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Diagnostik des medullären Schilddrüsenkarzinoms: Von Biomarkern zur

molekularen Bildgebung

Malle P, Kohlfürst S, Igerc I, Sorschag M, Leixner G, Lind P

Gallowitsch HJ

Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel - Austrian

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010; 3 (2), 6-12

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Diagnostik des medullären Schilddrüsenkarzinoms

Diagnostik des medullären Schilddrüsenkarzinoms:Von Biomarkern zur molekularen Bildgebung

P. Malle, S. Kohlfürst, I. Igerc, M. Sorschag, G. Leixner, P. Lind, H. J. Gallowitsch

Aus der Nuklearmedizin und speziellen Endokrinologie – PET/CT-Zentrum, LKHKlagenfurtKorrespondenzadresse: Dr. med. Philipp Malle, Nuklearmedizin und spezielleEndokrinologie – PET/CT-Zentrum, LKH Klagenfurt, A-9020 Klagenfurt, St. VeiterStraße 47; E-Mail: philipp.malle@lkh-klu.at

Kurzfassung: Das medulläre Schilddrüsenkar-zinom (MTC) entsteht aus den parafollikulärenZellen der Schilddrüse (C-Zellen) und machtrund 5 % aller Schilddrüsenmalignome aus. DasMTC tritt entweder sporadisch (75 %) oder here-ditär (FMTC, MEN-Typ 2A, MEN-Typ 2B) (25 %)auf. Genetische Testungen ermöglichen die Identi-fikation von RET- („Rearranged during transfec-tion“-) Protoonkogen-Mutationsträgern in MTC-Familien, bei denen eine rechtzeitige prophylak-tische Thyreoidektomie angestrebt werden soll-te. Zusätzlich zur Erhebung klinischer Befunde,Bestimmung biochemischer Marker, Sonogra-phie, Szintigraphie und ultraschallgezielter Fein-nadelaspirationspunktion können funktionelle

Methoden aus der Nuklearmedizin entscheiden-de Informationen in einem umfassenden diag-nostischen Work-up, insbesondere in der frühenRezidivdiagnostik und bei metastasierendemTumorgeschehen, bereitstellen.

Abstract: Diagnosis of Medullary ThyroidCarcinoma: From Biomarkers to MolecularImaging. Medullary thyroid carcinoma (MTC)originates from the parafollicular cells of thethyroid gland (C-cells) and accounts for approxi-mately 5 % of all thyroid malignancies. MTC oc-curs either in sporadic (75 %) or hereditary(FMTC, MEN Type 2A, MEN Type 2B) (25 %)forms. Genetic testing facilitates identification

of familiar RET („Rearranged during transfec-tion“) proto-oncogen mutation carriers who cansubsequently be offered timely prophylactic thy-roidectomy with an increased prospect of cure.In addition to clinical findings, biochemicalmarkers, ultrasonography, scintigraphy and ul-trasound-guided fine-needle aspiration punction,functional nuclear medicine methods may con-tribute valuable additional information to a com-prehensive diagnostic work-up with particularimpact on early recurrence diagnosis and reli-able ascertainment of metastatic disease. J KlinEndokrinol Stoffw 2010; 3 (2): 6–12.

Einleitung

Medulläre Schilddrüsenkarzinome (MTC) machen rund 5 %aller Schilddrüsenmalignome aus [1, 2]. Bereits 1959 be-schrieben Hazard et al. [3] das MTC als eine eigene Tumor-entität, die Diskrepanz eines undifferenzierten histologischenBildes und eines klinisch dennoch günstigeren Verlaufs mitdeutlich besserer Prognose als bei anaplastischen Karzinomenwurde in den Folgejahren nur unzureichend verstanden. Derbahnbrechende Erklärungsansatz gelang Williams 1966 [4],indem er die neuroektodermalen parafollikulären Zellen, undnicht die Thyreozyten, als Ausgangspunkt für die Entstehungeines MTC identifizierte. Histologisch zeigen sich meist uni-forme, rundoval bis spindelförmige Tumorzellen, die solide,follikuläre und seltener papilläre Formationen bilden. Cha-rakteristisch ist der immunhistochemische Nachweis vonCalcitonin und karzinoembryonalem Antigen (CEA).

Verglichen mit differenzierten Schilddrüsenkarzinomen istdie Prognose von MTC schlechter. Bei MTC, die auf dieSchilddrüse beschränkt sind, beträgt die 10-Jahres-Über-lebensrate 95 %, bei lokoregionären Metastasen 75 % und beiFernmetastasen 40 % [2]. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnosekönnen allerdings bereits bei mehr als der Hälfte der Patientenzervikale Lymphknotenmetastasen nachgewiesen werden [5].

Die rechtzeitige chirurgische Sanierung besitzt aufgrund häu-fig erfolgloser Behandlungsalternativen einen herausragen-den Stellenwert. Eine Radio-Jod-Therapie ist aufgrund derfehlenden Jodakkumulation in parafollikulären Zellen nichtgeeignet, im Einzelfall muss über die Durchführung einer inder Literatur umstrittenen adjuvanten perkutanen Strahlen-

sowie Chemotherapie entschieden werden. Bei nachgewiese-ner Somatostatinrezeptorexpression ausreichender Dichtekönnen langwirksame Somatostatinanaloga zum Einsatzkommen. Durch die Entwicklung von mit Betastrahlern wie90Y oder 177Lu gekoppelten Somatostatinanaloga existiert beiinoperablem und metastasierendem Tumorgeschehen auchdie Möglichkeit einer gezielten systemischen Radionuklid-therapie [6].

Sporadisches und hereditäres MTC

In 75 % der Fälle tritt das MTC sporadisch, in einem Viertelhereditär auf [7]. Bei den hereditären Varianten wird das fa-miliäre Auftreten allein des MTC (FMTC) vom Syndrom dermultiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 2A und Typ 2Bunterschieden.

Über 90 % der Patienten mit MEN Typ 2A entwickeln imLaufe ihres Lebens, meist bereits im jungen Erwachsenen-alter, ein MTC. In mehr als der Hälfte der Fälle treten zusätz-lich Phäochromozytome und in beinahe einem Drittel ein pri-märer Hyperparathyreoidismus auf. Einige Varianten derMEN Typ 2A sind außerdem mit dem Morbus Hirschsprungsowie Lichen amyloidosus assoziiert. Bei der MEN Typ 2Btreten neben meist aggressiv verlaufenden MTC, die bei unzu-reichend rascher Diagnostik und Therapie bereits in den ers-ten Lebensjahren tödlich verlaufen können, Phäochromo-zytome, Ganglioneuromatosen, Neurinome der Schleimhäutesowie ein marfanoider Habitus gehäuft auf, ein primärerHyperparathyreoidismus bleibt in der Regel aus [8].

