Holoprosensefali Sequence et causa Defisiensi Asam Folat

Dian Nurul hikmah

NIM : 10201292Mahasiswa Fakultas kedokteran UKRIDA

Jl. Arjuna Utara 6 – Jakarta Barat

No. Telp (021-8476756) email: dian.nurhik@gmail.com

Pendahuluan

Kehamilan adalah suatu kondisi yang penting bagi seorang perempuan dan keluarganya, dan

diartikan sebagai masa yang kritis. Kehamilan sangat mempengaruhi perubahan fisiologis dalam

tubuh ibu secara keseluruhan yang pada hakekatnya terjadi pada semua organ terutama pada

organ reproduksi. Seorang ibu hamil untuk menjaga pertumbuhan dan perkembangan janinnya

dengan baik, harus didukung oleh nutrisi yang sehat dan tercukupi. Upayakan mengkonsumsi

makanan sehat seimbang yang terdiri dari gabungan komponen kalori, protein, vitamin dan

mineral. Komponen zat gizi tersebut berperan aktif dalam pertumbuhan dan perkembangan

janin. Apabila terjadi kekurangan salah satu komponen gizi diatas, akan mempengaruhi kondisi

ibu dan janin.

Holoprosensefali sequence merupakan salah satu gangguan perkembangan otak yang disebabkan

oleh neural tube defect atau gangguan penutupan tabung saraf dimana factor yang mempengaruhi

adalah lingkungan dan asupan gizi (defisiensi asam folat).

Vitamin B12 dan asam folat adalah salah satu komponen vitamin yang diperlukan oleh ibu hamil

dan janin saat memasuki usia kehamilan trimester pertama. Fungsi dari vitamin B12 atau

kobalamin untuk pertumbuhan dan perkembangan sel darah merah, sel-sel sumsum tulang,

sistem persarafan dan saluran cerna sedangkan asam folat berfungsi untuk metabolisme normal

makanan menjadi energi, pematangan sel darah merah, sintesis DNA, pertumbuhan sel dan

pembentukan heme. Dua jenis vitamin ini bekerja sama untuk pembentukan sintesis DNA.

1

Pembahasan

Anamnesis

Pada tahapan anamnesis perlu ditanyakan riwayat kehamilan ibu pasien saat mengandung,

apakah asupan gizi ibu cukup selama mengandung atau tidak, terutama adalah asam folat.

Makanan sehat selama masa kehamilan sangat diperlukan oleh ibu dan janin, oleh karena itu

asupan zat-zat nutrisi yang dibutuhkan oleh ibu janin dipastikan mencukupi tergantung usia

kehamilannya. Seperti asupan kalori pada trimester pertama ibu memerlukan tambahan energi

180 kalori perhari, trimester kedua dan ketiga sebanyak 300 kalori. Energi tersebut dapat

diperoleh dari komponen zat gizi yakni karbohidrat, protein dan lemak. Mineral juga memiliki

peranan yang penting untuk kebutuhan ibu dan janin saat masa kehamilan, khususnya kalsium,

fosfor dan magnesium berfungsi untuk pertumbuhan dan perkembangan tulang dan gigi. Selain

itu zinc dan zat besi juga menunjang nutrisi yang sehat untuk ibu dan janin.

Zat gizi lainnya yang dibutuhkan oleh ibu dan janin pada masa kehamilan adalah vitamin

terutama asam folat dan vitamin B12. Asam folat atau vitamin B9 bekerja sama dengan vitamin

B12 dalam sintesis protein serta pertumbuhan dan perkembangan sel. Penutupan tabung saraf

pada janin yakni saat usia kehamilan 12 Apabila seorang ibu kurang mengkonsumsi asam folat

sebelum masa tersebut maka akan berisiko tinggi janinnya untuk mengalami kegagalan

penutupan tabung saraf atau NTD, dan saat dewasa risiko tinggi terkena penyakit jantung, kanker

dan kerusakan fungsi kongnitif. 1

Pemeriksaan fisik

Pada tahapan pemeriksaan fisik ditemukan kelainan bawaan ganda, berupa mikrosefali, celah

bibir dan langit-langit bilateral , hipoplasia hidung, agenesis alae nasi, jarak kedua mata yang

dekat ( hypotelorism), short neck dengan low hairline, auricular kiri dan kanan yang abnormal

dan tangan yang clenched hands.

