dit intense genot, zomaar omgesla-gen zijn in een ware kwelling. De wraps waren binnen een weekal omgedoopt tot meest zedeloze maaltijd. Vooral van het STOFviel ons dit tegen. De verwachting was hoog van deze tweedames, maar uiteindelijk werd dit behaaglijke uitzicht eendeceptie in de vorm van wraps met broccoli. Van de CommissieFarmaceutische Wetenschappen is het begrijpbaar dat ze meteen dergelijk makkelijke maaltijd aan kwamen zetten. Dezemensen hebben belangrijkere taken te vervullen, dan zich hethoofd te breken over allicht kostelijke etenswaren.Om het onszelf iets makkelijker te maken in het vellen van eeneindoordeel, zijn alle recepten met wraps verworpen, onder hetmom van: makkelijk, smakeloos en bovendien obsceen.Dit is vooral zeer spijtig voor de Fotocommissie, want dezecommissie kwam wellicht met het meest omvangrijke buffet enzeker met het meest onvervalste recept. Maar helaas bevattedit recept ook wraps, waardoor ook de Fotocommissie nietmeer kan meedingen naar de felbegeerde zegepraal. De volgende commissie die afviel was de EJC.Afgezien van het ver overschrijden van de deadline, heeft de betreffende commissie niet de inspanning genomen om eenrecept te schrijven, maar is het louter een litanie van etenswaren en ontbreekt elke vorm van hoeveelheidbeschrijving. Wel moet de commissie nagegeven worden dat er geen gebrek aan smaak is nochtans aan originaliteit. Resten er nog twee commissies: de RWPTC en de Internetcommissie. Omdat de internetcommissie een zeer origineel, maarvrijwel onuitvoerbaar recept gemaakt heeft gaat de overwinning naar de RWPTC. De RWPTC doet haar naam ten goede metvindingrijkheid, vernuftigheid en houdt tevens het doel van de commissie hoog in het vaandel (zie foto). De pizza was werkelijk een genot om op te peuzelen en maakte zelfs de meest morsige maaltijden, die de afgelopenweken genuttigd zijn, goed.

LLIIEEVVEELLIINNGGSSRREECCEEPPTT VVAANN DDEE IINNTTEERRNNEETTCCOOMMMMIISSSSIIEE

Waar wij in de internetcommissie helemaal gek van zijn is het volgende heerlijke 5-gangen diner. Te beginnen met heerlijkewarme spatiebalk met een laagje load gemaakt van kilobytes & megabytes. Hierbij drinken wij vanzelfsprekend flesjes volDigitaal. Vervolgens surfen wij door naar de tweede gang. Dit is een overheerlijke v-soep, afgemaakt met cd-tjes en codeserin. Hierna upgraden we ons naar het hoofdgerecht, wat bestaat uit gegrilde url'tjes met een IP-sausje erover heen. Ditwordt geserveerd met bits-kool en bugs. Als dessert hebben we gekozen voor een format van gecarameliseerde ESCapes inWindows. Tot slot drinken we nog een overheerlijk bakje JES2. Na heerlijk gegeten te hebben downloaden we ons naar deTapperij.

BBeennooddiiggddhheeddeenn vvoooorr eeeenn ggeezzeelllliiggee aavvoonndd::- 1 kratje Digitaal - 1 bits-kool- 2 spatiebalken - 1 zak bugs- 1 pakje kilobytes & megabytes - 1 bak windows- 2 blikken v-soep - 1 zak ESCapes- 1 zak cd-tjes - 1 pak JES2- 1 pakjes codes - 1 blikje IP-saus- 4 url'tjes