Eine Schlüsselrolle in der Karzinogenese des MTC weist dasRET- („Rearranged during transfection“-) Protoonkogen(Chromosom 10q11.2) auf, welches aus 23 Exons besteht undfür einen Tyrosinkinaserezeptor kodiert. Bei der MEN Typ2A werden Mutationen häufig im Codon 634 des Exon 10, beider MEN Typ 2B im Codon 918 des Exons 16 beobachtet.

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Auch bei den sporadischen MTC können in bis zu 80 % derFälle somatische Missense-Punktmutationen im Codon 918des Exons 16 nachgewiesen werden [8].

Grundsätzlich sollten alle Patienten mit MTC einer moleku-larbiologischen Untersuchung unterzogen werden, im Fallepositiver Testergebnisse sollten auch Familienangehörigenach eingehender Aufklärung über die Bedeutung und Konse-quenzen getestet werden. Da die klinische Penetranz einesMTC bei Familienangehörigen mit Mutationsnachweis mit-unter sehr hoch sein kann, wird die prophylaktische Thyreoid-ektomie je nach konkretem Mutationsnachweis mit unter-schiedlicher Dringlichkeit empfohlen.

Sonographie, Szintigraphie und Fein-

nadelpunktion

Aufgrund der breiten Verfügbarkeit und der geringen Kostensowie der hohen Aussagekraft bei geübten Untersuchern istdie Sonographie der Schilddrüse nach eingehender Anamnesesowie Erhebung des Inspektions- und Palpationsbefundeszweifelsfrei eines der bedeutendsten Diagnoseverfahren.Dennoch lassen immer wieder als für das MTC typisch ange-führte sonomorphologische Kriterien wie Echoarmut, intra-läsionale grobschollige Verkalkungen, fehlendes Halo-Zei-chen, unregelmäßige Randkonturierung, überproportionalgroßer Tiefendurchmesser, zentrale Hypervaskularisationoder erhöhte Gewebehärte eine verlässliche Differenzierungzwischen benignen und malignen Läsionen ohne weiterfüh-rende Diagnostik nicht zu.

In der klinischen Routine wird in der Abklärung von Schild-drüsenknoten meist eine Szintigraphie unter Verwendung von99mTc-Pertechnetat oder 123I angeschlossen. Größere MTCsind meist als minderretinierende Areale erkennbar. Entschei-denden Aufschluss über die Dignität eines Schilddrüsen-knotens gibt die ultraschallgezielte Feinnadelaspiration, diebei korrekter Durchführung geübter Punkteure Sensitivitätenzwischen 82 % [9] und 89 % [10] erreichen kann. MTC zeigensich in der Aspirationszytologie von sehr unterschiedlicherZellularität, je nach Anteil der stromalen Fibrose und Amy-loideinlagerungen. Meist einzelne oder in losen Zellgruppenliegende Tumorzellen können hinsichtlich ihrer Zellformstark variieren. Zellkerne liegen häufig exzentrisch, mehr-kernige Tumorzellen können vorkommen. Intranukleäre zyto-plasmatische Einschlüsse können die Abgrenzung zum papil-lären Schilddrüsenkarzinom erschweren, die definitive zyto-logische Diagnose gelingt aber meist durch den Nachweis vonAmyloid und die immunzytometrische Anfärbung gegenCalcitonin [11].

Biomarker

Einzigartig unter den malignen Schilddrüsentumoren ist dieMöglichkeit, MTC durch die Bestimmung biochemischerMarker frühzeitig detektieren zu können und damit die Chan-ce einer kurativen Operation zu erhöhen. Auch in der Tumor-nachsorge ist deren regelmäßige Kontrolle von entscheiden-der Bedeutung. Zu den bekanntesten Markern gehören Calci-tonin und karzinoembryonales Antigen (CEA), eine Reihe

anderer sezernierter Peptide hat aufgrund deutlich geringererSpezifität eine untergeordnete Rolle.

CalcitoninCalcitonin, erstmals 1961 von Copp und Cameron [12] als inder Kalziumhomöostase entscheidender Faktor detektiert undbereits kurze Zeit später von Foster et al. [13] als thyreoidalenUrsprungs identifiziert, ist das wohl bekannteste, von den thy-reoidalen C-Zellen sezernierte Peptidhormon. Trotz immun-histochemisch gesicherter Expression auch in extrathyreoi-dalem Gewebe wie ZNS, Lunge, Thymus, Uterus, Blase, Pro-stata oder Gastrointestinaltrakt kann eine ektope Produktionvon monomerem Calcitonin prinzipiell ausgeschlossen wer-den [14].

Die Möglichkeit, MTC durch die Bestimmung eines bioche-mischen Markers frühzeitig erkennen zu können, scheint dasCalcitoninscreening bei Struma nodosa trotz anfallender Kos-ten zu rechtfertigen. Zahlreiche Studien und Beiträge [15–19]belegen mittlerweile die Sinnhaftigkeit eines Calcitoninscree-nings bei Struma nodosa. Auch in einem evidenzbasiertenKonsensuspapier der Sektion Schilddrüse der Deutschen Ge-sellschaft für Endokrinologie [20] wird die prinzipielle Mes-sung basaler Calcitoninspiegel bei Struma nodosa empfohlen.Allerdings sollte in diesem Zusammenhang der in der klini-schen Routine durchaus häufige Fall eines falsch-positivenMessergebnisses angemerkt werden. Nicht nur medulläre,auch differenzierte Schilddrüsenkarzinome, vermutlich durchSekretion von konsekutiv auf C-Zellen parakrin wirksamenSubstanzen, können in seltenen Fällen basale Calcitoniner-höhungen bedingen. Naturgemäß können erhöhte Calcitonin-messwerte bei anderen Tumoren des neuroendokrinen For-menkreises, auch bei fehlender immunhistochemischer Calci-toninreaktivität, auftreten. Häufig falsch-positive Messergeb-nisse werden bei Patienten mit Autoimmunthyreopathien,fortgeschrittener Niereninsuffizienz, alkoholischer Leberzir-rhose oder schwerer Allgemeinerkrankung sowie unter The-rapie mit Protonenpumpenhemmern beobachtet [18, 21–25].Die Rate an falsch-negativen Testergebissen bei Messungenbasaler Calcitoninkonzentrationen ist, verglichen mit anderenbiochemischen Markern, äußerst niedrig.