2

Working diagnosis

Holoprosensefali sequence adalah kelainan perkembangan otak yang mempengaruhi kepala dan

wajah. Pada pembentukan normal, otak terbagi menjadi dua bagian (hemisfer) selama

pengembangan awal. Holoprosencephaly terjadi ketika otak gagal untuk membagi belahan otak

kanan dan belahan otak kiri. Kondisi ini disebut nonsyndromic untuk membedakannya dari jenis

lain holoprosencephaly yang disebabkan oleh sindrom genetik, kelainan kromosom, atau zat

yang menyebabkan cacat lahir (teratogen). Tingkat keparahan holoprosencephaly nonsyndromic

bervariasi antara individu yang terkena, bahkan dalam keluarga yang sama.1

Holoprosencephaly sequence dapat dikelompokkan menjadi empat jenis sesuai dengan tingkat

divisi otak. Dari yang paling parah, jenis ini dikenal sebagai alobar, semi-lobar, lobar, dan varian

interhemispheric tengah (MIHV). Dalam bentuk yang paling parah dari holoprosencephaly

sequence, otak tidak terbagi sama sekali. Individu-individu yang terkena memiliki satu mata

pusat (cyclopia) dan struktur hidung tubular (proboscis) terletak di atas mata. Kebanyakan bayi

dengan berat nonsyndromic holoprosencephaly mati sebelum lahir atau segera setelah. Dalam

bentuk yang kurang parah, otak sebagian dibagi dan mata biasanya ditetapkan dekat bersama-

sama (hipotelorisme). Harapan hidup individu tersebut dipengaruhi bervariasi tergantung pada

keparahan gejala.1

ALOBAR SEMILOBAR LOBAR MIHV

3

Diagnosis

Proses diagnosis yang dilakukan berdasarkan adanya kelainan otak prenatal pada radiologi yang

abnormal, temuan pemeriksaan fisik positif atau riwayat keluarga yang positif. Bila mungkin,

sebuah pemeriksaan dysmorphology menyeluruh dan wawancara untuk menentukan faktor risiko

dan sejarah keluarga harus diperoleh. Pemastian spesifik temuan neurologis dan jenis

holoprosencephaly di setiap pasien, melalui gambaran otak dan konseling keluarga yang

tepat,mengingat efeknya pada prognosis. MRI

menyediakan data kualitas tertinggi untuk tujuan, memungkinkan analisis rinci dari putih

kortikal kelainan materi dan struktur dari abu-abu dalam inti meskipun masalah logistik dan

risiko sedasi diperlukan dalam neurologis gangguan pasien dapat membuat ini tidak praktis. Jika

MRI tidak dapat dilakukan, pilihan lain termasuk USG, yang dapat dilakukan sementara

fontanelles adalah paten, dan CT (computed tomography)scan, yang membawa risiko yang

terkait dengan paparan radiasi. Jika seorang pasien ditemukan memiliki microcephaly, suatu

kista punggung besar, atau yang cepat membesar ukuran kepala, gambaran yang ditunjukkan.

Sebelum lahir, memberikan tanggal awal diagnosis adalah penting dari kedua sudut pandang

yaitu ilmiah dan psikologis, karena beratnya malformasi menyebabkan efek emosional antara

keluarga anggota dan mungkin termasuk pertimbangan pemutusan kehamilan.USG dari wajah

dan falx cerebri dapat digunakan untuk mendiagnosa alobar dan semilobar holoprosencephaly

sedini mungkin pada trimester pertama, sementara MRI janin menyediakan diagnosis lebih

sensitif untuk bentuk ringan dari holoprosencephaly

selama trimester ketiga.2 USG tetap standar emas karena relatif imperviousness obesitas ibu,

posisi janin,

gema tulang, dan oligohidramnion. Di sebuah Studi terbaru membandingkan diagnosis berbasis

USG untuk postmortem temuan otopsi, otopsi dikonfirmasi diagnosis prenatal dari

holoprosencephaly di 17/21 kasus, dengan dua pasien tidak dapat menerima tepat diagnosis

patologis karena beratnya ekstensif malformasi, dan dua pasien tambahan ditemukan memiliki

otak yang kompleks parah dan malformasi wajah selain holoprosencephaly. USG tidak benar-

benar akurat dalam menentukan Jenis holoprosencephaly: di 17/07 kasus, tipe holoprosencephaly

ditentukan melalui diagnosis prenatal berbeda dari yang ditentukan melalui otopsi postmortem.

Dalam keluarga dengan anak yang ada dengan holoprosencephaly dan mengidentifikasi

4

penyebab penyakit mutasi, diagnosis molekuler prenatal mungkin, meskipun kehadiran mutasi

tidak tentu meramalkan holoprosencephaly.1-2

Differential Diagnosis

Holoprosensefali pada Sindroma Patau

Patau syndrome merupakan penyakit kelainan genetik dengan kromosom 13. Trisomi 13 (47,

XX/XY+ 13) serta memiliki jumlah kromosom 47 (45A+XX atau 45A+XY). Patau syndrome

atau dikenal juga trisomi 13 adalah salah satu penyakit yang melibatkan kromosom, yaitu

struktur yang membawa informasi genetik seseorang dalam gen. Syndrome ini terjadi jika pasien

memiliki lebih satu kromosom pada pasangan kromosom ke 13 karena tidak terjadinya

persilangan antara kromosom saat proses meiosis. Beberapa pula disebabkan oleh translokasi