-

Wims Kook Contest

Wim Velema

LLiieeffddee ggaaaatt ddoooorr ddee mmaaaagg


Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|N

anom

edic

ines

LLIIEEVVEELLIINNGGSSRREECCEEPPTT VVAANN DDEE SSSSSS::Het befaamde Sur Sum Scutra wrap'sss'-recept. Zoals alle echte commissies eten ook wij iedere maandag met elkaar enbespreken terloops wat zaken die je zoal als commissie te doen hebt. En dat gaat vaak net wat beter wanneer we ons lie-velingseten maken, waar eigenlijk geen echt recept voor is, maar dat iedereen zo goed heeft overgekeken van de Kookcieop het EIK-kamp. Het koken van het hiernavolgende geschied geheel op eigen risico en eventuele voedselvergiftigingenstelt de commissie farmaceutische wetenschappen zich niet verantwoordelijk voor. Dat je het even weet.

IInnggrreeddiiëënntteenn:: Gehakt, wraps, geraspte kaas, sla, creme fraiche, maïs, courgette, paprika, wrapsaus (extra pittig natuurlijk)en kidneybonen. En allemaal in de verhouding die je zelf het lekkerst vindt!

BBeerreeiiddiinngg:: Snij de groentes. Rul het gehakt in een wok en gooi daarna alle groentes erbij met de wrapsaus. Verwarm de wraps in demagnetron, doe er daarna crème fraiche op en beleg je wrap met zoveel wrapvulling als je zelf wil. Doe er wat sla en watkaas overheen en smullen maar!

LLIIEEVVEELLIINNGGSSRREECCEEPPTT VVAANN DDEE FFOOTTOOCCOOMMMMIISSSSIIEE::Maandag 15 januari. Een dag die voor eeuwig in ons geheugengegrift zal staan, als de dag waarop de fotocommissie 2006 -2007 haar naam kreeg. Na bijna een half jaar doelloos - wantnaamloos! - rond te hebben gezworven, werd het tijd om onsonder het genot van een etentje en drankje te buigen overdeze precaire zaak. Wij togen vol goede moed naar de woonstede van onze ab-actis, de heer Y.S. Mamahit. Bij aankomst aldaar bleek dat debeste man de godganse dag in de keuken had gestaan, tenein-de ons een enigszins te verantwoorden maaltijd voor te scho-telen. Maar voordat we ons op de door hem bereide schotelskonden storten, diende er eerst een berg foto'sgesorteerd te worden.Na gedane arbeid werd het tijd voor een vooraf. Het betrof hiereen werkelijk formidabele bouillon, gevuld met wonton (eensoort oosterse variant op de bekende ravioli). Een en anderwerd gevolgd door een wrap gevuld met steakvlees, salade en feta - hiervan vindt men hieronder een iets uitgebreidere beschrijving. Als dessert had Yves een werkelijkoverheerlijke appeltaart gebakken. Nadat we ons hier tegoed aan hadden gedaan, werd het tijd om een aantal cocktails tebereiden. En hiermee werd dan ook het startsein gegeven voor dat andere doel deze avond, namelijk het verzinnen vaneen geschikte naam voor onze commissie.De fotocommissie staat bekent als het orgaan binnen Pharmaciae Sacrum dat zich volledig heeft toegelegd op hetvastleggen van de vele mooie momenten die zich binnen voornoemde vereniging afspelen. Echter, wij zijn als commissiezeker niet vies van een foto van onszelf. Derhalve werd reeds na een aantal inferieure namen, "Narcissos" geopperd. Dezewerd uiteindelijk, uiteraard na een korte doch hevige discussie, unaniem aangenomen. We kunnen, nu wij dan eindelijk onze ware identiteit kennen, terugkijken op een geslaagde, culinair verantwoorde engezellige avond.