Die Höhe des positiven prädiktiven Werts erhöhter Calcito-ninmesswerte hinsichtlich der Detektion eines MTC hängtgrundsätzlich von der Höhe der ermittelten Calcitoninkon-zentration ab. Constante et al. [25] konnten bei sämtlichen Pa-tienten mit präoperativ ermittelten basalen Calcitoninkon-zentrationen > 100 pg/ml histologisch ein MTC verifizieren(positiver prädiktiver Wert: 100 %), der in dieser Studie ermit-telte positive prädiktive Wert für basale Calcitoninlevels zwi-schen 50 und 100 pg/ml liegt bei lediglich 25 %, für basaleMessergebnisse zwischen 20 und 50 pg/ml bei gar nur 8,3 % –eine diagnostische Unschärfe, die ein grundsätzliches radika-les chirurgisches Vorgehen ohne anschließenden Pentagas-trinstimulationstest in Fällen gering erhöhter basaler Calci-toninmesswerte nicht rechtfertigt. Routinemäßig zur Anwen-dung kommende Calcitoninstimulationstests mit Penta-gastrin, einem synthetischen Pentapeptid mit der physiologischwirksamen C-terminalen Aminosäuresequenz des Gastrins,weisen in Vergleichsstudien meist höhere Sensitivitäten aufals Stimulationstests mit TRH oder Omeprazol [26].

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Im Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses steht dieEruierung der prognostischen Aussagekraft gemessener Cal-citoninkonzentrationen. Zahlreichen Studien zufolge korre-liert die Höhe der präoperativ ermittelten Calcitoninkon-zentration mit der Größe des Primärtumors, dem Tumor-stadium sowie der zu erwartenden postoperativen biochemi-schen Remission [27–31]. Allerdings muss auch festgehaltenwerden, dass sowohl größere Primärtumoren mit fehlender alsauch kleinere Primärtumoren mit nachgewiesener Lymph-knotenmetastasierung ähnlich hohe präoperative Calcitonin-levels produzieren können, sodass im Einzelfall eine verläss-liche Vorhersage auf Basis eines singulären Messergebnissesnicht getroffen werden kann [32].

Nicht nur aus der Höhe eines singulären Messergebnisses,sondern insbesondere aus der zeitlichen Dynamik mehrererCalcitoninwerte können auch postoperativ entscheidendeprognoserelevante Informationen akquiriert werden. Zwarbelegen zahlreiche, vorwiegend retrospektiv designte Studienmit oftmals geringeren Fallzahlen den Prognoseeinfluss vor-dergründig durch das TNM-Stadium oder zahlreiche meisthistopathologische Kriterien berücksichtigende Scores, Bar-bet et al. [33] eruierten in ihrer multivariaten Datenanalyse dieCalcitoninverdoppelungszeit als einzigen unabhängigen Prä-diktor für das Überleben und postulierten somit dessen Über-legenheit in Bezug auf die Prognoseermittlung auch gegenü-ber dem klinischen Staging. Im Falle einer postoperativenCalcitoninverdoppelungszeit von < 6 Monaten lagen die 5-Jahres-Überlebensrate bei lediglich 25 % und die 10-Jahres-Überlebensrate bei nur 8 %, bei einer Calcitoninverdop-pelungszeit zwischen 6 Monaten und 2 Jahren stiegen dieseÜberlebensraten auf 92 % bzw. 37 %, bei längerer Calcitonin-verdoppelungszeit hingegen konnte kein tumorassoziierterTodesfall beobachtet werden.

Als recht zuverlässig und im Vergleich zur konventionellenbildgebenden Diagnostik deutlich sensitiver gilt Calcitonin inder Nachsorge des MTC, wobei die erste postoperative Kon-trollmessung mit anschließendem Pentagastrinstimulations-test aufgrund der Halbwertszeit des Analyten nicht binnen derersten 2 postoperativen Wochen (besser: 8–12 Wochen post-operativ) durchgeführt werden sollte [34]. Falsch-positiveMessergebnisse, dann meist bedingt durch heterophile Anti-körper, sind selten, eine Pentagastrinstimulation ist bei dieserKonstellation nicht gegeben [35]. Kriterien einer biochemi-schen Remission variieren, nach Barbot et al. [36] sollte derpostoperative Calcitoninanstieg im Pentagastrinstimulations-test nicht > 10 pg/ml sein. Dass eine biochemische Remissionmit einer überwiegend guten Prognose einhergeht, scheinthinreichend belegt [1, 37, 38].

Hinsichtlich der neuerdings postulierten Rolle von Calcitoninals möglicherweise eigenständig entscheidend mitwirkendemPeptidhormon in der Tumorpathogenese, insbesondere derTumorprogression, existieren bislang kaum Daten. Chiguru-pati et al. [39] analysierten in vitro biologische Effekte vonaus Prostatakarzinomzellen stammendem Calcitonin und pos-tulierten dessen angiogenesefördernde Wirkung. Ihren Aus-führungen nach fördert Calcitonin – ähnlich dem bekannten„Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF) – die Migrati-on von Endothelzellen, deren Proliferation sowie Formation

neuer Blutgefäße. Allerdings muss gerade in Anbetracht derauch beschriebenen Tachyphylaxie sowie der bislang weitge-hend ausbleibenden In-vivo-Daten mit abschließenden Beur-teilungen hinsichtlich der eigenständigen Wirkung von Cal-citonin in der Tumorpathogenese sowie -progression beiMTC zugewartet werden.

CEA und andere BiomarkerEine geringere Spezifität für die Detektion eines MTC alsCalcitonin besitzt CEA [40]. Das von neoplastischen C-Zel-len produzierte CEA wird routinemäßig in der Tumornach-sorge kontrolliert, hohe Konzentrationen und ansteigendeMessergebnisse im Follow-up sind häufig mit einer Tumor-progression assoziiert [41]. Präoperativ wird eine relevanteRolle zur Risikostratifizierung diskutiert. Den Ergebnissenvon Machens et al. [42] zufolge ist ein kurativer therapeuti-scher Ansatz durch die alleinige Operation bereits ab präope-rativ ermittelten Konzentration von > 30 ng/ml de facto nichtmehr zu erwarten.