Robertsonian. Lebih satu kromosom pada kromosom yang ke 13 mengganggu pertumbuhan

normal bayi serta menyebabkan munculnya tanda-tanda syndrome patau.3

Gejala Klinis

Kelainan yang ditemukan ≥ 50%

kasus

Kelainan yang ditemukan < 50%

kasus

Pertumbuhan Defisiensi pertumbuhan saat prenatal,

berat badan lahir rata-rata 2480 gram

Susunan saraf pusat Holoprosensefali dengan derajat

perkembangan tidak sempurna yang

bervariasi pada otak depan, Nervus

Olfaktorius, dan saraf optic. Kejang

motorik minor, periodik apnea pada

periode permulaan neonates,

retardasi mental yang berat.

Hipertonia, hipotonia, agenesis

korpus kallosum, hidrosefalus,

penyatuan ganglion basal, hipoplasia

sereberal, meningomyelokel.

Pendengaran Gangguan pendengaran sampai tuli

total karena kerusakan organ cortex

Kranium Mikrosefali sedang dengan kepala

5

depan yang menonjol.

Mata Mikrophthalmia, kolobomata iris,

dysplasia retina

Rongga orbita yang dangkal, posisi

fisura palpebra yang terangkat keatas,

hilangnya alis mata, hipotelorisme,

hipertelorisme, anophthalmus,

siklopia

Hidung, mulut,

Mandibula

Labioschizis (60-80% kasus),

palatoschizis, atau keduanya

Hilangnya philtrum, palatum yang

sempit, lidah yang terbelah,

mikrognathia

Telinga Helic abnormal dengan atau tanpa

disertai low set ears

Kulit Hemangioma kapilari, terutama

kepala bagian depan,

parietooccipital, leher belakang.

Tangan dan

Kaki

Triradii palmar distal, simian

crease, kuku jari hiperkonvek,

fleksi jari tanpa atau disertai saling

tumpang

tindih, kamptodaktili, polidaktili jari

tangan dan kadang-kadang jari kaki,

tumit kaki posterior yang menonjol

(Rocker Bottom feet).

Retrofleksi ibujari, deviasi ulnar

pergelangan tangan, lapisan dermal

jari yang tipis, fibular S-shape

hallucal dermal ridge pattern,

sidaktilia, terdapat celah antara jari

kaki pertama dan kedua, hipoplasia

kuku jari kaki, equinovarus, aplasia

radial

Tulang lain Tulang kosta bagian posterior yang

tipis dengan atau tanpa tulang kosta

yang hilang, hipoplasia pelvis

dengan acetabular yang dangkal.

Jantung 80% dengan defek septal ventrikel,

Patent Ductus Arteriosus, defek

septum aurikuler, dekstrokardia

Anomali pulmonary venous return,

overriding aorta, stenosis pulmonal,

hipoplasia aorta, atresia mitral, dan

atau katup aorta, katup aorta

6

bicuspid.

Abdominal Omfalokele, Heterotropik jaringan

pancreas atau limpa, rotasi colon

yang tak sempurna, Divertikulum

Meckel.

Ginjal Polikistik ginjal (31%),

hidronefroposis, Horseshoe kidney,

ureter duplikat.

Genitalia Pada laki-laki biasanya terdapat

Cryptorchidism, kelainan skrotum.

Pada perempuan terdapat uterus

bikornuate

Laki-laki: hipospadia, pada

perempuan: Duplikasi dan/atau

anomali insersi tube fallopi, kista

uterus, hipoplasia ovarium

Lain-lain Meningkatnya frekuensi proyeksi

inti neutrofil, biasanya persisten

pada periode embrio atau fetal tipe

hemoglobin.

Arteri umbilikalis tunggal, Hernia

umbilicalis.

Trombositopenia, situs inversus paru,

kista thymus, kalsifikasi arteri

pulmonal, kantung empedu yang

besar, aplasia tulang radialis,

deformitas sendi besar, defek

Diafragma

Etiologi

Etiologi holoprosencephaly sangat heterogen. Sejumlah factor seperti faktor lingkungan dan

teratogen telah disebutkan,termasuk ibu yang menderita diabetes (bayi yang lahir dari ibu

penderita diabetes memiliki risiko 200 kali lipat menderita holoprosencephaly), etanol, infeksi

cytomegalovirus, salisilat, antiepilepsiobat, asam retinoat, dan ibu hypocholesterolemia.

Penyebab genetik juga telah diketahui dapat menyebabkan holoprosensefali, berdasarkan

kejadian familial dari holoprosencephaly.4

7

Namun dalam kasus pada scenario kali ini etiologi yang akan di bahas adalah karena kekurangan

asupan asam folat mengingat orangtua pasien berasal dari kalangan kurang mampu dengan

pekerjaan yang tidak menentu.