WWaarrrriiggee WWrraapp ((vvoooorr éééénn ffoottooccoommiissssiiee))

IInnggrreeddiiëënntteenn:: wraps (voor in een magnetron, o.i.d.), cherry-tomaten, steakvlees (ongeveer 500 gram), kaas (oude, uiteraard)en feta

BBeerreeiiddiinngg::Snijd te cherrytomaten doormidden, en doe ze in een bakje. Giet hierbij een flinke scheut olijfolie en balsamico. Zout enpeper, oregano en misschien een beetje suiker, en je hebt eengouden salade. Het steakvlees dient in eerste instantie goed dichtgeschroeid teworden, aan alle kanten, in een koekenpan. Vervolgens in reep-jes snijden, en garen in een wok of koekenpan. Wanneer hetvlees klaar is, in het vleesvocht en vet de feta bakken. De wraps opwarmen in een magnetron.De wraps rijkelijk beleggen met voornoemde ingrediënten, en eventueel garneren met de gebruikelijke dikmakers (mayo,ketchup etc.). Satéprikkers erin (niet opeten) en eet smakelijk!

Folio

lum

jaar

gang

XXed

IV|W

ims

kook

cont

est


Foliolumjaargang

XXed

IV|W

ims

kookcontest57

MMoojjiittoo ((HHeemmmmiinnggwwaayy''ss ffaavvoouurriittee)):: rum (niet te duur uiteraard, het blijft een mix), verse (!) munt, limoenen (flink wat), rietsuiker, ijs, eventueel wat club soda

BBeerreeiiddiinngg:: Snij de limoen in parten, en stop ze met de munt in een stevig glas. Kneus het met een mes, o.i.d. Giet er een beetje rumbij. Doe er rietsuiker bij (afproeven, niet iedereen wil even zoet). Tenslotte ijs en een flinke scheut rum tot bovenaan. Alshet minder sterk moet, kun je er wat club soda bij doen.

LLIIEEVVEELLIINNGGSSRREECCEEPPTT VVAANN DDEE EEJJCC::Wat wij lekker vinden is; Een heerlijke kaasfondue, met krieltjes, blokjes salami, stukjes kaas, augurkjes, stoofpeertjes omin de kaas te dippen! Verder is een lekker wit wijntje heerlijk om er bij te drinken. Er kan altijd nog verschillende soortenvoedsel bij worden gevoegd om ook te dippen.

LLIIEEVVEELLIINNGGSSRREECCEEPPTT VVAANN DDEE RRWWPPTTCC::

PPiizzzzaa ((44 ppeerrssoonneenn))

IInnggrreeddiiëënntteenn::Pizzabodem:: 500 g patent bloem, 1 zakje gist, olijfolie, zout,suiker, lauw warm water

Op de pizza: paprika, champignons (uit blik), salami, ham, kaas (mozzarella, belegen)En verder natuurlijk wat je maar op je pizza wilt hebben!

BBeerreeiiddiinngg::Doe de bloem in een bak, en meng hier doorheen het zakje gist,een snufje zout en suiker. Maak in het midden van de bloemeen kuiltje en giet hier een grote scheut olijfolie in. Giet vervol-gens lauw warm water in het kuiltje, dan kun je beginnen met kneden. Je moet er zoveel water bij doen totdathet een bol deeg wordt die niet meer plakt, als je te veel water hebt toegevoegd moet je weer wat bloem toevoegen. Kneedvervolgens 10 minuten totdat het een gladde bol is. Laat het vervolgens een half uur rijzen in de bak met een theedoekerover heen.

De ingrediënten die je op de pizza wilt hebben kun je in de tussentijd gaan snijden. Zorg er wel voor dat de ingrediëntenniet te veel vocht bevatten, omdat de pizza bodem anders heel zacht en drassig wordt (daarom ook champignon's uit blik).

Als het deeg klaar is, deel je het in 4 gelijke bolletjes. Deze rol je uit tot 4 pizzabodems, en deze stop je dan 10 minuten ineen voorverwarmde oven (200 °C), zodat de bodem net gaar is. Vervolgens doe je de ingrediënten erop en stop je de pizzanog een keer 10 minuten in de oven. Op deze manier blijft de bodem knapperig.