Weitere, von neoplastischen C-Zellen sezernierte Peptide mitallerdings geringerer Bedeutung in der Primärdiagnostik so-wie Tumornachsorge sind Chromogranin A, Somatostatin,Propiomelanocortin, vasoaktives intestinales Peptid, „Gas-trin-Releasing Peptide“, Neurotensin, „Calcitonin Gene-Related Peptide“, Prostaglandin, Kinin und Serotonin [43–46].

Möglichkeiten nuklearmedizinischer

Diagnostik

Nuklearmedizinischen Verfahren kommt im Primärstagingsowie in der Rezidivdiagnostik eine entscheidende Rolle zu.Bereits kleine Primärtumoren und Metastasen, die in derkonventionellen Bildgebung (CT, MR) nicht als pathologischinterpretiert werden, können frühzeitig visualisiert werden.Durch die Verwendung kombinierter SPECT/CT- und PET/CT-Geräte können funktionelle Ergebnisse aus der Nuklear-medizin morphologisch präzise zugeordnet werden, wodurchdie diagnostische Aussagekraft nuklearmedizinischer Metho-den unabhängig vom verwendeten Radiotracer deutlich er-höht wird. Durch die Möglichkeit, funktionelle sowie mor-phologische Informationen in einem Untersuchungsgang zuakquirieren und damit die Vorteile der einzelnen Methodenkomplementär zu nützen, ist auch in der Diagnostik des MTCeine neue Ära angebrochen.

PET mit 18F-FDGDie Sensitivität der PET mit 18F-2-Fluordeoxyglukose (18F-FDG) (Abb. 1) hängt grundsätzlich vom 18F-FDG-Uptake derTumorzellen ab. Der Zusammenhang zwischen der Wahr-scheinlichkeit der Visualisierung eines MTC in der 18F-FDG-PET und dem Grad seiner Differenzierung sowie dem Aus-maß seiner proliferativen Aktivität scheint hinreichend belegt[47]. Je höher die Proliferationsrate neuroendokriner Tumor-zellen und je biologisch aggressiver der Tumor, desto höherdie Sensitivität der 18F-FDG-PET.

Nach Ong et al. [48] beläuft sich die durchschnittliche Sensi-tivität der 18F-FDG-PET im Restaging auf 62 %. Zieht manjedoch nur jene MTC mit basalen Calcitoninkonzentrationen

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von > 1000 pg/ml ins Kalkül, steigt die Sensitivität der Me-thode auf 78 %, bei basalen Calcitoninkonzentrationen < 1000pg/ml sinkt sie auf 20 %. Szakáll et al. [49] postulieren diebesondere Genauigkeit der 18F-FDG-PET hinsichtlich derDetektion zervikaler, supraklavikulärer und mediastinalerLymphknotenmetastasen und errechneten diesbezüglichSensitivitäten von bis zu 95 %.

PET mit 18F-DOPANeuroendokrine Tumorzellen zeigen eine erhöhte Aktivitätder L-3,4-Dihydroxphenylalanin- (DOPA-) Decarboxylase,welche den Aminpräkursor DOPA Pyridoxalphosphat-abhän-gig in das biogene Amin umwandelt, und werden daher demAPUD- („Amine Precursor Uptake and Decarboxylation“-)Zellsystem zugerechnet [50–52]. Durch den Einsatz von 18F-DOPA in der PET gelingt die quantitative Abschätzung derDOPA-Decarboxylase-Aktivität (Abb. 2, 3).

Hinsichtlich Staging und Restaging von MTC errechnetenHoegerle et al. [53] schon vor Jahren eine höhere Sensitivität

für die 18F-DOPA-PET (63 %) als die 18F-FDG-PET (44 %),wobei der 18F-DOPA-PET besondere Bedeutung im Hinblickauf die Detektion von Primärtumoren und Lymphkno-tenmetastasen zugesprochen wurde. Zu ähnlichen Ergebnis-sen kamen auch Koopmans et al. [54]: Sie errechneten eineSensitivität für die 18F-DOPA-PET von 62 %, für die 18F-FDG-PET von lediglich 24 % und wiesen auch auf die Überlegen-heit der 18F-DOPA-PET gegenüber morphologisch bild-gebenden Verfahren wie CT oder MR (Sensitivität: 37 %) hin.

Dennoch muss angemerkt werden, dass die klinische Erfah-rung mit 18F-DOPA bei MTC relativ gering ist. Wenige, bis-lang allerdings konsistente Studienergebnisse [53–55] sind den-noch vielversprechend.

PET mit SomatostatinrezeptoranalogaDie vermehrte Expression von Somatostatinrezeptoren an denMembranen neuroendokriner Tumorzellen bildet die Grund-lage des Einsatzes von Somatostatinanaloga in der nuklear-medizinischen Diagnostik, im Mittelpunkt des Interesses ste-hen 68Ga-markierte Peptide (z. B. 68Ga-DOTA-TOC oder

Abbildung 1: Visualisierung einer hepatischen Metastase sowie multipler pulmonaler Metastasen eines MTC mittels 18F-FDG-PET/CT.

Abbildung 2: Visualisierung eines MTC mittels 18F-DOPA-PET/CT.

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68Ga-DOTA-NOC). Reubi et al. [56] konnten bei 40–60 % deruntersuchten medullären Schilddrüsenkarzinome eine im-munhistochemische Expression von Somatostatinrezeptorennachweisen, verglichen mit neuroendokrinen Tumoren ande-rer Regionen ein relativ geringer Prozentsatz, wodurch derrationelle Einsatz nuklearmedizinischer Verfahren mit So-matostatinrezeptoranaloga in der Primärdetektion und Rezi-divdiagnostik von MTC begrenzt scheint.

Gegenüber der Somatostatinrezeptorszintigraphie bietet dieSomatostatinrezeptor-PET durch ihre bessere Auflösung eineReihe von Vorteilen. Sowohl kleinere, tief sitzendere Läsio-nen als auch Tumorherde mit lediglich geringer Somato-statinrezeptorexpression können durch die Somatostatinre-zeptor-PET verlässlicher visualisiert werden [57–59].

Die Verwendung von Somatostatinanaloga in der nuklear-medizinischen Diagnostik bietet vor allem aber einen ent-scheidenden Vorteil: Je nach Rezeptorstatus kann über dieDurchführung einer Peptidradiorezeptortherapie entschiedenwerden [58].