Epidemiologi

Diperkirakan bahwa HPE mempengaruhi antara 1 di 5.000-10.000 kelahiran hidup. Karena

banyak kehamilan dengan janin didiagnosis dengan HPE berakhir keguguran, frekuensi HPE

antara semua kehamilan mungkin setinggi 1 di 200-250. Studi saat ini menunjukkan bahwa

hanya 3% dari semua janin dengan HPE bertahan untuk dilahirkan dan sebagian besar bayi ini

tidak bertahan melewati enam bulan pertama kehidupan. Prognosis untuk anak didiagnosis

dengan HPE tergantung pada jenis HPE dan adanya anomali terkait. Anak yang terkena dampak

paling parah dapat hidup beberapa bulan atau tahun dan paling terpengaruh mungkin menjalani

hidup normal. Hampir dua pertiga dari pasien yang terkena memiliki alobar HPE dan sekitar

seperempat didiagnosis dengan HPE semilobar.

Patofisiologi

Dalam keadaan normal, perkembangan neural tube sebagai berikut. Lapisan primitif berkembang

di ujung ekor dari disk embrionik bilayered pada perkembangan hari ke-14. Dari lapisan primitif,

sel-sel bermigrasi antara lapisan ektoderm dan endoderm untuk membentuk mesoderm embrio.

Simpul Hensen ini terletak di ujung tengkorak lapisan primitif dan, dari sini, proses notochordal

berkembang dalam cranial (tengkorak) antara dua lapisan embrionik pada hari 17. Notochord

padat menjadi struktur silinder berongga, yang transiently se-kering dengan lapisan yang

mendasari endoderm. Antara rongga ketuban dorsal dan yolk sac bagian perut melalui lubang

primitif saling terhubung, yang dikenal sebagai kanal neurenteric. Neurenteric menutup,

notochord terpisahkan dari endoderm pada hari ke-20. Pada saat ini, simpul Hensen dan dengan

kemunduran streak primitif dengan pertumbuhan embrio disk, dalam arah caudal, pada akhirnya

terletak pada daerah sacral atau coccygeal rendah.5

Notochord menginduksi ektoderm di atasnya menebal dan sel untuk membentuk lempeng saraf.

Alur saraf berkembang di lempeng saraf, menghasilkan lipatan lateral yang pada akhirnya

bertemu di garis tengah sebagai alur saraf yang dalam, untuk membentuk tuba neural (neural

tube). Ini adalah proses neurulation primer. Penutupan neural tube dimulai di daerah thoraks 8

bagian tengah dan berlanjut hingga cranial dan caudal. Di ujung tengkorak dari tabung saraf

(yang nanti akan menjadi lamina terminalis), penutupan neuropore anterior terjadi pada hari ke-

24, sementara penutupan neuropore ekor atau posterior terjadi pada hari ke 28. Pada caudal,

perkembangan sumsum tulang belakang tidak terjadi dengan neurulation primer. Di caudal ini,

simpul Hensen dan lapisan primitif berkumpul yang dikenal sebagai massa sel caudal, massa sel

caudal inilah yang kemudian akan membentuk medullaris Conus dan filum terminale, proses ini

dikenal dengan sebutan neurulation sekunder yang terjadi pada fusi vacuolation, kondensasi dan

selanjutnya ke sumsum tulang belakang dibentuk oleh neurulation primer.

Pada proses neurulation primer, ektoderm lateral mengembangkan lempeng saraf di garis tengah

untuk menutupi tabung saraf, sedangkan mesoderm embrio dari sclerotome pada setiap tingkat

embrio bermigrasi menuju garis tengah mengelilingi notochord dan tabung saraf yang akhirnya

menimbulkan badan vertebra dan lengkungan saraf, serta selubung dural. Proses neurulation

sekunder (vacuolation, kondensasi dan fusi dari massa sel ekor) terjadi setelah ektoderm atasnya

telah menyatu untuk membentuk kulit. Myelomeningocele adalah bentuk paling umum dari

dysraphism tulang belakang dan ini identik dengan spina bifida aperta atau cacat tabung saraf

terbuka. Ini adalah bentuk yang paling parah dari dysraphism tulang belakang dan merupakan

kegagalan penutupan tabung saraf disekitar hari ke-21 pembangunan (neurulation primer).2-5

Neural tube defect (NTD) atau defek tuba neuralis adalah suatu kelainan kongenital yang terjadi

akibat kegagalan penutupan lempeng saraf (neural plate) yang terjadi pada minggu ketiga hingga

keempat masa kehamilan. Defisiensi folat ternyata dapat menyebabkan kelainan berat yang

mengenai jaringan non hemopoietik, yaitu neural tube defect NTD yang terjadi dapat merupakan

isolate NTD (tanpa disertai kelainan kongenital lain) yang kekambuhannya dapat dicegah dengan

pemberian folat. Kegagalan penutupan neural tube dapat terjadi di daerah kranial dan spinal

mengakibatkan anensefalus, meningokel, ensefalokel, spina bifida dan hidrosefalus.