LLIIEEVVEELLIINNGGSSRREECCEEPPTT VVAANN HHEETT SSTTOOFF::

WWrraappss mmeett rroommiiggee zzaallmm

IInnggrreeddiiëënntteenn:: 300 g broccoli, 1 zak krulslamelange (100 g), 6 eetlepels thousand Island-dressing (fles a 450 ml), 1 blikmaïskorrels (300 g), 2 blikjes roze zalm (a 213 g), 1 pakje verse roomkaas met kruiden (125 g), 1 pak wraps (260 g)

BBeerreeiiddiinngg::Broccoli schoonmaken, in kleine roosjes verdelen en steel in stukjes snijden. Broccoli in bodempje water in 5 min. beetgaar koken. Salade met dressing mengen.Maïs laten uitlekken. Zalm laten uitlekken, graatjes en vel verwijderen. In pan op laag vuur broccoli, maïs, zalm en roomkaas door en door verwarmen. Op smaakbrengen met zout en peper. Wraps volgens gebruiksaanwijzing verwarmen. Wraps met zalmmengsel vullen, oprollen en halveren. Op elk bord drie halve wrapsleggen en met salade serveren.


Foliolumjaargang

XXed

IV|Colum

n59

Wat denk je zelf

Afgelopen week belde mijn moeder de alarmlijn. Ik namop.

Mijn zus woont sinds kort op kamers. Voorzichtig zet zehaar eerste stappen in studentenland. Maar tegen dezecrisis was, tot dit moment, geen enkele column ofstudentenhandboek opgewassen. Hier moest GroteBroer te hulp schieten, ingeschakeld via mijn moeder.

M'n zus vond een paar dagen geleden hagelslag in dekeuken. Terwijl ze toch echt pindakaas had gegeten.Nadere inspectie leerde dat Mus Musculus aan hetwerk was geweest. Gewapend met duct-tape, een groenvisnetje en de strenge instructies om de doodsbangemeid niet uit te lachten fietste ik naar haar studentenkamer.

De muis zou ik vangen, bedacht ik onderweg. Na eenachtervolging waar Tom (die van Jerry) jaloers van zouworden, zou het een diervriendelijke lift naar buitenkrijgen. Toen dacht ik aan de practica van farmacie. Ikheb nog een verslag liggen waarin ik de samentrekkende eigenschappen van Acetylcholine opeen cavia-diafragma beschrijf. Het ileum van de rat hebik ooit van buiten gekend. Is dat diervriendelijk?

Alle holletjes in de keuken van mijn zus plakte ik af metduct-tape, uiteraard van een knaagdier-proof merk. Demuis heb ik nooit gevonden, eind goed al goed. Tochkreeg vandaag het verhaal een staartje, ik moet eenmuizenval neerleggen…

Tijdens de muizenjacht moest ik denken aan onze practica. Niet alleen de keuken van mijn zus, ook hetileum van de rat kende ik ooit van buiten zoals ik net alzei. 24 april staat officieus bekend als wereldproefdie-rendag. Geheel terecht dat deze dag bestaat, proefdie-ren mogen best geëerd worden. Bijna drie kwart vanalle belangrijke biomedische vooruitgangen in de perio-de 1901-1975 zijn te danken aan het gebruik van proef-dieren (bron: Nicoll en Russel. FASEB, 1991; 5). Meerinformatie is te vinden in een eerder verschenenFoliolum (mei 2005, via www.psgroningen.nl).

Wat denk je zelf…

D i g i t a l is

P.S. Deze column moest over nanomedicijnen gaan inplaats van de muis van mijn zus. Daarom zoals altijd incolumns een vaag verband tussen de twee. Kleine din-gen kunnen veel invloed hebben! Zoals muizen… zoalsnanomedicijnen… Als uitsmijter nog twee columns overnanomedicijnen, heel toepasselijk op nanoniveaugeschreven in de punt aan het eind van deze zin.


F o l i o l u m @ p s g r o n i n g e n . n l


Document

Documents

Transcript of Document