Szintigraphie mit SomatostatinrezeptoranalogaWie die Somatostatinrezeptor-PET beruht auch die Szinti-graphie mit Somatostatinrezeptoranaloga auf dem Prinzip derSomatostatinrezeptordarstellung an den Oberflächen neuro-endokriner Tumorzellen. Von den insgesamt 5 bekannten hu-manen Somatostatinrezeptorsubtypen werden die höchstenAffinitäten der in der klinischen Nuklearmedizin verwende-ten Somatostatinanaloga, wie 111In-DTPA-Octreotid (Octreo-scan®) oder 99mTc-EDDA/HYNIC-Tyr3-Octreotid (Tektro-tyd®), zu den Rezeptorsubtypen 2 und 5 beobachtet, an derEntwicklung neuer Analoga mit höheren Bindungsaffinitätenauch zu anderen Rezeptorsubtypen wird laufend gearbeitet.99mTc-markierte Somatostatinanaloga haben, verglichen mitnach wie vor häufig verwendeten 111In-markierten Chelatkom-plexen, eine Reihe von Vorteilen. Erwähnt werden sollten diegünstigeren physikalischen Eigenschaften (140 keV, physika-

lische Halbwertszeit 6 Stunden) und die damit geringereStrahlenexposition für den Patienten, geringere Kosten (Ge-nerator-Radionuklid) und die Möglichkeit der Durchführungeines Ein-Tages-Protokolls.

Bezüglich Sensitivität und Spezifität der Somatostatinre-zeptorszintigraphie bei MTC (Abb. 4) existieren sehr unter-schiedliche Angaben. Während Kaltas et al. [60] unter Ver-wendung von 111In-DTPA-Octreotid von einer Sensitivitätvon 50–75 % ausgehen, errechneten Baudin et al. [61] einendeutlich niedrigeren Prozentsatz (37 %). Für die Somatosta-tinrezeptorszintigraphie mit 99mTc-EDDA/HYNIC-Tyr3-Octreo-tid werden allerdings erfolgversprechendere Daten publiziert,Czepczyñski et al. [62] berichten von einer Sensitivität von79,5 % und einer Spezifität von 83 %.

Szintigraphie mit 123I-MIBGDie Fähigkeit neuroendokriner Tumorzellen, Katecholamineaufzunehmen und zu speichern, bildet die Grundlage des Ein-satzes von meist mit 123I oder 131I markierten Aminen, wie demNorepinephrin strukturell ähnlichen Metajodbenzylguanidin(MIBG). Die Bedeutung der MIBG-Szintigraphie im Primär-staging sowie im Follow-up von MTC wird in Anbetracht derdiagnostischen Wertigkeit anderer funktioneller Methodenaus der Nuklearmedizin zusehends geringer, Sensitivitäten,wie sie für diese Methode in der Diagnose von Phäochro-mozytomen errechnet werden (85–94 %) [63, 64], werdenbeim MTC bei Weitem nicht erreicht (25–35 %) [65, 66]. DieMethode bietet allerdings den Vorteil, dass bei ausreichenderSpeicherung eine Therapie mit 131I-MIBG durchgeführt wer-den kann.

Szintigraphie mit 99mTc-DMSADie Anreicherung von in der nuklearmedizinischen Rezidiv-diagnostik des MTC erstmals 1984 von Ohta et al. [67] einge-setztem 99mTc-DMSA („Dimercaptosuccinic acid“) ist an dasVorhandensein dissoziierter Pertechnetatanionen (Tc0

4–3), die

eine strukturelle Ähnlichkeit mit dem in Neoplasien bekann-

Abbildung 3: Visualisierung einer pulmonalen Metastase eines MTC mittels 18F-DOPA-PET/CT.

Abbildung 4:Visualisierungeiner ossärenMetastase einesMTC mittels111In-DTPA-OctreotidSomatostatin-rezeptorszintigra-phie (SPECT/CT).

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termaßen vermehrt aufgenommenen Phosphation (P04

–3) auf-weisen, gebunden. Die ursprünglich vielversprechenden Pu-blikationen [67–69] wurden durch konsistente Nachfolge-untersuchungen relativiert, der von Reiners [70] aus insge-samt 16 publizierten Arbeiten errechnete Mittelwert derSensitivität der 99mTc-DMSA-Szintigraphie in der Rezidiv- undMetastasendiagnostik beim MTC liegt bei 68 %, für die früheRezidivdiagnostik sogar darunter.

Zusammenfassung

MTC machen rund 5 % aller Schilddrüsenmalignome aus. Sieentstehen aus den neuroektodermalen parafollikulären Zellender Schilddrüse. In 75 % der Fälle tritt das MTC sporadisch,in einem Viertel allerdings hereditär auf, weshalb grundsätz-lich alle Patienten mit MTC einer molekulargenetischenTestung unterzogen werden sollten, um im Falle eines positi-ven Testergebnisses auch Familienangehörige rechtzeitig undadäquat behandeln zu können. Bei Patienten mit Strumanodosa besitzen Sonographie, Szintigraphie und ultraschall-gezielte Feinnadelpunktion bekanntermaßen einen entschei-denden Stellenwert. Die Möglichkeit, MTC durch die Bestim-mung eines biochemischen Markers frühzeitig erkennen zukönnen und damit die Chance einer kurativen Operation zuerhöhen, ist allerdings einzigartig unter den malignen Schild-drüsentumoren. Nuklearmedizinischen Verfahren kommt imPrimärstaging sowie in der Rezidivdiagnostik eine entschei-dende Rolle zu, bereits kleine Läsionen, die in der konventio-nellen Bildgebung noch als unsuspekt interpretiert werden,können frühzeitig visualisiert werden. Durch die Verwendungkombinierter SPECT/CT- und PET/CT-Geräte können funk-tionelle Ergebnisse aus der Nuklearmedizin morphologischpräzise zugeordnet werden, wodurch die diagnostische Aus-sagekraft nuklearmedizinischer Methoden unabhängig vomverwendeten Radiotracer deutlich erhöht wird.

Relevanz für die Praxis

Sonographie, Szintigraphie, ultraschallgezielte Fein-nadelpunktion und die Bestimmung biochemischer Mar-ker sind bekanntermaßen zentraler Bestandteil in der Diag-nostik des MTC. Genetische Testungen ermöglichen dieIdentifikation von RET-Protoonkogen-Mutationsträgernin MTC-Familien, bei denen eine rechtzeitige prophylak-tische Thyreoidektomie angestrebt werden sollte. Dierechtzeitige chirurgische Sanierung besitzt aufgrund häu-fig erfolgloser Behandlungsalternativen einen herausra-genden Stellenwert. Funktionelle Methoden aus der Nuk-learmedizin können entscheidende Informationen in ei-nem umfassenden diagnostischen Work-up, insbesonderein der frühen Rezidivdiagnostik und bei metastasieren-dem Tumorgeschehen, bereitstellen.