Asam folat diubah ke bentuk aktif folat yaitu tetrahydrofolate, dan memasuki jalur folat. Peran

utama dari metabolisme folat adalah untuk mengangkut 1 unit karbon, yang digunakan dalam

reaksi transfer yang mengatur fungsi DNA dan sintesis DNA dan RNA. Jenis sel tertentu sangat

sensitif terhadap folat. Sel pial neural embrio memiliki ekspresi yang sangat tinggi dari reseptor

folat, menunjukkan permintaan yang tinggi folat dalam jenis sel tertentu.4-5

Beberapa pengembangan Fitur-Tube Neural dan Neural-Tube Defects :

9

Gambaran pembentukan neural tube.4

Panel A menunjukkan penampang ujung rostral embrio di sekitar tiga minggu setelah

pembuahan, menunjukkan alur saraf dalam proses penutupan, atasnya notochord. Lipatan saraf

adalah margin meningkat dari tabung saraf, diatapi oleh puncak saraf, dan demarkasi alur saraf

pusat. Panel B menunjukkan penampang bagian tengah embrio setelah tabung saraf telah ditutup.

Neural tube, yang pada akhirnya akan berkembang menjadi sumsum tulang belakang, kini

ditutupi oleh ektoderm permukaan (kemudian, kulit). Mesoderm intervensi akan membentuk

tulang belakang. Notochord ini mengalami kemunduran. Panel C menunjukkan fitur

perkembangan dan klinis dari jenis utama dari neural tube defect. Diagram di tengah adalah

pandangan dorsal embrio berkembang, menunjukkan neural tube yang ditutup di pusat tetapi

masih terbuka di ujung tengkorak dan ekor. Garis putus-putus ditandai A dan B mengacu pada

penampang ditunjukkan pada Panel A dan B. bagian berbayang menunjukkan wilayah dari

neural tube yang relevan dengan setiap cacat.3

Pada anencephaly, tidak adanya otak dan calvaria dapat total atau parsial. Craniorachischisis

ditandai dengan anencephaly disertai dengan cacat tulang bersebelahan tulang belakang dan

paparan dari jaringan saraf. Pada spina bifida terbuka, cacat tulang lengkungan vertebral

posterior (dalam hal ini, tulang belakang dada rendah) disertai dengan herniasi jaringan saraf dan

meninges dan tidak tertutup oleh kulit. Dalam iniencephaly, dysraphia di daerah oksipital disertai

dengan retroflexion parah leher dan trunk. Pada encephalocele, otak dan meninges herniate

mengalami cacat dalam calvaria. Pada spina bifida tertutup, seperti spina bifida terbuka, cacat

tulang lengkungan vertebral posterior (dalam hal ini, tulang belakang lumbal), meninges hernia,

dan jaringan saraf yang ditutupi oleh kulit.

Dalam suatu review yang berjudul Effects and safety of periconceptional folate supplementation

for preventing birth defects (the cochrane collaboration) dimana yang masuk dalam kriteria

inklusi wanita yang hamil 12 minggu atau kurang pada saat intervensi, independen usia dan

paritas dan pada wanita yang memiliki kehamilan sebelumnya mengalami neural tube defects.

10

Kriteria eksklusi yaitu wanita yang menggunakan suplementasi terus menerus selama kehamilan

sebagai efektivitas suplementasi folat oral saja selama kehamilan. Ada beberapa kelompok

intervensi yang diberikan yaitu sebagai berikut :

(1) Suplementasi dengan asam folat versus intervensi lain / plasebo (lima uji coba)

Lima percobaan dengan 6105 perempuan, diamati prevalensi NTDs pada perempuan yang

menerima suplemen asam folat (sendiri atau dalam kombinasi dengan vitamin dan mineral

lainnya) dibandingkan dengan perempuan yang menerima plasebo atau vitamin dan mineral

lainnya (tidak termasuk asam folat (Analisis 1.1). Dalam semua percobaan, suplementasi dimulai

sebelum kehamilan, terus berlanjut sepanjang trimester pertama, dan terlibat suplemen harian.