Literatur:

1. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE,Duh QY, Clark OH. Medullary thyroid carci-noma: clinical characteristics, treatment,prognostic factors, and a comparison ofstaging systems. Cancer 2000; 88: 1139–48.

2. Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis ofmedullary thyroid carcinoma: demographic,clinical, and pathologic predictors of sur-vival in 1252 cases. Cancer 2006; 107:2134–42.

3. Hazard JB, Hawk WA, Crile G Jr. Medul-lary (solid) carcinoma of the thyroid; a clin-icopathologic entity. J Clin EndocrinolMetab 1959; 19: 152–61.

4. Williams ED. Histogenesis of medullarycarcinoma of the thyroid. J Clin Pathol 1966;19: 114–8.

5. Scollo C, Baudin E, Travagli JP, Caillou B,Bellon N, Leboulleux S, Schlumberger M.Rationale for central and bilateral lymphnode dissection in sporadic and hereditarymedullary thyroid cancer. J Clin EndocrinolMetab 2003; 88: 2070–5.

6. Frilling A, Weber F, Saner F, Bockisch A,Hofmann M, Mueller-Brand J, Broelsch CE.Treatment with (90)Y- and (177)Lu-DOTATOCin patients with metastatic neuroendocrinetumors. Surgery 2006; 140: 968–76.

7. Dralle H, Machens A, Lorenz K. Hereditarythyroid cancer. Chirurg 2008; 79: 1017–28.

8. Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL,Gagel RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F,Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr.Medullary thyroid cancer: managementguidelines of the American Thyroid Associa-tion. Thyroid 2009; 19: 565–612.

9. Chang TC, Wu SL, Hsiao YL. Medullarythyroid carcinoma: pitfalls in diagnosis byfine needle aspiration cytology and relation-ship of cytomorphology to RET proto-onco-gene mutations. Acta Cytol 2005; 49: 477–82.

10. Hsieh MH, Hsiao YL, Chang TC. Fineneedle aspiration cytology stained with Riusmethod in quicker diagnosis of medullarythyroid carcinoma. J Formos Med Assoc2007; 106: 728–35.

11. Chang TC, Wu SL, Hsiao YL. Medullarythyroid carcinoma: pitfalls in diagnosis byfine needle aspiration cytology and relation-ship of cytomorphology to RET proto-oncogene mutations. Acta Cytol 2005; 49:477–82.

12. Copp DH, Cameron EC. Demonstration ofa hypocalcemic factor (calcitonin) in com-mercial parathyroid extract. Science 1961;22: 2038.

13. Foster GV, Baghdiantz A, Kumar MA,Slack E, Soliman HA, Macintyre I. Thyroidorigin of calcitonin. Nature 1964; 202:1303–5.

14. Engelbach M, Heerdt S, Görges R, KuntT, Pfützner A, Forst T, Diefenbach K,Walgenbach S, Beyer J. Is there an ectopicsecretion of monomeric calcitonin in the hu-man being? Langenbecks Arch Surg 1998;383: 456–9.

15. Hahm JR, Lee MS, Min YK, Lee MK, KimKW, Nam SJ, Yang JH, Chung JH. Routinemeasurement of serum calcitonin is usefulfor early detection of medullary thyroid car-cinoma in patients with nodular thyroid dis-eases. Thyroid 2001; 11: 73–80.

16. Pacini F, Fontanelli M, Fugazzola L, EliseiR, Romei C, Di Coscio G, Miccoli P, PincheraA. Routine measurement of serum calcitoninin nodular thyroid diseases allows thepreoperative diagnosis of unsuspected spo-radic medullary thyroid carcinoma. J ClinEndocrinol Metab 1994; 78: 826–9.

17. Elisei R. Routine serum calcitonin meas-urement in the evaluation of thyroid nod-ules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab2008; 22: 941–53.

18. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, Di CoscioG, Romei C, Grasso L, Miccoli P, Iacconi P,Basolo F, Pinchera A, Pacini F. Impact of rou-tine measurement of serum calcitonin onthe diagnosis and outcome of medullarythyroid cancer: experience in 10,864 pa-tients with nodular thyroid disorders. J ClinEndocrinol Metab 2004; 89: 163–8.

19. Dietlein M, Wieler H, Schmidt M,Schwab R, Goretzki PE, Schicha H. Routinemeasurement of serum calcitonin in patientswith nodular thyroid disorders?Nuklearmedizin 2008; 47: 65–72.

20. Karges W, Dralle H, Raue F, Mann K,Reiners C, Grussendorf M, Hüfner M,Niederle B, Brabant G; German Society forEndocrinology (DGE) – Thyroid Section. Cal-citonin measurement to detect medullarythyroid carcinoma in nodular goiter: Germanevidence-based consensus recommendation.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112: 52–8.

21. Gibelin H, Essique D, Jones C, LevillainP, Maréchaud R, Kraimps JL. Increased cal-citonin level in thyroid nodules withoutmedullary carcinoma. Br J Surg 2005; 92:574–8.

22. Henriksen JH, Schifter S, Møller S,Bendtsen F. Increased circulating calcitoninin cirrhosis. Relation to severity of diseaseand calcitonin gene-related peptide. Me-tabolism 2000; 49: 47–52.

23. Karanikas G, Moameni A, Poetzi C,Zettinig G, Kaserer K, Bieglmayer C,Niederle B, Dudczak R, Pirich C. Frequencyand relevance of elevated calcitonin levelsin patients with neoplastic and nonneoplas-tic thyroid disease and in healthy subjects. JClin Endocrinol Metab 2004; 89: 515–9.

24. Van Veelen W, de Groot JW, Acton DS,Hofstra RM, Höppener JW, Links TP, Lips CJ.Medullary thyroid carcinoma andbiomarkers: past, present and future. J In-tern Med 2009; 266: 126–40.

25. Costante G, Meringolo D, Durante C,Bianchi D, Nocera M, Tumino S, Crocetti U,Attard M, Maranghi M, Torlontano M, FilettiS. Predictive value of serum calcitonin lev-els for preoperative diagnosis of medullarythyroid carcinoma in a cohort of 5817 con-secutive patients with thyroid nodules. JClin Endocrinol Metab 2007; 92: 450–5.

26. Vitale G, Ciccarelli A, Caraglia M,Galderisi M, Rossi R, Del Prete S, Abbruz-zese A, Lupoli G. Comparison of two pro-vocative tests for calcitonin in medullarythyroid carcinoma: omeprazole vs pentagas-trin. Clin Chem 2002; 48: 1505–10.

27. Machens A, Schneyer U, Holzhausen HJ,Dralle H. Prospects of remission in medul-lary thyroid carcinoma according to basalcalcitonin level. J Clin Endocrinol Metab2005; 90: 2029–34.

28. Cohen R, Campos JM, Salaün C,Heshmati HM, Kraimps JL, Proye C, SarfatiE, Henry JF, Niccoli-Sire P, Modigliani E.Preoperative calcitonin levels are predictiveof tumor size and postoperative calcitoninnormalization in medullary thyroid carci-noma. Groupe d’Etudes des Tumeurs aCalcitonine (GETC). J Clin Endocrinol Metab2000; 85: 919–22.29. Pomares FJ, Rodríguez JM, Nicolás F,Sola J, Canteras M, Balsalobre M, PascualM, Parrilla P, Tébar FJ. Presurgical assess-ment of the tumor burden of familial medul-lary thyroid carcinoma by calcitonin testing.J Am Coll Surg 2002; 195: 630–4.30. Scheuba C, Kaserer K, Weinhäusl A,Pandev R, Kaider A, Passler C, Prager G,Vierhapper H, Haas OA, Niederle B. Is med-ullary thyroid cancer predictable? A pro-spective study of 86 patients with abnormalpentagastrin tests. Surgery 1999; 126:1089–95.31. Machens A, Hauptmann S, Dralle H.Medullary thyroid cancer responsiveness to

12 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2010; 3 (2)

Diagnostik des medullären Schilddrüsenkarzinoms

pentagastrin stimulation: an early surrogateparameter of tumor dissemination? J ClinEndocrinol Metab 2008; 93: 2234–8.

32. Leboulleux S, Baudin E, Travagli JP,Schlumberger M. Medullary thyroid carci-noma. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 299–310.

33. Barbet J, Campion L, Kraeber-Bodéré F,Chatal JF; GTE Study Group. Prognostic im-pact of serum calcitonin and carcinoembryo-nic antigen doubling-times in patients withmedullary thyroid carcinoma. J Clin Endo-crinol Metab 2005; 90: 6077–84.

34. Brauckhoff M, Gimm O, Brauckhoff K,Ukkat J, Thomusch O, Dralle H. Calcitoninkinetics in the early postoperative period ofmedullary thyroid carcinoma. LangenbecksArch Surg 2001; 386: 434–9.

35. Tommasi M, Brocchi A, Cappellini A,Raspanti S, Mannelli M. False serum calci-tonin high levels using a non-competitivetwo-site IRMA. J Endocrinol Invest 2001;24: 356–60.

36. Barbot N, Calmettes C, Schuffenecker I,Saint-André JP, Franc B, Rohmer V, Jallet P,Bigorgne JC. Pentagastrin stimulation testand early diagnosis of medullary thyroid car-cinoma using an immunoradiometric assayof calcitonin: comparison with geneticscreening in hereditary medullary thyroidcarcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994;78: 114–20.

37. Gimm O, Ukkat J, Dralle H. Determina-tive factors of biochemical cure after pri-mary and reoperative surgery for sporadicmedullary thyroid carcinoma. World J Surg1998; 22: 562–7.

38. Modigliani E, Cohen R, Campos JM,Conte-Devolx B, Maes B, Boneu A,Schlumberger M, Bigorgne JC, Dumontier P,Leclerc L, Corcuff B, Guilhem I. Prognosticfactors for survival and for biochemical curein medullary thyroid carcinoma: results in899 patients. The GETC Study Group.Groupe d’étude des tumeurs à calcitonine.Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 265–73.

39. Chigurupati S, Kulkarni T, Thomas S,Shah G. Calcitonin stimulates multiplestages of angiogenesis by directly acting onendothelial cells. Cancer Res 2005; 65:8519–29.

40. Görges R. Determination of calcitonin.Nuklearmediziner 2005; 28: 4–10.

41. Mendelsohn G, Wells SA Jr, Baylin SB.Relationship of tissue carcinoembryonic an-tigen and calcitonin to tumor virulence inmedullary thyroid carcinoma. An immunohis-tochemical study in early, localized, andvirulent disseminated stages of disease.Cancer 1984; 54: 657–62.

42. Machens A, Dralle H. Pretargeted anti-carcinoembryonic-antigen radioimmuno-therapy for medullary thyroid carcinoma.J Clin Oncol 2006; 24: e37.

43. De Groot JW, Kema IP, Breukelman H,van der Veer E, Wiggers T, Plukker JT,Wolffenbuttel BH, Links TP. Biochemicalmarkers in the follow-up of medullary thy-roid cancer. Thyroid 2006; 16: 1163–70.44. Giuffrida D, Gharib H. Current diagnosisand management of medullary thyroid carci-noma. Ann Oncol 1998; 9: 695–701.45. Raue F, Frank-Raue K, Grauer A. Multipleendocrine neoplasia type 2. Clinical featuresand screening. Endocrinol Metab Clin NorthAm 1994; 23: 137–56.46. Heshmati HM, Gharib H, van HeerdenJA, Sizemore GW. Advances and controver-sies in the diagnosis and management ofmedullary thyroid carcinoma. Am J Med1997; 103: 60–9.47. Adams S, Baum R, Rink T, Schumm-Dräger PM, Usadel KH, Hör G. Limited valueof fluorine-18 fluorodeoxyglucose positronemission tomography for the imaging ofneuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med1998; 25: 79–83.48. Ong SC, Schöder H, Patel SG, Tabangay-Lim IM, Doddamane I, Gönen M, Shaha AR,Tuttle RM, Shah JP, Larson SM. Diagnosticaccuracy of 18F-FDG PET in restaging pa-tients with medullary thyroid carcinoma andelevated calcitonin levels. J Nucl Med 2007;48: 501–7.49. Szakáll S Jr, Esik O, Bajzik G, Repa I,Dabasi G, Sinkovics I, Agoston P, Trón L.18F-FDG PET detection of lymph nodemetastases in medullary thyroid carcinoma.J Nucl Med 2002; 43: 66–71.50. Baylin SB, Abeloff MD, Goodwin G,Carney DN, Gazdar AF. Activities of L-dopadecarboxylase and diamine oxidase (hista-minase) in human lung cancers and decar-boxylase as a marker for small (oat) cellcancer in cell culture. Cancer Res 1980; 40:1990–4.51. Berger CL, de Bustros A, Roos BA, LeongSS, Mendelsohn G, Gesell MS, Baylin SB.Human medullary thyroid carcinoma in cul-ture provides a model relating growth dy-namics, endocrine cell differentiation, andtumor progression. J Clin Endocrinol Metab1984; 59: 338–43.52. Gazdar AF, Helman LJ, Israel MA,Russell EK, Linnoila RI, Mulshine JL,Schuller HM, Park JG. Expression of neu-roendocrine cell markers L-dopa decarboxy-lase, chromogranin A, and dense core gran-ules in human tumors of endocrine andnonendocrine origin. Cancer Res 1988; 48:4078–82.53. Hoegerle S, Altehoefer C, Ghanem N,Brink I, Moser E, Nitzsche E. 18F-DOPA posi-tron emission tomography for tumour detec-tion in patients with medullary thyroid carci-noma and elevated calcitonin levels. Eur JNucl Med 2001; 28: 64–71.54. Koopmans KP, de Groot JW, Plukker JT,de Vries EG, Kema IP, Sluiter WJ, Jager PL,