Suplemen folat Periconceptional (sendiri, atau dalam kombinasi dengan vitamin dan mineral

lainnya) mengurangi prevalensi NTDs dibandingkan dengan tanpa intervensi mikronutrien,

plasebo atau tanpa asam folat (rasio risiko (RR) 0,28, 95% confidence interval (CI) 0,15-0,52)

Empat percobaan merekrut perempuan dengan riwayat NTDs dan suplemen dikaitkan dengan

penurunan kekambuhan kehamilan dipengaruhi oleh NTD (RR 0,32, 95% CI 0,17-0,60) Dalam

percobaan tunggal (4156 wanita) merekrut perempuan dengan. tidak ada riwayat NTD, dan

memeriksa kejadian pertama dari NTDs, hasilnya baik pada kelompok yang menerima suplemen,

namun bukti perbedaan antara kelompok tidak bermakna secara statistik (RR 0,08, 95% CI 0,00-

1,33), namun, tidak ada kasus NTDs . diamati pada kelompok suplementasi Dalam salah satu

percobaan yang melibatkan 364 wanita dosis suplemen harian 360 mg (0,36 mg), sedangkan

hasil dari penelitian ini kelompok intervens tidak signifikan secara statistik (RR 0,12, 95 % CI

0,01-2,29) Dalam empat uji coba yang tersisa dengan dosis harian asam folat lebih dari 400 mg

(0,4 mg) dan NTDs berkurang pada kelompok intervensi, sedangkan perbedaan antara kelompok

perlakuan secara statistik signifikan (RR 0,30, 95% CI 0,16-0,56).2-5

2) Suplementasi dengan asam folat saja versus tidak ada perawatan / plasebo (dua percobaan)

Dalam dua percobaan yang melibatkan 299 wanita, suplementasi pada kelompok eksperimental

dengan asam folat saja (asam folat yang tidak ditambah vitamin dan mineral lainnya). Secara

keseluruhan, prevalensi NTDs lebih rendah pada kelompok yang mendapat suplementasi asam

folat dibandingkan dengan kontrol, perbedaan antara kelompok secara statistik signifikan (RR

0,32, 95% CI 0,08-1,34). Dalam semua percobaan wanita memiliki riwayat kehamilan

dipengaruhi oleh NTD, suplementasi dimulai sebelum kehamilan, terus berlanjut sepanjang

11

trimester pertama, dan terlibat suplemen harian. Salah satu percobaan melibatkan dosis rendah

asam folat (360 mg). Dalam penelitian ini perbedaan antara kelompok tidak signifikan.

(3) Suplementasi dengan asam folat + mikronutrien lainnya versus tidak ada pengobatan /

plasebo (satu percobaan).

Satu percobaan melibatkan perempuan 190 kontribusi data untuk perbandingan ini. Dosis asam

folat adalah 360 mg. Risiko NTD lebih rendah pada kelompok yang menerima suplemen dengan

asam folat dan mikronutrien lainnya dibandingkan dengan kontrol (RR 0,17, 95% CI 0,01-3,22).

Dalam percobaan ini, perempuan memiliki riwayat kehamilan dipengaruhi oleh NTD,

suplementasi dimulai sebelum kehamilan, terus berlanjut sepanjang trimester pertama, dan

terlibat suplemen harian.

(4) Suplementasi dengan asam folat + mikronutrien lain dibandingkan mikronutrien lainnya

(tanpa asam folat) (empat percobaan)

Empat dari percobaan (5806 wanita) termasuk perbandingan perempuan yang menerima asam

folat dengan mikronutrien lain dibandingkan dengan wanita yang menerima other micronutrients

tanpa asam folat. Ada perbedaan yang signifikan antara kelompok yang menerima suplemen

asam folat (RR 0,29, 95% CI 0,15-0,56). Dalam semua percobaan suplementasi dimulai sebelum

kehamilan, terus berlanjut sepanjang trimester pertama, dan terlibat suplemen harian. Hasil

dalam subkelompok yang identik atau mirip dengan yang dibandingkan satu.6

Manifestasi klinik

Penderita holoprosencephaly sequence sering memiliki kepala kecil (mikrosefali), meskipun

mereka dapat mengembangkan penumpukan cairan di otak (hidrosefalus) yang menyebabkan

peningkatan ukuran kepala (macrocephaly). Manifestasi lain mungkin termasuk sebuah lubang di

atap mulut (langit-langit) dengan atau tanpa perpecahan di bibir atas (bibir sumbing), satu gigi

depan (gigi insisivus sentral tunggal rahang atas) bukan dua, dan tulang hidung datar. Bola mata

mungkin abnormal kecil (microphthalmia) atau tidak ada (anophthalmia).