Links TP. 18F-dihydroxyphenylalanine PET inpatients with biochemical evidence of med-ullary thyroid cancer: relation to tumor dif-ferentiation. J Nucl Med 2008; 49: 524–31.55. Beuthien-Baumann B, Strumpf A, ZessinJ, Bredow J, Kotzerke J. Diagnostic impactof PET with 18F-FDG, 18F-DOPA and 3-O-methyl-6-[18F]fluoro-DOPA in recurrent ormetastatic medullary thyroid carcinoma. EurJ Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 1604–9.56. Reubi JC, Chayvialle JA, Franc B, CohenR, Calmettes C, Modigliani E. Somatostatinreceptors and somatostatin content in med-ullary thyroid carcinomas. Lab Invest 1991;64: 567–73.57. Kowalski J, Henze M, Schuhmacher J,Mäcke HR, Hofmann M, Haberkorn U. Evalu-ation of positron emission tomographyimaging using [68Ga]-DOTA-D Phe(1)-Tyr(3)-Octreotide in comparison to [111In]-DTPAOCSPECT. First results in patients with neu-roendocrine tumors. Mol Imaging Biol 2003;5: 42–8.58. Baum RP, Prasad V, Hommann M, HörschD. Receptor PET/CT imaging of neuroendo-crine tumors. Recent Results Cancer Res2008; 170: 225–42.59. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D,Dobrozemsky G, Heute D, Uprimny C, KovacsP, Von Guggenberg E, Bale R, Virgolini IJ.68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neuroen-docrine tumors: comparison with somato-statin receptor scintigraphy and CT. J NuclMed 2007; 48: 508–18.60. Kaltsas G, Korbonits M, Heintz E, Muk-herjee JJ, Jenkins PJ, Chew SL, Reznek R,Monson JP, Besser GM, Foley R, Britton KE,Grossman AB. Comparison of somatostatinanalog and meta-iodobenzylguanidineradionuclides in the diagnosis and localiza-tion of advanced neuroendocrine tumors.J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 895–902.61. Baudin E, Schlumberger M, Lumbroso J,Travagli JP, Caillou B, Parmentier C. Octreo-tide scintigraphy in patients with differenti-ated thyroid carcinoma: contribution for pa-tients with negative radioiodine scan. J ClinEndocrinol Metab 1996; 81: 2541–4.

Dr. Philipp MalleGeboren 1984. Studium der Humanmedizinan der Medizinischen Universität Graz von2002–2008. Seit Jänner 2009 Assistenzarztan der Abteilung für Nuklearmedizin undspezielle Endokrinologie, PET/CT Zentrum,LKH Klagenfurt.

62. Czepczyñski R, Parisella MG, KosowiczJ, Mikolajczak R, Ziemnicka K, GryczyñskaM, Sowiñski J, Signore A. Somatostatinreceptor scintigraphy using 99mTc-EDDA/HYNIC-TOC in patients with medullary thy-roid carcinoma. Eur J Nucl Med MolImaging 2007; 34: 1635–45.

63. Shapiro B, Sisson JC, Shulkin BL, GrossMD, Zempel S. The current status of meta-iodobenzylguanidine and related agents forthe diagnosis of neuro-endocrine tumors.Q J Nucl Med 1995; 39: 3–8.

64. Zagar I, Han R, Mitrovic S. Meta-[131I]iodobenzylguanidine in the scinti-graphic evaluation of neural crest tumors.Q J Nucl Med 1995; 39: 13–6.

65. Hoefnagel CA, Delprat CC, Valdés OlmosRA. Role of [131I]metaiodobenzylguanidinetherapy in medullary thyroid carcinoma.J Nucl Biol Med 1991; 35: 334–6.

66. Wafelman AR, Hoefnagel CA, Maes RA,Beijnen JH. Radioiodinatedmetaiodobenzylguanidine: a review of itsbiodistribution and pharmacokinetics, druginteractions, cytotoxicity and dosimetry. EurJ Nucl Med 1994; 21: 545–59.

67. Ohta H, Yamamoto K, Endo K, Mori T,Hamanaka D, Shimazu A, Ikekubo K,Makimoto K, Iida Y, Konishi J, et al. A newimaging agent for medullary carcinoma ofthe thyroid. J Nucl Med 1984; 25: 323–5.

68. Ohta H, Endo K, Fujita T, Konishi J,Torizuka K, Horiuchi K, Yokoyama A. Clinicalevaluation of tumour imaging using 99Tc(V)mdimercaptosuccinic acid, a new tumour-seeking agent. Nucl Med Commun 1988; 9:105–16.

69. Ohta H, Endo K, Fujita T, Nakajima T,Sakahara H, Torizuka K, Shimizu Y, Hata N,Masuda H, Horiuchi K, et al. Imaging of softtissue tumors with Tc(V)-99m dimercapto-succinic acid. A new tumor-seeking agent.Clin Nucl Med 1984; 9: 568–73.70. Reiners C. Imaging methods for medul-lary thyroid cancer. Recent Results CancerRes 1992; 125: 125–45.

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