Beberapa penderita dengan holoprosencephaly sequence memiliki pola yang khas dari fitur

wajah, termasuk penyempitan kepala di kuil-kuil, sudut luar mata yang menunjuk ke atas (fisura

palpebra), telinga yang besar, hidung pendek dengan lubang hidung terbalik, dan luas dan dalam

12

ruang antara hidung dan mulut (philtrum). Secara umum, tingkat keparahan bentuk wajah secara

langsung berkaitan dengan tingkat keparahan dari kelainan otak. Namun, orang dengan bentuk

wajah sedikit terpengaruh dapat memiliki kelainan otak parah. Beberapa orang tidak memiliki

kelainan otak struktural jelas tetapi memiliki beberapa kelainan wajah yang terkait dengan

kondisi ini. Individu-individu yang dianggap memiliki bentuk gangguan yang dikenal sebagai

microform holoprosencephaly dan biasanya diidentifikasi setelah kelahiran anggota keluarga

terkena dampak.2,3

Komplikasi

Paling sering ditemukan, orang dengan disfungsi holoprosencephaly dan hipofisis akan

berkembang menjadi diabetes insipidus, suatu kondisi yang mengganggu keseimbangan antara

asupan cairan dan ekskresi urin. Disfungsi di bagian lain dari otak dapat menyebabkan kejang,

kesulitan makan, dan masalah mengatur suhu tubuh, denyut jantung, dan pernapasan. Indera

penciuman dapat berkurang (Hiposmia) atau sama sekali tidak ada (anosmia) jika bagian otak

yang memproses bau hilang.7

Prognosis

Tingkat kelangsungan hidup bervariasi dalam setiap jenis holoprosencephaly,tetapi secara

umum, berkorelasi kematian positif dengan tingkat keparahan malformasi otak dan, dengan

perluasan, tingkat keparahan dari wajah fenotipe 13. Anak dengan holoprosencephaly alobar,

mereka dengan anomali wajah yang parah seperti sebagai cyclopia dan belalai jarang bertahan

periode postnatal, sementara mereka yang kurang malformasi wajah yang parah dapat bertahan

selama berbulan-bulan atau, dalam sebagian kecil kasus, lebih dari satu .

Dalam kasus yang sangat jarang, kelangsungan hidup ke dalam dua puluhan memiliki

diamati. Sebaliknya untuk sebagian besar anak-anak dengan holoprosencephaly alobar, anak-

anak dengan jenis holoprosencephaly selain alobar mungkin lebih sering bertahan hidup sampai

dewasa. Penyebab sering kematian termasuk pernapasan infeksi, dehidrasi sekunder yang tidak

terkendali diabetes insipidus, kejang keras, dan gejala sisa dari batang otak kerusakan, termasuk

kontrol menyimpang respirasi dan denyut jantung. Seperti dengan kelangsungan hidup, hasil

perkembangan umumnya berkorelasi dengan keparahan otak malformasi, meskipun lagi,

variabilitas yang luar biasa dapat terjadi. Anak-anak dengan holoprosencephaly alobar dapat

13

mengembangkan ke tahap setara dengan dari, bayi awal yang sehat: sementara mereka mungkin

melacak benda atau suara, mereka biasanya tidak dapat berbicara kata-kata, duduk tanpa

bantuan, atau meraih benda.Sebaliknya, beberapa anak dengan holoprosencephaly semilobar

dapat mengembangkan kemampuan bahasa reseptif, dan sementara bicara masih sering

terganggu, mereka dapat berkomunikasi melalui gerakan mata, gerak tubuh, atau sistem

komunikasi non-verbal lainnya, dan dapat terlibat secara sosial. Penurunan motor yang parah

diamati pada alobar dan semilobar holoprosencephaly kurang sering terlihat di lobar yang

ketik dan varian interhemispheric tengah pasien dengan bentuk terakhir mungkin berjalan

dengan bantuan, cukup mengontrol anggota badan mereka, dan bahkan mengucapkan kata-kata

atau kalimat. Ditingkatkan vokal komunikasi pada pasien ini dapat dijelaskan dengan pemisahan

yang lebih lengkap tentang inti abu-abu dalam, tetapi karena pemisahan inti abu-abu dalam

melakukan tidak muncul berkorelasi dengan kesadaran sosial, visual yang perhatian, dan

pemahaman pendengaran, perbedaan pada mereka konstruksi dapat disebabkan oleh struktur

perubahan di berbagai daerah . The Carter Neurokognitif Assessment (CNA) mungkin berguna

untuk dokter untuk menilai fungsi kognitif pada anak dengan gangguan yang lebih parah.7

Penatalaksanaan

Untuk mengurangi risiko Neural Tube Defects (NTDs) bagi perempuan yang hamil,

rekomendasinya adalah mengkonsumsi 400 mg asam folat setiap hari dari makanan yang dikaya

asam folat, suplemen, atau keduanya, selain itu mengkonsumsi folat setidaknya satu bulan

sebelum konsepsi. Panel ahli menyarankan bahwa asupan tambahan pada populasi (wanita

hamil) ini harus berkisar antara 400 ug dan 800 ug. Rekomendasi pertama didasarkan pada

jumlah yang dibutuhkan untuk mempertahankan status hematologis yang memadai, dan peran

pelindung dari asam folat terhadap NTDs kemudian dikonfirmasi dengan uji coba suplemen

kesehatan masyarakat yang dilakukan di China 1993-1995 yang menunjukkan penurunan

terjadinya neural tube defect (NTDs) dari 40% menjadi 85% karena asupan asam folat yang

memadai.8

Suplemen asam folat juga digunakan untuk terapi pencegahan neural tube defects.

Katagori Dosis

14

Wanita usia subur 4 mcg / hari (oral)

Wanita yang berisiko tinggi atau dengan

riwayat keluarga Neural tube defects

4mg / hari (oral)

Edukasi

Perhatikan asupan gzi dan asam folat serta vitamin b12 dalam masa kehamilan atau sedang

dalam program untuk kehamilan. Dosis asam folat untuk wanita usia subur: 400mcg per

hari.Dosis asam folat untuk wanita yang sedang dalam program hamil: 800mcg per hari.Dosis

asam folat untuk wanita hamil dan menyusui: 800mcg per hari.Pasien juga perlu diedukasi agar

tidak menggunakan obat lain selama terapi kecuali disetujui oleh resep. Keracunan dapat terjadi

dari dosis tinggi. Farmasis juga perlu memberikan / merekomendasikan terapi non farmakologi

seperti meningkatan konsumsi makanan tinggi asam folat (misalnya, kacang kering, kacang-

kacangan, sereal, sayuran, buah-buahan). Penggunaan alkohol yang berlebihan meningkatkan

kebutuhan asam folat. Dapat mengubah urin lebih intens kuning. Melaporkan ruam kulit.

Pencegahan pada kehamilan dengan menginformasikan resep jika pasien sedang hamil.

Suplemen asam folat tersedia dalam bentuk injeksi folat natrium 5 mg / mL (10 mL)

mengandung alkohol benzil, edetate dinatrium. Selain itu juga dalam bentuk tablet 0,4 mg, 0,8

mg, 1 mg. Pastikan bahwa multivitamin atau vitamin prenatal Anda juga mengandung vitamin

B12. Asam folat harus selalu dilengkapi dengan vitamin B12.

Kesimpulan

Holoprosencephaly sequence merupakan penyakit kelinan bawaam yang terjadi pada masa

embrional. Penyebab kelainan ini bersifat heterogen seperti genetic, lingkungan dan nutrisi.

Dalam kasus ini penyebabnya adalah kurangnya asupan nutrisi pada ibu ketika sedang

mengandung pasien, hususnya adalah asam folat. Maka dari itu perlunya memperhatikan asupan

asupan asam folat dalam masa kehamilan dianjurkan untuk wanita hamil 800mg/hari.

15

HPE ditandai dengan kegagalan transformasi prosencephalon ke belahan otak dengan ventrikel

lateral terpisah. HPE memiliki banyak anomali terkait, baik dari sistem saraf dan wajah. HPE

juga berhubungan dengan malformasi dalam sistem tubuh lainnya, terutama ketika ia memiliki

etiologi kromosom. Spektrum sejati HPE, manifestasi klinis, dan etiologi yang mendasari

memerlukan penjelasan lebih lanjut. Menerapkan pengetahuan ini untuk individu dan keluarga

mereka adalah sangat penting

Daftar pustaka

1. Anomalies as illustrated by cyclopia and symmelia.Teratology. 1989;40:409-21.

2. Matsunaga E, Shiota K. Holoprosencephaly in humanembryos: epidemiologic studies of 150

cases. Teratology.1977;16:261-72.

3. Leoncini E, Baranello G, Orioli IM, Annerén G, Bakker M,Bianchi F, et al. Frequency of

holoprosencephaly in the International Clearinghouse Birth Defects Surveillance systems:

searching for population variations. Birth Defects Res A. 2008;82:585-91.

4. Orioli IM, Castilla EE. Epidemiology of holoprosencephaly: prevalence and risk factors. Am J

Med Genet C Semin Med Genet. 2010;154C:13-21.

5. Barkovich AJ, Quint DJ. Middle interhemispheric fusion: an unusual variant of

holoprosencephaly. AJNR Am J Neuroradiol. 1993;14:431-40.

6. Olsen CL, Hughes JP, Youngblood LG, Sharpe-Stimac M. Epidemiology of

holoprosencephaly and phenotypic characteristics of affected children: New York State, 1984-

1989. Am J Med Genet. 1997;73:217-26

7. Odent S, Le Marec B, Munnich A, Le Merrer M, Bonaïti-Pellié C. Segregation analysis in

nonsyndromic holoprosencephaly. Am J Med Genet. 1998;77:139-43.

8. DeMyer W, Zeman W. Alobar holoprosencephaly (arhinencephaly) with median cleft lip and

palate: clinical, electroencephalographic and nosologic considerations. Confin Neurol.

1963;23:1-36.

16